Clean in Place Biorreactores

Limpieza in situ (Clean-in-place CIP)
Jana Arriaga-Moreno
6FV1
Ingeniera de Biorreactores.
La tcnica de limpieza in situ (CIP) se aplica a todas las situaciones en las que el desmontaje no se
lleva a cabo y se puede aplicar a situaciones en las que el equipo de proceso es simplemente
inundado con la solucin de limpieza. Es un sistema automtico de limpieza que implica
dispositivos de pulverizacin para distribuir la solucin de limpieza a todas las superficies de los
tanques del proceso. De manera ideal, el CIP no implica el desmontaje del equipo antes de iniciar
el ciclo de limpieza. Esto significa que el equipo est diseado con CIP y est de alguna manera
"preparado" para manejar la introduccin de soluciones de limpieza en el equipo, el flujo de esa
solucin de limpieza a travs del equipo para contactar y limpiar todas las superficies, la descarga
de la solucin de limpieza utilizada para drenar, el aclarado de todas las superficies limpiadas, y,
opcionalmente, el secado de las superficies limpiadas.
Los Sistemas CIP estn diseados generalmente para la limpieza con soluciones de limpieza
acuosas. Las partes clave del sistema CIP son: el dispositivo de pulverizacin (s), la unidad CIP, y la
tubera asociada para llevar a la solucin de limpieza hacia y desde el equipo a limpiar.
Un tpico sistema CIP sistema esquemtico se ilustra en la Figura 3.1, y una unidad real CIP se
muestra en la Figura 3.2.
La unidad CIP consiste en uno o ms tanques CIP, una bomba de recirculacin y una unidad de
control de procesos. El tanque de almacenamiento es generalmente un depsito o bomba de
plstico, aunque un tambor de la limpieza puede servir como el recipiente para concentrar el
agente de limpieza. Un tanque de lavado CIP separado (tambin llamado el tanque de
recirculacin) se utiliza para la dilucin de agente de limpieza y sirve como el depsito de limpieza
del agente diluido para la recirculacin a travs del sistema CIP.
La bomba de recirculacin es generalmente una bomba centrfuga que bombea la solucin de
limpieza del tanque de lavado a los dispositivos de pulverizacin. Por lo general, el dispositivo de
pulverizacin roca la solucin de limpieza alrededor de la cpula de un recipiente de proceso de
manera que la solucin de limpieza se distribuye adecuadamente en el recipiente de proceso.
Diferentes dispositivos de pulverizacin se ilustran en la Figura 3.3.
Los dispositivos de pulverizacin fijos pueden ser instalados de forma permanente en un tanque, o
pueden ser instalados en su lugar inmediatamente antes de realizar la limpieza CIP. stos se
montan tambin en una determinada orientacin; sin embargo, la cabeza girar estratgicamente
para asegurar la limpieza y el enjuague adecuado. Despus, la solucin de limpieza se distribuye
dentro de la vasija, las cascadas de solucin de limpieza hacia abajo de los lados del recipiente de
proceso, a travs del fondo del recipiente, y abajo de la tubera de descarga. Por una vez, a travs
de los sistemas CIP, la solucin de limpieza no se vuelve a utilizar; la tubera de descarga conduce a
un tanque de retencin o bien (para la neutralizacin qumica) o directamente a una instalacin de
tratamiento de residuos. Para sistemas de recirculacin, la utiliza (pero no saturado) solucin de
limpieza vuelve a la unidad CIP y luego se bombea de nuevo a travs de los dispositivos de
pulverizacin para formar un bucle de recirculacin. Cabe sealar que, para prelavados y para
cualquier enjuague hecho despus de la circulacin de la solucin de limpieza, el sistema CIP es
operado en el modo de una vez a travs. En otras palabras, los trminos de una vez a travs de
recirculacin y en realidad slo describen la circulacin de la solucin de limpieza. Para pre lavados
y enjuagues para (ambos, de un sistema de recirculacin y un sistema de un solo paso), el agua por
lo general pasa a travs de los dispositivos de pulverizacin y salidas a la tubera de descarga; no

se recircula a travs de la unidad CIP.
Los sistema de una sola vez rara vez se utilizan para la limpieza CIP, principalmente debido al coste
de la solucin de limpieza requerida (tanto el coste del agua y el costo del producto qumico de
limpieza). Mientras que los sistemas de recirculacin son ms comunes, la desventaja es que los
residuos que se limpian pueden entrar en contacto con el depsito de CIP, la tubera CIP asociado,
y los dispositivos de pulverizacin. Esto significa que los residuos pueden quedar en estas
superficies. Cuando se evala el potencial de contaminacin cruzada, estas superficies en la
unidad CIP deben ser considerados como fuentes potenciales de residuos contaminantes. Para
evitar la redeposicin de los residuos en los depsitos de solucin de limpieza CIP, puede ser
necesario incluir un dispositivo de pulverizacin en el depsito de CIP.
Las ventajas de los sistemas CIP son los siguientes:
Diseado para facilidad de limpieza: Idealmente, el sistema CIP est diseado en el equipo a
limpiar. Esto no slo implica un buen diseo para el sistema CIP, sino tambin un buen diseo para
el equipo que se va a limpiar.
Automatizado: Los sistemas CIP pueden automatizar algunas o todas las partes del proceso de
limpieza. Esto incluye la automatizacin de parmetros tales como la concentracin de la solucin
de limpieza, la temperatura y los tiempos de los diversos ciclos (prelavado, lavado, enjuague y
seque). Sistemas CIP tambin pueden grabar varios parmetros proceso, tales como los tiempos
de temperatura, ciclo, y presiones, que pueden ayudar a controlar rendimiento de los procesos.
Consistencia: Debido a que hay un mnimo de intervencin del operador en un proceso CIP, hay
menos posibilidades para la variabilidad en los parmetros del proceso, a diferencia de la limpieza
manual en el que hay intervencin humana significativa. Esto tiene que ser equilibrada con la
observacin de que un ciclo de mala CIP (por ejemplo, con los parmetros del proceso elegido
mal) dar consistentemente malos resultados. Mientras CIP minimiza la intervencin humana en la
fase de funcionamiento, se requiere la intervencin humana significativa en la fase de diseo.
Agua/ahorro: Los sistemas CIP pueden minimizar (en comparacin con los mtodos de inmersin
agitados) el uso de la solucin de limpieza porque el recipiente de proceso no se inunda con la
solucin de limpieza. Ms bien, slo se utiliza suficiente solucin de para que la solucin de
limpieza se moje completamente y cubra todas las superficies del biorreactor (as como llenando
toda la tubera asociada en la oferta y la descarga). En comparacin con el llenar completamente
el recipiente con la solucin de limpieza (como en la inmersin agitada), se utiliza mucho menos
agua y agente de limpieza qumica. Si bien este ahorro puede ser significativo para un sistema de
recirculacin, el agua y la limpieza de los ahorros de agentes de una vez a travs de los procesos
de CIP son mucho menos; el uso en un proceso de un solo paso puede ser incluso ms que en un
proceso de inmersin agitado.
Ahorro de tiempo: Los ahorros posibles de tiempo aqu incluyen un menor lavado total y la
duracin de los ciclos de lavado, debido a la menor llenado y vertido veces en comparacin con un
proceso de inmersin agitado, y menos tiempo para el desmontaje y montaje de los equipos en
comparacin con los procesos de CP.
Desgaste Equipo: La falta de desmontaje/remontaje tambin puede reducir el desgaste de los

equipos.
Facilidad de validacin: Dos factores contribuyen a la facilidad de validacin: automatizacin, lo
que asegura un rendimiento ms consistente, y la falta de montaje / desmontaje, lo que minimiza
las interrupciones.
Seguridad de los operadores: Debido a que los sistemas CIP implican poca intervencin del
operador, pueden ser percibidos como los sistemas ms seguros. Esto tiene que ser equilibrado
contra el hecho de que los productos de limpieza ms agresivos se utilizan en los sistemas CIP; Por
lo tanto, cuando se produce un contacto accidental con el producto de limpieza, los efectos
pueden ser ms graves.
Si bien estas ventajas son significativas, tambin hay desventajas en los sistemas CIP:
Hay flexibilidad dentro de los parmetros diseados en el sistema, pero puede ser difcil de hacer
ajustes de menor importancia una vez que se instala un sistema.
Alto costo de capital inicial: Los sistemas CIP cuestan ms en capital que otros sistemas de
limpieza.
El uso de productos de limpieza ms agresivos: Debido a que la mayora de los sistemas CIP en la
industria farmacutica se fijan bola de pulverizacin, sistemas de baja presin, el efecto de
limpieza principal se debe a los agentes qumicos de limpieza. Los efectos fsicos o mecnicos
debido a impacto de la solucin de limpieza o el flujo de la solucin de limpieza son menos
importantes. Por lo tanto, se pueden usar agentes de limpieza ms agresivos (ms alcalino, ms
cido). Estos pueden ser de mayor preocupacin tanto en trminos de efectos nocivos sobre el
equipo durante el uso normal y cuestiones de seguridad que involucran a trabajadores con
exposicin accidental.
En general, las ventajas de los sistemas CIP generalmente superan a los inconvenientes siempre
que el sistema puede ser diseado inicialmente para el CIP. Para la fabricacin de equipos
existentes, la cuestin principal es si el equipo puede ser modificado y reequiparse para CIP
fcilmente.
Principios generales de diseo
Velocidad de la tubera de la CIP: Para asegurar la eliminacin de suelo bruto y evitar su
sedimentacin, la velocidad del flujo mnimo a travs de la tubera de la CIP se recomienda un
valor mayor de 2,0 m/s.
Nmero de Reynolds: El nmero de Reynolds del flujo debe estar en rgimen turbulento para
asegurar una buena mezcla radial, la transferencia de calor (calefaccin uniforme), la transferencia
de masa (de productos qumicos de limpieza y suelos) y el impulso (evitar accin de remolinos) de
transferencia. Se ha sugerido un nmero mnimo de Reynolds de 10 000 pero se prefiere un valor
ms alto de al menos 30 000. La tubera CIP debe estar libre de espacios muertos tanto como sea
posible; Si es inevitable, la profundidad de la zona muerta debe ser menor que los dimetros de
dos tuberas para asegurar una limpieza adecuada utilizando tcnicas de CIP.
Para un sistema CIP para biorreactores, se deben usar vlvulas con fuelle de metal selladas o las
vlvulas de diafragma y de arrastre son las nicas recomendadas. Todos los dems tipos de
vlvulas - incluso aquellas comnmente aceptadas en las plantas de procesamiento de alimentos conllevan un riesgo significativo de contaminacin de los reactores con los residuos acumulados
durante el ciclo de enjuague final. La acumulacin de residuos en las juntas y los ejes de las
vlvulas se ha documentado claramente para vlvulas de bola, vlvulas de mariposa y vlvulas de
compuerta y de globo que tambin son difciles de limpiar con los mtodos CIP.
Un nico sistema CIP en un tren de la produccin y de la tubera de transferencia asociado con los
reactores se muestra en la figura 4. Los flujos del CIP estn dirigidas a los equipos seleccionados al
hacer conexiones de las tuberas adecuadas a una placa de flujo de transferencia que es una
ubicacin central para todas las entradas y salidas de transferencia de todos los biorreactores en la
Planta. Una placa de flujo para una planta con tres biorreactores se muestra en la Fig. 4. El flujo de
entrada y salida del CIP se muestra en la placa de la figura. 4 son, adems de otros puntos de
suministro de flujo de limpieza que conectan el sistema CIP para los biorreactores.
Durante la limpieza, las entradas y salidas de la placa de transferencia deben estar conectadas por
secciones de tuberas desmontables que proporcionan seguridad positiva contra la mezcla
accidental de los contenidos de varios biorreactores, o un biorreactor y fluidos CIP. En la prctica,
la placa de flujo est configurado de modo que diferente, no intercambiable, se necesitan
secciones de tubera para conectar las entradas y salidas especficas, eliminando as la posibilidad
de conexin errnea.
Por lo tanto, durante la limpieza del biorreactor 2 (Fig. 4), el punto 4 de suministro CIP est
conectado a la entrada de transferencia B y la salida del reactor (punto 2) est conectado a la lnea
de retorno de CIP en el punto D. Dependiendo del proceso, el tamao de los reactores en
cualquier etapa de la secuencia de produccin es de 6 a 20 veces el tamao de los biorreactores
precedentes en el tren. Por lo tanto, los requisitos de volumen de soluciones de limpieza pueden
variar enormemente, imponiendo exigencias difciles en el diseo del sistema CIP. Para una
limpieza adecuada, las soluciones CIP tambin deben ser suministradas al reactor a travs de las
bolas de aspersin extrables, estticos o dinmicos, o boquillas de pulverizacin dinmicos.
Adems, las tuberas de escape de aire arriba del filtro de gas de escape y la tubera de entrada de
aire tambin deben recibir las soluciones de limpieza (Fig. 5).
El plan de limpieza de aplicacin general para biorreactores utiliza un pre-enjuague con agua para
eliminar la tierra bruta; un paso de recirculacin de lcali caliente para digerir y disolver lejos del
suelo restante; un lavado con agua para eliminar el lcali residual; y una posible agua para
inyeccin (WFI) lavado en caliente. Lavado cido y sanitizacin son pasos opcionales que se
pueden aadir en algunas aplicaciones.
Para biorreactores para productos parenterales y otros productos biofarmacuticos, se
recomienda la calidad del agua potable desalinizada para todas las formulaciones de pre-enjuague
y detergentes. El Pre-enjuague debe ser sobre una base de un solo paso y sin recirculacin. Esto
asegura que el suelo bruto no circula a travs del sistema CIP, reduciendo as la contaminacin
potencial. El lquido de aclarado previo se debe permitir que drene completamente. El ahorro de la
prctica de perseguir pre-enjuague con soluciones de lavado posteriores de tiempo es aceptable
para tuberas, pero no para biorreactores donde la posibilidad de dilucin de productos qumicos
de limpieza con residual de pre-aclarado puede ser significativa.
Unos 5 o 6 minutos de pre-aclarado es generalmente tiempo suficiente para bacterias, levaduras

y cultivo de clulas animales. Despus de pre-aclarado, un 1% (w/v) de solucin de hidrxido de
sodio a 75-80 ~ debe circular a travs del equipo de modo que todas las superficies de contacto
con el producto estn expuestos a esta solucin durante 15-20 min. El NaOH debe ser desechado
despus de su uso; reutilizar para la prxima limpieza no se recomienda en aplicaciones de
biorreactores.
La dilucin, la contaminacin con tierra y esporas microbianas que pueden sobrevivir durante
largos periodos de tiempo y la prdida de la definicin de la calidad del material de partida para la
siguiente limpieza, son algunos de los argumentos en contra de la re-utilizacin de productos
qumicos de limpieza. El enjuague con agua desionizada o de smosis inversa (RO) a 25-35 ~ se
utiliza para eliminar todo el lcali del sistema.
Cualquier plan de limpieza debe considerar la limpieza manual o automtico de la vlvula muestra
biorreactor (Fig. 1) dentro de un esquema automatizado de otra manera CIP. Las operaciones tales
como el llenado de tanque, la agitacin, el cambio de interruptor de espuma durante la limpieza,
etc, todo puede ser automatizado dentro del programa CIP; Sin embargo, un sistema CIP tal
integrada requiere la comunicacin entre los controladores de biorreactores y el sistema CIP.
En algunos biorreactores, sensores tales como el pH y sondas de oxgeno disuelto puede ser
manual o automtica retraen durante el procesamiento. El programa de limpieza debe garantizar por lo general por un procedimiento operativo estndar - que tales sensores se encuentran en la
posicin correcta en el fermentador durante la limpieza.

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lo general pasa a travs de los dispositivos de pulverizacin y salidas a la tubera de descarga; no

Desgaste Equipo: La falta de desmontaje/remontaje tambin puede reducir el desgaste de los

Unos 5 o 6 minutos de pre-aclarado es generalmente tiempo suficiente para bacterias, levaduras

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