Farmacocinética

La farmacocinética ye la caña de la farmacoloxía qu'estudia los procesos a los qu'un fármacu ye sometíu al traviés del so pasu pol organismu. Trata de resolver qué asocede con un fármacu dende'l momentu nel que ye alministráu hasta la so total eliminación del cuerpu.

Pa ello, desenvolviéronse distintos modelos que simplifiquen los numberosos procesos que tienen llugar ente l'organismu y el fármacu. Entá cuando dientro de los mesmos el modelu policompartimental ye'l más próximu a la realidá, l'entueyu que trai fizo que sían los modelos monocompartimental y seya que non el bicompartimental los más usaos. Dende esos prismes, l'estudiu detalláu de los socesivos pasos que traviesa'l fármacu nel organismu, arrexuntar col acrónimu LADME:

Lliberación del productu activu,
Absorción del mesmu,
Distribución pol organismu,
Metabolismu o inactivación, al ser reconocíu pol organismu como una sustancia estraño al mesmu, y
Escreción del fármacu o los residuos que queden del mesmu.

Estes distintes fases, impliquen l'usu y manexu de conceutos básicos pa entender la dinámica instaurada. Asina, les propiedaes de les sustancies qu'actúen como excipientes, les carauterístiques de les membranes biolóxiques y la forma en que les sustancies pueden travesales, o les carauterístiques de les reaiciones enzimáticas que inactivan al fármacu, son de necesaria conocencia pa la correuta comprensión de la cinética del fármacu.

Toos estos conceutos pueden representase por aciu fórmules matemátiques que tienen el so correspondiente representación gráfica. D'esta manera puede conocese tantu les carauterístiques d'una molécula, como la manera en que se va portar determináu fármacu conociendo dalgunes de les sos carauterístiques básiques. Asina, la conocencia del pKa, el so biodisponibilidad o hidrosolubilidad, empobina sobre la so capacidá d'absorción o distribución nel organismu.

Les gráfiques resultantes del estudiu d'un fármacu tienen valor trascendente n'aplicaciones na industria (cálculos de bioequivalencia nel diseñu de fármacos xenéricos, por casu) o na aplicación clínica de los conceutos farmacocinéticos. N'efeutu, la farmacocinética clínica aprove abondoses pautes d'actuación pal correutu manexu de los fármacos, buscando'l máximu d'efeutividá y utilidá pa los profesionales de la medicina humana y veterinaria.

Modelos farmacocinéticos

La resultancia final de los tresformamientos que sufre un fármacu nel organismu y les regles que les rixen, depende de la suma de múltiples factores davezu rellacionaos ente sigo. Coles mires de simplificar l'estudiu diseñaron modelos de funcionamientu basaos fundamentalmente na considerancia del organismu como compartimientos rellacionaos ente sigo. Conceptualmente, la propuesta más simple ye la considerancia homoxénea del organismu, cola esistencia d'un solu compartimientu. Esti modelu monocompartimental presupon que les concentraciones plasmátiques del fármacu son fiel reflexu de les concentraciones n'otros fluyíos o texíos, y que la eliminación del fármacu ye direutamente proporcional a los niveles nel organismu del fármacu (cinética de primer grau).

Hipótesis del trescurrir monocompartimental.

Sicasí, non siempres estos presupuestos recueyen con una fidelidá averada lo qu'asocede realmente nel organismu. Por casu, non tolos texíos presenten la mesma riqueza n'apurra sanguineu, polo que nunos la distribución del fármacu va ser más lenta que n'otros. Amás, esisten dalgunos texíos (como por casu el texíu del celebru) que presenten una verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que va ser saltada con mayor o menor facilidá dependiendo de les carauterístiques del fármacu. De cuenta que, calteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad ente los distintos texíos y de la velocidá d'eliminación, l'organismu podría portase como dos compartimientos: unu al que podemos llamar compartimientu central que presenta una velocidá de distribución más elevada y constituyíu polos órganos y sistemes más intensamente irrigados y un compartimientu periféricu constituyíu polos órganos menos irrigados, quedando dellos texíos como'l celebru nuna posición variable según la facilidá que presente'l fármacu pa travesar la barrera que la dixebra del sangre.

Esti modelu bicompartimental va ser distintu considerando en cual compartimientu producir la eliminación. Lo más frecuente ye que la mesma prodúzase nel compartimientu central, yá que fégadu y reñones son órganos perbién irrigados. Sicasí, puede dase la situación de que la eliminación realizar dende'l compartimientu periféricu o inclusive dende dambos. Llogramos asina siquier tres variedaes de modelu bicompartimental, que sicasí sigue ensin esplicanos toles posibilidaes.^[1]

La realidá de que dalgunes de les enzimes responsables del metabolismu pueden enchese, o de la presencia d'un mecanismu d'eliminación activu independiente de la concentración del fármacu nel plasma, son factores que torguen l'aplicación del anterior modelu. Amás, la situación real ye que cada texíu presenta les sos propies carauterístiques de distribución y que nenguna d'elles ye puramente llinial. Si llamamos Vd_F al volume de distribución del fármacu nel organismu y Vd_T al volume de distribución del fármacu nun texíu dao, el primeru va venir dau pola ecuación que tenga en cuenta a tolos texíos qu'actúen de forma distinta, esto ye:

Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+...+Vd_{Tn}\,

Preséntase asina un modelu policomportamental, de numberoses curves que precisaría complicaes ecuaciones pal llogru d'una curva global. Ello ye que esisten complicaos programes informáticos pa dar respuesta a la mesma.^[1] Respuesta que de toes formes nun ye entá la realidá por cuenta de la dificultá previa d'atopar los verdaderos valores de distribución del fármacu, yá que, como se va ver más palantre, inclusive'l mesmu conceutu de volume de distribución ye un conceutu relativu qu'ufierta namái un reflexu de la realidá. Poro, la eleición del modelu va depender de cuál sía'l qu'ufierta'l menor rangu d'error en función del tipu de fármacu implicáu.

Modelu monocompartimental

Conózse-y como farmacocinética llinial porque al graficar la rellación los distintos factores implicaos (dosis, concentraciones nel plasma sanguineu, eliminación, etcétera) la representación gráfica ye una recta o un aproximamientu a ella. Ye bien útil pa fármacos que se distribúin con rapidez dende'l plasma a otros fluyíos y texíos.

El cambéu de concentración respeuto al tiempu vien dau por C=Cinicial*Y^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempu da llugar a una recta.

Modelos policompartimentales

Gráfiques d'absorción y eliminación so un modelu de farmacocinética non llinial.

Al graficar la rellación ente los distintos factores, la imaxe resultante ye una curva, siendo entós necesariu'l cálculu de determinaes árees so esa curva pa topar los resultaos a les interrellaciones presentaes. Por ello, estos modelos reciben tamién el nome de farmacocinética non llinial, y básase de forma bien importante na cinética de Michaelis-Menten. Los factores de non linealidad d'una reaición, seríen, ente otros, los siguientes:

Absorción polifásica: L'absorción del fármacu sigue siquier dos picos de máxima intensidá, colo que mediatiza la linealidad de la so llegada al plasma.
La naturaleza del fármacu fai clara distinción ente texíos d'alta y baxa regación.
Saturación enzimática: En fármacos nos que la so eliminación ye dependiente de la so biotransformación, al aumentar la dosis, les enzimes responsables de la so metabolismu encher y la concentración plasmática del fármacu aumenta desproporcionalmente, polo que la so depuración dexa de ser constante.
Inducción o inhibición enzimática: Dellos fármacos tienen la capacidá de tornar o aguiyar el so propiu metabolismu, nuna reaición de retroalimentación. Tal ye'l casu de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al alministrar mayores dosis d'estes melecines, les concentraciones plasmátiques de fármacu ensin metabolizar aumenta y el tiempu mediu d'eliminación aumenta col tiempu. Por esa razón, pa fármacos con farmacocinética non llinial, ye necesariu afaer la posoloxía o réxime en casos d'amontar la dosis.
El reñón establez mecanismos activos d'eliminación pa dellos fármacos, independientes de los niveles de concentración plasmática.

Como puede apreciase, la non linealidad puede venir determinada por razones qu'afecten a tola secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismu y eliminación.

Biodisponibilidad

A efeutos práuticos, defínese la biodisponibilidad d'un fármacu como la fraición del mesmu qu'algama la circulación sistémica del paciente. O dicho otra manera, el porcentaxe de fármacu qu'apaez en plasma. Dende esti prisma, l'alministración d'un fármacu por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, polo que se considera la unidá (o'l 100%). A partir d'equí, la biodisponibilidad calcúlase comparando la vía a estudiar con al respeutive de la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar d'otres presentaciones del fármacu n'estudiu («biodisponibilidad relativa»).

B_{A}={\frac {[ABC]_{P}.D_{IV}}{[ABC]_{IV}.D_{P}}}

{\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}.dosis_{B}}{[ABC]_{B}.dosis_{A}}}

Conocida la biodisponibilidad d'un fármacu, vamos poder calcular qué cambeos hai que realizar nel so posoloxía p'algamar los niveles sanguíneos deseyaos. La biodisponibilidad ye pos una razón matemática individual pa cada fármacu qu'actúa sobre la dosis alministrada. Por aciu la fórmula $De=B.Da\,$ (onde De ye la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis alministrada) podemos calcular la cantidá de fármacu en plasma que realmente tien capacidá pa realizar el so efeutu.

Asina, si tenemos un fármacu que la so biodisponibilidad ye de 0,8 (o del 80%) y alminístrase una dosis de 100 mg, la ecuación resolveríase:

De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

Esto ye, de los 100 mg alministraos, son realmente 80 mg los que tienen la capacidá pa realizar el so efeutu farmacolóxicu.

Distintes formes d'estruyíos, que traen distintos comportamientos farmacocinéticos dempués de la so alministración.

Esti conceutu depende d'otra serie de factores inherentes a cada fármacu, como son:^[2]

Estos conceutos, que pueden trate refechamente nel artículu principal del epígrafe, pueden cuantificarse matemáticamente y de la mesma ser integraos pa llograr una ecuación matemática de los mesmos:

De=Q.Da.B\,

,

onde Q sería la constante de pureza del fármacu.^[2]

Va={\frac {Da.B.Q}{\tau }}

siendo $Va$ la velocidá d'alministración del fármacu y $\tau$ la constante que representa la velocidá a la que'l fármacu absorbíu algama la circulación sistémica.

Finalmente, pola ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el $pKa\,$ del fármacu (pH al cual presenta equilibriu ente les sos molécules ionizadas y non ionizadas), podemos calcular la cantidá de fármacu non ionizado, y, poro, la cantidá de fármacu oxeto de l'absorción:

pH=pKa+log{\frac {B}{A}}

Cuando dos fármacos tienen la mesma biodisponibilidad dizse que son equivalentes biolóxicos o bioequivalentes. Esti conceutu de bioequivalencia ye importante porque na actualidá ye varar de midir pa l'autorización de los melecines xenériques en numberosos países.

El acrónimu LADME

Una vegada que'l fármacu entra en contautu col organismu, asoceden delles fases que se reconocen col acrónimu LADME:

Lliberación de la sustancia activo,
Absorción de la mesma per parte del organismu
Distribución pol plasma y los distintos texíos,
Metabolización, ye dicir inactivación d'una sustancia xenobiótica y, finalmente,
Escreción o eliminación de la sustancia o de los productos del so metabolismu.

Sicasí, munchos manuales engloban la primer fase dientro de la segunda, yá qu'en numberoses ocasiones alminístrase'l fármacu en forma de principiu activu, colo qu'ésta fase nun esiste. Otros falen d'una fase que engloba la distribución, metabolización y escreción que sería la fase de disposición». Finalmente tamién hai autores qu'inclúin l'aspeutu toxicológicu de cada fármacu no que se conocería como ADME-Tox o ADMET.

Caúna de les fases ta suxeta a les interaiciones físicu-químiques ente fármacu y organismu, que pueden espresase de forma matemática. La farmacocinética, pos, sofitar n'ecuaciones matemátiques que dexen predicir el comportamientu del fármacu, y que dan cuenta, d'una forma preferente, de la rellación qu'esiste ente les concentraciones plasmátiques y el tiempu trescurríu dende l'alministración.

Lliberación

La lliberación ye'l primer pasu del procesu nel que la melecina entra nel cuerpu y llibera el conteníu del principiu activu alministráu. El fármacu tien de dixebrase del vehículu o del excipiente col que foi fabricáu, y pa dellos autores entiende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Faise una especial referencia a la ionización de les molécules del fármacu como factor limitante de l'absorción, por cuenta de les propiedaes de les membranes celulares qu'enzanquen el pasu al so traviés de molécules ionizadas. L'encamientu de mazcar los estruyíos o tabletas realizada por munchos profesionales anicia, precisamente, en facilitar esta fase, en concretu la disgregación.

Sía que non, ye necesariu recordar que les carauterístiques de los excipientes tienen un papel fundamental, yá que tienen como una de les sos funciones el crear l'ambiente fayadizo por que'l fármacu absuérbase correutamente. Ye por ello que melecines cola mesma dosis, pero de distintes marques comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, esto ye, algamen concentraciones plasmátiques distintes, y, por tanto, efeutos terapéuticos distintos.

Disolución

Nuna situación típica, al inxerir una tableta pasa pol esófagu al estómagu. Por razón de que l'estómagu tien un ambiente aguaciento, ye'l primer llugar onde la tableta va eslleise. La velocidá de disolución ye un elementu clave nel control de la duración del efeutu del fármacu, y por ello, distintes formes del mesma melecina pueden tener los mesmos ingredientes activos, pero difieren na velocidá de disolución. Si alministra un fármacu so una forma galénica que nun ye rápido disuelta, el fármacu va absorbese más gradualmente nel tiempu, algamando una más llarga duración na so aición. La consecuencia ye una meyora na so complianza, llogrando a última hora, que la melecina nun tenga que ser tomáu tan de cutiu. Amás, una forma de lliberación lenta va caltener concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un periodu más duraderu a diferencia de les presentaciones de lliberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmátiques más pronunciaos.

La velocidá de disolución describir pola ecuación de Noyes-Whitney:

{\frac {dW}{dt}}={\frac {DA(C_{s}-C)}{L}}

Onde:

${\frac {dW}{dt}}$ ye la velocidá de disolución.
A ye l'área superficial del sólidu.
C ye la concentración del sólidu nel mediu de disolución principal.
$C_{s}$ ye la concentración del sólidu na capa d'espardimientu qu'arrodia al sólidu.
D ye'l coeficiente d'espardimientu.
L ye la grosez de la capa d'espardimientu.

Por cuenta de que les soluciones yá tán nun estáu disueltu, nun tienen necesidá de pasar por una etapa de disolución primero que s'empiece la so absorción.

Ionización

Les membranes celulares presenten una resistencia al pasu de molécules ionizadas cimera a la que presenta a les sustancies non ionizadas y liposolubles. Esti fechu ye d'importancia sobremanera con sustancies que son anfotéricamente débiles. El pH ácidu del estómagu y la posterior alcalinización del mesmu nel intestín, modifiquen los graos d'ionización d'ácidos y bases débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.^[3] El pKa ye'l pH nel qu'una sustancia presenta un equilibriu ente les molécules ionizadas y les non ionizadas, y pal so cálculu ye importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.

Absorción

L'absorción significa travesar dalgún tipu de barrera, distinta según la vía d'alministración usada, pero que n'últimu términu puede amenorgase al pasu de barreres celulares. O dichu d'otra forma, la interaición de la molécula con una membrana biolóxica, onde les carauterístiques fisicoquímiques, tantu del fármacu como de la membrana, van determinar la resultancia del procesu.

Membranes biolóxiques

Ye indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática por cuenta de la so estrecha ya importante rellación cola farmacocinética, qu'implica'l pasaxe de les drogues al traviés de les membranes. La membrana citoplasmática consiste nuna capa bimolecular de lípidos, con molécules de proteínes entrepolaes, qu'adquier una espesura de 75 a 80 Å (angstrom, unidá de llargor).^[4]

Los fosfolípidos son responsables de les carauterístiques de permeabilidá de la membrana según eslabón importante na cadena anabólica de numberoses sustancies de defensa (prostaglandines, leucotrienos,...). Suponen aproximao un 40% a 45% de los componentes de la membrana.

Pela so parte, les proteínes constitúin alredor del 50% de los constituyentes de les membranes, y dan-y la rixidez estructural necesaria a la mesma. Amás, pórtense como'l puntu d'entamu de les reaiciones a les molécules que lleguen hasta la membrana (receptores), les metabolizan (enzimes), tresporten molécules en contra del gradiente de concentración a entrambos llaos de la membrana (bombas), o crean canales por onde puedan pasar éstes molécules (proteínes canal).

Finalmente, podemos atopar ente un 7% y un 10% de hidratos de carbonu (glucolípidos y glucoproteínes) qu'actúen como modulador de les proteínes receptores.

El receptor celular ye'l puntu últimu del viaxe del fármacu destináu a llograr un efeutu sobre l'organismu humanu. De les complexes interrellaciones ente dambos encarga otra disciplina de la farmacoloxía: la farmacodinámica.

Víes d'alministración

Les barreres qu'hai de travesar y les carauterístiques de l'absorción de cada sustancia vienen determinaes por cual fuera la vía pola que llegó la mesma a entrar en contautu col organismu, o dichu otra manera, de cual seya la vía d'alministración. Equí va vese namái una curtia tabla de les distintes víes d'alministración, coles carauterístiques especiales en cada casu de cara a l'absorción.

La vía oral ye la vía encamentada pa humanos. Desafortunadamente, non tolos productos pueden afaese pal so usu per esta vía. Na vía oral el fármacu llega al organismu davezu dempués de la deglución. Una vegada nel estómagu, someter a les carauterístiques de los zusmios del mesmu, que pola so acidez favorez enforma la ionización del fármacu, lo que fai que l'absorción seya difícil. Con too y con eso, nun son escasos los fármacos que s'absuerben a nivel de la mucosa gástrica: los bien liposolubles, como'l alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presenten menores niveles d'ionización a pH baxu. Cuando llega'l fármacu al intestín delgáu camuda'l pH luminal y favorezse abondo l'absorción pasiva. Ello ye que práuticamente tolos fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, absorber a esti nivel. Amás, na mucosa intestinal hai numberosos mecanismos pa realizar procesos d'absorción en contra de gradiente, anque difícilmente llógrense niveles plasmáticos abondos por que sían efeutivos. Esta falta d'absorción pa dellos fármacos aprovechar pa utilizalos a nivel llocal (como la neomicina o los llaxantes). Igualmente, pola so semeyanza estructural, utilízase esti efeutu p'alministrar fármacos que nun traviesen la piel y qu'actúen a nivel llocal, constituyendo lo que se conoz como vía dérmica o vía tópica.

La vía parenteral ufierta induldables ventayes sobre la vía oral: dexa'l so usu en pacientes que nun pueden o nun deben deglutir, dexa l'usu de sustancies polipeptídicas y otres que se inactivan polos zusmios gastrointestinales y eviten el primer pasu hepáticu. Sicasí precisa de presea pa la so realización y presenta inconvenientes como la infeición local, tromboflebitis, neuralxes, necrosis dérmiques, etc. Dende'l puntu de vista farmacodinámico, la principal ventaya ye la facilidá p'afaer la dosis eficaz, una y bones la biodisponibilidad considerar del 100% na mayoría de los casos.

Al respeutive de la vía respiratoria'l so interés fundamental ye que brinda la posibilidá del usu de sustancies n'estáu gaseosu (cuasi puramente osíxenu o anestésicos xenerales). L'absorción sigue les lleis del intercambiu de gases a nivel alveolar y tien la ventaya de poner en disposición una gran superficie d'absorción.^[3]

Carauterístiques de l'absorción

Hai que tener presente la esistencia d'una serie de factores que modifiquen l'absorción:

Solubilidá: l'absorción del fármacu ye más rápida cuando ta en solución aguacienta con al respeutive de si ta en solución oleosa, y, de la mesma, dambes son más rápides que la que presentaría en forma sólida.
Cinética de disolución de la forma farmacéutica de la melecina. De la mesma depende la velocidá y la magnitú de l'absorción del principiu activu.
Concentración del fármacu: a mayor concentración, mayor absorción.
Circulación nel sitiu d'absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
Superficie d'absorción: a mayor superficie, mayor absorción.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos polos cualos, independientemente de la vía usada, produzse l'absorción son los siguientes:

Absorción pasiva o espardimientu pasivu

El pasu de la sustancia implicada producir ensin gastu d'enerxía, a favor de gradientes de concentración. Puede producise al traviés de la membrana puramente dicha o al traviés de ciertes proteínes que formen poros.

Espardimientu simple: depende del tamañu de les molécules, y puede realizase al traviés de la bicapa lipídica de la membrana o al traviés de los poros aguacientos constituyíos poles proteínes ensertes na mesma. Les sustancies non ionizadas tienen mayor facilidá pa la mesma, siguiendo la llei de Fick, pola cual

Fluxu={\frac {(C_{M}-C_{m}).S.P}{Y}}

Onde C representa les concentraciones a entrambos llaos de la membrana, S ye l'área d'interaición, P el coeficiente de permeabilidá y Y la espesura de la membrana. Ecuación d'onde se deduz que les sustancies tienden a ionizarse cuando'l mediu amuesa un pH contrariu a la so naturaleza.

Espardimientu facilitáu: deber a la presencia d'un gradiente a entrambos llaos de la membrana pa otres molécules que tienen la propiedá de xunise al fármacu y abasnar na so migración. Son les molécules facilitadoras, ya inclúyense dientro del espardimientu pasivu por cuenta de que nun peracaben enerxía nel so trasiegu. Sicasí, a diferencia del espardimientu simple, esti mecanismu ye saturable, al depender del númberu de molécules facilitadoras.

Absorción activa o tresporte activu

El pasu de la sustancia implica un gastu enerxéticu en forma de molécules d'ATP. Dexa l'absorción contra gradiente y depende tamién de les molécules facilitadoras, que nesta ocasión nun migren en función d'un gradiente, sinón gracies al gastu enerxéticu. Por tanto ye un mecanismu tamién saturable. Realizar por aciu les proteínes bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipu 1) qu'esporta un gran númberu de fármacos y ye factor clave de la resistencia de les célules canceroses a los quimioterápicos.^[5]

La endocitosis ye un mecanismu propiu de delles célules pol que por aciu la formación de visícules aniciaes a partir de la membrana citoplásmica, introducen na so interior sustancies esternes a elles. Ye un mecanismu que consume gran cantidá d'enerxía, pero tien la ventaya d'introducir grandes cantidaes de material al interior celular.

Distribución

La distribución de los fármacos puede definise, ente otres formes, como la llegada y disposición d'un fármacu nos distintos texíos del organismu. Ye un procesu bien importante, por culpa de que, según la so naturaleza, cada texíu puede recibir cantidaes distintes del fármacu, que, amás, va pasar ellí tiempos variables.^[6]

A la de falar de la distribución, va haber que tener en cuenta los conceutos sobre compartimentación del organismu vistos nel apartáu de Modelos farmacocinéticos.

Factores qu'afecten la distribución

Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los trés siguientes: los volumes físicos del organismu, la tasa d'estraición y la xunión a proteínes plasmátiques y, o, tisulares.

Volumes físicos del organismu

Esti conceutu ta rellacionáu cola multicompartimentalización. Considerando los fármacos como solutos, los distintos texíos con especificidá del organismu van actuar como los solventes que van dar pie a les distintes concentraciones del fármacu. Asina, dependiendo de la naturaleza química d'ésti, va haber una especial predisposición de les sustancies liposolubles pola grasa corporal o de les hidrosolubles pol líquidu estracelular. Esti volume de distribución (Vd) d'un fármacu nel organismu ye tan solo aparente, pos conceptualmente tratar del volume necesario pa contener de forma homoxénea en tol organismu una cantidá determinada de fármacu, que vien dada pol nivel de la concentración del mesmu nel plasma. Dende'l puntu de vista físicu'l Vd vien determináu pola siguiente fórmula: $Vd={\frac {Ab}{Cp}}\,$ onde $Ab$ ye la cantidá total de fármacu nel cuerpu y $Cp$ la concentración plasmática del mesmu.

Siendo la $Ab$ conocida, pos ye equivalente a la dosis de fármacu alministrada, la fórmula indícanos que la rellación esistente ente $Vd$ y la $Cp$ ye una rellación de proporcionalidad inversa. Esto ye, qu'a mayor $Cp$ menor $Vd$ y viceversa. O lo que ye lo mesmo, que los factores qu'aumenten la $Cp$ van menguar el valor del $Vd$ . Esto ponnos sobre la pista de la importancia de la conocencia de les concentraciones plasmátiques del fármacu y de los factores que lu modifiquen.

Aplicando a esta fórmula los conceutos aprendíos nel apartáu de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidá de fármacu a alministrar pa consiguir una determinada concentración de fármacu nel organismu (dosis de carga):

$Dc={\frac {Vd.Cp}{Da.B}}$

Esti conceutu tien interés clínicu, pos dacuando precisamos algamar una determinada concentración de fármacu que sabemos ye la óptima por que realice los sos efeutos nel organismu (casu de la digitalización d'un paciente).

Tasa d'estraición

Referir a la proporción del fármacu que ye retiráu de la circulación per cada órganu, una vegada que'l fluxu sanguíneo haber fechu pasar al traviés de dichu órganu.^[6] Esti nuevu conceutu integra otros anteriores, una y bones la tasa d'estraición va depender de distintos factores:

Carauterístiques del fármacu, ente elles el so pKa.
Redistribución tisular: En dellos fármacos produz una distribución rápida ya intensa en determinaos texíos, hasta llegar al equilibriu cola concentración plasmática. Sicasí otros texíos más lentos siguen retirando fármacu del plasma, colo que la concentración nel primer texíu queda percima de la plasmática y por tanto sale fármacu del texíu escontra'l plasma. Esti fenómenu sigue asocediéndose mientres un tiempu hasta algamar l'equilibriu definitivu. Llograr por tanto dos concentraciones del fármacu nel texíu más sensible: una inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular.
Diferencial de concentración colos texíos.
Superficie d'intercambiu.
Presencia de barreres naturales. Son torgues al espardimientu similares a les atopaes na absorción. Les más interesantes son:
- Permeabilidá de los llechos capilares, que nun ye igual en tolos texíos.
- Barrera hematoencefálica: ta alcontrada ente'l plasma sanguineu de los vasos cerebrales y l'espaciu estracelular del encéfalu. Enzanca la llegada de fármacos al mesmu.
- Barrera placentaria: na muyer embarazada, evita la llegada de gran cantidá de fármacos al fetu, que pudieren ser tóxicos pal mesmu.

Unión a proteínes plasmátiques

Dellos fármacos tienen la capacidá de xunise a distintos tipos de proteínes vehiculizadas nel plasma sanguineu. Esto ye de gran importancia yá que, como sabemos, namái'l fármacu que s'atopa esleíu nel plasma va ser capaz de pasar a los texíos. D'esta manera la unión del fármacu a les proteínes plasmátiques actúa como un reservorio del mesmu dientro del organismu y mengua les concentraciones finales nos texíos. La unión de fármacos y proteínes ye pocu específica y usualmente lábil y reversible, xeneralmente al traviés d'enllaces iónicos, pontes d'hidróxenu, fuercies de Van der Waals y, con menos frecuencia, enllaces covalentes. Esto implica qu'un fármacu puede ser movíu de la so unión a la proteína por otra sustancia (o otru fármacu) y que seya que non, la unión ta suxeta a saturación. Tamién, esiste un equilibriu ente'l fármacu llibre nel plasma y el xuníu a proteínes, polo que la proporción de fármacu xunío a les mesmes ye estable, independientemente de la so cantidá total nel plasma.

Por estudios realizaos in vitro en condiciones ideales, l'equilibriu ente la concentración plasmática y tisular del fármacu namái se ve alteriáu de forma significativa con índices de fixación a proteínes plasmátiques cimeres al 90%. A partir d'estos niveles produz un "secuestru" del fármacu que mengua la so presencia nos texíos per debaxo del 50% del total. Esto ye importante a la de considerar les interaiciones farmacolóxiques: un fármacu con un índiz de fixación a proteínes plasmátiques inferior al 90%, si ye movíu de la so unión a les proteínes por otru fármacu nun va aumentar significativamente la so presencia nos texíos. Otra manera, con índices d'unión a proteínes plasmátiques cimeres al 95%, pequeños desplazamientos pueden aniciar importantes cambeos de la concentración tisular y, por tanto, mayor riesgu de toxicidá por escesu del so efeutu nos texíos.

De les proteínes plasmátiques quiciabes les de más interés sían les albúmines, pola so cantidá y la so capacidá pa xunise a otres sustancies. Otres proteínes d'interés son les glicoproteínes, les lipoproteínes y en menor midida les globulines.

Como va poder entendese, situaciones clíniques que supongan cambéu de los niveles de proteínes plasmátiques (por casu hipoalbuminemies secundaries a procesos renales) pueden tener transcendencia nel efeutu y toxicidá d'un fármacu que presente índices d'unión a proteínes plasmátiques cimeres al 90% (ó 0,9).

Metabolismu o biotransformación

Munchos fármacos son tresformaos nel organismu por cuenta de la aición d'enzimes. Esti tresformamientu, destinada a compensar el posible efeutu perxudicial d'una sustancia estraño al organismu, ye'l conceutu básicu del metabolismu xenobiótico, siendo los fármacos les sustancies xenobiótiques por excelencia.

Diagrama del metabolismu hepáticu de fase I y II.

El tresformamientu puede consistir na degradación (oxidación, amenorgamientu o hidrólisis), onde'l fármacu pierde parte de la so estructura, o na síntesis de nueves sustancies col fármacu como parte de la nueva molécula (conxugación). La oxidación realízase fundamentalmente poles isoenzimes del citocromo P450 no que se conoz como metabolismu de fase I. La conxugación ye la fase fundamental del metabolismu de fase II, pudiendo esistir una tercer fase o metabolismu de fase III, carauterística de los organismos pluricelulares.

Nel humanu y na mayoría de los mamíferos, el metabolismu de los fármacos realízase fundamentalmente a nivel del fégadu. Como resultáu de la biotransformación llógrense nueves sustancies que reciben el nome de metabolitos. Los metabolitos pueden caltener la capacidá del fármacu orixinal pa exercer los sos efeutos, o bien vela menguada, aumentada o inclusive camudar los sos efeutos por otros distintos. Por ello fala de metabolitos activos, o inactivos. Inclusive, n'ocasiones el fármacu nun presenta actividá farmacolóxica dalguna, siendo dalgunu de los sos metabolitos los que realmente exercen la so actividá. Falar nesti casu de profármacos, y un exemplu claro son dalgunes estatines (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del bon funcionamientu del metabolismu pa poder exercer de forma fayadiza los sos efeutos.

N'ocasiones los mesmos fármacos o dalgunos de los sos metabolitos son capaces de modificar la capacidá metabólica de les enzimes, aumentando o menguando la so actividá. Esta inducción o inhibición enzimática trai un ameyoramientu o empeoramientu de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un posible aumentu de la so toxicidá o bien un amenorgamientu del so efeutu. Esti fenómenu ye de gran trescendencia pa delles isoenzimes del citocromo p450, siendo oxetu de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de les mesmes.

La dotación enzimática vien determinada de forma xenética, esistiendo distintos niveles d'actividá en función del xenotipu. Un exemplu son los acetiladores lentos: suxetos que tienen una carga enzimática con menor capacidá pa la metilación, polo que nellos son más frecuentes les interaiciones y los casos de reaición adversa al fármacu. Estos son cuasi'l 90% de la población xaponesa, ente que ente los europeos o los africanos tán permediaos colos acetiladores rápidos. Otros exemplos pueden ser los metiladores rápidos, entemedios o lentos.

La farmacocinética estudia los mecanismos por aciu los cualos prodúcense estos tresformamientos, los texíos en qu'asocede, la velocidá d'estos procesos y los efeutos de les mesmes drogues y les sos metabolitos sobre los mesmos procesos enzimáticos. A manera d'exemplu, vease la diagrama del metabolismu hepáticu de los fármacos.

Escreción

Identificación del fluxu renal a lo llargo de la nefrona.

Los fármacos son esaniciaos del organismu inalteraos (molécules de la fraición llibre) o modificaos como metabolitos al traviés de distintes víes. El reñón ye'l principal órganu excretor, anque esisten otros, como'l fégadu, la piel, los pulmones o estructures glandulares, como les glándules salivales y llagrimales. Estos órganos o estructures utilicen víes determinaes pa espulsar el fármacu del cuerpu, que reciben el nome de víes d'eliminación:

No que respecta al reñón, los fármacos son escretaos por filtración glomerular y por secreción tubular activa siguiendo los mesmos pasos y mecanismos de los productos del metabolismu entemediu. Asina, los fármacos que peneren pol glomérulo sufren tamién los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo esaníciense los fármacos o los metabolitos non amestaos a les proteiques plasmátiques (fraición llibre), y munchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados viviegamente. Nos túbulos proximal y distal les formes non ionizadas d'ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y viviegamente. Cuando'l fluyíu tubular faise más alcalín, los ácidos débiles escrétense más fácilmente y esto mengua la reabsorción pasiva. Lo inverso asocede coles bases débiles. Por eso en delles intoxicaciones puede amontase la eliminación del fármacu tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

N'otres ocasiones los fármacos son esaniciaos na fiel cola que lleguen hasta l'intestín. Ellí xúnense a la fraición ensin absorber del fármacu y esaníciense coles fieces o bien pueden sufrir un nuevu procesu d'absorción y ser esaniciaos finalmente pol reñón.

Les otres víes tienen poca transcendencia, salvu pa fármacos bien concretos, como la vía respiratoria pal alcohol o los gases anestésicos, anque nel casu de la lleche materno ye d'especial trescendencia. El naciellu presenta inda cierta inmadurez de fégadu o reñones y ye más sensible a los efeuto tóxicos del fármacu. Por ello hai que conocer qué fármacos pueden esaniciase al traviés de la lleche materno pa evitalos.

Parámetros farmacocinéticos de la escreción

La farmacocinética estudia la forma y velocidá de depuración de los fármacos y los sos metabolitos polos distintos órganos excretores, en rellación coles concentraciones plasmátiques del fármacu. Pa ello precisa de la definición operativa de dellos conceutos relativos a la escreción.

Semivida

La semivida plasmática o semivida d'eliminación ye'l tiempu necesariu pa esaniciar el 50% del fármacu del organismu. O bien, el tiempu que tarda la concentración plasmática del fármacu n'amenorgase a la metá de los sos niveles máximos.

Aclaramiento

Al midir la concentración plasmática d'un fármacu antes de pasar por un órganu (sangre arterial) y dempués de pasar por él (sangre venoso) si atopa una diferencia de concentraciones puede deducise que l'órganu esanició una parte del fármacu, esclariando la concentración del mesmu. Dende esta óptica, considérase'l aclaramiento como'l volume plasmático llibre totalmente de fármacu per unidá de tiempu, polo que se mide n'unidaes de volume por unidaes de tiempu. El aclaramiento, puede determinase d'una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma individualizada pa cada vía (aclaramiento hepáticu, renal, etc.). La ecuación que recueye esti conceutu sería:

CL_{o}=Q\cdot {\frac {(C_{A}-C_{V})}{C_{A}}}

Onde $CL_{o}$ ye'l aclaramiento del órganu, $C_{A}$ la concentración plasmática en sangre arterial, $C_{V}$ la concentración plasmática en sangre venoso y $Q$ el fluxu sanguíneo del órganu.

Ye fácil entender que cada órganu va tener los sos condicionantes del aclaramiento, en función del so mecanismu d'aición pa realizar la depuración. No que respecta al «aclaramiento renal», vien determináu por factores como'l grau d'unión a proteínes plasmátiques del fármacu (namái se penerar el fármacu llibre), saturación de los tresportadores (la secreción activa depende de proteínes tresportadores, que son saturables), o'l númberu de nefrones funcionantes (d'onde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).

Nel casu del fégadu, el «aclaramiento hepáticu» ye frutu del metabolismu y por tanto ta determináu polos factores qu'alterien el mesmu según pola cantidá de hepatocitos funcionantes, lo que xustifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.

Estáu d'equilibriu

L'estáu d'equilibriu o concentración estable ye aquél nel que los apurras plasmáticos de fármacu permediar cola eliminación del mesmu. Ye fundamental el so cálculu pa decidir el periodu ente dosis y la cantidá de fármacu en caúna d'elles, en tratamientos enllargaos.

===== Otros parámetros Otros parámetros d'interés y yá vistos son la biodisponibilidad o'l volume aparente de distribución.

Farmacocinética Clínica

Gráfica básica pa valorar les implicaciones terapéutiques de la farmacocinética.

La Farmacocinética Clínica resulta de l'aplicación direuta nos pacientes de les conocencies farmacocinéticos del fármacu en cuestión y de les carauterístiques de la población a la que pertenez (o puede adscribirse) el paciente en concretu.

Gracies a la Farmacocinética Clínica, por casu, rellanzóse l'empléu de ciclosporina como tratamientu inmunosupresor pa faer posible el tresplante d'órganos sólidos (como'l reñón), yá qu'en demostrándose primeramente les sos propiedaes terapéutiques refugóse práuticamente'l so usu pola nefrotoxicidad que provocaba en numberosos pacientes.^[7] Una vegada que se comprobó que podía individualizase la posoloxía de la ciclosporina analizando les concentraciones plasmátiques de cada paciente (monitorización farmacocinética), la seguridá d'esti fármacu fixo posible gran cantidá d'abordaxes de tresplantes.

Clínicamente, la monitorización suel realizase por aciu la determinación de les concentraciones plasmátiques, yá que suel ser la determinación más accesible y fiable de les disponibles. Los principales criterios pa determinar les concentraciones plasmátiques d'un fármacu son:^[8]

Estrechu intervalu terapéuticu (intervalu ente les concentraciones tóxico y terapéutico)
Alta toxicidá
Eleváu riesgu vital.

Dellos fármacos nos que s'encamienta la monitorización farmacocinética son:

Fármacos con indicación de monitorización.
Antiepilépticos + Fenitoína + Carbamazepina + Acedu valproico + Lamotrigina + Etosuximida + Fenobarbital + Primidona	Melecines cardioactivos + Digoxina + Lidocaína	Melecines inmunosupresores :+ Ciclosporina + Tacrolimus + Sirolimus + Everolimus + Micofenolato	Melecines antibióticos + Gentamicina + Tobramicina + Amikacina + Vancomicina
Melecines broncodilatadores :+ Teofilina	Melecines citostáticos + Metotrexato + 5-Fluoruracilo + Irinotecan	* Melecines antivirales (VIH) + Efavirenz + Tenofovir + Ritonavir	Factores del cuayamientu + Factor VIII, :+ Factor IX, :+ Factor VIIa, :+ Factor XI

Unu de los grupos farmacolóxicos que más se desenvolvieron en rellación a les aplicaciones clíniques de la farmacocinética ye'l de los antibióticos, especialmente los aminoglucósidos y los glicopéptidos. Dientro del primer grupu, munchos trabayos con fármacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara rellación farmacocinético / farmacodinámica, llogrando optimizar los rexímenes de dosificación. Esto foi particularmente notable en pacientes críticos o nes llamaes poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal, con carauterístiques fisiopatológicas qu'alterien parámetros farmacocinéticos d'estes drogues, vieyos, neños, neonatos, etc...). Dientro del segundu grupu, la vancomicina continua siendo oxetu d'axustes d'esquemes de dosificación sobre la base de les concentraciones séricas que se cuantifican, especialmente en tiempu previu a una próxima alministración (valle), anque n'ocasiones tamién suel ser útil la concentración que se llogra una hora dempués de rematada'l fervinchu intravenosu d'una hora de duración (picu).^[9]^[10]

Ver tamién

Referencies

↑ ^1,0 ^1,1 Milo Gibaldi, Donald Perrier. FarmacocinéticaReverté 1982 pg 1-10. ISBN 84-291-5535-X, 9788429155358
↑ ^2,0 ^2,1 Michael Y. Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas Farmacocinética clínica básica Edición Díaz de Santos, 1994 pg 8-14 ISBN 84-7978-147-5, 9788479781477
↑ ^3,0 ^3,1 Simonetta Baroncini, Antonio Villani, Gianpaolo Serafini Anestesia neonatal y pediátrica (n'español). Publicáu por Elsevier España, 2006; páx.19. ISBN 84-458-1569-5
↑ Malgor - Valsecia Farmacoloxía xeneral: Farmacocinética. Disponible en [1] Última visita'l 10 de xineru de 2009.
↑ Raisman JS, Gonzalez, AM. Célula eucariota. Tresporte activu y pasivu. Disponible en [2]. Última visita 10 xineru de 2009
↑ ^6,0 ^6,1 Carmine Pascuzzo Lima. Farmacocinética III:Distribución Disponible en [3] Visitáu'l 10 de xineru de 2009
↑ R. García del Moral, M. Andújar y F. O'Valle Mecanismos de nefrotoxicidad por ciclosporina A a nivel celular (enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión). (artículu completu disponible n'español). NEFROLOGIA. Vol. XV. Suplementu 1, 1995. Consultáu 23 de febreru de 2008.
↑ Joaquín Herrera Carranza Manual de farmacia clínica y Atención Farmacéutica (n'español). Publicáu por Elsevier España, 2003; páx.159. ISBN 84-8174-658-4
↑ Caceres Guido P. (2004). «POPULATION PHARMACOKINETICS OF GENTAMICIN IN FULL TERM NEONATES IN A INTENSIVE CARE UNIT: STANDARD VS ONCE-DAILY DOSING REGIMEN.» (inglés). Pediatric Research (Journal). Consultáu'l 18 de mayu de 2013. «Pediatric Research (2004) 55, 528–535; doi:10.1203/00006450-200403000-00028»
↑ Caceres Guido P et al títulu=Amikacin Once Daily Dose in Pediatric Cystic Fibrosis Patients ? (2004). . Pediatrics (Journal) - letter. Consultáu'l 18 de mayu de 2013.

Referencies

Alberts et al, Introducción a la Bioloxía Celular, páx. 375-376, 2ª edición, Ed. Médica Panamericana #

Alberts et al, Bioloxía Molecular de la célula, páx. 595, 4ª edición, Ed. Omega # Armijo JA. 2003. Farmacocinética: Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, Farmacoloxía Humana, 4ª edición. Masson. Barcelona. pp: 51-79.

Balani SK, Miwa GT, Gan LS, Wu JT, Lee FW., Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection, Curr Top Med Chem. 2005;5(11):1033-8.
Beal, S.; Sheiner L.B. "The NONMEM System". The American Statistician 34: 118–9. (1980). doi:10.2307/2684123.
Cooper, La célula, páx.470-471, 2ª edición, Ed. Marbán
Covey TR, Lee ED, Henion JD "High-speed liquid chromatography/tandem mass spectrometry for the determination of drugs in biological samples". Añal. Chem. 58: 2453–60. (October 1986). doi:10.1021/ac00125a022. PMID 3789400.
Covey TR, JB Crowther, EA Dewey, JD Henion "Thermospray liquid chromatography/mass spectrometry determination of drugs and their metabolites in biological fluids". Añal. Chem. 57 (2): 474–81. (February 1985). doi:10.1021/ac50001a036. PMID 3977076.
Danielson P (2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Curr Drug Metab 3 (6): 561-97. PMID 12369887.
Davies K (1995). "Oxidative stress: the paradox of aerobic life". Biochem Soc Symp 61: 1-31. PMID 8660387.
Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
Galvão T, Mohn W, de Lorenzo V (2005). "Exploring the microbial biodegradation and biotransformation gene pool". Trends Biotechnol 23 (10): 497-506. PMID 16125262.
Hsieh Y, Korfmacher WA "Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening". Current Drug Metabolism 7 (5): 479–89.(June 2006). PMID 16787157. Disponible en (enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión).
Janssen D, Dinkla I, Poelarends G, Terpstra P (2005). "Bacterial degradation of xenobiotic compounds: evolution and distribution of novel enzyme activities". Environ Microbiol 7 (12): 1868-82. PMID 16309386.
Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-7295-3664-5.
King C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-glucuronosyltransferases". Curr Drug Metab 1 (2): 143-61. PMID 11465080.
Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer. "Farmacocinética clínica: Conceutos y Aplicaciones"
Pharmacokinetics. (2006). En Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Disponible en [4] Última visita 11, avientu de 2008, #

Sheehan D, Meade G, Foley V, Dowd C (2001). "Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily". Biochem J 360 (Pt 1): 1-16. PMID 11695986.

Sheiner, L.B.; Beal, S.L., Rosenberg, B. Marathe, V.V. "Forecasting Individual Pharmacokinetics". Clin. Pharmacol. Ther. 26: 294–305. (1979). PMID 466923.
Sheiner, L.B.; Rosenberg, B., Marathe, V.V. "Estimation of Population Characteristics of Pharmacokinetic Parameters from Routine Clinical Data". J. Pharmacokin. Biopharm. 5: 445–79. 1.997 doi:10.1007/BF01061728.
Sies H (1997). "Oxidative stress: oxidants and antioxidants". Exp Physiol 82 (2): 291-5. PMID 9129943.
Singh SS., Preclinical pharmacokinetics: an approach towards safer and efficacious drugs, Curr Drug Metab. 2006 Feb;7(2):165-82.
Testa B, Krämer S (2006). "The biochemistry of drug metabolism--an introduction: part 1. Principles and overview". Chem Biodivers 3 (10): 1053-101. PMID 17193224.
Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Fradadura GI., Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions?, Drug Discov Today. 2006 Aug;11(15-16):700-7, pre-print.
El to B, Weissman J (2004). "Oxidative protein folding in eukaryotes: mechanisms and consequences". J Cell Biol 164 (3): 341-6. PMID 14757749.
Vertuani S, Angusti A, Manfredini S (2004). "The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview". Curr Pharm Des 10 (14): 1677-94. PMID 15134565.

Enllaces esternos

http://www.pharmer.com Pharmaceutical
http://www.pkwiki.com
(enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión).
http://www.thermo.com/pkpd Archiváu 2008-07-24 en Wayback Machine
http://www.biokinetica.pl
http://www.biokinetica.pl/farmakokinetyka.pdf
http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/scriptFrame.html (enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión).

[Reverte-1] 1,0 ^1,1 Milo Gibaldi, Donald Perrier. FarmacocinéticaReverté 1982 pg 1-10. ISBN 84-291-5535-X, 9788429155358

[Winter-2] 2,0 ^2,1 Michael Y. Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas Farmacocinética clínica básica Edición Díaz de Santos, 1994 pg 8-14 ISBN 84-7978-147-5, 9788479781477

[anestesia-3] 3,0 ^3,1 Simonetta Baroncini, Antonio Villani, Gianpaolo Serafini Anestesia neonatal y pediátrica (n'español). Publicáu por Elsevier España, 2006; páx.19. ISBN 84-458-1569-5

[Malgor-4] Malgor - Valsecia Farmacoloxía xeneral: Farmacocinética. Disponible en [1] Última visita'l 10 de xineru de 2009.

[Raisman-5] Raisman JS, Gonzalez, AM. Célula eucariota. Tresporte activu y pasivu. Disponible en [2]. Última visita 10 xineru de 2009

[Carmine-6] 6,0 ^6,1 Carmine Pascuzzo Lima. Farmacocinética III:Distribución Disponible en [3] Visitáu'l 10 de xineru de 2009

[7] R. García del Moral, M. Andújar y F. O'Valle Mecanismos de nefrotoxicidad por ciclosporina A a nivel celular (enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión). (artículu completu disponible n'español). NEFROLOGIA. Vol. XV. Suplementu 1, 1995. Consultáu 23 de febreru de 2008.

[8] Joaquín Herrera Carranza Manual de farmacia clínica y Atención Farmacéutica (n'español). Publicáu por Elsevier España, 2003; páx.159. ISBN 84-8174-658-4

[9] Caceres Guido P. (2004). «POPULATION PHARMACOKINETICS OF GENTAMICIN IN FULL TERM NEONATES IN A INTENSIVE CARE UNIT: STANDARD VS ONCE-DAILY DOSING REGIMEN.» (inglés). Pediatric Research (Journal). Consultáu'l 18 de mayu de 2013. «Pediatric Research (2004) 55, 528–535; doi:10.1203/00006450-200403000-00028»

[10] Caceres Guido P et al títulu=Amikacin Once Daily Dose in Pediatric Cystic Fibrosis Patients ? (2004). . Pediatrics (Journal) - letter. Consultáu'l 18 de mayu de 2013.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]