PEROXIDACIN LIPDICA

Introduccin:
La capacidad de los radicales libres para extraer electrones de las
membranas lipdicas, provocando lesiones en la membrana y resultando un
incremento en la produccin de radicales libres, se define como la
peroxidacin lipdica.
A altas temperaturas, los perxidos de lpidos se descomponen para
producir un rango de productos de sabor desagradable y de mal olor, tales
como epxidos, cetonas, cidos y aldehdos. La mayora de las membranas
biolgicas son bicapas de lpidos anfiflicos con restos hidrfobos dirigidos
hacia el centro y grupos de cabeza hidrfilos en las dos superficies
extendidas. Las membranas celulares biolgicas estn llenos de cidos
grasos poliinsaturados (PUFAs) tales como cidos araquidnico y
docosahexaenoico (cido graso omega-3), ya sea en forma aislada o la
forma incorporada en triacilglicridos y fosfolpidos. Los PUFAs son
particularmente susceptibles a la peroxidacin. Con el aumento concernido
sobre los posibles efectos adversos de la peroxidacin de lpidos en las
membranas celulares, la relevancia de la peroxidacin lipdica de las
enfermedades biolgicas y humanas ha sido ampliamente explorado desde
1950
Los bajos niveles de peroxidacin lipdica son un proceso natural del
metabolismo en condiciones normales. La peroxidacin lipdica de las
membranas biolgicas se considera un evento irreparable en la vida de una
clula que se puede dividir en tres etapas: iniciacin, propagacin y
terminacin. La fase de iniciacin incluye la activacin de oxgeno y es
limitante de la velocidad. PUFAs (el principal componente de los lpidos de
membrana) son susceptibles a la peroxidacin.
La peroxidacin lipdica es una de las acciones consecuentes ms
investigadas de especies reactivas de oxgeno (ROS) sobre la estructura y
funcin de la membrana. La idea de la peroxidacin lipdica como un
proceso exclusivamente destructivo se ha transformado en la ltima
dcada.
Abundante
evidencia
experimental
sugiere
ahora
que
hidroperxidos de lpidos y productos oxigenados de la peroxidacin lipdica,
as como iniciadores de la peroxidacin de lpidos (es decir, ROS) pueden
participar en la cascada de transduccin de seales, el control de la
proliferacin celular y la induccin de la diferenciacin, maduracin y
apoptosis muerte celular. Se ha demostrado que la peroxidacin lipdica y el
estrs oxidativo mediado por ROS son factores desencadenantes de gran
alcance para las diversas formas de muerte celular (apoptosis y necrosis).
Apoptosis facilita la eliminacin de las clulas precancerosas, cancerosos,
infectadas por el virus, y de otro modo lesiones que amenazan el bienestar
del organismo. Prooxidantes tpicamente facilitan el crecimiento del cncer,
mientras que los antioxidantes usualmente contrarrestar este tipo de
eventos, y esta eliminacin es proporcional a la inhibicin de los productos
de la peroxidacin lipdica por los antioxidantes.

Mecanismo de la peroxidacin lipdica

Intracelular prooxidante / antioxidante un desequilibrio intracelular conduce
al estrs oxidativo, que resulta en la peroxidacin de lpidos. La peroxidacin
lipdica conduce a la generacin de productos de peroxidacin, que a su vez
pueden intensificarse reacciones de radicales libres no especficos. El
proceso de la peroxidacin lipdica implica tres etapas, la iniciacin,
propagacin y terminacin, en la que el estrs oxidativo sirve como la fase
de iniciacin. El estrs oxidativo es causado principalmente por los radicales
libres. Un radical libre es definido como cualquier especie qumica que
posee uno o ms electrones no apareados y capaz de una existencia
independiente. Hidroxilo (OH) y superxido (O2) son ejemplos de radicales
centrados en oxgeno. Tambin hay otros tipos de radicales tales como tiilo
(RS), triclorometilo (CCl3), xido ntrico (NO) y peroxinitrito (ONOO). Un
radical libre est marcado por un punto, que designa la presencia de uno o
ms electrones no apareados.
La fase de iniciacin de la peroxidacin lipdica implica la extraccin del
tomo de hidrgeno. Un nmero muy pequeo de radicales (por ejemplo,
iones de metales de transicin o un radical generado por fotlisis o
irradiacin de alta energa) puede extraer hidrgeno a partir de molculas
de lpidos para producir los radicales libres de lpidos o radicales de cidos
grasos, que son molculas inestables.
X + RH R + RH
Debido a que los radicales de cidos grasos son inestables, ellos reaccionan
fcilmente con el oxgeno molecular, creando de este modo un cido graso
radical peroxilo. Esto tambin es una especie altamente inestable que
reacciona con otro cido graso libre, produciendo un radical cido graso y
perxido de lpido diferente, o perxido cclico si este hubiese reaccionado
consigo mismo. Este ciclo contina, como los nuevos radicales de cido
graso reacciona de la misma manera que resulta en la propagacin.
R + O2 ROO
ROO + RH ROOH + R
Por lo tanto, los eventos forman la base de un proceso de reaccin en
cadena. La descomposicin de hidroperxido de lpidos produce ms
radicales y aldehdos nocivos.
ROOH-RO; ROO; aldehidos
Cuando el sustrato est agotado, la reaccin de terminacin comienza. Dos
radicales combinan los electrones desapareados para formar un producto no
radical.
R + R RR
Las reacciones en cadena se terminan cuando antioxidantes (A-H), que
proporcionan hidrgeno fcilmente donable para extraccin por los radicales
peroxilo, se combinan con los radicales lipdicos para impedir una mayor
propagacin.
AH + ROO ROOH + A

El radical derivado del antioxidante (A) podra ser dimerizado dispuesto en

A2, o podra ser convertido de nuevo a A-H por reaccin con otra molcula;
tambin podra reaccionar con otro ROO para convertirse en un no radical.
El ms importante antioxidante que rompe la cadena de lpidos humanos es
-tocoferol.
ROO (radical peroxilo lipidico) + -tocoferol-OH ROOH + -tocoferol-O
El radical resultante tocoferoxilo es relativamente estable y, en
circunstancias normales, insuficientemente reactivo para iniciar la
peroxidacin lipdica por s mismo. Se ha demostrado in vitro que un radical
-tocoferol se puede convertir de nuevo a un -tocoferol por reduccin con
cido ascrbico en la superficie de las membranas biolgicas.
A + cido ascrbico cido ascrbico + A-H
Sin embargo, no se sabe que esta reaccin realmente suceda en vivo.
Hay dos tipos de peroxidacin lipdica: peroxidacin qumica (no enzimtica)
y peroxidacin catalizada por la enzima. La peroxidacin no enzimtica se
ha descrito anteriormente. En la peroxidacin catalizada por la enzima,
lipoxidasas (o lipoxigenasas), que estn presentes en las plantas y animales,
catalizan la siguiente reaccin:

Es decir, la adicin de oxgeno molecular a un 1, 4-cis, cispentadieno

produce una unidad 1-hidroperoxi-2, 4-trans cispentadieno. El producto de la
reaccin enzimtica, un hidroperxido, es similar a los productos de la
reaccin puramente qumica, pero la reaccin lipoxidasa tiene una serie de
nmeros de caractersticas distintivas. La energa de activacin es menor
que para la reaccin qumica, y la enzima tiene requisitos de sustrato muy
especficas. Para ser un sustrato, el cido graso debe contener al menos dos
dobles enlaces en cis interrumpidos por un grupo metileno. Por lo tanto,
linoleico y -linolnico cidos son buenos sustratos para las enzimas de las
plantas mientras que el cido araquidnico, el principal PUFA en los
mamferos, es el objetivo para las lipoxigenasas animales en sus tejidos
cuando se libera a partir de lpidos complejos.

Efectos biolgicos de la peroxidacin lipdica

Aunque especies reactivas de oxgeno (ROS) se producen continuamente
durante el metabolismo normal, los sistemas antioxidantes integrados en el
cuerpo puede prevenir la peroxidacin lipdica. En la ausencia de
mecanismos de defensa adecuados, la peroxidacin de lpidos puede daar

directamente la estructura de la membrana. La peroxidacin de los lpidos

puede perturbar el montaje de la membrana, causando cambios en la
fluidez y permeabilidad, alteraciones de transporte de iones, y la inhibicin
de los procesos metablicos. La lesin en las mitocondrias inducida por la
peroxidacin lipdica puede resultar en una mayor generacin de ROS. La
interrupcin de la estructura de la membrana celular puede causar an ms
que los sistemas antioxidantes sean inefectivos. Adems, la descomposicin
de hidroperxidos de lpidos produce gases de hidrocarburos (tales como
etano y pentano), especies ms radicales, y aldehdos citotxicos. Por lo
tanto, los productos de descomposicin de la peroxidacin lipdica pueden
daar indirectamente otros componentes celulares.
La peroxidacin lipdica se ha implicado en una amplia gama de
enfermedades y lesiones de los tejidos, e incluso en el proceso de
envejecimiento. La toxicidad heptica de tetracloruro de carbono (CCl 4), el
acetaminofen, la furosemida y doxorrubicina es un ejemplo clsico de los
efectos destructivos de la peroxidacin lipdica. Una muy pequea porcin
de tetracloruro de carbono administrada se metaboliza en triclorometilo
radical libre (CCl3) por la accin del citocromo P450 en el hgado. Este
radical reacciona rpidamente con el oxgeno y da lugar al radical
triclorometil peroxilo.
CCl3 + O2 CCl3O2
Este radical triclorometil peroxi puede eficientemente extraer tomos de
hidrgeno de lpidos e iniciar la peroxidacin lipdica.
R-H + CCl3O2 R + CCl3O2H
Eventualmente, estas reacciones dan lugar a la destruccin oxidativa de las
membranas celulares y el dao tisular grave en el hgado, aunque slo el
0,5% de CCl4 se metaboliza. La participacin de la peroxidacin lipdica ha
demostrado ser un paso esencial en los acontecimientos que conducen a la
muerte de los hepatocitos en la intoxicacin aguda con otros haloalcanos
como bromotriclorometano (CBrCl3), dibromoetano, y halotano.
La peroxidacin lipdica tambin est involucrada en la hepatotoxicidad
inducida por dosis txicas de etanol, alcohol allico, bromobenceno,
dimetilnitrosamina y algunos frmacos como adriamicina, furosemida, y el
acetaminofeno
La aterosclerosis es un engrosamiento irregular de la pared interior de la
arteria que reduce el tamao del lumen de la arteria, particularmente cerca
de las uniones en el rbol arterial. La aterosclerosis consiste en la
acumulacin de depsitos en las paredes arteriales internas, que se
caracteriza por altas concentraciones de lpidos que se derivan de las
lipoprotenas de plasma. Los lpidos tambin estn involucrados en la
formacin de trombos que pueden conducir a la obstruccin de los vasos
sanguneos estrechados por la aterosclerosis. Actualmente se cree que la
peroxidacin de lpidos est implicada en la patognesis de la aterosclerosis
mediante la modificacin oxidativa de lipoprotenas de baja densidad (LDL)
y la peroxidacin de la apoB100. La LDL oxidada ha reducido la afinidad por
el receptor-LDL, y en lugar de convertirse en ligandos para la familia de
receptores depuradores. Por lo tanto, los macrfagos pueden engullir

grandes cantidades de lpidos de una manera incontrolada con el desarrollo

de clulas espumosas y el inicio de la lesin aterosclertica. La LDL oxidada
depositada en la pared arterial puede liberar continuamente productos de la
peroxidacin de lpidos altamente citotxicos, tales como ciertos aldehdos,
la irritacin de la capa de clulas endoteliales y causando una gama de
otros efectos que pueden contribuir al desarrollo de la lesin.
La peroxidacin de lpidos tambin se ha sugerido que participan en la
patognesis de varias enfermedades pulmonares y lesiones. Uno de los
eventos importantes para varias enfermedades pulmonares es el cido
araquidnico (AA) de liberacin inducida por la peroxidacin lipdica y
metabolismo de liberacin AA por productos activos. Hidroperxidos han
demostrado inducir la peroxidacin de lpidos en el pulmn perfundido
aislado, que podra conducir a una membrana plasmtica perturbada y la
activacin de la fosfolipasa A2 (PLA2). Como resultado de la activacin de
PLA2, se libera una cantidad excesiva de AA. El AA liberado y sus
metabolitos de los eicosanoides, tales como prostaglandinas, prostaciclina,
tromboxano y leucotrieno, pueden conducir a la vasoconstriccin y la
broncoconstriccin as como el desarrollo de edema.
Investigacin reciente ha indicado que la peroxidacin de lpidos est
implicada en la patognesis de otras enfermedades humanas tales como la
lesin por isquemia-reperfusin, diversos tipos de cncer, enfermedad de
Alzheimer, artritis reumatoide, disfuncin renal, degeneracin ocular, y la
diabetes mellitus. Sin embargo, debe sealarse que en la mayora de los
casos, un aumento mayor en la peroxidacin de lpidos de membrana
celular no es la nica causa de dao celular, pero una de las consecuencias
del dao celular. El aumento intracelular libre de Ca 2+ de perturbacin, dao
estructural y funcional de las protenas, y daos en el ADN son las ms
graves causas de la lesin de la clula que es la peroxidacin de los lpidos
de membrana mayor. Aunque existen controversias con respecto al
momento de la peroxidacin de lpidos, a menudo es un evento tardo,
acompaando ms bien de causar la muerte celular final y, a menudo se
producen despus de la muerte celular, lo que lleva a la putrefaccin y se
aade generacin de productos tales como etano.