1 78 Sah Guia2012 Anemia
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Anemias
COORDINADORES Dr. Chiappe, Gustavo Quim. Crisp, Rene AUTORES Dra. Aixal, Mnica Dra. Basack, Nora Dra. Deana, Alejandra Dra. Depaula, Silvia Dr. Donato, Hugo Bioq. Eandi Eberle, Silvia Dra. Erramuspe, Beatriz Dra. Estrada, Gabriela Dra. Feli Torres, Aurora Dra. Fink, Nilda Dra. Garca, Eliana Bioq. Lazarowski, Alberto Dr. Musso, Arturo Dra. Nucifora, Elsa Dra. Pennesi, Sandra Dra. Varela, Viviana CONFLICTOS DE INTERS
Dr. Hugo Donato: ha recibido honorarios por conferencias por parte del Laboratorio Andromaco.
ABREVIATURAS
Ac anticuerpos ADE amplitud de distribucin FOE
del dimetro eritrocitario anemia hemoltica autoinmune AHAI(c) anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes AHAI(f) anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros CHCM concentracin hemoglobnica corpuscular media ESH esferocitosis hereditaria FCM fragilidad corpuscular media
AHAI
fragilidad osmtica eritrocitaria G6PD glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Hb hemoglobina HCM hemoglobina corpuscular media Hto hematocrito IgEV Inmunoglobulina endovenosa LDH lctico deshidrogenasa PCD prueba de Coombs directa PK piruvato kinasa ROE resistencia osmtica eritrocitaria VCM volumen corpuscular medio
1. ANEMIAS. GENERALIDADES
1.a DEFINICIN VALORES DE REFERENCIA
Anemia se define como Hb o Hto menor de dos desviaciones estndar por debajo de la media correspondiente para la edad, sexo y estado fisiolgico (Ver tablas 1, 2 y 3).
TABLA 1. Valores de referencia promedio de hemoglobina (g/dl) en los primeros meses de vida de acuerdo a peso de nacimiento Edad 2 semanas 1 mes 2 meses 3 meses < 1.000 g 16,0 (13,6) 10,0 (6,8) 8,0 (7,1) 8,9 (7,9) 1.001-1.500 g 16,3 (11,3) 10,9 (8,7) 8,8 (7,1) 9,8 (8,9) 1.501-2.000 g 14,8 (11,8) 11,5 (8,2) 9,4 (8,0) 10,2 (9,3) > 2.000 g 16,6 (13,4) 13,9 (10,0) 11,2 (9,4) 11,5 (9,5)
Los valores entre parntesis expresan el lmite inferior de referencia normal (media 2DS)
TABLA 2. Valores de referencia de acuerdo a la edad a nivel del mar Edad 3 meses 6 meses 12 meses 2 aos 6 aos 12 aos 18 aos masculino adulto 18 aos femenino adulto - embarazo Hb (g/dl) 11,5 (9,5) 11,5 (9,5) 11,7 (10,0) 12,0 (10,5) 12,5 (11,5) 13,5 (11,5) 14,5 (13,0) 14,0 (12,0) 12,5 (11,0) Hto (%) 35 (28) 35 (29) 36 (31) 36 (33) 37 (34) 40 (35) 43 (37) VCM (fl) 95 (84) 76 (68) 78 (71) 81 (75) 86 (77) 89 (78) 90 (80) HCM (pg) CHCM (g/l) 30 (27) 27 (24) 27 (24) 27 (24) 29 (25) 30 (25) 30 (26) 318 (283) 350 (327) 343 (321) 340 (310) 340 (310) 340 (310) 340 (310) 340 (310)
Los valores entre parntesis expresan el lmite inferior de referencia normal (media 2DS)
TABLA 3. Ajuste de hemoglobina y hematocrito por altitud geogrfica (Metros sobre el nivel del mar) < 915 915 - 1.219 1.220 - 1.524 1.525 - 1.829 1.830 - 2.134 2.135 - 2.439 2.440 - 2.744 2.745 - 3.049 > 3.049 Hemoglobina (g/dl) 0,0 +0,2 +0,3 +0,5 +0,7 +1,0 +1,3 +1,6 +2,0 Hematocrito (%) 0,0 +0,5 +1,0 +1,5 +2,0 +3,0 +4,0 +5,0 +6,0
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El estudio de un paciente con anemia comienza con el interrogatorio, el examen fsico y los exmenes de laboratorio bsicos, a saber: hemograma completo, recuento de reticulocitos y de plaquetas, perfil de hierro (ferremia, transferrinemia, saturacin de transferrina y ferritina srica), eritrosedimentacin, hepatograma, funcin renal, perfil tiroideo, LDH y haptoglobina srica.
Algoritmo inicial
De acuerdo a los ndices hematimtricos, el recuento absoluto de reticulocitos y a la presencia de otras citopenias se sugiere el algoritmo orientativo mostrado en la figura 1. Los ndices hematimtricos y el recuento absoluto de reticulocitos nos permiten realizar una clasificacin morfolgica de las anemias. Frente a un cuadro anmico es importante distinguir si estn comprometidas otras lneas celulares, estableciendo un defecto global de la hematopoyesis. La tricitopenia puede presentarse en anemias megaloblsticas severas pero tambin
en otros cuadros hematolgicos como la aplasia medular, sindromes mielodisplsicos (SMD) o por infiltracin de la mdula sea. Cuando los ndices se encuentran todos disminudos, tendremos anemias microcticas e hipocrmicas, como es el caso de las ferropnicas, las talasemias, las anemias sideroblsticas y las de los procesos crnicos. Las ferropnicas suelen presentar mayor ADE que los sindromes talasmicos. Las fases iniciales de anemias carenciales cursan con VCM y reticulocitos normales y con hematocritos no tan bajos (32%- 33%). Las anemias normocticas, normocrmicas con reticulocitos elevados se deben a hemlisis o a hemorragias agudas. Los cuadros hemolticos tambin pueden presentar un VCM elevado ya que los reticulocitos son clulas jvenes y grandes. Un VCM alto con reticulocitos y ADE normales es casi exclusivo de un Sindrome Mielodisplsico. Caracteriza a las insuficiencias medulares un VCM alto con reticulocitos muy disminudos. En las anemias megaloblsticas, si hay deficiencia de hierro asociada, los reticulocitos suelen estar bajos, de lo contrario pueden estar dentro de lo normal pero nunca aumentados (excepto que se haya iniciado tratamiento). Con estas bases orientativas se debe averiguar la etiopatogenia de la anemia, para lo cual se indagarn los antecedentes (personales, familiares, laborales, medicamentosos, etc.), as como otros sntomas y signos (por ej.: color de la orina, lceras, melena, etc.) para solicitar determinaciones especficas que permitan la confirmacin diagnstica.
Estudios de laboratorio
Consultar en la descripcin de cada patologa las indicaciones, los alcances y limitaciones de las pruebas a utilizar. Ver anexo sobre especificaciones inherentes a las muestras (anticoagulante, temperatura de conservacin, etc.)
1.c CRITERIOS DIAGNSTICOS
Dado que las determinaciones de laboratorio carecen de sensibilidad y especificidad del 100%, cuando la sospecha diagnstica es alta se debern realizar varias pruebas a fin de cumplimentar los criterios mnimos para establecer la etiologa de la anemia.
Anemias carenciales Anemia ferropnica
Ferremia baja, capacidad de transporte aumentada, saturacin de transferrina disminuda, ferritina srica baja. Eventualmente puede realizarse medulograma con coloracin de Perls (hemosiderina y sideroblastos negativos), receptor soluble de transferrina (aumentado) y protoporfirina eritrocitaria libre (aumentada).
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Anemia megaloblstica
Vitamina B12 srica disminuida, folato srico normal o aumentado y folato intraeritrocitario disminuido, se observan en la deficiencia de vitamina B 12. Folato srico e intraeritrocitario disminuidos y vitamina B 12 srica normal, se encuentran en la deficiencia de folato.
Anemia de los procesos crnicos o de la inflamacin
Ferremia baja, capacidad de transporte baja, saturacin de transferrina normal o ligeramente disminuido, ferritina srica normal o aumentada. Eventualmente, aumento del hierro medular y receptor soluble de transferrina srico normal.
Trastornos de membrana Esferocitosis Hereditaria
Al
menos tres de los siguientes criterios: Presencia de esferocitos en el frotis de sangre perifrica Historia familiar: diagnstico de certeza en familiar de ncleo primario Algn parmetro o prueba de hemlisis incrementada positivo, con PCD negativa Alguna prueba de screening para esferocitosis positiva: criohemlisis, citometra de flujo con 5EMA, fragilidad osmtica eritrocitaria, etc. Deficiencia de protena de membrana por PAGE-SDS
Trastornos de la hemoglobina Beta Talasemia menor
Al menos uno de los siguientes criterios: Hb F: < 10% y Hb A2: 3,5 - 10% Diagnstico molecular
Alfa-Talasemia
Al menos uno de los siguientes criterios: Diagnstico molecular Electroforesis de Hb: Banda H
Hemoglobinopatas estructurales
Al
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menos uno de los siguientes criterios: Electroforesis de Hb: banda en posicin anmala Prueba de Hb inestable positiva Afinidad de la Hb por el oxgeno alterada Diagnstico molecular
Hemoglobinopatas talasmicas
Al menos un criterio que asegure una alteracin estructural ms un criterio que asegure el fenotipo talasmico: Criterio de anomala estructural - Electroforesis de Hb: banda en posicin anmala - Prueba de Hb inestable positiva - Afinidad de la Hb por el oxgeno alterada - Diagnstico molecular Criterio de fenotipo talasmico - Incremento de Hb A2 y/o Hb F - Diagnstico molecular
Enzimopatas Deficiencia de G6PD, PK y otras
Debe disponer del siguiente criterio que asegure el diagnstico: Actividad enzimtica disminuda (por dosaje cuantitativo)
Anemias hemolticas inmunes Anemia hemoltica autoinmune
Parmetros de hemlisis (intra y/o extravasculares) positivos. Prueba de Coombs Directa (PCD) positiva
2. ANEMIA FERROPENICA
2.a ANEMIA FERROPNICA EN PEDIATRA Introduccin
La deficiencia de hierro es la causa ms frecuente de anemia en el nio, observndose en mayor medida en edad preescolar, especialmente entre los 6 y 24 meses de edad. De acuerdo a la Encuesta Nacional de Nutricin y Salud, en nuestro pas presentan anemia 16% de los menores de 5 aos, 35% de los nios de 6-24 meses de edad y 20% de mujeres en edad frtil. Esta prevalencia vara en las distintas regiones, alcanzando valores considerablemente mayores en las de peores condiciones socioeconmicas; p.ej., en el Noreste la prevalencia de anemia en menores de 2 aos llega a casi 46%. El recin nacido normal de trmino tiene reservas adecuadas de hierro, suficientes para cubrir los requerimientos hasta los 4-6 meses de edad. stas provienen fundamentalmente del aporte de hierro materno durante la vida intrauterina, y en menor medida del originado por la destruccin de los eritrocitos por envejecimiento durante
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los primeros 3 meses de vida. Como el hierro materno es incorporado por el feto durante el tercer trimestre del embarazo, el nio pretrmino nace con menores reservas de hierro. Si bien actualmente est en discusin la influencia de la deficiencia materna sobre el estado del hierro en el neonato, la mayor evidencia parece mostrar que los hijos de madres con anemia ferropnica nacen con depsitos disminuidos de hierro. A partir de los 46 meses de vida el nio depende en gran medida de la ingesta diettica para mantener un balance adecuado de hierro, por lo cual la anemia ferropnica en el lactante y en la primera infancia generalmente est determinada por una dieta insuficiente o mal balanceada. El defecto habitual es la introduccin tarda en la dieta o el rechazo de alimentos ricos en hierro. La incorporacin temprana de la leche de vaca - antes de los 6 meses de vida - es otro factor causal de importancia. Tambin es frecuente encontrar nios cuya dieta est principalmente basada en leche y carbohidratos. Este tipo de alimentacin, aunque pobre en hierro, es generalmente adecuada en caloras, dando como resultado un nio con anemia ferropnica pero dentro del peso normal, u ocasionalmente con sobrepeso, para su edad.
Causas
El estado nutricional de hierro de una persona depende del balance determinado por la interaccin entre contenido en la dieta, biodisponibilidad, prdidas y requerimientos por crecimiento. En la Tabla 4 se muestran los requerimientos y la ingesta promedio a distintas edades. Como se observa, hay periodos de la vida en que este balance es negativo, debiendo el organismo recurrir al hierro de depsito para sostener una eritropoyesis adecuada. Durante los mismos, una dieta con insuficiente cantidad o baja biodisponibilidad de hierro agrava el riesgo de desarrollar una anemia ferropnica. En la Tabla 5 se enumeran las causas de deficiencia de hierro.
TABLA 4. Variacin de la ingesta y los requerimientos de hierro en distintas etapas de la vida Edad (aos) Requerimientos de hierro (mg/da) Ingesta de hierro* Prdida Crecimiento Menstruacin Total (mg/da) - - - 0,60 - 0,60 - 1,05 0,63 1,30 1,90 1,00 1,60 4,00 6 9 17 15 18 16 40
1 0,25 0,80 3 0,33 0,30 13 (varn) 0,80 0,50 13 (mujer) 0,80 0,50 Adulto (varn) 1,00 - Adulto (mujer) 1,00 - Embarazada 1,00 3,00
*Se absorbe aproximadamente el 10% 8
TABLA 5. Causas de anemia ferropnica Absorcin insuficiente Ingesta diettica insuficiente o inadecuada Sindrome de malabsorcin Reseccin intestinal Depsitos disminuidos Prematuros Gemelares Hemorragia intrauterina (transfusin feto-materna o gemelo-gemelar) Aumento de requerimientos Crecimiento acelerado Lactantes Adolescentes Embarazo Lactancia Prdidas aumentadas Hemorragias perinatales Hemorragias digestivas Prdidas menstruales excesivas Epistaxis reiteradas Prdidas de sangre por otros rganos
La cantidad de hierro que asimila el organismo depende de la cantidad ingerida, la composicin de la dieta y la regulacin de la absorcin por la mucosa intestinal. La biodisponibilidad depende del estado qumico en que se encuentra (hemo o no-hemo) y de su interrelacin con otros componentes de la dieta. El hierro hemo es el de mejor disponibilidad, pues es absorbido sin sufrir modificaciones y sin interrelacionar con otros componentes de la dieta. Por tanto, los alimentos que ms hierro aportan son los de origen animal (Figura 2). En las leches, su contenido y biodisponibilidad varan enormemente. En la Figura 3 se muestra la biodisponibilidad del hierro presente en distintos tipos de leche. Diagnstico Deber basarse en: 1. Interrogatorio Tipo de dieta: Dficit en la ingesta de alimentos ricos en hierro, exceso de carbohidratos y leche, suplemento de hierro y tipo de suplementacin, etc.
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Antecedentes de prematurez, embarazos mltiples y dficit de hierro en la madre. Antecedentes de patologa perinatal. Prdidas de sangre: color de heces, epistaxis, hematuria, hemoptisis, etc. Trastornos gastrointestinales: diarrea, esteatorrea, etc. Procedencia geogrfica: zonas de parasitosis (ej.: uncinariasis) endmicas Hbito de pica Trastornos cognitivos: bajo rendimiento escolar, etc. 2. Examen fsico completo 3. Estudios de laboratorio: ver tablas 6 y 7 Hemograma y frotis. - Morfologa eritrocitaria: hipocroma, microcitosis, ovalocitosis, policromatofilia, ocasionalmente punteado basfilo dependiendo de la etapa de la deficiencia. - VCM: Disminuido. Los valores normales durante la infancia son variables y distintos a los del adulto, por lo que para definir microcitosis deben tomarse como referencia los valores mostrados en la Tabla 2 Recuento de reticulocitos: Se espera un resultado normal o bajo. Si est aumentado, investigar prdidas por hemorragia o posibilidad de otro diagnstico Pruebas que evalan el estado del hierro: En la tabla 7 se muestran los valores de corte recomendados para las determinaciones ms habituales. - Hierro del compartimiento funcional: Ferremia, Capacidad total de saturacin de hierro (CTSH), Transferrina, Porcentaje de saturacin de la transferrina, Protoporfirina libre eritrocitaria, Receptores solubles de transferrina. - H ierro del compartimiento de depsito: Ferritina srica, Hemosiderina en mdula sea.
TABLA 6. Secuencia de la deplecin de hierro PRUEBA Hemoglobina Volumen corpuscular medio Ferremia Porcentaje de saturacin Protoporfirina libre eritrocitaria Ferritina srica Hemosiderina
N: Normal; D: Disminuido; A: Aumentado 11
Estado I Estado II Estado III Deplecin de Eritropoyesis Anemia depsitos ferropnica ferropnica N N N N N D D N D N D D D D D N A D D D D
TABLA 7. Pruebas confirmatorias para deficiencia de hierro. Valores de corte recomendados Edad Ferremia* Saturacin de Ferritina (g/L) transferrina* srica (%) (ng/mL) 6 meses a 2 aos 2 a 4 aos 5 a 10 aos 11 a 14 aos >15 aos --- <60 <60 <60 <60 --- <12 <14 <16 <16 <10 <10 <10 <10 <12
*No se recomiendan estas determinaciones antes de los 2 aos de vida debido al amplio rango de distribucin de los valores de referencia normales a esa edad
Prueba teraputica: Consiste en administrar sulfato ferroso a dosis teraputicas (3-6 mg/kg/da) y evaluar la respuesta eritropoytica. La positividad de la prueba puede evaluarse detectando un pico reticulocitario a los 510 das, u observando un aumento de hemoglobina 1 gr/dL a los 30 das. OBSERVACION: Las enunciadas son las pruebas disponibles en un laboratorio medianamente equipado. Sin embargo, generalmente no es necesario recurrir a las que evalan el estado del hierro, ya que con el extendido de sangre perifrica y los ndices hematimtricos se llega a una fuerte presuncin diagnstica de ferropenia, pudindose intentar una prueba teraputica. Si se considera conveniente confirmar el diagnstico mediante pruebas de laboratorio, las ms recomendables son porcentaje de saturacin y ferritina srica . No se recomienda realizar medulograma con la nica finalidad de evaluar las reservas de hierro.
Diagnstico diferencial
En la Tabla 8 se muestra como realizar el diagnstico diferencial de anemias microcticas hipocrmicas. En nuestro pas, las causas ms frecuentes son ferropenia, talasemia minor y anemia de la inflamacin. Se debe tener en cuenta que algunas de estas patologas pueden coexistir (p.ej., ferropenia y talasemia minor)
Tratamiento
El tratamiento debe apuntar a corregir la anemia, almacenar hierro en depsitos y corregir la causa primaria. En algunos casos puede ser necesaria una transfusin de glbulos rojos sedimentados.
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TABLA 8. Diagnstico diferencial de anemias microcticas hipocrmicas Beta talasemia heterocigota Anemia de la inflamacin + dficit de Fe Sindromes talasmicos + dficit de Fe
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Ferremia D N/D N N A D D D Capacidad total A N/D N N N/D N/A N /A A de saturacin Porcentaje de D N/D N N A D D D saturacin Ferritina srica D A N N A N N /A D Receptores solubles A N A A A N/A A A de transferrina Protoporfirina libre A N N N N N A N/A eritrocitaria Hemoglobina A2 N/D N A N/D N N N/D N/D Hemoglobina F N N N/A N N N N A/N/D Hemosiderina en D N/A N N A D D D medula sea Prueba teraputica + - - - - - -/+ -/+
N: Normal; D: Disminuido; A: Aumentado *Siglas en ingles de Iron Refractory Iron Deficiency Anemia (Anemia por Deficiencia de Hierro Refractaria al Hierro)
El tratamiento con hierro puede administrarse indistintamente por va oral o parenteral, ya que la eficacia y el ritmo de ascenso de la hemoglobina son similares. Va oral: Es de eleccin. La dosis (calculada en mg de hierro elemental) es 3-6mg/kg/ da, fraccionada en 1-3 tomas diarias. El preparado de eleccin es el sulfato ferroso, que debe administrarse alejado de las comidas - media hora antes o dos horas despus. Cuando la intolerancia al sulfato impida realizar el tratamiento, debe intentarse con otros preparados. El tiempo de administracin es variable: una vez alcanzados valores normales de Hb y Hto debe continuarse, a igual dosis, durante un tiempo igual al que fue necesario para alcanzar normalizacin. Esta prolongacin del tratamiento sirve para reponer depsitos de hierro. Las complicaciones habituales son intolerancia digestiva (nuseas, constipacin, diarrea, vmitos, dolor abdominal) y coloracin negruzca de dientes (reversible con la suspensin del tratamiento).
IRIDA*
ESTUDIO
Anemia sideroblstica
Anemia de la inflamacin
Anemia ferropnica
Alfa talasemia
Va parenteral: Se utilizar en casos de intolerancia digestiva severa al hierro oral, patologa digestiva que contraindique la va oral, o presuncin firme de tratamiento oral insuficiente o inadecuado. La dosis total a administrar, para corregir la anemia y reponer los depsitos, se calcula de acuerdo a la siguiente frmula: (Hb terica [g/dL] Hb real [g/dL])/100 x volemia (ml) x 3,4 x 1,5 = mg de hierro 3,4 = Factor de conversin de g de Hb a mg de hierro 1,5 = Hierro de depsitos La cantidad total de mg de hierro resultante deber fraccionarse en dosis que no excedan de 1,5 mg/kg/da, a administrarse cada 2- 3 das. Por ej., en un nio de 10 kg con hemoglobina de 9 gr/dL y volemia de 690 ml: (12,0 g/dL 9,0 g/dL)/100 x 690 ml x 3,4 x 1,5= 105,6 mg de hierro La cantidad total se deber administrar en 7 dosis de 15 mg. El preparado recomendado para administracin intramuscular es el hierro dextrano de bajo peso molecular; para administracin endovenosa se pueden utilizar el mismo preparado o hierro sacarato. Las complicaciones que pueden observarse son: dolor en el sitio de inyeccin, linfadenitis regional, hipotensin arterial, shock anafilctico, cefalea, malestar general, urticaria, fiebre, mialgias, artralgias. Control del tratamiento y alta hematolgica: Las pautas son similares, independientemente de la va por la que se administr el tratamiento: Los pacientes con hemoglobina <8 gr/dL al diagnstico se controlarn cada 7 das hasta alcanzar dicho valor, y luego cada 30 das hasta alcanzar valores normales para la edad. Los pacientes con hemoglobina 8 gr/dL al diagnstico se controlarn cada 30 das hasta alcanzar valores normales para la edad. Se dar el alta hematolgica luego de haber completado un periodo de tratamiento igual al que se emple para normalizar la hemoglobina. Se debe considerar la necesidad de dejar al paciente con dosis profilcticas si se considera necesario de acuerdo a su edad, tipo de dieta o patologa de base. Se recomienda realizar un hemograma de control a los 3 meses de suspendido el tratamiento, para detectar posibles recadas. Causas de fallo teraputico: Las ms frecuentes son: Error diagnstico Incumplimiento del tratamiento Prescripcin inadecuada Falta de resolucin de la causa primaria Malabsorcin oculta, especialmente enfermedad celaca.
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Transfusin de sangre: La indicacin de transfusin en pacientes con anemia ferropnica es una decisin clnica que debe adoptarse dentro del contexto clnico del paciente.
Profilaxis
Las dosis de hierro a administrar son: En recin nacidos de trmino: 1 mg/kg/da, comenzando antes del 4o mes de vida. En recin nacidos pretrmino (1.500-2.500 gr): 2 mg/kg/da, comenzando antes del 2o mes de vida. En recin nacidos pretrmino de muy bajo peso (750-1.500 gr): 3-4 mg/kg/da, comenzando durante el primer mes de vida. En recin nacidos pretrmino de peso extremadamente bajo (<750 gr): 5-6 mg/ kg/da, comenzando durante el primer mes de vida. El preparado de eleccin que se aconseja utilizar es el sulfato ferroso. En todos los casos, la administracin deber prolongarse hasta los 12-18 meses de edad.
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Componente ferropnico: en esta deficiencia se reconocen tres etapas de severidad progresiva, a saber: 1) ferropenia latente o subclnica, 2) eritropoyesis ferropnica y 3) anemia ferropnica La deficiencia de hierro en algunos grupos de riesgo particulares como los ancianos, las embarazadas y los pacientes en dilisis, obliga a reconsiderar los niveles de corte de los parmetros de laboratorio para definir la deficiencia de hierro.
Diagnstico Sospecha clnica
A partir del interrogatorio: marcada sintomatologa astnica, balance negativo de hierro A partir del hemograma: anemia microctica hipocrmica Confirmacin bioqumica: Ferremia baja, capacidad de transporte aumentada, % de saturacin francamente disminudo, ferritina srica baja. Eventualmente medulograma con coloracin de Perls (hemosiderina y sideroblastos negativos) y receptor soluble de transferrina aumentado ( ver tabla 8: Diagnsticos diferenciales). Prueba teraputica positiva (patrn oro): correccin de valores e ndices eritrocticos al corregir el balance negativo de hierro.
Estadificacin: (ver tabla 6)
Ferropenia latente: slo evidencia de depsitos de hierro disminudos: ferritina baja, hemosiderina disminuda o ausente en mdula sea. Eritropoyesis ferropnica: evidencia de aporte de hierro insuficiente para la sntesis de hemoglobina (saturacin de la transferrina disminudo, protoporfirina eritrocitaria libre aumentada, sideroblastos negativos) pero con valores eritrocticos normales. Anemia ferropnica: disminucin de los valores eritrocticos
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Ferropenia relativa: este concepto se refiere a una disponibilidad escasa de hierro para una eritropoyesis francamente aumentada por efecto de agentes estimulantes de la eritropoyesis pese a una cantidad de hierro normal en depsitos.
Situaciones diagnsticas especiales
Ferremia normal: es un dato de poco peso ya que puede tener mucha variabilidad analtica, tanto por la toma de muestra como por su procesamiento. Por el contrario la capacidad total de saturacin, indicativo de la avidez del organismo por el hierro, es un dato muy significativo, tanto si est aumentado (componente ferropnico) como si est en valores normales-bajos (tpicamente en componente inflamatorio). Ferritina normal o aumentada: la inflamacin es la causa ms frecuente del aumento de ferritina en la prctica clnica, por lo que una ferritina normal o alta no descarta el componente ferropnico. En caso de patologa inflamatoria evidente se proponen valores de corte ms altos. Frente a un perfil de hierro dudoso la presencia de sintomatologa astnica o de microcitosis son altamente sugestivas de ferropenia. El paciente que recae despus de la interrupcin de un tratamiento exitoso con hierro va a bajar sus valores eritrocticos ms o menos rpidamente, pero va a tardar meses en disminuir sus ndices eritrocticos (microcitosis)
Diagnstico diferencial (ver tabla 8) Anemia de los procesos crnicos
Anemia leve-moderada, normoctica o ligeramente microctica. Reticulocitos bajos. Ferremia baja. Capacidad total de Saturacin baja (importante). % de saturacin de transferrina normal o ligeramente disminudo. Ferritina alta. En caso de duda prueba teraputica con hierro oral o mejor parenteral.
Talasemia menor
Anemia leve o moderada pero francamente microctica (en anemia ferropnica el descenso de los valores eritrocticos es generalmente paralelo al de los ndices) Hemogramas anteriores con Hb y VCM reiteradamente semejantes. Hemogramas previos con VCM normal descartan talasemia. Morfologa eritrocitaria semejante pero con presencia de punteado basfilo. Presencia de talasemia en otros familiares.
Diagnstico etiolgico
Se debe identificar la causa del balance negativo de hierro: Aporte de hierro insuficiente para cubrir requerimientos basales: mala alimentacin, dieta vegetariana, etc. Malabsorcin: descartar enfermedad celaca especialmente si prueba teraputica con hierro oral negativa y con hierro parenteral positiva.
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Prdidas (evidentes u ocultas): digestivas, proctolgicas, ginecolgicas, urinarias, nasales, pulmonares, etc. Requerimientos aumentados: embarazos (especialmente seguidos). Inicio de tratamiento con cobalamina o folatos (ej.: anemia perniciosa) o eritropoyetina (IRC) Revertir el balance negativo de hierro y convertirlo en positivo. Toda ferropenia, cualquiera sea su estado, debe ser corregida. Solucionar la causa etiolgica Mejorar el aporte de hierro hemnico de los alimentos (carnes, etc.) Medicar con hierro: - Oral (de eleccin): comprimidos de sales ferrosas (sulfato, succinato, fumarato, etc., en general con 60 mg de hierro elemental por comprimido), jarabe o gotas: 60 - 120 mg de hierro elemental por da tomado lejos de las comidas junto con cido ascrbico (jugo ctrico) para favorecer su absorcin - Intramuscular: hierro dextran de bajo peso molecular al 5%, ampollas con 100 mg de hierro elemental, intramuscular profundo hasta 3 veces por semana. - Endovenoso: hierro dextran de bajo peso molecular, ampollas de 2 ml con 100 mg de hierro elemental. Requiere prueba de sensibilidad con 0,5 ml endovenoso en 30 minutos o ms, esperar 60 minutos y aplicar la ampolla disuelta por goteo en 2 horas o ms. hierro sacarato, ampollas de 5 ml con 100 mg de hierro elemental. Administrar 1-2 ampollas endovenoso directo a velocidad no mayor de 1 ml/minuto o en goteo a 40 gotas/minuto de una dilucin de 1ml/20 ml de solucin fisiolgica. Dosis hasta 100-200 mg de hierro elemental 1-2 veces por semana. h ierro carboximaltosa, ampollas de 10 ml con 500 mg de hierro elemental. Administrar 1-2 ampollas (hasta 15 mg de hierro/Kg de peso) en goteo de no menos de 15 minutos por ampolla de una dilucin no menor de 2mg de hierro/ml (diluir en no ms de 250 ml de solucin de ClNa 0,9%). Si es necesario repetir la aplicacin dejar pasar por lo menos una semana. En anemias moderadas-severas en general se requiere un total de 500 mg de hierro por cada 20 Kg de peso del paciente.
Indicaciones del hierro parenteral Tratamiento
Intolerancia al hierro oral Sospecha o existencia de enfermedad digestiva alta que desaconseje la administracin de hierro oral
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Necesidad de corregir valores eritrocticos en tiempo perentorio (por ejemplo: ciruga prevista a la brevedad) a fin de no demorar la mejora por eventual intolerancia o incumplimiento del tratamiento por va oral. Componente ferropnico severo.
Hierro intramuscular
Ventajas: fcil administracin en el paciente ambulatorio, econmicamente ms barato que el endovenoso. Desventajas: aplicacin dolorosa, con tatuaje residual si la administracin no fue estrictamente intramuscular o hubo reflujo hacia celular subcutneo.
Hierro endovenoso
Ventajas: buena tolerancia, no reacciones alrgicas con hierro sacarato o carboximaltosa, administracin rpida de altas dosis de hierro. Puede ser ms efectivo que el hierro intramuscular en eritropoyesis ferropnicas debidas a hiperhepcidinemia. Desventajas: el paciente ambulatorio requiere internacin en Hospital de Da, alto costo econmico. El hierro dextran requiere prueba de sensibilidad previa.
Respuesta al tratamiento
La prueba teraputica es el patrn oro en anemia ferropnica. Una anemia ferropnica tiene que corregir valores e ndices eritrocticos con el tratamiento adecuado. Es lcito en ciertas circunstancias iniciar el tratamiento con hierro oral o parenteral an sin tener confirmacin del componente ferropnico, pero en todos los casos es necesario confirmar la respuesta completa al tratamiento: a los 2-4 das: aumento de la HCM reticulocitaria antes de la semana: mejora de los sntomas a la semana (6 da en las personas jvenes, 8 da en los ancianos): pico reticulocitario a las 3-4 semanas: mejora de los valores eritrocticos a los 2-3 meses: mejora de los ndices eritrocticos entre 3-12 semanas: presencia de doble poblacin eritrocitaria (microctica en descenso, normoctica en ascenso) evidenciable por frotis o histograma de glbulos rojos. a los 4 meses: correccin total de valores e ndices eritrocticos.
Situaciones especiales a los 3-4 meses
Mejora o correccin de ndices pero mejora parcial o nula de valores eritrocticos: anemia ferropnica con reposicin insuficiente de hierro por prdidas persistentes importantes (persiste evidencia de componente ferropnico:
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ferremia baja y especialmente transferrina aumentada: en este caso continuar ferroterapia a mayor dosis) o presencia concomitante de anemia de los procesos crnicos (transferrina baja). Mejora parcial de valores pero mejora prcticamente nula de ndices eritrocticos: anemia ferropnica (por algo mejoraron los valores, continuar por consiguiente el tratamiento con hierro) ms posible componente talasmico (investigar). Mejora mnimo o nula de valores e ndices eritrocticos: sospechar incumplimiento del tratamiento indicado o, si el tratamiento fue por va oral, malabsorcin. En este caso hacer prueba teraputica con hierro parenteral y solicitar estudios para descartar enfermedad celaca.
Tratamiento de mantenimiento
Una vez corregidos valores e ndices eritrocticos continuar tratamiento medicamentoso a dosis ms bajas durante aproximadamente 3 meses a fin de llenar los depsitos de hierro. Luego suspender y controlar recadas. Situaciones especiales: Las prdidas continan: seguir tratamiento con hierro acorde con la intensidad y duracin de las prdidas. A veces el tratamiento de reposicin puede ser de larga duracin (hipermenorreas premenopusicas, Rendu Osler, proctorragias con rechazo de la ciruga, hernia hiatal, etc.) La causa etiolgica se corrige plenamente (causa de la prdida corregida, aporte ahora adecuado de hierro hemnico, comienzo de dieta libre de gluten, etc.): puede interrumpirse precozmente el tratamiento de mantenimiento asumiendo que a partir de la solucin del problema el balance ahora positivo de hierro va a ser suficiente para terminar de llenar los depsitos, con el objetivo de verificar precozmente eventual recada y sospechar en tal caso existencia de otra causa etiolgica an no detectada.
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3. ANEMIA DE LA INFLAMACION
CONCEPTO
La anemia de los procesos crnicos es una anemia generalmente leve, a veces moderada, normoctica, que se instala en el contexto de patologas autoinmunes (artritis reumatoidea), infecciosas (SIDA) o neoplsicas. El comn denominador es el componente inflamatorio, por lo que varios autores la denominan anemia de las inflamaciones.
FISIOPATOLOGA
Dos son sus mecanismos patognicos principales, ya que la hiperhemlisis juega un rol mnimo y generalmente no detectable: Freno de la eritropoyesis: tanto por una menor produccin de eritropoyetina inducida por interleukina-1 y por factor de necrosis tumoral-alfa, como por una menor respuesta de los precursores eritroides al interfern gamma y a Secuestro del hierro: por el aumento de expresin de la hepcidina regulada por la interleukina-6, la ferroportina es internalizada y degradada en las clulas que la expresan, principalmente enterocitos y macrfagos, impidiendo la exportacin del hierro desde estas clulas hacia el plasma. Adems la lactoferrina liberada por los neutrfilos va a captar con gran avidez el hierro srico y entregarlo a los macrfagos, donde la sntesis de ferritina (reactante de fase aguda) va a estar aumentada para almacenar este hierro en depsito. El freno de la eritropoyesis es el mecanismo patognico fundamental de la anemia, pero el secuestro del hierro es el que aporta los datos bioqumicos bsicos necesarios para su diagnstico. No siempre ambos mecanismos estn presentes en un paciente, por lo que no es infrecuente encontrar un paciente con freno eritropoytico inflamatorio con perfil de hierro normal, o un paciente con perfil de hierro propio de componente inflamatorio pero con valores eritrocticos y recuento de reticulocitos normales.
DIAGNSTICO
El diagnstico de la anemia de los procesos crnicos habitualmente es de descarte, a veces avalado por un perfil de hierro tpico (secuestro del hierro, ver tabla 8) que combina: Una cantidad de hierro de depsito no disminuda: transferrina normal o baja (dato ste ltimo muy importante), ferritina normal o aumentada, hemosiderina en mdula sea normal o aumentada con
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Una falta de hierro disponible en los eritroblastos para la sntesis de hemoglobina: ferremia baja pero con porcentaje de saturacin de la transferrina normal o ligeramente disminudo, protoporfirina eritrocitaria libre aumentada, sideroblastos negativos en mdula sea
TRATAMIENTO
No requiere tratamiento especfico, s el de la enfermedad de base. En determinadas circunstancias puede administrarse eritropoyetina conjuntamente con hierro. Evaluar causas y necesidades multifactoriales en las diferentes patologas de base.
BIBLIOGRAFIA
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4. ANEMIA MEGALOBLSTICA
INTRODUCCIN
La anemia megaloblstica es una manifestacin de un defecto en la sntesis de ADN, que compromete a todas las clulas del organismo con capacidad proliferativa (enfermedad megaloblstica). La expresin clnica de este defecto se hace evidente en forma precoz en aquellos territorios celulares cuya renovacin es ms rpida: mdula sea, epitelios mucosos y gnadas, principalmente. La sntesis defectuosa de ADN conduce a la activacin de la apoptosis y a la hemlisis (intra y extramedular) causantes de la hemopoyesis inefectiva y del acortamiento en la sobrevida eritrocitaria propios de esta afeccin.
CAUSAS
Las causas ms frecuentes de megaloblastosis son las alteraciones metablicas de la vitamina B12 y de los folatos (factores de maduracin). stos participan en el transporte de metilos, indispensables para la proliferacin y divisin celular. La vitamina B 12 tambin es necesaria para la sntesis de mielina. La anemia megaloblstica puede ser adquirida o congnita, siendo ms frecuente la primera (tabla 9). Los defectos primarios son mutaciones y polimorfismos genticos (tabla 10), la mayora de los pacientes presenta manifestaciones hematolgicas y/o neurolgicas en la infancia, aunque algunos se diagnostican en la adolescencia o en la edad adulta.
DIAGNSTICO
Comprende tres aspectos: 1. Diagnstico de anemia megaloblstica; 2. Determinacin de la/s deficiencia/s causante/s de la anemia 3. Investigacin de la/s causa/s de dicha/s deficiencia/s
1. Diagnstico de anemia megaloblstica Manifestaciones clnicas
Los sntomas de la anemia megaloblstica son de instalacin lenta e insidiosa. Habitualmente la resistencia fsica de los pacientes es superior a lo esperado, en relacin con la concentracin de Hb. Los sntomas y signos propios de la anemia megaloblstica se deben distinguir de los que acompaan a las afecciones que la causan (ver tabla 11). El compromiso de la sensibilidad profunda a las vibraciones y posiciones segmentarias, que comienza manifestndose en los miembros inferiores, es caracterstico del sndrome de degeneracin combinada subaguda de los cordones
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TABLA 9. Causas frecuentes de megaloblastosis Nios Aporte insuficiente (comnmente folatos) Mala absorcin (enfermedad celaca) Parasitosis: Diphyllobothrium latum (deficiencia de vit B12). Genticas Embarazadas (*) Aumento de demanda Aporte insuficiente Mala absorcin - Parasitosis Utilizacin de medicamentos (trimetoprima/sulfametoxazol, etc.) Vegetarianismo estricto (deficiencia de B12) Adultos Aporte insuficiente (folato comnmente) Interferencia metablica (medicamentos, quimioterapia) Anemia perniciosa (FI/vit. B12) Consumo prolongado de inhibidores de la bomba de protones (vit. B12) Enfermedades crnicas y cirugas del ap. digestivo - Parasitosis Adultos aosos Aporte insuficiente (deficiencia de folato ms frecuente) Gastritis crnica atrfica (deficiencia de B12 por falta de factor intrnseco)
(*) La deficiencia de folato en el primer mes del embarazo puede ser causa de defectos en el cierre del tubo neural del feto.
TABLA 10. Causas genticas de megaloblastosis Factor Intrnseco gstrico (GIF) Sndrome de Imerslund-Grsbeck (CUBN y AMN) Transcobalamina (TC II) Haptocrorrina I (HC I) Cob(II)alamina (cblA) Adenosilcobalamin transferasa (cblB) Cob(III)alamina (cblC, cblD) Metionina sintetasa (cblG) Metionina sintetasa reductasa (cblE) Metilenetrahidrofolato reductasa (MTHFR) Glutamato carboxipeptidasa II (mala absorcin de folato) Transportador de folato reducido (PCFT) Formiminoglutmico transferasa
psterolaterales de la mdula espinal. Esta alteracin es propia de la enfermedad megaloblstica por deficiencia de vitamina B 12 , y puede verse en pacientes sin anemia.
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TABLA 11. Manifestaciones clnicas en la anemia megaloblstica Sntomas Signos fsicos - Debilidad - Palidez de piel y mucosas - Cansancio - Melanodermia - Somnolencia - Subictericia - Disnea de esfuerzo - Lengua lisa y brillante - Palpitaciones - Pirexia - Edemas - Sndrome purprico - Glositis - Taquicardia y taquisfigmia - Anorexia - Hipotensin - Vmitos - Hepatomegalia - Diarrea - Esplenomegalia (infrecuente) - Adelgazamiento - Alteraciones de la sensibilidad - Parestesias - Ataxia (ocasionalmente) - Cambios de carcter - Amenorrea - Impotencia - Infertilidad
Estudios hematolgicos
La anemia megaloblstica es una anemia macroctica saturada (VCM > 100 fl), que presenta cambios morfolgicos caractersticos en las clulas de la sangre perifrica y de la mdula sea. El aumento de bilirrubina indirecta y de LDH francamente elevada en suero, es consecuencia de la eritropoyesis inefectiva y la hemlisis. El diagnstico de la anemia megaloblstica se basa en el estudio de: Sangre perifrica : La Hb puede estar muy disminuida. Los reticulocitos pueden estar aumentados porcentualmente pero no en valores absolutos. Los parmetros de maduracin reticulocitaria (fraccin de reticulocitos inmaduros, volumen reticulocitario medio e ndice de fluorescencia media), medidos con un contador automtico de reticulocitos, estn elevados. En el frotis se observan macroovalocitos con punteado basfilo, cuerpos de Howell-Jolly y anillos de Cabot ocasionalmente (megalocitos) y neutrfilos hipersegmentados. En algunos casos puede haber leucopenia y/o trombocitopenia. Si hay deficiencia de hierro asociada (no infrecuente) la anemia puede ser normoctica hipocrmica con aniso y poiquilocitosis. En la talasemia menor con deficiencia de factores de maduracin (folato ms frecuente), el frotis de sangre perifrica muestra marcada aniso y poiquilocitosis con microcitosis, hipocroma, punteado basfilo y clulas en diana, con polilobocitos. La presencia de neutrfilos hipersegmentados, an en ausencia de otras manifestaciones, obliga a investigar la existencia de una megaloblastosis.
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Mdula sea: es hipercelular con hiperplasia eritroide, megaloblstica. En algunos casos se puede encontrar una mdula hipocelular con cambios megaloblsticos. - Eritropoyesis: los megaloblastos se caracterizan por el aumento de su tamao global, con un ncleo de cromatina laxa y asincronismo madurativo ncleocitoplasmtico (ncleos juveniles y citoplasmas ms maduros). - Granulopoyesis: hay aumento de tamao de los precursores mieloides proliferativos y freno de maduracin (metamielocitos gigantes). Aumento del nmero de granulocitos neutrfilos con cinco y ms lbulos en el ncleo (neutrfilos hipersegmentados o polilobocitos), tanto en mdula sea y como en sangre perifrica. - M egacariocitos: tienen ncleos hiperlobulados (arracimados), pseudohiperdiploida, y citoplasma con escasa parcelacin. - El hierro de depsito est aumentado. Cuando se asocia deficiencia de hierro se observa megaloblastosis intermedia y el hierro medular es escaso o est ausente.
2. Determinacin de la/s deficiencia/s causante/s de la anemia
Requiere la determinacin de vitamina B12 srica; folato en suero y en eritrocitos; HoloTC II en plasma; homocistena srica; cido metilmalnico (AMM) srico y/o urinario y cido formiminoglutmico (FIGLU) en orina. Ninguno de los parmetros anteriores, considerado en forma aislada, ha demostrado ser un indicador absoluto y confiable de deficiencia, por ese motivo es aconsejable realizar dos o ms pruebas diferentes (tabla 12). La disminucin de HoloTC II en el suero es un marcador precoz de la deficiencia de vitamina B12. Esta determinacin no es afectada por la insuficiencia renal, ni por el aumento de la concentracin srica de vitamina B12 como se observa en neoplasias mieloproliferativas crnicas y hepatopatas. La compleja tecnologa necesaria para realizar las determinaciones de AMM, HoloTC II y FIGLU hace que las mismas no estn al alcance de los laboratorios generales.
TABLA 12. Datos de laboratorio en la anemia megaloblstica Vitamina B12 srica HoloTC srica Folato srico Folato eritrocitario AMM en suero/orina Homocistena srica FIGLU en orina
A: aumentado 26 N: normal
Deficiencia B12 D D N A N D A A N
D: disminuido
Deficiencia Folato N N D D N A A
La deficiencia de los factores de maduracin puede estar enmascarada por deficiencia de hierro asociada. Es conveniente tambin medir la ferremia, la saturacin de transferrina y la ferritina srica.
3. Investigacin de la/s causa/s de dicha/s deficiencia/s.
El diagnstico de la/s causa/s de la deficiencia (tabla13) implica la realizacin de: Interrogatorio: alimentacin, hbitos dietticos, alcohol, carencias, contacto con agentes qumicos, drogas, medicamentos, enfermedades mdicas y quirrgicas, oficio/profesin, etc.; Antecedentes familiares; Examen fsico Exmenes complementarios ( laboratorio, imgenes, instrumentales). Estudios especficos: - absorcin intestinal de vitamina B12 (Schilling) y de cido flico; - endoscopa digestiva alta; - factor intrnseco en secrecin gstrica; - anticuerpos anti-factor intrnseco y anti-clulas parietales gstricas; - biopsia de mucosa gstrica, de yeyuno, de leon terminal (cubilina, amnionless).
Diagnstico diferencial
Es posible observar macrocitosis, neutrfilos hipersegmentados y cambios megaloblastoides en mdula sea, que no corrigen con la administracin de factores de maduracin (tabla 14):
Tratamiento
Objetivos Prevenir las complicaciones graves como la insuficiencia cardaca, la hipopotasemia, las alteraciones neurolgicas y psiquitricas, y corregir la anemia, leucopenia y trombocitopenia. Minimizar y lograr la curacin, si fuera posible, de las alteraciones o afecciones que son la causa de la anemia megaloblstica y sus complicaciones. El tratamiento de la megaloblastosis se basa en la administracin de la/s vitamina/s apropiada/s, cuya deficiencia o alteracin metablica es la causa. Las preparaciones farmacuticas efectivas contienen: Hidroxicobalamina Cianocobalamina (no es fisiolgica) Acido flico (cido pteroilglutmico) Acido folnico (cido formiltetrahidroflico o leucovorina) La administracin se hace por va oral, o por va parenteral cuando la absorcin intestinal est comprometida. No se debe administrar cido flico o cido folnico sin vitamina B12 a pacientes en los que no se ha descartado previamente la
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TABLA 13. Afecciones que pueden ser causa de anemia megaloblstica - Alteraciones genticas - Aporte alimentario - Txicos, drogas, medicamentos - Gastropatas mdicas y quirrgicas - Enteropatas mdicas y quirrgicas - Hepatopatas - Anemia perniciosa esencial y otras afecciones autoinmunes - Hemlisis - Neoplasias - Enfermedades crnicas consuntivas
TABLA 14. Situaciones diferenciales Macrocitosis Neutrfilos Cambios Anemia hiperlobulados megaloblastoides megaloblstica (sin neutrfilos congnita sin hipersegmentados) deficiencia de folato/B12 - Alcoholismo - Hipertermia - Sndromes - Aplasia medular > 40 C mielodisplsicos - Drogas y - Quemaduras - Leucemias medicamentos extensas mieloides agudas - Enf. pulmonar - Polilobocitosis y crnicas obstructiva crnica familiar - Esplenectoma - Hepatopata aguda o crnica - Hipotiroidismo - Ictericia obstructiva - Macrocitosis benigna familiar - Mieloma - Leucemia aguda - Reticulocitosis elevada - Sndromes mielodisplsicos
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- Anemia megaloblstica que responde a Tiamina (B1) - Orticoaciduria hereditaria - Sndrome de Lesch-Nyhan - Anemia diseritropoytica congnita
deficiencia de vitamina B12, por el riesgo de desencadenar o agravar un sndrome de degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal (mielosis funicular). Si fuese necesario comenzar el tratamiento con urgencia: 1) tomar las muestras de sangre, mdula sea y orina para estudio, 2) administrar Hidroxicobalamina y Leucovorina por va parenteral, 3) suplementar con potasio (oral o parenteral), si no hay contraindicacin, especialmente en pacientes de edad avanzada. La transfusin de glbulos rojos desplasmatizados est indicada en pacientes con anemia severa sintomtica, y debe realizarse lentamente para prevenir la descompensacin cardaca. En los pacientes que no estn seriamente comprometidos es posible realizar una prueba teraputica, que permite avalar el diagnstico de la deficiencia. Se comienza con Hidroxicobalamina (o con Cianocobalamina) intramuscular en dosis de 2 mcg/da y se estudia la respuesta reticulocitaria durante 10-12 das. Si no hubo respuesta, se hace lo mismo con cido flico 200 mcg/da y, si fuese necesario, con cido folnico despus. Las dosis farmacolgicas de estas vitaminas provocan respuesta inespecfica en forma cruzada. El requerimiento fisiolgico diario de vitamina B 12 es 5 mcg. Las preparaciones farmacuticas contienen cantidades mucho ms altas, por lo general en combinacin con otras vitaminas. La administracin es oral o parenteral, en forma diaria, semanal o mensual, segn la patologa y la respuesta al tratamiento. Hay una preparacin con cianocobalamina 1 mg por comprimido y otra con 10 mg por ampolla para administracin parenteral. En los pacientes con anemia perniciosa esencial se aconseja administrar 1 mg por va intramuscular por semana durante un mes y luego una vez por mes. Concentraciones muy altas de esta vitamina administradas por va oral pueden absorberse por difusin pasiva en el intestino delgado. El requerimiento fisiolgico diario de folato es 400 mcg. Existen preparaciones farmacuticas con 1, 5 y 10 mg por comprimido. Hay una preparacin de cido flico 15 mg en una ampolla, separada de otra que contiene otras vitaminas del grupo B. El cido folnico, para el tratamiento de la anemia megaloblstica por interferencia medicamentosa (ej. metotrexato, pirimetamina, etc.) o por defecto de la dihidrofolato reductasa, se administra por va parenteral en dosis de 5 mg dos veces por semana. Las preparaciones farmacuticas contienen 15 mg por comprimido, cuya absorcin intestinal es irregular, y 50 mg para administracin parenteral. La duracin del tratamiento depende de la afeccin que provoc la deficiencia. En la anemia perniciosa esencial el tratamiento con vitamina B 12 por va parenteral es de por vida. En la megaloblastosis por deficiente aporte alimentario, el tratamiento farmacolgico se har hasta conseguir la normalizacin de la dieta.
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La
falta de respuesta al tratamiento especfico hace aconsejable considerar: deficiencia combinada de folato y vitamina B12; presencia de antagonistas de los factores de maduracin; deficiencia de hierro asociada; deficiencia de tiamina; otras patologas (talasemia, sndrome mielodisplsico, hipotiroidismo, infeccin, neoplasia, etc.).
Recomendaciones
Asegurar un aporte alimentario suficiente de folato (vegetales de hoja crudos, hgado) y vitamina B12 (carne, pescado, leche, huevos, hgado) en la poblacin general, especialmente nios y mujeres en edad frtil. Suplementar con estas vitaminas a los ancianos y enfermos con afecciones del aparato digestivo, o en tratamiento con anticoagulantes orales, que no ingieren suficiente cantidad de vegetales de hoja crudos. Suplementar a los pacientes en hemodilisis crnica con cido flico (15 mg/ da), vitamina B6 (100 mg/da) y vitamina B12 (1 mg/da). Con el objeto de prevenir complicaciones neurolgicas severas, no hay que administrar cido flico o cido folnico sin vitamina B12 a pacientes en quienes no se ha descartado previamente la deficiencia de vitamina B 12. Aconsejar a los pacientes con anemia perniciosa esencial, y a aquellos con gastritis crnica atrfica, que se controlen por endoscopa digestiva alta en forma peridica. El riesgo de desarrollar cncer gstrico es ms alto en estos pacientes que en la poblacin general.
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5. ANEMIAS HEMOLITICAS
5.a GENERALIDADES
Las anemias hemolticas son aquellas que se producen por destruccin excesiva de los hemates, manifestndose por un acortamiento en la sobrevida de los glbulos rojos. La sobrevida de los hemates normales en el adulto es de 120 das. En el recin nacido es menor que en el nio mayor o en el adulto. Adems, es ms corta cuanto ms inmaduro es el nio (tabla 15)
TABLA 15. Vida media eritrocitaria. Vida media Cr51 Sobrevida eritrocitaria (das) (das) Adulto RN de trmino RN pretrmino 30,5 (26 - 35) 23,3 (13 - 35) 16,6 (9 - 26) 90 - 120 60 - 70 35 - 50
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Clasificacin
Corpusculares (la mayora hereditarias) Trastornos de la hemoglobina Membranopatas Enzimopatas Extracorpusculares (adquiridas) Inmunes No inmunes De acuerdo a la mayor o menor efectividad de los mecanismos compensatorios frente a una hemlisis patolgica, el resultado del balance entre destruccin y produccin podr llevar a alguna de las siguientes situaciones: a. Hemlisis compensada: aumento de la destruccin con excelente capacidad de la mdula sea para formar la cantidad de glbulos rojos necesaria para mantener un hematocrito y/o hemoglobina en valores normales. b. Hemlisis descompensada: la destruccin de glbulos rojos sobrepasa la capacidad de la mdula sea y el paciente presenta anemia severa. c. Hemlisis parcialmente compensada: la mdula sea es capaz de formar glbulos rojos en cantidad tal como para que el paciente presente anemia pero sin llegar a requerir transfusiones.
Metodologa de estudio
a) Anamnesis y manifestaciones clnicas b) Pruebas generales de laboratorio, para demostrar la presencia de hemlisis c) Pruebas especiales de laboratorio, para llegar al diagnstico de la causa de hemlisis
a. Anamnesis y manifestaciones clnicas
El interrogatorio debe ser exhaustivo y dirigido fundamentalmente a los siguientes aspectos: Etnia Historia familiar (anemia, ictericia, litiasis vesicular, esplenomegalia o esplenectoma) Antecedentes personales (ictericia neonatal, ingesta de frmacos, abortos) Las manifestaciones clnicas incluyen: Anemia aguda, crnica o recidivante, de intensidad variable, asociada a reticulocitosis. Ictericia Esplenomegalia
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Hemoglobinuria Presencia de anemia o hemoglobinuria despus de la exposicin a drogas o actividad fsica Litiasis vesicular mltiple Antecedente de ictericia o transfusiones en el periodo neonatal Signos de hiperplasia de mdula sea: ensanchamiento de los espacios intratrabeculares y crneo con imagen de ribete en cepillo.
b. Pruebas generales de laboratorio
Los estudios que sirven para demostrar la existencia de un proceso hemoltico son el hemograma con recuento reticulocitario, observacin del extendido de sangre perifrica y las pruebas indicativas de hemlisis intra y extravascular (ver listado de pruebas de laboratorio).
c. Pruebas especiales de laboratorio
Una vez demostrada la presencia de hemlisis, y sobre la base de la sospecha diagnstica brindada por la anamnesis, el examen fsico y las pruebas generales de laboratorio, se deben solicitar los estudios especiales confirmatorios para llegar al diagnstico etiolgico. La PCD es indispensable en presencia de anemia hemoltica para la identificacin de anemias inmunes. Las anemias hemolticas corpusculares requieren mltiples estudios de muy variado grado de complejidad de realizacin y costos.
Orientacin diagnstica
Las anemias hemolticas se caracterizan por la disminucin de la hemoglobina con aumento de reticulocitos (anemias regenerativas). Los parmetros de laboratorio permitirn establecer si la hemlisis se produce con predominio intra o extravascular. En ambos casos, la primera prueba diagnstica a realizar es la PCD, que permitir poner de manifiesto la participacin de anticuerpos en el proceso hemoltico pudiendo establecer la etiologa de la anemia. Si la PCD resultara negativa, an cuando el reactivo utilizado fuera polivalente (con anticomplemento), se deber tener en cuenta la morfologa eritrocitaria para realizar pruebas especficas para el diagnstico. Si en el frotis se observa hipocroma, microcitosis con anisocitosis, dianocitos (target cells), clulas falciformes, etc., se proceder al estudio de posibles hemoglobinopatas. Si se observa la presencia de esferocitos o eliptocitos se proceder a realizar el estudio para membranopatas. En el caso que la morfologa no sea muy concluyente debern realizarse todas las pruebas diagnsticas de un proceso hemoltico. En la figura 4 se muestra el algoritmo de estudio recomendado.
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Las ms frecuentes en nuestra poblacin son los sindromes talasmicos y la esferocitosis hereditaria. Si bien lo habitual es que la beta talasemia requiera establecer un diagnstico diferencial con la anemia ferropnica, excepcionalmente presenta un fenotipo hemoltico.
5.b.i TRASTORNOS DE MEMBRANA Esferocitosis Hereditaria
La esferocitosis hereditaria se origina por defectos cuali y/o cuantitativos de la espectrina o de las protenas que unen la espectrina a la membrana (ankirina, protena 4.2, banda 3) conduciendo a la formacin de hemates de forma esfrica, osmticamente frgiles, que son selectivamente atrapados y destruidos en el bazo, dando como resultado una sobrevida eritrocitaria acortada.
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La ESH ocurre en todos los grupos tnicos y raciales, pero es particularmente frecuente en la poblacin de Europa del norte, con una prevalencia reconocida de 1 en 5.000 personas. En nuestro pas no existen estimaciones de prevalencia, pero es la membranopata ms frecuentemente observada.
Transmisin gentica
La ESH puede ser transmitida en forma autosmica dominante o recesiva. La ms frecuente, presente en el 75% de las familias afectadas, es la autosmica dominante, en la cual uno de los progenitores presenta evidencia clnica y/o de laboratorio de la enfermedad. En el 25% restante ambos padres presentan estudio hematolgico y pruebas habituales de laboratorio normales; son las llamadas formas recesivas o no-dominantes. En este grupo se estima que aproximadamente la mitad de los casos son verdaderas formas recesivas, mientras que en el 50% restante se trata de mutaciones de novo.
Diagnstico
La ESH se expresa a travs de una combinacin de manifestaciones clnicas y de laboratorio. La enfermedad se manifiesta por primera vez generalmente en lactantes o nios mayores, ms raramente en la adultez.
a. Manifestaciones clnicas
Los signos clnicos tpicos son anemia, ictericia y esplenomegalia. La presencia de litiasis biliar es frecuente, ya sea acompaando a las otras manifestaciones o, en algunos casos, como nica manifestacin evidente de la enfermedad. El sntoma de presentacin ms comn (aproximadamente 50% de los casos) es la anemia, pero en 10 a 15% de los pacientes pueden ser la ictericia y/o la esplenomegalia. Aproximadamente las 2/3 partes de los pacientes con ESH cursan con una hemlisis parcialmente compensada. La ictericia, a predominio indirecto, en muchas oportunidades se manifiesta durante una infeccin viral. La esplenomegalia se detecta en 50% de los lactantes afectados, y en 75 a 95% de los nios mayores o adultos, siendo generalmente moderada.
b. Datos de laboratorio general
Hemograma: Los niveles de Hb pueden estar dentro de los lmites normales (hemlisis compensada) alcanzar valores por debajo de 8 g/dl en las formas severas. Los valores de CHCM estn habitualmente por encima de lo normal. El VCM y la HCM estn dentro de valores normales. La ADE est significativamente aumentada. Los esferocitos en el frotis se pueden observar en casi la totalidad de los pacientes con ESH severa, pero solo en 25 a 30% de las formas leves.
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Reticulocitos: Estn siempre elevados, su nivel est en relacin con la severidad de la hemlisis. La excepcin a esta situacin se puede dar en los recin nacidos y en el transcurso de las crisis aplsicas. Pruebas indicativas de hemlisis: hemlisis fundamentalmente extravascular.
c. Pruebas de laboratorio especializado
Las pruebas tradicionales requieren el procesamiento inmediato de la muestra. Pruebas diagnsticas desarrolladas posteriormente permiten diferir el procesamiento y utilizan menores cantidades de sangre pero los valores de corte para el diagnstico de ESH deben ser establecidos e informados en cada laboratorio. Autohemlisis: Aumentada, corrige con el agregado de glucosa. Puede no observarse correccin si existe un gran nmero de eritrocitos condicionados (pre-lticos). En la AHAI generalmente la presencia de glucosa incrementa marcadamente la hemlisis. Curvas de Fragilidad Osmtica Eritrocitaria (FOE): Incrementada (o ROE disminuida). La curva diferida permite acentuar las diferencias respecto de la poblacin eritroide normal. No utilizar como parmetro nicamente la FCM ya que puede ser normal aunque coexistan poblaciones con diferentes resistencias osmticas. Criohemlisis hipertnica: Aumentada. Es una prueba altamente especfica y sensible. Citometra de Flujo con 5EMA: Disminuida respecto del promedio de fluorescencia obtenida en 6 controles normales procesados simultneamente. Es una prueba de gran especificidad y sensibilidad. Fragilidad eritrocitaria por citometra de flujo : Porcentaje de eritrocitos residuales viables muy disminuido. Electroforesis en gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) de membranas eritrocitarias: Es un estudio laborioso, no disponible habitualmente, que permite identificar la/s protena/s deficientes. Diagnstico molecular: Requiere identificar previamente la/s protena/s deficientes para luego secuenciar el gen apropiado. Este estudio no est disponible para diagnstico en nuestro pas.
Problemas diagnsticos provocados por la coexistencia de ESH con otras anemias
Algunas patologas (ictericia obstructiva, deficiencia de hierro flico o vitamina B12), pueden complicar el diagnstico de ESH por su interferencia sobre las manifestaciones clnicas y la normalizacin de las pruebas de laboratorio tradicionales (autohemlisis y FOE). La coexistencia con talasemia menor puede empeorar, mejorar o no modificar la severidad clnica de la ESH.
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Algoritmo diagnstico
No se requieren estudios especiales si las manifestaciones clnicas y de laboratorio general son inequvocas cuando se dispone del diagnstico certero para miembros del grupo familiar primario. Para asegurar el diagnstico se recomiendan pruebas de laboratorio especializado siendo las recomendadas la criohemlisis y la citometra de flujo con 5EMA por ser ms especficas y sensibles. Slo excepcionalmente se requiere la determinacin de la protena/s deficiente mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con la finalidad de detectar portadores sanos o en aquellos casos en que las pruebas habituales arrojen resultados en valor lmite.
Formas clnicas
La ESH puede presentarse con distintos grados de severidad Portadores sanos: No presentan anemia, ictericia ni esplenomegalia, y en el extendido de sangre perifrica no se observan esferocitos. La enfermedad se evidencia slo por una ligera reticulocitosis (en promedio 2,1 0,8%), fragilidad osmtica diferida ligeramente aumentada o autohemlisis aumentada. En algunos casos la nica alteracin se encuentra a travs del anlisis de las protenas de membrana. ESH leve: La anemia es muy leve o inexistente (Hb >10 g/dL). Generalmente tampoco tienen ictericia ni esplenomegalia. La enfermedad se puede hacer evidente
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durante el curso de enfermedades virales, embarazo o ejercicio. Generalmente estas formas clnicas se diagnostican durante la realizacin de estudios familiares, o por la aparicin de esplenomegalia o litiasis biliar en nios mayores o adultos. ESH moderada: Anemia con Hb entre 8 y 10 g/dL, recuentos reticulocitarios cercanos a 10% y bilirrubinemia entre 2 y 3 mg/dL. Se ve tanto en pacientes con formas dominantes como con recesivas. Las crisis aplsicas son de frecuente aparicin. ESH severa: Anemia severa (Hb < 8 g/dl), por lo que son transfusin-dependientes. Adems de los esferocitos caractersticos, la morfologa eritrocitaria en muchas oportunidades muestra esferocitos con contornos irregulares y/o poiquilocitos. Esta forma clnica se ve casi exclusivamente en pacientes con la forma recesiva de la enfermedad. Adems de los riesgos inherentes a la politransfusin, estos pacientes sufren con frecuencia crisis aplsicas. Con el paso de los aos pueden desarrollar retardo de crecimiento, maduracin sexual retardada y facies talasmica.
Situaciones especiales
ESH en el recin nacido: La ictericia es el sntoma ms frecuente de la ESH en perodo neonatal. Generalmente la hiperbilirrubinemia aparece en las primeras 48 horas de vida. La anemia se ve slo en 43% de estos pacientes. En el recin nacido la esplenomegalia es muy poco frecuente. La presencia de esferocitos en el frotis puede deberse a Enfermedad Hemoltica del Recin Nacido por incompatibilidad ABO, una patologa que es mucho ms frecuente que la ESH y constituye un diagnstico diferencial durante el perodo neonatal. El hecho de que la ESH se manifieste o no en el recin nacido no parece tener ninguna relacin con la evolucin clnica o los requerimientos transfusionales del paciente una vez superado el perodo neonatal. ESH en la mujer embarazada: Las mujeres embarazadas con ESH presentan una anemia ms severa que la habitual del embarazo. Las crisis hemolticas no son frecuentes, pero pueden presentarse.
Complicaciones
Litiasis biliar: es una de las complicaciones ms comunes, diagnosticada generalmente entre los 10 y 30 aos de edad. Se sugiere el control peridico ecogrfico anual a partir de los 4 aos de edad. En la co-herencia de ESH y sindrome de Gilbert, la incidencia de litiasis biliar es 5 veces mayor que en la poblacin general. Crisis: En la ESH se pueden manifestar tres tipos de crisis que llevan a agravamiento sbito de la anemia. - Crisis hemolticas: Son las ms frecuentes. Se presentan durante el curso de infecciones virales de cualquier tipo, y en nios menores de 6 aos, pero tambin pueden aparecer espontneamente y a cualquier edad. Habitualmente son de intensidad leve a moderada, manifestndose como exacerbacin de la sintomatologa habitual de anemia, ictericia, hiperreticulocitosis y es38
plenomegalia, y no requieren transfusiones. En algunas oportunidades son severas, presentando vmitos, dolor abdominal y esplenomegalia dolorosa, requiriendo hospitalizacin, transfusiones y control estricto. - Crisis aplsicas: Son menos frecuentes que las hemolticas pero mucho ms graves, pudiendo llevar a insuficiencia cardiaca congestiva y muerte. El agente causal es el Parvovirus B19, agente etiolgico de la 5 Enfermedad (Eritema Infeccioso). En pacientes con ESH o cualquier otra anemia hemoltica crnica se observa fiebre, dolor abdominal y mialgias pero rara vez se evidencia el exantema caracterstico. Simultneamente con esta sintomatologa, se produce agravamiento de la anemia, palidez y debilidad, con marcado descenso del recuento reticulocitario y disminucin de los niveles de hiperbilirrubinemia. Este cuadro hematolgico generalmente va acompaado de ligera trombocitopenia y neutropenia. La duracin de estas crisis es de 10 a 14 das, y la cada promedio de la hemoglobina es al 50% de los valores basales, por lo que requieren terapia transfusional con frecuencia. En algunas oportunidades, la infeccin por Parvovirus B19 y la consecuente crisis aplsica son la manifestacin inicial de la ESH. Esta situacin se produce especialmente en aquellos pacientes con hemlisis compensada, que generalmente no tienen diagnstico previo de la enfermedad por no padecer anemia. - Crisis megaloblsticas: Son muy poco frecuentes, y debidas a deficiencia de folatos. Es para evitar esta complicacin que todos los pacientes con anemias hemolticas crnicas deben recibir suplementos adecuados de folato. lceras de piernas: Las lceras indoloras, as como la dermatitis eritematosa crnica, son de rara aparicin, y se corrigen con la esplenectoma. Gota: Es una rara complicacin en los adultos, que tambin corrige con la esplenectoma. Focos de hemopoyesis extramedular: Se desarrollan en el adulto, de localizacin principalmente paraespinal o en trax posterior o en el hilio renal. Se observan incluso en pacientes con ESH leve. La RMN permite diferenciar estos focos hemopoyticos de verdaderos tumores en crecimiento. Si el paciente es esplenectomizado, estas masas detienen su crecimiento y van a la degeneracin grasa, pero no reducen su tamao. Insuficiencia cardiaca: Si el paciente con ESH presenta adems algn trastorno cardiaco, la anemia crnica que padece puede hacer empeorar su insuficiencia cardiaca. Esta situacin se ve especialmente en pacientes adultos mayores
Tratamiento
Terapia transfusional : La transfusin es una decisin personalizada basada en el estado clnico del paciente y los factores agravantes que pudiera presentar. Generalmente se indica con niveles de Hb por debajo de 7 g/dL.
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Esplenectoma: Se recomienda no realizarla antes de los 6 aos de edad. La esplenectoma corrige la sintomatologa de la enfermedad en casi todos los pacientes. La anemia y la hiperbilirrubinemia se corrigen totalmente. El recuento reticulocitario desciende a valores normales o cercanos a lo normal. En algunos raros casos en que la esplenectoma no corrige totalmente los sntomas, igualmente se produce una franca mejora. Los siguientes lineamientos son los habitualmente ms aceptados para su indicacin: ESH severa: Mandatoria ESH moderada sintomtica (calidad de vida, fatiga, lceras de pierna, etc.): Habitualmente indicada ESH moderada asintomtica: Controvertida. Decisin personalizada consensuada entre mdico y paciente. ESH leve: Controvertida. Habitualmente no indicada ESH de cualquier severidad con indicacin de colecistectoma por litiasis biliar: Mandatoria La esplenectoma debe siempre acompaarse de colecistectoma si el paciente presenta litiasis biliar. La va laparoscpica es de eleccin para el procedimiento quirrgico. La principal limitacin para realizar una esplenectoma es el riesgo de sepsis fulminante post-esplenectoma aunque evidencias recientes demuestran que las complicaciones son infrecuentes (<1%). Previo a la intervencin quirrgica el paciente debe recibir, por lo menos 2 semanas antes, vacunacin contra Haemophilus Influenzae, Neumococo y Meningoco. Luego de realizada la esplenectoma, deber recibir profilaxis con penicilina, ya sea diariamente por va oral o mensualmente por va intramuscular. En nios pequeos es preferible utilizar amoxicilina. El tiempo de administracin de este tratamiento profilctico no est aun claramente establecido. Se recomienda frente al desarrollo de fiebre en un paciente esplenectomizado la toma de cultivos y medicacin antibitica parenteral dentro de las primeras 48-72 hs. Acido flico: Es imprescindible la suplementacin con cido flico en las ESH moderadas y severas. Es materia opinable su indicacin en los casos leves. La dosis recomendada es de 2,5 mg/da en menores de 5 aos, y 5 mg/da posteriormente. Tratamiento durante el embarazo: Se debe duplicar la dosis de cido flico que recibe habitualmente durante todo el perodo del embarazo. Tratamiento en el recin nacido: El riesgo de kernicterus est siempre latente, por lo que la exanguineotransfusin puede ser necesaria a veces. Sin embargo, la enorme mayora de estos neonatos pueden ser controlados con luminoterapia. A veces la anemia es lo suficientemente severa como para requerir transfusin. En algunos pacientes la anemia persiste, sin que se produzca una respuesta eritropo40
ytica adecuada al grado de anemia. En estos casos se puede intentar tratamiento con eritropoyetina humana recombinante a dosis de 500 a 1250UI/kg/semana para evitar o disminuir el requerimiento transfusional.
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Las hemoglobinopatas constituyen alteraciones de la sntesis de las cadenas de globinas, pudiendo ser estructurales, talasmicas o combinacin de ambas. Los sndromes talasmicos son hemoglobinopatas hereditarias con dficit cuantitativo de la sntesis de cadenas de globina. En las hemoglobinopatas talasmicas, adems del dficit cuantitativo, el defecto gentico determina alguna modificacin de la estructura primaria de la cadena de globina. El cuadro clnico es generalmente leve en los pacientes heterocigotas y moderados o severos en los pacientes homocigotas o dobles heterocigotas y guarda relacin directa con el grado de disbalance entre la cantidad de cadenas alfa y beta sintetizadas.
Clasificacin y cuadros clnicos
1. Segn la cadena de globina sintetizada deficientemente las talasemias se clasifican en alfa, beta, gamma, delta, delta-beta, gamma-delta-beta, etc. Alfa talasemia. Dado que existen 4 copias de genes alfa (genotipo normal: / ) y que las alfa talasemias son frecuentemente delecionales, se las suele clasificar segn el nmero de genes funcionantes: mutaciones + (-) o 0 (--) segn que se sintetice una cantidad disminuda o nula respectivamente de alfa globina a partir del alelo defectuoso. -/ alfa talasemia silente --/ o -/- portador alfa talasemia --/- enfermedad con Hemoglobina H --/-- hidropesa fetal con Hemoglobina Barts Beta talasemia: se deben principalmente a mutaciones puntuales. Genotipos + o 0 segn que se sintetice una cantidad disminuda o nula respectivamente de beta globina a partir del alelo defectuoso. - Talasemia menor: habitualmente heterocigota. Anemia microctica leve, generalmente asintomtica. - Talasemia intermedia: + homocigota, talasemia ms triple , etc. Anemia moderada/severa, no transfusin dependiente. - Talasemia mayor: +/0, 0/0, etc. Anemia severa, transfusin dependiente. Gamma talasemia: genotipos + o 0, con importancia clnica slo en el feto. Delta talasemia: sin importancia clnica. Delta-beta talasemia: anemia leve, microctica e hipocrmica. Gamma-delta-beta talasemia: muy poco frecuente. 2. Segn la severidad del cuadro clnico los sindromes talasmicos se clasifican en leves (talasemia menor, alfa talasemia silente, portador alfa talasemia, delta-beta talasemia, etc.) y severos (mayor, intermedia, enfermedad con hemoglobina H, hidropesa fetal con hemoglobina Barts, etc.)
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Toda anemia leve francamente microctica sin evidencia de componente ferropnico ni presencia de esquistocitos debe hacer pensar en un sindrome talasmico leve.
TABLA 16. Sindromes talasmicos leves (pacientes heterocigotas) Sndrome Fenotipo (adulto) Genotipo talasmico VCM Hb A2 Hb F Base molecular Delecin Mutacin
b tal D A N b+ b0 + +++ a tal D D/N N a+ a0 +++ + d tal N D N d+ d0 + ++ g tal N N D g0 + -db tal D D A (db)0 + - (Agdb)0 gdbtal D D D (LCR gdb)0 + - (LCR)0 PHHF (*) N N A -- + N N muy A (db)0 + +
N: normal A: aumentado D: disminuido LCR: locus control regin (*) PHHF (persistencia hereditaria de hemoglobina fetal): no es un sndrome talasmico ya que no hay disbalance en la sntesis de cadenas (VCM normal).
Talasemia menor
Descenso leve de valores (Hb y Hto) y franco de ndices eritrocticos (VCM, HCM) (diferente de la anemia ferropnica de instalacin progresiva donde el descenso de valores es paralelo al de ndices eritrocticos). Morfologa eritrocitaria tpica: anisocitosis, microcitosis, hipocroma, ovalocitos, punteado basfilo. Perfil de hierro normal. Electroforesis de hemoglobina: hemoglobinas A y A2 con cuantificacin de Hb A2 mayor de 3.5%. Estudio familiar positivo.
Comentarios
El diagnstico de talasemia menor surge del conjunto de criterios citados previamente, pero no siempre el cuadro es tpico o estn presentes todos los criterios: El estudio familiar es de fundamental importancia no slo para confirmar que hay un componente hereditario en la anemia del propsito, sino tambin
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para verificar que todos los portadores del defecto gentico en la familia comparten un cuadro clnico y bioqumico muy semejante. De no ser as habr que investigar qu factores hereditarios o adquiridos agregados son responsables de la heterogeneidad. Hay genotipos + muy leves (++) que determinan cuadros clnicos prcticamente silentes con valores e ndices eritrocticos y cuantificacin de hemoglobina A2 apenas alterados o incluso en rango normal. Aqu el estudio familiar es fundamental y el diagnstico definitivo generalmente debe hacerse por biologa molecular (en la prctica secuenciacin del gen de beta globina) La coexistencia de componente ferropnico puede confundir el diagnstico de talasemia menor al modificar la relacin entre valores e ndices eritrocticos y disminuir la intensidad del punteado basfilo o la elevacin de la hemoglobina A2. En este caso habra primero que corregir la ferropenia y repetir luego los estudios especficos. En situaciones confusas una prueba teraputica con hierro puede despejar muchas dudas. En caso de que la sospecha de componente talasmico sea alta pero la cuantificacin de hemoglobina A2 no est elevada se puede sospechar: a) la co-existencia de componente ferropnico que corresponde diagnosticar y eventualmente tratar, b) beta talasemia silente, como se mencion precedentemente, c) delta-beta talasemia d) alfa talasemia.. El valor de hemoglobina A2 puede ser orientador en este sentido, ya que un valor ms cercano al lmite superior que inferior va a ser sugestivo de talasemia menor, pero la inversa va a hacer pensar en alfa talasemia o en componente ferropnico importante. En caso de una anemia microctica hipocrmica con banda anmala en la electroforesis de Hb, puede corresponder a una hemoglobinopata talasmica por Hb Lepore (banda en zona S) o Hb E (banda en zona C) El estudio molecular habitualmente no es necesario para la confirmacin diagnstica de una talasemia menor, salvo en caso de estudio prenatal o preimplante. Se debe tener en cuenta que la proporcin normal de las hemoglobinas F y A2 puede verse alterada en algunas patologas adquiridas (tablas 17 y 18).
Alfa Talasemia
La alfa talasemia silente cursa habitualmente con valores e ndices eritrocticos (principalmente HCM) en rango estrictamente normal o prximos al lmite inferior. El portador de -talasemia tiene generalmente valores y, sobre todo, ndices eritrocticos ligeramente por debajo del lmite inferior del rango de referencia En estos casos, la sospecha de que se trata de una y no de una -talasemia surge a partir de la cuantificacin de las fracciones de hemoglobina, donde la HbA2 va a estar ms cerca del lmite superior en caso de -talasemia y ms cerca del inferior en caso de -talasemia.
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En caso de -talasemia silente el estudio familiar va a permitir identificar a otros miembros con valores e ndices eritrocticos y hemoglobina A2 similares a los del propsito. En caso de un presunto portador de alfa-talasemia el estudio familiar va a ser importante para sugerir el patrn de herencia (0 heterocigota o + homocigota) y orientar as el estudio molecular hacia variantes 0 (--20.5o--Med) o + (3.7) La confirmacin diagnstica pasa ineludiblemente por el estudio molecular.
TABLA 17. Causas de aumento adquirido de Hb F Patologa LMM juvenil Fanconi Eritroleucemia HPN - AA SMD Mola hidatiforme Kala-azar LMC adulto Leucemia aguda Mielfibrosis Coriocarcinoma Osteopetrosis Ca testculo Ca broncognico Hepatoma Tirotoxicosis Displasia broncopulm. Trisoma 13 % Hb F hasta 70 2 85 hasta 60 2 20 1 10 1 8 1 12 1 10 1 8 1 5 hasta 20 2 15 hasta 38 hasta 22 2 20 hasta 20 hasta 20 Frecuencia Invariable Comn Menos comn
TABLA 18. Causas de variaciones adquiridas de Hb A2 Disminucin Aumento Disminucin de sntesis cadenas a Megaloblastosis (Sindromes Mielodisplsicos) Ferropenia Anemia sideroblstica Hipertiroidismo
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cido flico: La expansin eritropoytica lleva a un consumo excesivo y eventual agotamiento de los depsitos de cido flico. La suplementacin con cido flico no es imprescindible en los pacientes con talasemias leves que ingieran cantidades normales de verduras y/o frutas crudas, salvo en caso de embarazo o de infecciones o cirugas importantes (que requieran internacin). En estos casos dosis de 1 a 5 mg diarios son generalmente suficientes. Hierro: En los pacientes con talasemias leves el hierro est solamente indicado si se comprueba fehacientemente componente ferropnico a partir del perfil de hierro, o en forma profilctica en 2 y 3er. trimestre de embarazo, en este caso previa verificacin de que no haya sobrecarga de hierro.
2) Consejo Gentico
Explicar al paciente (en forma oral reiterada, pero tambin escrita) que el gen talasmico lo comparte seguramente con otros miembros de la familia (estudio familiar) y que es fundamental que todos los familiares que resulten portadores sepan que en caso de tener hijos con alguien que tenga alguna hemoglobinopata (talasmica o estructural) corren el riesgo de llegar a tener hijos con cuadros clnicos severos (consejo gentico). El estudio de los familiares consanguneos generalmente es sencillo e inequvoco, pero el de los cnyuges debe ser muy cuidadoso e incluir hemograma con reticulocitos, morfologa eritrocitaria, perfil de hierro, cuantificacin de Hb A2 y electroforesis de hemoglobina (para descartar hemoglobinopatas estructurales) y eventualmente estudio molecular para descartar triple . En caso de que ambos integrantes de una pareja tengan algn tipo de hemoglobinopata es recomendable derivarlos a un centro especializado para su asesoramiento y orientacin. En lneas generales, heredar alguna forma de hemoglobinopata de cada uno de los padres implica una acentuacin del cuadro clnico si ambos defectos son del mismo gen (alfa o beta) o una atenuacin si son de distinto gen (alfa y beta). Recordar que en nuestro medio las hemoglobinopatas (especialmente estructurales) de cadena beta son ms frecuentes que las de cadenas alfa.
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BIBLIOGRAFA
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Las deficiencias enzimticas que generan cuadros hemolticos se encuentran vinculadas a la va glicoltica (va de Embden-Meyerhof) que suple los requerimientos energticos del eritrocito y a la va de las pentosas (shunt hexosa monofosfato) que protege a la clula del dao oxidativo. Debe sospecharse una deficiencia enzimtica en las siguientes situaciones: Anemia hemoltica crnica sin morfologa especfica o con punteado basfilo o presencia de keratocitos (bite cell) Hemlisis aguda posterior a drogas oxidantes Presencia de cuerpos de Heinz en sangre perifrica Anemias hemolticas asociadas con otros desrdenes congnitos Las deficiencias enzimticas ms frecuentes son: Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Piruvato kinasa
Deficiencia de G6PD
Es la enzimopata ms comn, asociada a ictericia neonatal y anemia hemoltica como consecuencia de exposicin a distintos agentes oxidantes. La severidad depende de la cantidad y de la variante enzimtica y de la naturaleza del agente oxidante. Presenta gran polimorfismo gentico, clnico y bioqumico.
Gentica
Herencia recesiva ligada al sexo. El gen est ubicado en la regin terminal del brazo largo del cromosoma X (Xq28). Se han descripto ms de 400 mutaciones que son de dos tipos: las variantes polimrficas (reas de malaria endmica) y las variantes espordicas (cualquier lugar del mundo y son poco frecuentes). Las mutaciones pueden deberse a mutaciones puntuales o deleciones, afectando la transcripcin, el procesamiento o la estructura primaria de la enzima. Los hombres son normales o deficientes, las mujeres pueden ser normales, heterocigotas (portadoras) u homocigotas.
Epidemiologia
Afecta al 3 % de la poblacin mundial. Ms frecuente entre los judos sefarades y en la etnia negra y habitantes del Mediterrneo.
Fisiopatologa
La deficiencia de esta enzima provoca un dao oxidativo irreversible y muerte celular. El shunt de la hexosa monofosfato es la nica va de obtencin de NADPH, protegiendo al glbulo rojo de la injuria oxidativa. Por reacciones de la
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hemoglobina con el oxgeno y agentes externos (drogas, infecciones) se generan agentes oxidantes en el glbulo rojo, pero normalmente no se acumulan porque el glutatin reducido (GSH) los inactiva generando glutatin oxidado por accin de la enzima glutatin peroxidasa. Los niveles de GSH se recuperan por la glutatin reductasa, que requiere NADPH generado por la G6PD. La actividad enzimtica en el glbulo rojo cae rpidamente con el envejecimiento de los mismos. Su vida media es de 60 das y refleja la edad del eritrocito, ya que este es incapaz de generar nuevas molculas proteicas. El reticulocito tiene 5 veces ms actividad enzimtica que el glbulo rojo senescente.
Cuadro Clnico
Las formas clnicas de presentacin son: Anemia hemoltica aguda: No hay manifestaciones clnicas ni hematolgicas durante la mayora del tiempo. La exposicin a un estrs oxidativo desencadena un cuadro de hemlisis aguda. La anemia es de moderada a severa, normoctica y normocrmica, con reticulocitosis importante. En algunos casos el cuadro es autolimitado y se resuelve espontneamente, normalizndose la Hb en 3 a 6 semanas. Numerosos agentes medicamentosos, ambientales, alimentarios, infecciosos y otros son capaces de desencadenar una crisis hemoltica. Anemia hemoltica congnita no esferoctica: Presentan hemlisis crnica, siendo variable la severidad de la anemia. Suelen presentar esplenomegalia leve que aumenta con la edad. La anemia es de tipo normoctica y normocrmica con reticulocitosis. Frente a cuadros infecciosos presentan aumento de la hemlisis. Ictericia Neonatal: Ictericia que aparece entre el segundo y tercer da de vida, generalmente sin anemia ni evidencia de hemolisis asociadas. La gravedad del cuadro es variable. Si bien se desconoce la causa, se supone que es un agravamiento de la anemia fisiolgica debido al mal funcionamiento heptico por expresin del dficit de G6PD en el hgado. La OMS ha categorizado las variantes del dficit de G6PD segn la actividad enzimtica y la expresin clnica (tabla 19). Diagnstico No se observa morfologa eritrocitaria caracterstica. Los datos de laboratorio indicativos de hemlisis son positivos y la PCD negativa. Pueden realizarse pruebas de screening, de las cuales la ms difundida es el test de Brewer, pero que posee baja sensibilidad en la deteccin de mujeres heterocigotas. El diagnstico de certeza se establece por dosaje enzimtico. Debe tenerse en cuenta que el aumento de reticulocitos posterior a una crisis hemoltica puede generar resultados falsos negativos ya que poseen una actividad enzimtica cinco veces superior a la de un eritrocito maduro.
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Tratamiento No requieren tratamiento especfico. Se deben considerar las siguientes medidas: Evitar la exposicin a agentes oxidantes (ver tabla 20). Transfusin de GR si la anemia pone en riesgo la vida del paciente, segn los siguientes lineamientos generales: - Con Hb <7 g/dL: Transfundir - Con Hb <9 g/dL y evidencia de hemolisis persistente (hemoglobinuria): Transfundir - Con Hb entre 7 y 9 g/dL: Control clnico estricto Suplementar con acido flico. Esplenectoma en caso de esplenomegalia importante que provoque trastornos mecnicos, hiperesplenismo, o anemia severa con alto requerimiento transfusional. Deficiencia de PK Deficiencia enzimtica de la va glicoltica, de distribucin mundial. Transmitida en forma autosmica recesiva, su gen se ubica en el cromosoma 15q22, con afeccin similar en ambos sexos. Tanto los homocigotas como los heterocigotos compuestos presentan hemlisis significativa. El heterocigota no presenta anemia, pero puede presentar algunas alteraciones de la morfologa eritrocitaria.
TABLA 19. Variantes de dficit de G6PD. Clasificacin OMS Clase Nivel de Ejemplo de Deficiencia variante Actividad Manifestaciones Enzimtica clnicas Prevalencia
I Severa Sgo. de Cuba < 10 % Anemia Poco comn Barcelona hemoltica crnica no esferoctica II Severa Mediterrnea < 10 % Hemlisis Frecuente. Ms intermitente comn en poblaciones asitica y mediterrnea III Moderada A 10 a 60 % Hemlisis Frecuente. Seattle intermitente, Ms comn generalmente en poblacin asociada a infecciones africana o drogas IV Leve o no A 60 a 150 % Asintomtica Rara B V No > 150 % Asintomtica Rara
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TABLA 20. Drogas y alimentos que deben ser evitados por los pacientes deficientes de G6PD. Fuente: http://www.g6pd.org/ Nombre Acetanilida Acetilfenilhidrazina Acido Nalidxico Acido Acetilsaliclico Arsina Azul de Metileno Azul de Toluidina Beta Naftol (2 Naftol) Ciprofloxacina Cloramfenicol Cloroquina Dapsona (diafenilsulfona) Dimercaprol Doxorubicina Estibofeno Fenacetina (acetofenetidina) Fenazopiridina Fenilhidrazina Furazolidona Glibenclamida Glucosulfona sdica Habas Menadiol (Vitamina K4) Menadiona (menaftona) Menadiona Sdica Bisulfito (Vitamina K3) Mepacrina Mesalazina-cido 5 aminosaliclico Naftaleno puro (naftalina) Niridazole Nitrito de Isobutilo Nitrofurantoina Nitrofurazona Pamaquin Pentaquina Primaquina Probenecid Riesgo G6PD variantes
Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas
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Nombre Sulfacetamida Sulfadimidina Sulfafurazol (sulfisoxazol) Sulfametoxazol Sulfanilamida Sulfapiridina Sulfasalazina, Salazosulfapiridina Sulfoxona sdica Tiazosulfona Trinitrotolueno (2,4,6 Trinitotoluene) Urato oxidasa cido ascrbico cido Para-Aminobenzoico cido Traiprofnico Aminofenazona (Aminopirina) Antazolina (Antistina) Cloguanida Colchicina Difenilhidramina Dopamina (L Dopa) Estreptomicina Fenazona (antipirina) Fenilbutazona Fenitoina Fitomenadiona (Vitamina K1) Isoniazida Norfloxacina Paracetamol (acetaminofeno) Pirimetamina Procainamida Quinidina Quinina Sulfacitina Sulfadiazina Sulfaguanidina Sulfamerazina Sulfametoxipiridazina Trihexifenidilo (benzhexol) Trimetropina Trpelenamina
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Riesgo
G6PD variantes
Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Todas Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Alto Mediterrnea, Asitica Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Todas Bajo Mediterrnea, Asitica
Cuadro clnico
La presentacin es variable, desde anemia neonatal grave hasta un proceso hemoltico compensado en el adulto. Generalmente se trata de una anemia hemoltica moderada a severa, no inducida por drogas. Las infecciones virales pueden exacerbar el cuadro hemoltico. Tambin se puede presentar como una crisis aplsica por parvovirus B19. La esplenomegalia es frecuente. Menos frecuentemente pueden presentar litiasis vesicular, ulceras crnicas en piernas, sobrecarga de hierro por transfusiones mltiples, entre otras.
Diagnstico
La anemia es frecuentemente normoctica, con reticulocitosis (marcado aumento post esplenectoma), sin morfologa caracterstica, aunque pueden observarse equinocitos. Laboratorio general con caractersticas de anemia hemoltica y PCD negativa. Autohemlisis aumentada que corrige con el agregado de ATP, pero no con glucosa (este patrn de respuesta es variable). El diagnstico de certeza requiere el dosaje enzimtico.
Tratamiento
Son muy poco frecuentes. Se transmiten casi todas en forma autosmica recesiva. Presentan anemia hemoltica no esferoctica de severidad variable, con fragilidad osmtica y autohemlisis normales o aumentadas. En la tabla 21 se muestran algunas caractersticas de estas deficiencias poco frecuentes. La esplenectoma en general lleva a algn grado de mejora de la anemia.
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La AHAI es producto de la destruccin de eritrocitos por anticuerpos dirigidos a antgenos propios de la membrana. Es una enfermedad heterognea con respecto al tipo de Ac involucrado y a la presencia o ausencia de condicin subyacente. Es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 0,8/100.000/anual. La prevalencia es 17/100.000. La AHAI primaria es menos frecuente que las formas secundarias.
Diagnstico
El diagnstico se basa en los siguientes hallazgos: 1. Anemia, en general macroctica 2. Reticulocitosis 3. Leucocitosis neutrfila (a excepcin de sindromes linfoproliferativos leucmicos) 4. Plaquetas normales 5. LDH elevada 6. Bilirrubina indirecta aumentada 7. Haptoglobina disminuda La respuesta reticulocitaria est en relacin a la respuesta medular frente a la anemia. Es necesario demostrar la participacin inmune mediante la PCD frente a un paciente con diagnstico de hemlisis. Hemlisis + PCD positiva = Anemia hemoltica inmune
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Dos interrogantes son fundamentales frente al hallazgo de AHAI: A) Cual es el Ac involucrado? B) La AHAI es primaria o secundaria?
a. Anticuerpo
Es necesario conocer si el Ac involucrado es IgG o IgM, y si el Complemento est o no involucrado. La presencia de Complemento, sobre todo si se activa completamente, produce mayor lesin en la membrana eritrocitaria y es responsable de la lisis intravascular. Si el Ac es una IgG, la hemlisis es a predominio intracelular en el sistema retculoendotelial. Anticuerpo caliente: El patrn es solamente IgG positiva o IgG y C3 positivo. Se unen y reaccionan a 37C de temperatura (rango 35- 40C). La AHAI por Ac calientes es de hemolisis principalmente extravascular y predominantemente en el bazo. Anticuerpo fro: El patrn es IgG negativa y C3 positivo. Las aglutininas fras son detectadas en ttulos significativos (>1/64). Tienen la propiedad de inducir aglutinacin a bajas temperaturas (4 C). La PCD es altamente sensible (95%) y relativamente especfica (80%) Excepciones: El hallazgo de PCD negativa en presencia de AHAI puede ser por: 1. Bajo nivel de autoanticuerpos 2. Baja afinidad del autoanticuerpo 3. El autoanticuerpo es isotipo IgA o IgM Importante: El paciente puede tener PCD positiva sin hemlisis y la anemia est dada por otros mecanismos En la tabla 22 se muestra la relacin entre el tipo de autoanticuerpos y las formas clnicas de la enfermedad
b. Etiologa
Anemia Hemoltica Primaria: no presenta enfermedad subyacente Anemia Hemoltica Secundaria: Se debe evaluar: 1. Historia clnica; forma de presentacin (aguda o insidiosa) 2. Examen fsico 3. Historia de infeccin 4. Historia transfusional 5. Exposicin a drogas 6. Vacunacin 7. Signos de enfermedad inmune (Las causas y abordaje teraputico son evaluadas por separado segn guas de adultos y peditricas)
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AHAI(c) 70-80% 50% IgG>>IgA, 37 C IgG+/- adultos>nios IgM C3d Hemlisis extravascular Sindrome 20-30% de por AIHA del adulto aglutininas Edad >50 aos fras Hemlisis extravascular AHAI(f) transitoria Patologa IgM>>>IgA clonal o IgG linfoprolife- Aglutininas rativa B fras >1/500 4 C C3d
neg
Ag I>i>>Pr
Nios y Infecciones (M. IgM adultos jvenes Pneumoniae policlonal Hemlisis , EBV) Aglutininas intravascular fras 1/64
4 C
C3d
neg
Ag I>i
Hemoglobinuria Nios (poco Infecciones ( M. IgG paroxstica por frecuente.) Pneumoniae, Hemolisina anticuerpos Hemlisis virus) Donathfros intravascular Landsteiner) Tipo Mixto Hemlisis extravascular Adultos
>30 C
C3d
neg
Ag c+P
En las figuras 6 y 7 se muestran los algoritmos recomendados para diagnstico de AHAI y para investigacin de una PCD positiva, respectivamente.
Diagnstico diferencial
1. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna: LDH muy elevada y PCD negativa. 2. Sindrome de microangiopata trombtica (PTT/SUH): PCD negativa, plaquetopenia. 3. Esferocitosis hereditaria La AHAI es una emergencia en la clnica hematolgica y est autorizado actuar frente a la sospecha diagnstica esperando la confirmacin de resultados.
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CHP: clulas hematopoyticas; SAF: sndrome de aglutininas fras; HPF: hemoglobinuria paroxstica por anticuerpos fros; RTH: reaccin transfusional hemoltica
La AHAI es la principal causa de hemlisis extracorpuscular en nios. Su prevalencia se incrementa con la edad. Para algunos autores la causa infecciosa predomina en pediatra, mientras que para otros la mayora son AHAI primarias.
Diagnstico
En presencia de anemia hemoltica el diagnstico se basa en la positividad de la PCD y la exclusin de otras causas de anemia hemoltica (hereditaria o adquirida). Dos datos deben ser evaluados: 1. Tipo de Anticuerpo 2. Si la AHAI es primaria o secundaria La distincin entre AHAI por Ac caliente y AHAI por Ac fros es un parmetro importante no solamente por el espectro de enfermedad sino por el tratamiento a indicar. Ms all de la distincin entre Ac calientes y fros, la AHAI es clasificada como primaria (idioptica) o secundaria dependiendo de la ausencia o presencia de enfermedad o de disregulacin inmune. AIHA primaria La Anemia hemoltica primaria es un hallazgo. No se identifica enfermedad sistmica asociada Es importante enfatizar que las formas presumiblemente primarias pueden preceder a las formas secundarias. AIHA secundaria Ocurre en el contexto de otro diagnstico clnico siendo la hemlisis una manifestacin de enfermedad sistmica. El laboratorio adquiere jerarqua en el momento del diagnstico para la evaluacin de esta condicin. El 50% de los pacientes con AHAI son secundarias
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TABLA 23. Principales patologas o condicionantes asociados con AHAI por anticuerpos calientes Sndrome de Evans AHAI + plaquetopenia
Autoinmunidad Sndrome antifosfolipdico Enfermedad inflamatoria Artritis reumatoidea Dermatomiositis Colitis ulcerosa Hepatitis autoinmune Tiroiditis Autoinmune Sarcoidosis Lupus Eritematoso Sistmico Fascitis Eosinoflica Sindrome Sjgren`s Infecciones Virus: Epstein Barr(1): Hepatitis C, HIV, Tuberculosis, Brucelosis, Sfilis. Drogas * Penicilina, cefalosporina, tetraciclinas, eri tromicina, ribavirina, acetaminofeno, buprofeno Inmunodeficiencia Primaria Sndrome de Wiskott Aldrich Inmunodeficiencia comn variable Sndrome de hiperIgM (*) ALPS (2, *) Sndrome IPEX (3, *) Sndrome APECED (4 ,*) Desordenes hematolgicos. Enfermedad linfoproliferativa Otros Post Trasplante Alogeneico de Mdula sea Post Trasplante Heptico Post Trasplante Intestino (1) Tumores slidos Timoma
* Ver listado completo de drogas en la American Association of Blood Banks Asociacin Argentina de hemoterapia e inmunologa 1. Puede asociarse con AHAI por Ac fros. 2. Sndrome linfoproliferativo autoinmune. Criterios diagnsticos: Sndrome linfoproliferativo no maligno, caracterizado por defectuosa apoptosis in vitro y 1% o ms de linfocitos T doble negativos en sangre perifrica. 3. Poliendocrinopata con candidiasis y distrofia ectodrmica. 4. Disregulacin inmune, poliendocrinopata, enteropata. Ligada al X 5. * patologa peditrica
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Plan de Estudios: Recomendaciones para el diagnstico de AHAI Hemograma con recuento de reticulocitos : La media de concentracin de Hb es de 4 a 7 g/dl. Los ndices eritrocitarios no son tiles, pero el VCM normal puede reflejar un promedio entre microesferocitos y reticulocitos y el VCM aumentado puede estar relacionado con aglutinacin eritrocitaria en el tubo. El recuento de glbulos blancos y de plaquetas generalmente es normal. La combinacin de AHAI y trombocitopenia inmune define el Sndrome de Evans. La neutropenia puede asociarse a disregulacin inmune. Frotis de sangre perifrica : La evaluacin del frotis es til en establecer el diagnstico de AHAI. Los esferocitos estn presentes en AHAI por anticuerpos calientes y la aglutinacin en pacientes con AHAI por anticuerpos fros. El hallazgo de esquistocitos y trombocitopenia conduce al diagnstico diferencial de SUH-PTT. Puede observarse policromatofilia secundaria a reticulocitos y eritroblastos circulantes. Reticulocitos: Su aumento es lo ms frecuente de observar debido a la compensacin de la mdula sea a la disminucin de la sobrevida del glbulo rojo. En el 10% de los pacientes peditricos los autoanticuerpos pueden reaccionar con antgenos de precursores eritroides y los autoanticuerpos eritrocitarios pueden inducir apoptosis de eritroblastos causando reticulocitopenia. Aspirado de mdula sea: Debe realizarse en pacientes con reticulocitopenia u otra citopenia para el diagnstico diferencial de malignidad/mielodisplasia. La diseritropoyesis en AHAI es leve, por lo que en caso de ser severa se sugiere descartar sndrome mielodisplsico. Qumica sangunea : Los valores aumentados de LDH y aspartato aminotransferasa reflejan liberacin de enzimas intraeritrocitarias. La haptoglobina se encuentra disminuida, sin embargo no se sintetiza en nios menores de 6 meses; es un reactante de fase aguda por lo cual es inespecfica. La bilirrubina srica est aumentada, aunque niveles >5mg/dl son poco frecuentes. La fraccin directa (conjugada) no excede el 10 al 20% del total de la concentracin de bilirrubina. Coagulograma : Anticuerpos antifosfolipdicos y anticoagulante lpico. Grupo y factor sanguneo con fenotipo extendido Examen de orina: Bsqueda de hemoglobinuria, hematuria y proteinuria. PCD Serologas: Hepatitis, Micoplasma, HIV, Citomegalovirus, Epstein Barr, Rubeola, Parvovirus, Herpes, etc. Ecografa abdominal: Para evaluar tamao del bazo Radiografa de trax: Bsqueda de sndrome tumoral Laboratorio inmunolgico: En la tabla 24 se muestran los dosajes inmunolgicos recomendados
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TABLA 24. Laboratorio inmunolgico Dosaje de inmunoglobulinas (previo al IgG, IgA, IgM. inicio de inmunoglobulina endovenosa) Subclases de IgG (slo si >2 aos de edad) Inmunofenotipificacin linfocitaria CD3+,CD4+,CD8+,CD19+,Cd16+, (previo a tratamiento corticoide CD56+ (si hipogamaglobulinemia o inmunosupresor) CD19+, CD27+ IgD) o, Clulas T doble negativas (CD3+, CD4-, CD8-,TCR/+) o, Si esplenomegalia, hipergamaglobulinemia y aumento de clulas T doble negativas: L10, FASL circulante, test funcionales de apoptosis mediados por FAS Anticuerpos antinucleares Si elevado ttulo Anticuerpo anti(previo al inicio de inmunoglobulina DNA y otros autoanticuerpos endovenosa) Va del Complemento C3, C4, CH50.
El tratamiento sugerido es slo una gua de recomendaciones. En la prctica la decisin teraputica debe ser realizada en forma individual. La AHAI debe ser considerada una enfermedad crnica con pocas excepciones. En un nio con AHAI de reciente diagnstico las opciones de tratamiento son las siguientes: Observacin: Si la anemia es leve (Hb: 9-12 g/dl) y hay antecedente de cuadro viral previo. Transfusin de glbulos rojos: La decisin de transfusin debe ser individual; debe considerarse la causa, severidad y rapidez con la cual se instale la anemia. Tener la precaucin de realizar la toma de muestra y su traslado a 37C. Dado que los Ac son dirigidos contra antgenos del grupo sanguneo, no siempre la transfusin compatible es posible. El abrigo del paciente resulta til en AIHA por Ac fros Tratamiento de 1 lnea: - Corticosteroides (meprednisona): 2 mg/kg/da, va oral, en 3-4 dosis diarias. La dosis inicial es administrada hasta alcanzar un Hto >30% o nivel de Hb >10g/dl (no es necesaria la normalizacin del nivel de Hb). Al alcanzar el valor de Hb/Hto deseado la dosis debe reducirse gradualmente. El esquema de descenso puede requerir un perodo de 3 meses o ms. La tasa
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de respuesta global a los corticosteroides es del 80% (remisin completa o parcial). Siempre deben indicarse suplementos de cido flico, calcio y vitamina D. Debe efectuarse adems monitoreo plasmtico de glucemia. Aproximadamente el 40-50% de los pacientes necesitan bajas dosis de mantenimiento, un 15-20% requieren altas dosis de mantenimiento y aproximadamente 20% permanecen en remisin sin tratamiento. Si los valores deseados no se logran luego de 3 semanas de tratamiento, se deber considerar tratamiento de 2 lnea. El tiempo para iniciarlo depende de la severidad y/o refractariedad. Tratamiento de 2 lnea (Cul?, Cundo?): Existen 3 categoras de pacientes en los cuales se plantea el tratamiento de 2 lnea: 1. Pacientes refractarios a dosis inicial de corticosteroides. 2. Pacientes que requieren dosis altas de mantenimiento. 3. Pacientes que requieren teraputica de corticoides prolongada a bajas dosis para mantener nivel de Hb. Si la decisin de tratamiento de 2 lnea es planteada, deber evaluarse en cada caso el riesgo/beneficio. Las opciones teraputicas son: - I nmunoglobulina EV : Altas dosis de IgEV pueden administrarse como tratamiento luego o concomitantemente con corticoesteroides debido a la probable eficacia y bajo riesgo de efectos adversos. - Esplenectoma: La decisin teraputica debe evaluarse en relacin de la edad del paciente. En mayores de 5 aos es recomendable su indicacin. Alta eficacia a corto plazo (la remisin completa o parcial se observa en 2/3 de los pacientes dependiendo del porcentaje de casos secundarios). Evidencia de remisin prolongada. Bajo riesgo relacionado al procedimiento (mortalidad relacionada 0,5%). Bajo ndice de infeccin fulminante postesplenectoma con vacunacin prequirrgica (antineumococo, antimeningococo y antihaemophylus) y profilaxis antibitica posterior. - R ituximab (anti CD20): Es eficaz a corto plazo. El rgimen habitual es 375mg/m2/dosis/semana (das 1-8-15-22). La tasa de respuesta global es de 82% (mitad remisin completa y mitad remisin parcial). El rituximab elimina los linfocitos B circulantes y su recuperacin demora meses; sin embargo es poco frecuente el descenso de inmunoglobulinas y la necesidad consecuente de terapia de reemplazo inmune. Es una opcin de tratamiento en pacientes menores de 5 aos de edad en los cuales la esplenectoma estara contraindicada. La respuesta a esteroides, la duracin de enfermedad y el secuestro esplnico no predicen la respuesta a la esplenectoma.
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En un nio con AHAI refractaria o recurrente o con recidivas post-esplenectoma las opciones de tratamiento son las siguientes: Retratamiento con corticosteroides (evaluar dosis relativamente ms baja que al diagnstico) Rituximab Para pacientes sin respuesta al rituximab se deber programar la esplenectoma (de acuerdo a la edad). Para pacientes que presentan recada luego de una respuesta inicial cuya duracin fuera menor a 1 ao, se recomienda la esplenectoma y posponer el retratamiento con rituximab en caso de respuesta nula a la esplenectoma. Para pacientes con remisin prolongada luego del primer tratamiento con rituximab, el retratamiento con rituximab puede ser una opcin razonable. Otras opciones de tratamiento a la terapia de 2 lnea son: - Drogas inmunosupresoras - Azatioprina: Acta sobre los linfocitos T helper interfiriendo en la sntesis de anticuerpos. La dosis es 2mg/kg por va oral (25-200 mg/da). Dado que el mecanismo de accin est en relacin con la reduccin de sntesis de autoanticuerpos, la respuesta es tarda (mayor a 3 meses). - Ciclosporina: Acta sobre linfocitos T. Causa significativos efectos adversos (neurotoxicidad, hipertensin arterial y riesgo de malignizacin). No es indicacin de rutina en pacientes con AIHA. - Micofenolato Mofetil: Inhibe la proliferacin linfocitaria. Su uso en enfermedades autoinmunes se encuentra en expansin. La experiencia descripta en pediatra en AIHA es escasa; puede considerarse su uso como alternativa til y segura para pacientes corticodependientes con AHAI crnica. - Otros: Danazol y agentes citotxicos tienen limitado uso en pediatra. En la figura 8 se muestra el algoritmo de tratamiento recomendado - Ningn algoritmo de tratamiento es concluyente para todos los pacientes peditricos con AHAI - Debe individualizarse la terapia para cada paciente basndose en la respuesta hematolgica y los efectos adversos.
Tratamiento de la AHAI(c) secundaria
Lupus eritematoso sistmico y enfermedades autoinmunes: La AHAI puede ser la forma de presentacin y nico signo de la enfermedad, precediendo por aos a otras manifestaciones de enfermedad. Generalmente se asocian a anticuerpos antifosfolipdicos con o sin Sndrome Antifosfolipdico. Otras enfermedades que se asocian con AHAI son Sndrome de Sjgren, Esclerodermia, Dermatomiositis, Enfermedad de Crohn, Tiroiditis Autoinmune. El manejo teraputico es el de las AHAI(c) primarias cuando es la nica manifestacin; sin embargo,
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es conveniente mantener los corticosteroides a bajas dosis a largo plazo para minimizar el riesgo de recada. En pacientes refractarios o respondedores a altas dosis, el rituximab es una opcin teraputica. Los tratamientos con ciclofosfamida y micofenolato son buenas alternativas en pacientes refractarios al rituximab. La esplenectoma es controvertida, sin embargo podra realizarse en caso de AHAI(c) severa como nica manifestacin hematolgica. Inmunodeficiencia comn variable: Es un sndrome caracterizado por hipogamaglobulinemia y mala respuesta a vacunacin e infecciones bacterianas. Un 20% de los pacientes desarrollan autoinmunidad (PTI, AHAI). El tratamiento con corticosteroides como teraputica de 1 lnea logra alta tasa de respuesta (81%). La administracin prolongada aumenta el riesgo de infecciones. Cuando el rituximab es administrado en pacientes refractarios, el tratamiento de reemplazo con gammaglobulina es recomendado para disminuir el riesgo de infeccin. Sndrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS): El hallazgo de PCD positiva es alto en esta patologa (62%), pero slo el 30% de los pacientes manifiestan AHAI. Presentan en general buena respuesta al tratamiento con corticosteroides. En pacientes refractarios considerar tratamiento de 2 lnea para AHAI(c).
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Infecciones: La AHAI es transitoria. La instalacin de la anemia es aguda y requiere evaluar la necesidad de transfusin. El tratamiento con antibiticos (macrlidos) se justifica en pacientes con neumona por Micoplasma. En ocasiones, en pacientes con infecciones virales es necesario un tratamiento breve con corticosteroides. Drogas: Ciertos medicamentos de uso habitual en la prctica peditrica, como antibiticos (penicilina, ciclosporina, eritromicina) y analgsicos comunes (acetominofeno, ibuprofeno) pueden causar AHAI. El mecanismo esta en relacin con la generacin de anticuerpos antidrogas; aunque la droga acta como hapteno o complejo ternario con glbulo rojo. La suspensin de la droga disminuye la hemlisis.
Tratamiento de la AHAI(f)
La mayora de las AHAI(f) estn relacionadas a enfermedad linfoproliferativa (patologa del adulto), y menos frecuentemente asociadas a enfermedades autoinmunes o infecciones. Evaluar observacin ante el hallazgo de infeccin constatada. En contraste a la AHAI(c), la AHAI(f) severa no responde a corticoides y/o esplenectoma. El tratamiento ms efectivo es Rituximab (anti CD20) a dosis habituales.
Conclusin
La PCD es la llave diagnstica en AHAI Es fundamental establecer diagnstico diferencial de anticuerpos fros o calientes para un correcto abordaje teraputico El 50% de las AHAI son secundarias: evaluar el laboratorio especializado De constatarse enfermedad autoinmune, bajas dosis de corticosteroides son efectivas para mantener la remisin.
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En general la AHAI acontece en pacientes que padecen un desequilibrio previo de su inmunidad. Este desequilibrio puede corresponder a una enfermedad autoinmune definida, como lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea u otra, o incluso detectar presencia de otros autoanticuerpos sin poder poner un diagnstico definitivo a la alteracin autoinmune. Esta situacin se encuentra ms en los jvenes. En los pacientes mayores de 50 aos es ms frecuente como patologa de base un sndrome linfoproliferativo crnico. Este puede estar presente previamente, ser el episodio hemoltico la primera manifestacin o aparecer tiempo despus del episodio hemoltico. Si bien son mucho ms frecuentes los sndromes linfoproliferativos B, en particular la leucemia linftica crnica, no deben excluirse los linfoproliferativos T. En estos casos la hemlisis suele estar mediada por anticuerpos calientes. Cuando el cuadro corresponde a una hemlisis por anticuerpos fros, es altamente probable tener un sndrome linfoproliferativo crnico de base. Sin disminuir la importancia del diagnstico de enfermedad de base, ste no es parte de la emergencia, y el paciente debe ser tratado activamente para superar la situacin de riesgo. Los marcadores de inmunidad, an la PCD, van a persistir positivos por mucho tiempo y hay tiempo para recuperarlos una vez superada la emergencia.
Diagnstico
Adems de los marcadores de hemlisis y la PCD positiva, es necesario tener estudios basales: hemograma completo, reticulocitos, LDH, creatinina, ionograma, hepatograma, proteinograma (evaluar tanto hiper como hipogammaglobulinemia) y sedimento urinario. Tambin corresponde solicitar los marcadores de autoinmunidad (FAN, anticuerpos antinucleares, etc.). Imgenes: Es deseable tener una TAC de trax, abdomen y pelvis. Sin embargo su utilidad se contrapone con los riesgos: si el paciente tiene una AHAI por anticuerpos fros debe estar cuidadosamente aislado de las bajas temperaturas que hay en los centros de Tomografa. Por lo tanto, sta puede esperar. Por otro lado, la esplenomegalia moderada puede ser parte de la AHAI misma y no discrimina. Un estudio ecogrfico puede resultar suficiente al momento del diagnstico. Estudio de mdula sea: Si el paciente tiene una buena respuesta reticulocitaria es posible esperar para su realizacin. La hiperplasia eritroide dificulta la interpretacin si el motivo del estudio es buscar una enfermedad de base. La posibilidad de realizar un estudio completo, que incluya fenotipificacin de las poblaciones medulares (con la intencin de detectar patologa clonal linfoide)
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y una biopsia para realizar inmunohistoqumica es altamente til. La situacin cambia si no hay una respuesta reticulocitaria satisfactoria y sta no puede ser atribuida a causas evidentes como insuficiencia renal. En ese caso, se impone el estudio medular para comprender la falta de respuesta.
Tratamiento
Con el diagnstico confirmado de anemia hemoltica Coombs positiva es imprescindible iniciar la teraputica. Medidas generales : Deben ser tomadas de no saber si se trata de una hemlisis por anticuerpos fros, el paciente debe mantenerse en un ambienta calefaccionado. De confirmarse puede llegar a ser necesario emplear mantas con aire caliente. No debe salir de la habitacin, y es muy importante advertir sobre la necesidad de hidratacin parenteral con fluidos a temperatura ambiente. De no ser imprescindibles lo mejor es no emplear hidratacin parenteral. Lo mismo ocurre con los estudios que pueden requerir contrastes endovenosos, que deben dejarse para un segundo momento. Debe cuidarse en no administrar ningn frmaco que pueda resultar mielo o nefrotxico. Es conveniente la administracin de acido flico en dosis de 5 a 10mg diarios, va oral. En cuanto al frmaco, los corticoides son por excelencia la primera lnea. La metilprednisona a dosis de 1-2 mg/kg/da puede ser administrada en forma oral en una sola toma diaria. El efecto beneficioso del corticoide se debe a que induce una rpida disminucin de receptores para Fc de la inmunoglobulina en las clulas reticuloendoteliales del bazo. Este mecanismo es ms importante en el caso de la AHAI por anticuerpos IgG. Los corticoides adems son linfocitolticos y disminuyen la sntesis de inmunoglobulinas, pero este efecto se ve con el pasar de los das. La respuesta subjetiva tiene valor, pero importan los resultados de laboratorio: mantener o mejorar Hb, mantener y mejorar los valores de reticulocitos, disminuir la LDH (marcador de hemlisis y tambin de isquemia tisular debida a la anemia severa). Los corticoides deben mantenerse en la medida que los parmetros de hemlisis persistan. En general pueden comenzar su disminucin en la 4 semana, en forma progresiva, teniendo siempre controles para no caer en otro episodio hemoltico. Ante descompensacin hemodinmica que no pueda manejarse con otros medios, ser necesario transfundir al paciente, lo cual siempre es riesgoso debido a las dificultades para encontrar sangre compatible. Si la respuesta reticulocitaria es insatisfactoria es posible administrar eritropoyetina . La dosis depende de la situacin: si el paciente tiene creatinina elevada es posible que una dosis sustitutiva sea suficiente, pero si se piensa en un impedimento de la mdula sea por resistencia la dosis debe ser ms alta. Las
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dosis varan desde 4.000 UI 2-3 veces por semana hasta 10.000 UI 3 a 5 veces por semana, por va subcutnea. Las segundas lneas de tratamiento no son tan claras. Es posible agregar frmacos inmunosupresores , como la Azatioprina en dosis de 50mg diarios y la Ciclofosfamida, entre 50 y 100mg diarios. Estos frmacos requieren tiempo para objetivar la respuesta. El empleo de IgEV en alta dosis no ha tenido tan buenos resultados como en otras situaciones (PTI). La respuesta es menor y su uso se est desestimando. Algo similar ocurre con la esplenectoma , que slo sera de pensar frente a una anemia hemoltica por anticuerpos calientes, ya que el bazo no tiene un rol trascendente en el caso de los anticuerpos fros. Una nueva lnea de tratamiento, til frente a anticuerpos calientes y fros es el empleo de Rituximab (anticuerpos monoclonales anti CD20) en las dosis convencionales de 375mg/m 2/dosis/semana por 4 semanas. La AHAI puede presentar otros episodios de hemlisis luego del inicial. No siempre se consigue negativizar la PCD, aunque haya remitido la anemia y no haya hemlisis evidente.
AHAI y enfermedad de base.
Respecto del tema, las posibilidades son: a. Enfermedad autoinmune , tipo LES. En este caso, el diagnstico y control de afectaciones de otros parnquimas se impone. El pronstico del paciente no depende slo de las manifestaciones a nivel eritroide sino de otras manifestaciones hematolgicas y de otros rganos. Por lo tanto el paciente debe ser advertido y los controles sern permanentes a nivel de los sistemas ms sensibles y que marque pronstico. b. Enfermedad linfoproliferativa crnica . Una vez diagnosticada corresponde actuar de acuerdo a los protocolos de la misma. Es de relevancia la leucemia linftica crnica por su frecuencia. Tambin lo son otros sndromes menos frecuentes como la linfadenopata angioinmunoblstica, de origen en linfocitos T pero de importante compromiso inmune. c. Que se haya detectado una enfermedad viral, en cuyo caso la situacin puede ser autolimitada. d. No fue posible encontrar una enfermedad de base. Esta situacin, que de hecho es frecuente, puede corresponder a que la AHAI sea la primera manifestacin y que la enfermedad de base se descubra en el seguimiento y que el clon del sndrome linfoproliferativo sea muy pequeo. Frente a esta eventualidad, corresponde un seguimiento prolongado del paciente.
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Los cambios fisiolgicos producidos durante la gestacin implican modificaciones de distintos parmetros hematolgicos, con un significativo incremento del volumen sanguneo circulante, a expensas mayoritariamente del aumento de aproximadamente 45% en el volumen plasmtico y de aproximadamente 25% de la masa globular. Esto significa que la mujer embarazada, tendr un incremento en la cantidad neta de eritrocitos totales circulantes (250 a 450 ml). Sin embargo, este incremento se diluye por el enorme proceso de expansin producido por el incremento del volumen plasmtico (aproximadamente 1.200 ml al final de la gestacin). Este proceso de incrementos de volmenes desproporcionados entre dos com ponentes de la sangre (eritrocitos vs plasma), resulta en una falsa anemia por efecto dilucional, que provoca una cada de los valores de Hb por debajo del lmite inferior normal para la mujer no gestante, conocido como Anemia Fisiolgica del Embarazo. La misma no es una anemia real, sino que dicho mecanismo funciona como un proceso de autotransfusin con hemodilucin, para compensar las prdidas sanguneas que se producirn durante el parto (alrededor de 500 ml de sangre entera). En el 90% de los embarazos normales, los valores de Hb sern mayores a 11g/dl, y en el 10% restante estarn entre 10 y 11 g/dl. Existe valores mnimos de Hb que pueden considerarse como lmite
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inferior normal (ver tabla 2), por debajo de los cuales debemos sospechar la instalacin de una anemia verdadera, que requiere ser caracterizada y tratada acorde a su diagnstico diferencial. Como consecuencia del mencionado incremento en la produccin de GR, y por la propia gesta (crecimiento fetal), los requerimientos de hierro llegan hasta 900 mg y adems se necesita un aumento en el aporte de folatos de 2-3 veces los requerimientos normales. En este escenario de hiperproliferacin y aumento de las demandas, an en condiciones de normalidad, el VCM puede incrementarse levemente en 4fL. La deteccin en la cada del VCM podra ser un ndice de deficiencia de hierro, y un aumento puede ser indicativo de deficiencia de folatos.
VALOR EPIDEMIOLGICO
Independientemente del caso individual, las estadsticas poblacionales establecidas desde la OMS determinan que la prevalencia de anemia durante el embarazo (y en nios menores de 5 aos), es un indicador muy fidedigno del estado de la Salud Pblica de un pas. Dado que la desnutricin es una de las grandes dificultades sanitarias mundiales, miles de millones de individuos que se encuentran afectados por las deficiencias alimentarias sufren las consecuencias de su incapacidad de integracin social e incorporacin al sistema productivo. La anemia es uno de los marcadores sociales de estas deficiencias. Si una comunidad cuenta con un 20% de los individuos anmicos, la deficiencia de hierro estara afectando al 40% de su poblacin, y si la anemia est presente en ms del 40% de los individuos, la deficiencia de hierro afecta al 100% de los miembros de dicha comunidad. En este contexto, las mujeres embarazadas y los nios menores de 5 aos, son los grupos de riesgo donde esta pandemia social impacta significativamente.
CAUSAS NUTRICIONALES Deficiencia de hierro
El significativo aumento en la demanda de hierro implican que las necesidades especficas para la eritropoyesis materna son de alrededor de 600 mg, lo que se ve reflejado en una creciente declinacin de los depsitos que se observa a partir de la 12a semana de gestacin, detectable por los valores bajos de ferritina. Puede suceder que en condiciones de hbitos nutricionales adecuados se genere una deficiencia con cada de las reservas reflejada en estos valores de ferritina srica, pero sin que llegue a instalarse la anemia. En cambio, si el embarazo se inicia con un cuadro de deficiencia de hierro, o incluso con reservas normales
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pero insuficientes para los requerimientos del proceso de gestacin, los riesgos de desarrollar una anemia hipocrmica microctica son muy altos. Por tal motivo, los valores de ferritina que habitualmente consideramos marcadores de deficiencia de hierro no son tiles en esta situacin y se deben considerar valores de corte superiores. Se ha demostrado que los valores de ferritina por encima de 50 ng/ml pregestacionales y durante el primer trimestre, o por encima de 30 ng/ml durante segundo y tercer trimestres son indicativos de la suplementacin con hierro y logran prevenir el desarrollo de anemia. Con valores de ferritina superiores a 80 ng/dl durante el primer trimestre, no sera imprescindible la suplementacin con hierro. Cuando los depsitos de hierro son elevados (>200 ng/ml) se asocian con hipertensin, eclampsia, riesgo de parto prematuro, y en algunos casos con sepsis neonatal en mujeres con rotura temprana de membrana antes de la semana 32. Los recin nacidos de madres con deficiencia de hierro suelen tener valores bajos de ferritina, pero nacen generalmente sin anemia. Este escenario, en apariencia normal, puede traer consecuencias durante el perodo temprano del crecimiento y desarrollo del lactante.
Anemias megaloblsticas Deficiencias de folatos
Los requerimientos de folatos se incrementan 2-3 veces durante la gestacin y los niveles de folatos sricos pueden disminuir aproximadamente a la mitad del rango normal, con una cada menos importante en los folatos intraeritrocitarios. La anemia megaloblstica suele instalarse durante el embarazo, como consecuencia de la suma de factores dados por dietas insuficientes y altos requerimientos. Debido al efecto protector de la administracin temprana de folatos para prevenir los defectos de cierre del tubo neural en el feto y/o recin nacido, aproximadamente 400 ug/da de folatos estn recomendados como suplemento desde el perodo preconcepcional y durante la gestacin.
Deficiencias de vitamina B12
Es epidemiolgicamente rara, pero se la puede detectar en grupos sociales con hbitos nutricionales vegetarianos, especialmente de tipo estrictos, y se acentan con embarazos sucesivos. Sus consecuencias son reflejadas no solamente en la anemia materna, sino principalmente en el neonato, por severo deterioro neurolgico, desarrollo de microcefalia, retraso madurativo y retardo metal. En los casos ms graves puede llevar a un impedimento de la mielinizacin, y/o desmielinizacin tanto perifrica como central, con letargia y muerte. El cuadro puede ser reversible si se administra vitamina B12 oportunamente .
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* Estudio Muestra Muestra Temperatura Tiempo a remitir de conservacin hasta el procesamiento Metabolismo del hierro Ferremia SP suero 4-8C/-20C Capacidad total de fijacin SP suero 4-8C/-20C de hierro (CTFH) Transferrina SP suero 4-8C/-20C % de Saturacin SP suero 4-8C/-20C Ferritina srica SP suero 4-8C/-20C * Receptores solubles SP suero 4-8C/-20C de transferrina * Receptores celulares SP EDTA 4-8 C de transferrina * Protoporfirina libre SP EDTA 4-8 C inmediato Hemosiderina MO extendido Temp ambiente Sideroblastos MO extendido Temp ambiente Metabolismo de vitamina B12 y flico Vitamina B12 SP suero 4-8C/-20C Flico srico SP suero 4-8C/-20C Flico intraeritrocitario SP EDTA 4-8 C * Acido metilmalnico SP Suero 4-8C/-20C (srico y urinario) O 24hs/aislada
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5 das/2 meses 5 das/2 meses 5 das/2 meses 5 das/2 meses 5 das/4 meses 5 das/4 meses Procesamiento inmediato Procesamiento eritrocitaria Sin restriccin Sin restriccin 72 hs/2 meses 72 hs/2 meses Procesamiento inmediato 72 hs/2 meses
* Estudio Muestra Muestra Temperatura Tiempo a remitir de conservacin hasta el procesamiento Homocistena SP EDTA -20C 2 meses (oscuridad) (oscuridad) Anticuerpos SP suero 4-8C/-20C 72 hs/2 meses anti factor intrnseco IgG Anticuerpos anti clulas SP suero 4-8C/-20C 72 hs/2 meses parietales gstricas Hemlisis Reticulocitos SP EDTA 4-8C Procesamiento inmediato Haptoglobina SP suero 4-8C/-20C 72 hs/2 meses Hemoglobina libre SP citrato 3,8 % 4-8C/-20C 72 hs/1 mes en plasma Hemopexina SP suero 4-8C/-20C 72 hs/2 meses Hemoglobinuria O maana 4-8 C 3 hs Hemosiderinuria O noche/maana 4-8 C 6 hs LDH SP suero 4-8C 24 hs Bilirrubina indirecta SP suero 4-8C 24 hs Oscuridad Urobilina urinaria O maana 4-8 C 3 hs Mecanismo inmune Prueba de Coombs Directa SP EDTA 4-8c Procesamiento inmediato Anticuerpos fros SP Toma de muestra y procesamiento Anticuerpos calientes SP a cargo del Servicio de Prueba de Medicina Transfusional Donath-Landsteiner SP Estudio de hemoglobinas Cuantificacin de Hb A2 SP EDTA 4-8 C 4 das Cuantificacin de Hb F SP EDTA 4-8 C 4 das Electroforesis de SP EDTA 4-8 C 4 das Hemoglobina pH alcalino Electroforesis de SP EDTA 4-8c 4 das Hemoglobina pH cido Prueba de falciformacin SP EDTA 4-8 C < 24 hs ( Prueba de Sickling) Prueba de Carrell y Kay SP EDTA 4-8 C 4 hs (Hb inestables) Prueba de termolabilidad SP EDTA 4-8 C Procesamiento (Dacie) inmediato
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* Estudio Muestra Muestra Temperatura Tiempo a remitir de conservacin hasta el procesamiento Cuerpos de Inclusin SP EDTA 4-8 C (HbH/cuerpos de Heinz) Curva de disociacin de SP Heparina ---- la oxihemoglobina Biologa Molecular SP EDTA 4-8C/-20C Estudios de enzimopatas Test de Brewer SP EDTA 4-8 C Dosaje enzimtico G6PD SP EDTA 4-8 C Estudios de cationes intraeritrocitarios * Sodio Intraeritrocitario SP Heparina Temp ambiente * Potasio Intraeritrocitario SP Heparina Temp ambiente Estudios de trastornos de membrana eritrocitaria Autohemlisis SP Heparina 4-8 C Prueba de glicerol SP EDTA Temp. amb acidificado Curvas de Fragilidad SP Heparina 4-8 C Osmtica Eritrocitaria (basal y diferida) Fragilidad Osmtica SP EDTA 4-8 C Eritrocitaria por heparina citometra de flujo Criohemlisis hipertnica SP EDTA 4-8 C heparina Citometra de Flujo SP y EDTA 4-8 C (5EMA) 6 CN heparina simultneos * Ectacitometra SP Heparina 4-8 C * Electroforesis de SP Heparina 4-8 C protenas de membrana * Prueba de SP EDTA 4-8 C sensibilidad trmica Estudios para investigar clon HPN Prueba de Ham SP Citrato 3,8 % 4-8 C ABO EDTA y Rh conocido
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3 hs Procesamiento inmediato 4 das/2 meses < 24 hs 72 hs Procesamiento inmediato Procesamiento inmediato Procesamiento inmediato Procesamiento inmediato Procesamiento inmediato < 24 hs < 24 hs 48 hs < 48 hs < 48 hs Procesamiento inmediato Procesamiento inmediato
* Estudio Muestra Muestra Temperatura Tiempo a remitir de conservacin hasta el procesamiento Prueba de la Sucrosa SP Citrato 3,8 % 4-8 C Citometra de flujo SP EDTA 4-8 C
* Determinacin no habitual SP: sangre perifrica. MO: mdula sea. O: orina. CN: control normal
El paciente no debe haber recibido transfusiones o haber tenido crisis hemolticas, aplsicas o megaloblsticas cercanas (por lo menos 1 mes antes) El paciente debe tener un adecuado metabolismo del hierro para poder interpretar determinados estudios (p ej.: electroforesis de hemoglobina, resistencia globular osmtica) Las horas de ayuno requeridas dependen de la determinacin solicitada. Se debe informar al laboratorio medicacin recibida, especialmente si es relevante para la interpretacin de las pruebas (pe: hierro, corticoides) Si se sospecha de una eritropata hereditaria, es aconsejable el estudio simultneo de padres u otros familiares cercanos.
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