Gua de prctica clnica

Ginecol Obstet Mex 2014;82:123-142.

Gua de prctica clnica para el

diagnstico y tratamiento de la
hiperprolactinemia

Carlos Gerardo Salazar-Lpez-Ortiz, 1 Jos

Alberto Hernndez-Bueno,2 David GonzlezBrcena,3 Mireya Lpez-Gamboa,4 Alma OrtizPlata,5 Hans L Porias-Cullar,6 J Daniel RembaoBojrquez,7 Gabriel Alfredo Sandoval-Huerta,8
Rosario Tapia-Serrano,9 Gumersindo Gaspar
Vzquez-Castillo,10 Vctor Sal Vital-Reyes11
Profesor de asignatura en Biologa de la reproduccin, Departamento de posgrado, Facultad de
Medicina, UNAM.
2
Ginecoobstetra con subespecialidad en Endocrinologa.
3
Endocrinlogo.
4
Directora operativa de Farmacovigilancia, Pro Pharma Research Organization.
5
Jefe del Laboratorio de Patologa Experimental,
Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga,
Mxico DF.
6
Endocrinlogo y bilogo de la reproduccin.
7
Oncopatlogo, jefe del departamento de Neuropatologa, Instituto Nacional de Neurologa y
Neurociruga.
8
Jefe de la clnica de Androloga, Centro Mdico
Nacional de Occidente, IMSS, Guadalajara, Jal.
9
Ginecoobstetra con subespecialidad en Androloga.
10
Ginecoobstetra con subespecialidad en Ginecologa
endocrina.
11
Ginecoobstetra.
1

RESUMEN
Antecedentes: la hiperprolactinemia es un hallazgo frecuente en la
prctica clnica diaria de endocrinlogos, gineclogos, mdicos generales y otros. Todos deben conocer las indicaciones y parmetros de
la determinacin de prolactina srica para establecer el diagnstico
de hiperprolactinemia y enviar al paciente a la correcta valoracin o
iniciar el tratamiento.
Objetivo: formular una gua de prctica clnica basada en evidencia
para el diagnstico y tratamiento de la hiperprolactinemia.
Mtodo: ensayo transversal y retrospectivo basado en la bsqueda de
la evidencia ms slida disponible en el momento de su desarrollo y
en el anlisis de guas de diagnstico y tratamiento estandarizadas para
poblacin adolescente y adulta con diagnstico de hiperprolactinemia.
En la bsqueda, seleccin y anlisis de la bibliografa participaron los
especialistas sealados enseguida del ttulo de esta gua.
Resultados: se reunieron las evidencias de mayor utilidad clnica para
establecer el diagnstico oportuno de hiperprolactinemia y disear la
mejor opcin de tratamiento para cada paciente.
Conclusiones: se presentan las recomendaciones establecidas por el
panel de expertos para el diagnstico y tratamiento de pacientes con
niveles de prolactina elevados; as como el nivel de evidencia para
diagnosticar la hiperprolactinemia, tratar la hiperprolactinemia inducida
por medicamentos y los prolactinomas en pacientes embarazadas o
no embarazadas.
Palabras clave: hiperprolactinemia, prolactina, agonistas dopaminrgicos, infertilidad.

Clinical practice guideline for

the diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia

Recibido: noviembre 2013

ABSTRACT

Este artculo debe citarse como

Salazar-Lpez-Ortiz CG, Hernndez-Bueno JA,
Gonzlez-Brcena D, Lpez-Gamboa M, Ortiz-Plata
A, Porias-Cullar HL, Rembao-Bojrquez JD, Sandoval-Huerta GA, Tapia-Serrano R, Vzquez-Castillo
GG, Vital-Reyes VS. Gua de prctica clnica para el
diagnstico y tratamiento de la hiperprolactinemia.
Ginecol Obstet Mex 2014;82:123-142.

Background: Hyperprolactinemia is a common finding within clinical

practice in both endocrinology and general practice fields, amongst
other specialties. The general practitioner and other specialists must
know the indications and serum prolactin determination parameters
in order to, once detected, derive the patient for a correct assessment
and begin treatment.

www.femecog.org.mx y www.nietoeditores.com.mx

Aceptado: enero 2014

Correspondencia
Dr. Carlos Salazar-Lpez-Ortiz
csalazar@hisparep.com

123

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

Objective: Formulate a clinical practice guideline

evidence-based for the diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia.
Method: It took the participation of eight gynecologists, two pathologists and a pharmacologist in the
elaboration of this guideline due their experience
and clinical judgement. These recommendations
were based upon diagnostic criteria and levels of
evidence from treatment guidelines previously established, controlled clinical trials and standardized
guides for adolescent and adult population with
hyperprolactinemia.

Conclusions: It is presented the recommendations

established by the panel of experts for diagnosis and
treatment of patients with high levels of prolactin; also
the level of evidence for the diagnosis of hyperprolactinemia, handling drug-induced hyperprolactinemia
and prolactinomas in pregnant and non-pregnant
patients.

Results: During the conformation of this guideline

each specialist reviewed and updated a specific topic

Key words: hyperprolactinemia, prolactin, dopamine

agonists, infertility.

Objetivo

con agonistas dopaminrgicos.2 Para esto es

indispensable la identificacin, diagnstico y
tratamiento oportuno y adecuado que se reflejan
en mejor funcin gonadal y calidad de vida.

Formular una gua de prctica clnica basada

en evidencias que sirva de referencia para
establecer el diagnstico oportuno de hiperprolactinemia y formular el tratamiento adecuado
con base en las recomendaciones establecidas
y la experiencia de un grupo de especialistas.

Justificacin
Los adenomas pituitarios tienen una importante
actividad hormonal y proliferativa. Debido su
alta prevalencia (16.7% segn Ezzat y colaboradores1), manifestaciones clnicas (aumento
de prolactina circulante entre ellas) y complicaciones derivadas de la falta de identificacin
alteran los ciclos menstruales, originan infertilidad, galactorrea, disfuncin erctil e incluso
tumores hipofisarios. Por todo esto es necesario
estudiarlos y actualizar los conocimientos con
base en la evidencia cientfica. Existen estudios
que reportan la normalizacin de la hiperprolactinemia en 75 a 90% de los pacientes con
micro-macroprolactinoma y disminucin de 72
a 92% del volumen tumoral con el tratamiento

124

and established the evidence existent over different

topics according their field of best clinical expertise,
being enriched by the opinion of other experts. At the
end, all the evidence and decisions taken were unified
in the document presented here.

Usuarios
La Gua de prctica clnica para el diagnstico
y tratamiento de la hiperprolactinemia est
dirigida a: gineclogos, endocrinlogos, neurlogos, internistas, neuropatlogos, urlogos,
sexlogos y mdicos familiares y generales y a
los neurocirujanos y radilogos que intervienen
en el tratamiento interdisciplinario del paciente
con hiperprolactinemia.

METODOLOGA
a) Conformacin del grupo de trabajo
Se celebr una reunin con 11 expertos que
definieron los objetivos a evaluar y discutieron el contenido de la gua. Se adapt y
adopt como fundamento la Gua de prctica
clnica sobre diagnstico y tratamiento de la
hiperprolactinemia de la Sociedad de Endo-

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

crinologa (Melmed y colaboradores, 2011) 3

porque es una gua completa, con conceptos basados en la evidencia y que permite
evaluar la causa de la hiperprolactinemia, el
tratamiento de la inducida por medicamentos,
y de los prolactinomas en pacientes embarazadas y no embarazadas. Se reuni y analiz
la informacin de las indicaciones y efectos
secundarios de los agentes teraputicos para
hiperprolactinemia con o sin prolactinoma.
La gua se enriqueci con la incorporacin de
nuevas preguntas clnicas relacionadas con el
diagnstico y tratamiento formuladas por el
grupo de expertos.
b) Delimitacin de la gua
Se respondieron las preguntas relacionadas con
el diagnstico y tratamiento de la hiperprolactinemia. Se abarcaron subtemas importantes
como: tratamiento durante el embarazo, otras
opciones teraputicas, eficacia y seguridad del
tratamiento mdico.
c) Desarrollo de la gua
Protocolo de bsqueda. El proceso de bsqueda abarc: guas de prctica clnica, revisiones
sistemticas, ensayos clnicos aleatorizados y
metanlisis publicados, en espaol o ingls, entre los aos 2003 y mayo de 2013, de poblacin
adulta (mayores de 18 aos) de uno y otro sexo.
La bsqueda se realiz en PubMed, Biblioteca
Cochrane y sitios web especializados. Se utiliz
el descriptor Hyperprolactinemia en relacin
con los subencabezamientos MeSH Diagnosis
y Drug therapy.
Se consultaron los sitios web especializados:
National Guidelines Clearinghouse, Trip Database, NHS EVIDENCE, National Health and
Medical Research Council, American College
of Physicians.

Desarrollo de evidencias y recomendaciones

Las evidencias y recomendaciones provenientes de las guas de prctica clnica utilizadas

como documentos de referencia mantuvieron
la gradacin de acuerdo con la escala original
empleada. Cuando no se cont con una gua de
prctica clnica como documento de referencia,
las evidencias y recomendaciones se obtuvieron
del anlisis crtico de revisiones sistemticas,
metanlisis, ensayos clnicos aleatorizados y
estudios observacionales. Para esto se utiliz la
escala NICE (National Institute for Clinical Excellence) para emitir el nivel de evidencia (NE) y
grado de recomendacin (GR).
Las evidencias se clasificaron con nmeros y las
recomendaciones con letras, ambas en orden
decreciente segn el tipo de diseo del estudio
y la calidad metodolgica.
d) Alcance
Esta gua de prctica clnica est dirigida a mdicos especialistas, generales y partcipes del
grupo interdisciplinario que trata al paciente
con hiperprolactinemia. Se consideran los puntos importantes del diagnstico y tratamiento
de la hiperprolactinemia en los tres niveles de
atencin de poblacin adolescente y adulta de
uno y otro sexo.
e) Exoneracin
sta es una gua de prctica clnica basada en
la mejor evidencia cientfica disponible en el
momento de su desarrollo que pretende ser una
herramienta til que agilice la toma de decisiones para el diagnstico y tratamiento. Siempre
considera las necesidades y preferencias individuales del paciente, y la disponibilidad de los
recursos locales del consultorio o institucin.
Los nuevos resultados de la investigacin clnica
proporcionarn evidencias actualizadas, por lo

125

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

que de manera general se recomienda la actualizacin cada tres aos.

GLOSARIO
HPL: hiperprolactinemia
PRL: prolactina
FSH: hormona folculo estimulante
LH: hormona luteinizante
GH: hormona del crecimiento
ACTH: hormona adrenocorticotropa
TRH: hormona liberadora de tirotropina
TSH: hormona estimulante de la tiroides
RM: resonancia magntica

efecto estrognico en el lactotropo incrementa la

prolactina incluso 10 veces (200 a 1000 ng/dL).5
En la lactancia aumenta de 3 a 5 veces, con picos
de 10 minutos despus del episodio de lactacin.
La prolactina regresa a la normalidad 3 horas
despus del episodio. A los 3 a 6 meses posparto,
cuando se suspende la lactancia, la prolactina
regresa a las concentraciones normales.
Es importante considerar que la prolactina
aumenta con el estrs, la hipoglucemia y durante el ejercicio agudo, entre otros estmulos
(Cuadro 1).5
Sntesis

INTRODUCCIN
La prolactina es una hormona que se sintetiza
en la hipfisis anterior y est formada por 198
aminocidos, codificada en el cromosoma 6
(locus; Cr. 6 p22.2-p21.3). Su accin principal
es el inicio y mantenimiento de la lactancia. En
el cuerpo humano se la encuentra en varias isoformas: monomrica (23,000 kD), dmero big
(50,000 kD), tetrmero (100 000 kD) o big big
y la glucosilada (25,000 kD), principalmente.4
La prolactina se produce con un patrn de secrecin episdico, pulstil, con 4 a 14 episodios
secretorios por da, con duracin del pico entre
67 y 76 minutos, con intervalos interpulso de 93
a 95 minutos. Se registra una amplitud aumentada de 60 a 90 minutos luego de la aparicin del
sueo. La vida media de la prolactina se estima
en 14 minutos.5
En el recin nacido, las concentraciones de
prolactina estn aumentadas hasta 10 veces
despus del parto, sobre todo como respuesta
al estmulo de los estrgenos maternos; retorna
a concentraciones normales a los tres meses de
edad. Se reduce a concentraciones ms bajas
entre los 3 meses y 9 aos, y aumenta modestamente en la pubertad. Durante el embarazo, el

126

La sntesis y secrecin de prolactina (sus

principales funciones son la induccin y
mantenimiento de la lactancia materna) por
las clulas lactotrofas de la glndula pituitaria
est tnicamente suprimida por la dopamina
hipotalmica, que atraviesa el sistema venoso
portal para incidir en los receptores D2 de los
lactotrofos. Los factores que inducen la sntesis
y secrecin de prolactina incluyen: estrgenos,
hormona liberadora de tirotropina, factor de
crecimiento epidrmico y los antagonistas del
receptor de dopamina (Cuadro 1).3
Cuadro 1. Factores que aumentan o disminuyen las concentraciones de prolactina6
Aumentan la prolactina

Disminuyen la prolactina

Endorfinas
17-estradiol
GnRH
Serotonina
TRH
VIP
Relaciones sexuales
Ejercicio
Estrs/ciruga

Dopamina
GABA
Somatostatina

GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas, TRH:

hormona liberadora de tirotropina, VIP: pptido intestinal
vasoactivo, GABA: cido gamma aminobutrico.

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

Los valores normales de prolactina para el

hombre son: 2 a 18 ng/mL y para las mujeres: 2 a 25 ng/mL; en las embarazadas se
consideran concentraciones normales de 10
a 1,000 ng/mL. 4

EPIDEMIOLOGA
La hiperprolactinemia es el trastorno ms comn
del eje hipotlamo-hipofisario, responsable de
20 a 25% de los casos de amenorrea secundaria.7 La hiperprolactinemia es ms frecuente en
mujeres entre 20 y 50 aos de edad (con una
relacin hombre-mujer de 10:1); despus de
la quinta dcada de la vida la frecuencia es la
misma para hombres y mujeres. Es excepcional
en nios y adolescentes. Se puede detectar hiperprolactinemia subclnica en ms de 10% de
la poblacin (Cuadro 2).8
Cuadro 2. Prevalencia de la hiperprolactinemia 8
0.4%
9%
25%
70%
5%

en poblacin no seleccionada
en mujeres con amenorrea
en mujeres con galactorrea
en pacientes con amenorrea y galactorrea
en hombres con disfuncin erctil o infertilidad

En un anlisis de 1,607 pacientes con hiperprolactinemia tratada farmacolgicamente, la

prevalencia promedio calculada fue de aproximadamente 10 por cada 100,000 hombres y
alrededor de 30 por cada 100,000 mujeres, con
una prevalencia pico para mujeres entre los 25 y
34 aos de edad. Sin embargo, la prevalencia de
hiperprolactinemia no tratada fue de alrededor
de 20 por 100,000 para los hombres y de 90 por
100,000 para las mujeres.3,9
En 40% de los tumores hipofisarios puede
encontrarse prolactinoma.8 La prevalencia de
adenomas hipofisarios en estudios individuales
se estima en 1 a 40% en estudios por imagen y
en 1 a 35% en estudios posmortem.1

En un metanlisis realizado por Ezzat S y su

grupo se evaluaron 13 estudios de adenomas
hipofisarios; en unos el diagnstico se estableci con base en los resultados de la resonancia
magntica y en otros durante la autopsia; en
50% de los casos se practicaron estudios de
inmunohistoqumica. La prevalencia de adenomas hipofisarios en el total de los estudios
posmortem fue de 14.4 versus 22.5% en estudios
de resonancia magntica. La prevalencia total
estimada fue 16.7%. En cuanto al diagnstico
de micro o macroadenoma, en dos estudios se
evalu la prevalencia de macroadenomas, y en
esa poblacin la tasa fue de 0.16 a 0.20%.1

FISIOPATOLOGA
La hiperprolactinemia no puerperal es causada
por adenomas lactotrofos (prolactinomas) que
originan aproximadamente 40% de todos los
tumores pituitarios.10 Tambin puede originarse
por la interrupcin farmacolgica o patolgica
de las vas hipotlamo-hipofisarias dopaminrgicas; en ocasiones tambin puede ser idioptica.3
Los pacientes suelen tener hipogonadismo,
infertilidad, galactorrea o, en el caso de macroadenomas, sntomas relacionados con el
efecto de masa (cefalalgia y defectos del campo
visual), o en ocasiones pueden permanecer
asintomticos.11
En el hombre la hiperprolactinemia se asocia
con infertilidad masculina en 11%, y con oligoasteno-teratozoospermia.10
Los estudios por inmunohistoqumica de los
especmenes tumorales han demostrado que las
clulas producen prolactinoma en 25 a 41%,
hormona de crecimiento y adrenocorticotropa
(ACTH), aunque son poco comunes.1,10
En el ao 2004 la Organizacin Mundial de la
Salud clasific a los tumores hipofisarios y agre-

127

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

g su tipificacin histolgica de los tumores

hipofisarios. En esta clasificacin se describi
a los mammosomatotropos, que son productores de prolactina y hormona de crecimiento
y el grupo de adenomas plurihormonales en
que se establece la relacin entre clulas que
producen diferentes hormonas, como la de
crecimiento, prolactina, la estimulante de la
tiroides (TSH) y la subunidad de las hormonas
glucoproteicas.12

ETIOLOGA
Las causas ms frecuentes de hiperprolactinemia
se mencionan en el Cuadro 3.3 Para orientarse
acerca de la posible etiologa deben tomarse en
cuenta las concentraciones de prolactina, si son
menores de 100 ng/mL debe pensarse en causas fisiolgicas o asociadas con enfermedades
sistmicas y si son mayores de 100 ng/mL debe
pensarse en tumores hipofisarios o en patologa
hipotlamo-hipofisaria, aunque estas recomendaciones son slo de orientacin.10
Entre los factores fisiolgicos que condicionan
hiperprolactinemia estn el embarazo y la
lactancia. Es necesario descartar la hiperprolactinemia en los casos de interrupcin del
embarazo por aborto, embarazos prematuros y
en la interrupcin de la lactancia.
Por lo que se refiere al resto de los factores fisiolgicos, slo hay que destacar que el ejercicio
de alto impacto o el estrs persistente pueden
condicionar concentraciones elevadas de prolactina que se manifiestan clnicamente.3
Los adenomas hipofisarios son ms frecuentes
en las mujeres que en los hombres. Los prolactinomas son los tumores funcionantes de la
hipfisis anterior ms comunes en la prctica
clnica y tienen una frecuencia de 25 a 30%.
Los microadenomas son frecuentes en mujeres
y los macroadenomas en hombres.10 Los tumores

128

Cuadro 3. Causas de la hiperprolactinemia

Fisiolgicas
Embarazo
Lactancia
Sueo
Relaciones sexuales
Ejercicio
Estrs
Hipotlamo hipofisarias
Tumores hipotalmicos: craneofaringioma, meningioma,
germinoma, metstasis hipotalmicas.
Tumores hipofisarios: prolactinoma, adenomas plurihormonales (PRL ms GH y/o TSH, subunidad alfa), adenomas no funcionales, extensin de masa hipofisaria
supraselar.
Quiste de Rathke
Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, histiocitosis,
linfomas.
Tratamientos quirrgicos, radiaciones o trauma en la silla
turca o supraselar.
Seccin de tallo hipofisario.
Enfermedades sistmicas
Trax: trauma neurognico en la pared torcica, quirrgico, herpes zoster
Renal: falla renal crnica
Heptica: cirrosis heptica
Neurolgicas: epilepsia, enfermedad de Parkinson
Endocrinolgicas: hipotiroidismo, enfermedad ovrica
poliqustica, seudociesis (embarazo psicolgico)
Farmacolgica
Anestsicos, anticonvulsivantes, antidepresivos, antihistamnicos (H2), antihipertensivos, agonistas colinrgicos,
reductores de catecolaminas, bloqueadores de los
receptores de dopamina, inhibidores de la sntesis de
dopamina, opiceos o antagonistas opiceos.
Estrgenos: anticonceptivos orales, terapia de reemplazo
hormonal.
Andrgenos: anablicos, terapia de reemplazo hormonal.
Neuropptidos.
Neurolpticos/antipsicticos.
PRL: prolactina, GH: hormona del crecimiento, TSH: hormona estimulante de la tiroides.
Adaptado de Melmed.3

hipofisarios en nios son poco frecuentes, entre

los tumores hipotalmicos, el craneofaringioma
es ms frecuente en los adolescentes y el meningioma en los adultos.
El resto de las enfermedades hipotlamo-hipofisarias pueden ser secuelas del tratamiento
de los tumores hipofisarios e hipotalmicos, y

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

de las enfermedades granulomatosas, que son

poco comunes.
Debe descartarse que la hiperprolactinemia
no tenga una causa sistmica, como: traumatismo torcico, herpes zoster, insuficiencia
renal crnica o cirrosis heptica. En algunas
enfermedades, como la epilepsia, sndrome de
Parkinson y endocrinas, como el hipotiroidismo
o en la poliquistosis ovrica, debe descartarse la
hiperprolactinemia.
Por lo que se refiere a la patologa torcica, la hiperprolactinemia es secundaria a
un estmulo neurognico. En los pacientes
con insuficiencia renal crnica puede haber
hiperprolactinemia incluso en 30%, independientemente del tratamiento que reciba,
como: dilisis peritoneal o hemodilisis; puede
revertirse con el trasplante renal. En 60% de
los pacientes con cirrosis heptica coexiste
hiperprolactinemia moderada y las concentraciones de prolactina no se correlacionan con
la severidad de la cirrosis.13
Entre las causas endocrinas documentadas estn
el hipotiroidismo primario en 40%, con manifestaciones clnicas y el hipotiroidismo subclnico
(cuando se encuentra TSH elevada y hormonas
tiroideas normales) en 22%. En estos casos puede sospecharse porque la hiperprolactinemia
recidiva luego de suspender el tratamiento para
el hipotiroidismo. En la enfermedad ovrica
poliqustica puede haber hiperprolactinemia
en 30% por el incremento de andrgenos y estrgenos, aunque esta aseveracin es motivo de
controversia. Estas causas endocrinas se asocian
con infertilidad femenina.10,13
En cuanto a las causas farmacolgicas deben
investigarse todos los medicamentos: terapia de
reemplazo estrgenos-andrgenos, anticonceptivos o drogas recreativas. Si hay manifestaciones
clnicas debe valorarse si puede suspenderse el

frmaco o cambiarlo por otro con el mismo efecto teraputico pero de otro grupo farmacolgico.
Es muy importante conocer si son de administracin a corto o largo plazo porque algunos
medicamentos no se pueden descontinuar, como
es el caso de los antipsicticos.3,14
En relacin con los frmacos-drogas que inducen
hiperprolactinemia a niveles tumorales debe
realizarse una resonancia magntica para tener
un diagnstico diferencial.3
Existe un nmero importante de frmacos que
alteran la accin dopaminrgica en el sistema
nervioso central (Cuadro 4) que disminuye la
secrecin o accin de la dopamina y causa
hiperprolactinemia.
Cuadro 4. Frmacos causantes de hiperprolactinemia
Antipsicticos: haloperidol, clorpromazina, tioridazina,
tiotixeno, risperidona, amisulprida, molindona, zotepina.
Antidepresivos: tricclicos (amitriptilina, desipramina, clomipramina, amoxapina).
Psicotrpicos: buspirona, alprazolam.
Procinticos: metoclopramida, domperidona.
Antihipertensivos: alfametildopa, reserpina, verapamilo.
Opiceos: morfina.
Antagonistas H2: cimetidina, ranitidina.

La mayor parte de los frmacos mencionados

en el Cuadro 4 inducen hiperprolactinemia de
leve a moderada. La metoclopramida (incluso
con dosis teraputicas de 10 mg)14 es un potente antagonista de los receptores de dopamina,
que se indica como antiemtico o procintico,
puede inducir hiperprolactinemia mayor de
200 ng/mL.3,15
Los agentes neurolpticos-antipsicticos son
los que ms frecuentemente causan hiperprolactinemia con concentraciones parecidas a las
tumorales (ms de 200 ng/mL); sin embargo, la
hiperprolactinemia se inicia lentamente. Los pacientes tratados con fenotiacinas o butirofenonas

129

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

la presentan entre 40 a 90%, y los que toman

risperidona la padecen entre 50 a 100%.3,14

5.
6.
7.

La hiperprolactinemia idioptica es inexplicable

con estudios normales de tomografa axial computada y resonancia magntica. En el estudio de
Dekkers y su grupo, que consisti en una revisin
sistemtica por metanlisis, se incluyeron 19 estudios, y de 743 pacientes, 55 fueron idiopticos,
lo que corresponde a una frecuencia de 7.7%.16

TRATAMIENTO
El objetivo primario del tratamiento de la hiperprolactinemia idioptica es recuperar la funcin
gonadal y sexual al normalizar las concentraciones de prolactina, mientras que en el caso de los
macroprolactinomas es fundamental controlar el
crecimiento tumoral.10

Tratamiento de la hiperprolactinemia
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.

La primera lnea de tratamiento son los agonistas de dopamina; la ciruga y la radioterapia se

reservan para pacientes resistentes o intolerantes
al medicamento. El tratamiento con agonistas
dopaminrgicos puede restaurar las concentraciones normales de prolactina y la funcin
gonadal, y promover la reduccin del tumor
en la mayora de los pacientes; sin embargo, se
han asociado con varios efectos adversos, como:
nusea, vmito, psicosis y disquinesia.11
Para fines prcticos de esta gua se abordarn
los niveles de evidencia de acuerdo con las
siguientes preguntas:
Preguntas abordadas
Diagnstico de la hiperprolactinemia
1.
2.
3.
4.

130

Cmo se clasifica la hiperprolactinemia.

Cules son los factores de riesgo de hiperprolactinemia.
Cules son las manifestaciones clnicas de hiperprolactinemia.
Cul es la utilidad y los niveles de corte de la medicin
de prolactina srica para establecer el diagnstico de
hiperprolactinemia.

Cul es la utilidad de otras pruebas de laboratorio.

Cul es la utilidad de los estudios de imagen para el
diagnstico de hiperprolactinemia.
Cul es la utilidad de otros estudios complementarios.

Cundo est indicado el tratamiento de la hiperprolactinemia inducida por medicamentos.

Cul es el tratamiento de eleccin para el control de la
hiperprolactinemia inducida por medicamentos.
Cules son las indicaciones para el tratamiento del
prolactinoma.
Cules son los objetivos del tratamiento del prolactinoma.
Cules son los medicamentos de eleccin en el tratamiento del prolactinoma.
Cul es la eficacia y seguridad de los agonistas dopaminrgicos en el tratamiento del prolactinoma.
Cules son las indicaciones de tratamiento quirrgico
en el prolactinoma.
Cules son las indicaciones de radioterapia para el
prolactinoma.
Cules son las opciones de tratamiento en pacientes
con hiperprolactinemia y embarazo.
Cules son las opciones de tratamiento en pacientes
con prolactinoma y embarazo.

1. Cmo se clasifica la hiperprolactinemia

La hiperprolactinemia se clasifica en:17 [NE 3]

a) No patolgica
Fisiolgica
Farmacolgica
b) Patolgica
Tumoral

No tumoral

c) Idioptica
2. Cules son los factores de riesgo de
hiperprolactinemia

Los factores de riesgo de hiperprolactinemia

son: adenoma hipofisario (prolactinoma), ciertos medicamentos (Cuadro 4), inhibicin de la
produccin hipotalmica de dopamina o una

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

interrupcin en su transporte a la hipfisis, o

inhibicin de la efectividad en los receptores
dopaminrgicos. Se recomienda que en pacientes con estos factores de riesgo se descarte la
hiperprolactinemia. [NE 3; GR D] Otros factores
de riesgo de hiperprolactinemia son: aumento de
la masa enceflica (por tumores, edema, etc.),
hipfisis hiperfuncionante, tirotoxicosis, estrs,
consumo de drogas ilcitas, estimulacin areolar,
embarazo-lactancia, ejercicio, alimentacin,
traumatismo torcico, hipogonadismos, entre
otros.10
3. Cules son las manifestaciones clnicas de
la hiperprolactinemia

En los hombres, la hiperprolactinemia causa,

principalmente, disfuncin erctil, disminucin
de la libido e infertilidad. En las mujeres da lugar
a oligomenorrea o amenorrea (90%), galactorrea
(80%) e infertilidad por anovulacin crnica.10
[NE 3; GR D]
La galactorrea puede aparecer en mujeres posmenopusicas que reciben terapia hormonal
de reemplazo. En el caso del hipogonadismo
crnico inducido por hiperprolactinemia, se
asocia con disminucin de la densidad mineral
sea en uno y otro sexo. Las manifestaciones en
nios incluyen: retraso de la pubertad, galactorrea y amenorrea primaria en nias y los nios
con manifestaciones similares al adulto.10 [NE 4]
En las pacientes con macroprolactinemia hay
galactorrea en 20%, oligo-amenorrea en 45% y
adenoma pituitario en 20%.3 [NE ++]
4. Cul es la utilidad y los niveles de corte de
la medicin de la prolactina srica para
establecer el diagnstico de hiperprolactinemia

Las concentraciones sricas de prolactina deben

medirse en sujetos con sntomas sugerentes de
hiperprolactinemia, de compresin hipofisaria

y coexistencia de otras alteraciones pituitarias.7

[NE 4; GR D]
En los ensayos utilizados en la actualidad, los
valores normales de prolactina corresponden a
25 ng/mL en mujeres y 20 ng/mL en hombres
cuando se usa el World Health Organization
Standard 84/500 (nmero o cdigo asignado al
catlogo de la WHO como estndar de biolgicos a utilizar en ensayos inmunolgicos para
la determinacin cuantitativa de prolactina humana en suero) y 1 ng/mL es equivalente a 21.2
mUI/L.10,18 [NE 3]
Se recomienda una medicin nica de prolactina
srica, que si se encuentra por encima del lmite
superior a la normalidad permite el diagnstico
de hiperprolactinemia.3 [NE ++++; GR 1]
En caso de duda en el diagnstico se sugiere
repetir la medicin de prolactina en un da
diferente, realizando dos determinaciones con
intervalo de 15 y 20 minutos para evitar errores
debidos a la secrecin pulstil de prolactina.19,20
[NE 3; GR D]
Embarazo y puerperio: durante el embarazo no
se recomienda medir la prolactina srica porque
sus concentraciones se elevan incluso 10 veces
lo normal, alcanzan 150 a 300 g/L al trmino
del mismo.3 [NE ++++; GR 1]
Tcnica analtica: en pacientes con hiperprolactinemia asintomtica se sugiere medir la
macroprolactina porque sta puede encontrarse incluso en 40% de los pacientes con
hiperprolactinemia y la mayora de los ensayos
no diferencian entre prolactina monomrica y
macroprolactina.21,22 Se recomienda, adems,
repetir la medicin de la prolactina posterior en
una dilucin de 1:100 en pacientes con tumores
hipofisarios de gran tamao con hiperprolactinemia leve, porque este paso permite descartar
un potencial efecto hook y distinguir entre

131

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

grandes prolactinomas y adenomas no funcionantes.3 [NE ++++; GR 1]

Este inconveniente puede evitarse con los nuevos
ensayos de prolactina con lmites ms amplios de
medicin de sus concentraciones.23 [NE 4; GR D]
Reporte e interpretacin: entre el diagnstico
clnico y bioqumico puede haber dos posibles
situaciones discordantes. En primer lugar, las
hiperprolactinemias asintomticas pueden deberse a las altas concentraciones de dmeros y
polmeros de prolactina (big y big big, respectivamente) que muestran menor bioactividad,
situacin denominada macroprolactinemia. En
segundo lugar pueden existir divergencias entre
el tamao tumoral y las concentraciones de
prolactina, disociacin secundaria a un efecto
hook, artefacto de laboratorio que se observa
ante altas concentraciones de prolactina capaces de saturar los anticuerpos de los ensayos
inmunomtricos que reportan resultados errneamente bajos.23,24
Es importante diferenciar los macroadenomas hipofisarios no secretores, que comprimen el tallo
hipofisario y pueden cursar con valores sricos no
demasiado elevados de prolactina, generalmente
por debajo de 200 ng/mL (pseudoprolactinomas)
de los verdaderos macroprolactinomas, que
suelen encontrarase en concentraciones sricas
de prolactina superiores a 200 ng/mL. 10,23,27 [NE
3; GR D]
De igual forma, las concentraciones sricas de
prolactina poco elevadas pueden coexistir con
tumores descubiertos de forma incidental, de
pequeo tamao, que pueden dar lugar a falsos
diagnsticos de microprolactinoma.20,26 [NE 3;
GR D]
Valores entre 20 y 200 ng/mL, en coexistencia
con una macrolesin selar, obligan a reevaluar
las muestras con una dilucin de 1:100 para

132

descartar el efecto hook descrito previamente,

con el que valores muy elevados de prolactina srica saturan los ensayos y dan una cifra
aparentemente baja, que podra confundir el
macroprolactinoma con un macroadenoma no
productor.27 [NE 3; GR D]
Los valores superiores a 250 ng/mL suelen indicar la existencia de un macroprolactinoma
(Cuadro 5), las concentraciones superiores a 100
ng/mL aparecen en hiperprolactinemia inducida
por frmacos-drogas, estrgenos, causas idiopticas e, incluso, microprolactinomas, y menores
de 100 mg/L se relacionan con condiciones que
cursan con compresin del tallo hipofisiario.19,24
[NE 3; GR D]
Cuadro 5. Relacin de concentraciones de prolactina y
probable etiologa3,25
Concentraciones Probable etiologa
(ng/mL)
21 a 50

Etiologa variable. Probablemente funcional.

50 a 100

Sospechoso de
tumor o
medicamentosa.
Probable
Altamente
microprolactinoma
sospechoso de
tumor
Muy posible macroprolactinoma

101 a 200

Ms de 200

Opinin de expertos: caractersticas para la toma

de muestra para determinacin de prolactina
Ayuno, das dos a cinco del ciclo menstrual,
abstinencia sexual de 24 a 48 horas, abstinencia
de ejercicio fsico de 24 a 48 horas, descanso
adecuado, reposo mnimo de 30 minutos, evitar
estrs excesivo por la venopuncin.
5. Cul es la utilidad de otras pruebas de
laboratorio

Las pruebas de laboratorio, qumica sangunea o funcin heptica, se recomiendan en

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

pacientes con hiperprolactinemia sintomtica

no fisiolgica para excluir hiperprolactinemia
causada por medicamentos, insuficiencia renal,
hipotiroidismo y tumores paraselares. 3 [NE
++++; GR 1]
6. Cul es la utilidad de los estudios de imagen
para el diagnstico de hiperprolactinemia

Los estudios de neuroimagen deben realizarse

ante cualquier grado de hiperprolactinemia
no explicada, con la finalidad de descartar
una lesin ocupante de espacio en la regin
hipotlamo-hipofisaria. Es necesario investigar
los sntomas compresivos, como: cefalalgia,
sndrome quiasmtico y datos de disfuncin
hipofisaria en relacin con un tumor hipofisario. La resonancia magntica con gadolinio
con cortes en detalle del rea selar proporciona
los detalles anatmicos ms precisos y permite
medir el tamao del tumor y su relacin con
el quiasma ptico y los senos cavernosos, por
eso en la actualidad es el estudio de imagen de
eleccin.28 [NE 4; GR D]
7. Cul es la utilidad de otros estudios
complementarios

Las pruebas dinmicas para la determinacin

de prolactina (como la administracin de TRH,
L-dopa, nomifensina, metoclopramida, domperidona, y la hipoglucemia inducida por insulina)
no son superiores a una medicin nica de
prolactina; por lo tanto, no se recomienda el uso
de esas pruebas para el diagnstico de hiperprolactinemia.3,29 [NE ++++; GR 1]
Luego de establecer el diagnstico de
hiperprolactinemia se recomienda descartar
causas secundarias como: embarazo, insuficiencia renal o heptica, hipotiroidismo, consumo de
frmacos que pudieran desencadenar hiperpro
lactinemia y existencia de tumores paraselares.29
[NE 3; GR D]

En los pacientes con hiperprolactinemia es

importante determinar la acromegalia, pues la
prolactina se eleva en 50% de los pacientes con
tumores secretores de hormona de crecimiento.3
Si bien se sabe que el estrgeno estimula la
secrecin de prolactina, no hay evidencia que
relacione la terapia estrognica con la formacin
de prolactinomas. Algunas veces los prolactinomas pueden ser un componente del sndrome de
neoplasia endcrina mltiple tipo I (NEM 1) y,
aunque infrecuente, se recomienda la medicin
del calcio.10 [NE 3; GR D]
Adenoma hipofisario (prolactinoma). Tincin
con inmunohistoqumica

Recomendaciones para el estudio microscpico

de los adenomas de hipfisis productores de
prolactina
Para el estudio microscpico de los tejidos es
necesario utilizar soluciones qumicas que permitan su conservacin estructural. La fijacin,
como mtodo de conservacin, permite mantener las estructuras y componentes celulares
lo ms cercano al estado in vivo; por lo tanto,
conocer las caractersticas fsico-qumicas de
los principales fijadores, como el formaldehdo
y el glutaraldehdo adems de sus aplicaciones,
permitir que el anatomopatlogo, el clnico
y el cirujano conozcan las ventajas en los
resultados definitivos. La principal funcin
del formaldehdo es mantener la estructura
secundaria de las protenas para permitir la
conservacin estructural y la de los antgenos
celulares para estudios de inmunohistoqumica
cuando sean necesarios. Enseguida de obtener
la biopsia debe inmediatamente introducirse en
un contenedor con la cantidad adecuada de fijador preparado en una solucin amortiguadora
como PBS (amortiguador de fosfatos salino 0.1
M, pH 7.4). Otra consideracin importante es
el tamao de la muestra porque es bien sabido
que el espesor puede influir en la penetracin

133

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

del fijador, y si no se hacen los cortes en tiempo

y forma de manera adecuada, las porciones
centrales del tejido quedarn mal fijadas.30 Lo
comn es que las muestras de tejido obtenidas
de un adenoma de hipfisis se reciban fragmentadas en el laboratorio de histopatologa.
Para este caso no debe introducirse el tejido
de manera forzada en recipientes pequeos,
del tipo de tubos de ensayo, para evitar el
empaquetamiento y fijacin inadecuada,
por lo que siempre ser ms recomendable
el uso de recipientes con boca ancha. De
manera sencilla y prctica puede calcularse la
relacin en volumen del tejido y el fijado; es
decir, para cada centmetro cbico de tejido es
necesario sumergirlo en 10 cc de formaldehdo
amortiguado. Cuando estas indicaciones se
realizan con toda precisin pueden planearse
los posibles estudios histolgicos del tipo de la
inmunohistoqumica que permiten identificar
los diferentes tipos de hormonas que pueden
producir algunos adenomas de hipfisis (PRL,
GH, hormona folculo estimulante [FSH], hormona luteinizante [LH] y TSH).
Es indispensable que el mdico tratante de un
paciente con prolactinoma de origen neoplsico
enve la solicitud para estudio histopatolgico
con los datos generales del paciente (nombre,
edad, sexo y fecha de la ciruga), principales
signos y sntomas, tiempo de inicio y progresin
del padecimiento actual, tratamiento, antecedentes patolgicos y no patolgicos en probable
relacin con el padecimiento actual, hallazgos
quirrgicos y tipo de ciruga.31 Recordar que
parte del diagnstico se basa en estos datos y en
los hallazgos radiolgicos, adems de los datos
proporcionados por la anatoma macroscpica
transoperatoria.32
Recomendacin: los adenomas hipofisarios son
un grupo heterogneo de tumores con actividad
hormonal variada e igual actividad proliferativa;12 por eso se recomienda caracterizar la

134

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

actividad secretora de las clulas tumorales

mediante la tcnica de inmunohistoqumica.
Evidencia: el contenido hormonal de las clulas
del adenoma puede identificarse mediante la
tcnica de inmunohistoqumica, que se basa en
la especificidad de los anticuerpos para reaccionar con un antgeno. Para esto, luego de fijar las
muestras de tejido en formaldehdo amortiguado
se deshidratan en alcoholes de concentracin
gradual ascendente e incluidas en parafina;
se elaboran cortes histolgicos en donde se
realiza la reaccin. Los adenomas se someten
a los anticuerpos contra las seis diferentes hormonas adenohipofisiarias (PRL, GH, FSH, LH,
TSH y ACTH), disponibles por diferentes casas
comerciales. En la actualidad se ha propuesto
evaluar el ndice de proliferacin tumoral con
marcadores como el Ki-67, PCNA y/o p53, que
pueden indicar el comportamiento biolgico de
los adenomas.
Recomendacin: adems del estudio inmunohistoqumico es recomendable realizar el anlisis
ultraestructural por medio de la microscopia
electrnica de trasmisin que permite averiguar
el subtipo tumoral mediante las caractersticas
celulares que sirven como marcadores morfolgicos.33
Evidencia: para realizar un buen anlisis ultraestructural de cualquier tejido es imprescindible
comenzar con una apropiada preservacin. El
fijador de eleccin para microscopia electrnica es el glutaraldehdo a una concentracin
de 2.5% preparado en un amortiguador, de
cacodilato de sodio al 0.1 M con pH 7.2 o un
amortiguador de fosfatos salino a 0.1 M con pH
7.4. El tejido debe seccionarse a un tamao de
1 mm3 para permitir que el fijador penetre y se
logre una buena fijacin. Las muestras deben someterse a una segunda fijacin y primer contraste
en tetraxido de osmio a 1% en el mismo amortiguador. El proceso de deshidratacin deber

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

ser en soluciones de alcoholes de concentracin

gradual ascendente (70, 80, 90 y 100%) y xido
de propileno al 100%, que es un intermediario
entre el alcohol y la resina epxica en donde se
incluye el tejido. En el caso de los tumores del
sistema nervioso central no es recomendable
usar acetona para deshidratar.
Los adenomas productores de prolactina tienen,
en el citoplasma, una alta concentracin de
retculo endoplsmico rugoso, que se dispone
de forma lamelar. Ultraestructuralmente pueden clasificarse en densamente granulados o
escasamente granulados segn su contenido de
grnulos de secrecin.34 Si son muy abundantes
pueden llegar a fusionarse, con formas alargadas,
inclusive pueden llegar a encontrarse entre dos
membranas celulares, a lo que se le conoce
como exocitosis errtica. La subtipificacin de
los adenomas hipofisarios mediante el anlisis
ultraestructural es un aspecto importante que
determina el comportamiento del adenoma.35
El anlisis por microscopia electrnica juega un
papel importante en los adenomas hipofisarios
subclnicos.36
8. Cundo est indicado el tratamiento de la
hiperprolactinemia inducida por medicamentos

La causa ms frecuente de hiperprolactinemia

farmacolgica es la administracin de antipsicticos.3 La aparicin temprana de esquizofrenia
y el uso prolongado de estas terapias inducen
trastornos menstruales y disfuncin hipotlamohipfisis. [NE +]
En pacientes con hiperprolactinemia inducida
por medicamentos deben evaluarse los resultados con respecto al tratamiento actual. En
esta asesora debe incluirse la posibilidad de
indicar medicamentos alternos as como sus
ventajas, desventajas y el impacto que podra
tener con respecto de la hiperprolactinemia.
[GR 2]

En los casos en que no pueda sustituirse el

medicamento por alguno con un mecanismo
de accin similar que no cause hiperprolactinemia, se indicarn agonistas de dopamina y se
consultar al mdico especialista.3 [NE +; GR 2]
Cuando es factible suspender el frmaco inductor de hiperprolactinemia, estas manifestaciones
pueden ser reversibles.37 [GR C]
9. Cul es el tratamiento de eleccin en
hiperprolactinemia inducida por medicamentos

En la actualidad, la cabergolina, por su mecanismo de accin, es el agonista ms recomendado

por su mayor eficacia en la normalizacin de la
prolactina. Es un potente agonista selectivo para
los receptores D2 y en la mayora de los casos tiene excelente tolerabilidad.3 [NE +; GR 2] Cuando
se administran la cabergolina y la bromocriptina,
ambos agonistas dopaminrgicos, junto con el
frmaco inductor de prolactina, disminuyen las
concentraciones de sta y sus manifestaciones
clnicas.3,11 [NE +; GR 2]
Punto de buena prctica: recomendar cambiar
el medicamento con el especialista.
Diversos estudios comparativos a gran escala han
demostrado la superioridad de la cabergolina
en relacin con la bromocriptina, en trminos
de tolerancia y conveniencia, reduccin en
la secrecin de prolactina, restauracin de la
funcin gonadal y disminucin del volumen
tumoral.10,38,39 [NE 1+; GR B] El tratamiento con
bromocriptina o cabergolina se seala en el
Cuadro 6. La dosis se incrementa mensualmente
(se han dado dosis de 11 mg para controlar la
secrecin de prolactina) hasta que la secrecin
de prolactina se normaliza.10 [NE 3; GR D] Por
lo general, se sugiere descontinuar el tratamiento luego que los pacientes hayan sido tratados
con agonistas dopaminrgicos, al menos por
dos aos y no se haya detectado prolactina
srica elevada y que no tengan tumor visible

135

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

Cuadro 6. Posologa de los agonistas dopaminrgicos.

Medicamento

Inicio (mg)

Incremento (mg)

Mantenimiento (mg)

Bromocriptina
Cabergolina

0.625 a 1.25 / dos o tres al da

0.25 a 0.5 / uno o dos por semana

1.25 semanal
0.25 mensual

2.5 a 5 / da
3 / semana

en la resonancia magntica,3 [NE +; GR 2] y en

mujeres con microprolactinomas al inicio de la
menopausia.

corregir la hiperprolactinemia en pacientes con

infertilidad, galactorrea o hipogonadismo.11 [NE
2; GR C]

Para los pacientes que hayan alcanzado normoprolactinemia y que no tengan remanentes
de tumor visible en la resonancia magntica
a quienes se les suspende el agonista dopaminrgico, se recomienda darle seguimiento: a)
prolactina srica cada tres meses en el primer
ao y, posteriormente, cada ao; b) resonancia
magntica si la prolactina aumenta por encima
de las concentraciones normales.

11. Cules son los objetivos del tratamiento

farmacolgico de los prolactinomas

10. Cules son las indicaciones de tratamiento

farmacolgico de los prolactinomas

Todas las pacientes con macroadenomas hipofisarios y algunas con microadenomas requieren
tratamiento farmacolgico con agonistas dopaminrgicos. Las indicaciones de tratamiento
farmacolgico de los prolactinomas incluyen
alteraciones: neurolgicas (particularmente,
compresin del quiasma ptico), alteraciones
reproductivas (infertilidad, galactorrea, hipogonadismo) y del desarrollo puberal y prevencin
de la prdida sea secundaria al hipogonadismo.10 [NE 4; GR D]
De manera general se recomienda que las pacientes con hiperprolactinemia secundaria a
macroadenomas hipofisarios reciban tratamiento
farmacolgico de primera lnea con agonistas
dopaminrgicos, con el propsito de aliviar los
sntomas, normalizar las concentraciones sricas de prolactina y reducir el tamao tumoral.
En contraparte, el tratamiento farmacolgico de
los microadenomas hipofisarios est dirigido a

136

El tratamiento de los prolactinomas con agonistas

dopaminrgicos tiene como objetivos especficos: [NE ++++; GR 1] 3,11

Disminuir las cifras de prolactina srica

Reducir el tamao del tumor
Aliviar los sntomas neurolgicos
Restituir la funcin gonadal

12. Cules son los frmacos de eleccin en el

tratamiento del prolactinoma

Los agonistas dopaminrgicos son los frmacos

de eleccin para el tratamiento de pacientes
con prolactinomas. Estos medicamentos reducen las concentraciones sricas de prolactina
y disminuyen el tamao del tumor de manera
significativa.10 [NE 4; GR D]
La mayor parte de los agonistas dopaminrgicos
disponibles en el mercado son eficaces, pero
la pergolida y quinagolida son los menos prescritos. Los frmacos ms indicados y con los
que se cuenta mayor experiencia clnica son la
cabergolina y la bromocriptina. La evidencia
de estudios comparativos entre bromocriptina
y cabergolina apoya de manera convincente la
superioridad de la cabergolina en trminos de
tolerabilidad, conveniencia, reduccin de las
concentraciones de prolactina srica, restitucin
de la funcin gonadal y disminucin del tamao

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

del prolactinoma. Adems, la cabergolina es de

gran utilidad en pacientes resistentes a la bromocriptina.3,11 [NE ++++; GR 1] Sin embargo, la
bromocriptina es un frmaco que se ha prescrito
de manera satisfactoria durante muchos aos,
quiz debido a que su costo-beneficio (porque
ha sido estudiada por ms tiempo que la cabergolina) supera los efectos secundarios.
El tratamiento con bromocriptina se establece de
manera progresiva, como se indica en el Cuadro
6. Los efectos colaterales y frecuentes del tratamiento con bromocriptina son: nusea, vmito,
cefalea e hipotensin postural, entre otros, que
pueden ser menos frecuentes al disminuir la
dosis, y prescribir la toma del medicamento por
la noche un poco antes de ir a dormir.
La dosis del tratamiento de los prolactinomas con
cabergolina se indica en el Cuadro 6. La dosis
se incrementa cada mes hasta que las cifras de
prolactina srica se normalicen. En contraparte
a la bromocriptina, los efectos colaterales son
menos frecuentes porque la cabergolina tiene
mejor tolerabilidad y permite mayor apego al
tratamiento crnico.

A diferencia de otros agonistas dopaminrgicos,

la cabergolina ha demostrado mayor eficacia en
la normalizacin de las concentraciones sricas
de prolactina y la reduccin del tamao del
tumor.3,11 [NE ++++; GR 1]
Las posibilidades de recurrencia de la hiperprolactinemia en pacientes con prolactinomas
despus de suspender los agonistas dopaminrgicos son considerables. Esta posibilidad
disminuye cuando se utiliza cabergolina por
periodos 2 aos.16 [NE 2; GR C]
En pacientes con prolactinomas e indicacin de
tratamiento farmacolgico, la cabergolina muestra mayor eficacia clnica que la bromocriptina,
as como menor frecuencia de efectos adversos.
Por ello, salvo algunas excepciones, como la
resistencia a cabergolina que sucede en 10%
de los pacientes o disponer de un presupuesto
ajustado, la cabergolina podra ser el frmaco
de primera lnea en pacientes con prolactinomas
hipofisarios.38 [NE 2; GR C]
13. Cul es la eficacia y seguridad de los
agonistas dopaminrgicos en el tratamiento
del prolactinoma

No est muy claro por qu la cabergolina es

ms efectiva que la bromocriptina; al parecer, la
cabergolina tiene mayor afinidad por el receptor
dopaminrgico en los sitios de unin y con ello
menor frecuencia de efectos adversos. Algunos
estudios han sealado que el tratamiento crnico con bromocriptina disminuye el tamao
de los prolactinomas en 50% en dos tercios de
pacientes con prolactinomas, mientras que la
cabergolina lo reduce hasta en 90%.10,40 [NE
4; GR D]

Alrededor de 90% de los pacientes con

microadenomas hipofisarios reaccionarn
eficazmente al tratamiento con agonistas dopaminrgicos. La respuesta farmacolgica se
refleja, indiscutiblemente, en la normalizacin
de las concentraciones sricas de prolactina
y la reduccin del tamao del tumor. Si no se
logran normalizar las concentraciones sricas
de prolactina, el cambio a un segundo agonista
dopaminrgico suele ser favorable.

El tratamiento con agonistas dopaminrgicos

en pacientes con sntomas secundarios a prolactinomas, disminuye las concentraciones de
prolactina srica, el tamao del prolactinoma y
restituye la funcin gonadal.

Alrededor de 80% de las pacientes con macroadenomas hipofisarios tratadas con agonistas
dopaminrgicos responden de manera clnica
satisfactoria, que se traduce en disminucin
mediata del volumen tumoral (mayor de 25%),

137

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

reduccin en las cifras de prolactina srica

(aproximadamente 50%) y en mujeres con
amenorrea secundaria al macroprolactinoma
se corrobora con el reinicio de los ciclos menstruales regulares de manera espontnea (90%).10
[NE 4; GR D]

de la hiperprolactinemia es frecuente. Por ello es

necesario informar y discutir con el paciente las
ventajas de la ciruga y del tratamiento crnico
con agonistas dopaminrgicos y con base en ello
la decisin del paciente se considerar criterio
de tratamiento quirgico.10 [NE 4; GR D]

Los efectos colaterales ms importantes de los

agonistas dopaminrgicos son: nusea, vmito,
psicosis, hipotensin, cefalea y disquinesia. Por
lo anterior, la eleccin del agonista dopaminrgico ms eficaz debe estar en relacin con el
riesgo-beneficio.

La eficacia de otras modalidades diferentes

al tratamiento farmacolgico con agonistas
dopaminrgicos, como la ciruga y radioterapia, se dirige a pacientes con prolactinomas
y resistencia o intolerancia a los agonistas
dopaminrgicos. Sin embargo, los riesgos quirrgicos potenciales y el dao tisular enceflico
secundario a la radioterapia deben discutirse con
los pacientes, como parte del consentimiento
informado.11 [NE 2; GR C]

Los agonistas dopaminrgicos ms indicados

en el tratamiento de los prolactinomas son:
bromocriptina y cabergolina. Ambos medicamentos son agonistas del receptor de dopamina
y comparten algunas caractersticas y efectos
adversos. Sin embargo, los efectos adversos de
la cabergolina son significativamente menores.
La cabergolina ha demostrado mayor eficacia clnica que la bromocriptina y menor frecuencia de
recurrencia de la hiperprolactinemia.11 [NE 2; GR C]
14. Cules son las indicaciones de tratamiento
quirrgico en el prolactinoma

Alrededor de 10% de los pacientes con macroadenomas hipofisarios no respondern o

sern resistentes al tratamiento con agonistas
dopaminrgicos. En este grupo de pacientes
deben valorarse otras opciones de tratamiento,
como el quirrgico. Las indicaciones de abordaje
quirgico de los macroadenomas incluyen: falla
o resistencia a la terapia farmacolgica, apopleja hipofisaria con sntomas de dao neurolgico
y los macroadenomas hipofisarios qusticos que
regularmente no responden al tratamiento con
agonistas dopaminrgicos.
La ciruga transesfenoidal no es curativa en un
porcentaje importante de casos, y la recurrencia

138

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

15. Cules son las indicaciones de radioterapia

en el prolactinoma

La radioterapia, como alternativa de tratamiento

de los macroadenomas, es muy poco utilizada
porque la frecuencia de sus efectos colaterales,
como el hipopituitarismo, dao al nervio ptico,
disfuncin neurolgica e incremento del riesgo
tumores cerebrales, es alta.
La radioterapia puede ser una opcin en pacientes con macroadenomas que no responden a los
agonistas dopaminrgicos, con recurrencia posterior a la ciruga y especficamente en los casos
sumamente raros de prolactinomas malignos.10,11
[NE 4; GR D]
Prolactinoma maligno y resistente al
tratamiento
El prolactinoma maligno es el de comportamiento metastsico dentro o fuera del sistema
nervioso central. Son raros e histolgicamente
no es posible diferenciarlos (entre adenoma y
carcinoma). Por lo general se identifica un prolactinoma invasivo en pacientes que llevan aos

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

de tratamiento farmacolgico, varias intervenciones quirrgicas o han recibido radioterapia,

aos antes de que la progresin e invasin a
tejidos cercanos sea evidente, la metstasis ha
ocurrido.3 De 96 casos reportados de tumores
malignos hipofisiarios se ubican: 41,42

28 prolactinomas malignos
25 productores de ACTH
12 productores de GH
Uno productor de TSH
30 productores de gonadotropinas

Por lo general, son metstasis hacia el sistema

nervioso central y tejido aracnoideo (incluida la
mdula espinal). Las metstasis a distancia son
muy raras; de stas se han reportado: dos en el
sistema musculoesqueltico, dos en los ganglios
linfticos, dos en el hgado, dos pulmonares y
tres ovricas.43
En caso de metstasis, la bromocriptina y la cabergolina son la primera eleccin de tratamiento.
Es comn que se requieran mayores dosis debido
a la resistencia; es de 10% para la cabergolina y
25% para la bromocriptina. La mayor parte de
los prolactinomas tratados inicialmente con cabergolina se controlan adecuadamente con dosis
de 1.5 mg/semana; sin embargo, incluso 20%
requieren dosis mayores de 5 mg a la semana y se
sugiere definir estos casos como resistentes a la
cabergolina.45 La combinacin con radioterapia
puede ser la solucin.3,44
Diversos reportes indican la necesidad de prescribir dosis mayores de cabergolina (ms de 7 mg
a la semana) sin que se logren normalizar las
concentraciones de prolactina. Antes de referir
al paciente a ciruga se recomienda incrementar
la dosis a la mxima tolerable. La resistencia se
refiere a la dificultad para normalizar la prolactina con dosis mximas toleradas de agonistas
dopaminrgicos y la no reduccin del tumor a
menos de 50% de su tamao original.3,46,47

El tratamiento quirrgico, la radioterapia y la

quimioterapia deben considerarse en caso de
metstasis.48
Por inmunohistoqumica se ha detectado prolactina intracelular y receptores a prolactina
(PRL-R) en diversos tumores: meningiomas (PRLR 45.4%), schwanomas (61.5 a 69.2% de PRL-R
sin correlacin con niveles de PRL),49 tumores
intraepiteliares (PRL intracelular en 45.6%) y
meningiomas (33.9%).50
Se sugiere el tratamiento con temozolomida3
porque ha demostrado reducir las concentraciones de prolactina y controlar el crecimiento
del tumor en especmenes que no expresan
metilguanina-ADN metiltransferasa; sin embargo, el valor predictivo de esta prueba no es
concluyente. [NE +; GR 2]
16. En pacientes conhiperprolactinemiay
embarazo cules son las opciones de
tratamiento?

El embarazo es una de las causas de hiperprolactinemia fisiolgica51 [NE 3]; por lo tanto, la
vigilancia se realiza de acuerdo con los sntomas
de las pacientes. Durante el embarazo, la hipfisis
puede duplicar su tamao y, con esto, la concentracin de prolactina al final de la gestacin puede
alcanzar incluso 10 veces el valor inicial.52 [NE
3] En mujeres tratadas por hiperprolactinemia
con agonistas dopaminrgicos se han reportado
tasas de embarazo cercanas a 80%.53 [NE 4] El
tratamiento de la hiperprolactinemia depender
de la causa que la haya provocado. Cuando es
secundaria a hipotiroidismo, que puede ser ms
evidente durante el embarazo, requiere que se
controle la enfermedad de base. Si la hiperprolactinemia es asintomtica puede vigilarse y darse
tratamiento expectante.3 [NE ++++; GR 1]
Cuando se requiere tratamiento farmacolgico, el de eleccin son los agonistas

139

Ginecologa y Obstetricia de Mxico

140

Volumen 82, Nm. 2, febrero, 2014

dopaminrgicos. Los ms estudiados son

bromocriptina y cabergolina, ambos han
demostrado un perfil de seguridad adecuado
durante el embarazo. Existe ms evidencia
con bromocriptina, aunque ambos medicamentos son categora B durante el embarazo.54
[NE 2-; GR D]

Las mujeres operadas del prolactinoma antes del

embarazo tienen un riesgo de crecimiento del tumor de 2.8%.61 [NE 2-] El tratamiento quirrgico
se recomienda cuando no hay disminucin del
tamao tumoral o no se tolera el tratamiento con
agonistas dopaminrgicos previo al embarazo.62
[NE 3; GR D]

17. En pacientes con prolactinoma y embarazo

cules son lasopciones de tratamiento?

Recomendacin de buena prctica:

farmacovigilancia. Genricos y agonistas D2

En general, se recomienda suspender el tratamiento con agonistas dopaminrgicos en cuanto

se sabe que la paciente est embarazada porque
cruzan la barrera placentaria. Muchas mujeres
tratadas por prolactinomas se exponen a los
medicamentos durante las primeras 4 a 6 semanas del embarazo, sin que se haya observado
incremento en la incidencia de malformaciones o abortos.55,56 [NE 2+; GR C] El riesgo de
crecimiento de un microprolactinoma durante
el embarazo es de 5% y de un macroprolactinoma incluso de 25%57 [NE 2-]; por lo tanto, la
recomendacin de suspender el tratamiento es
porque la probabilidad de crecimiento es muy
baja. En algunas pacientes con macroprolactinoma es preferible mantener el tratamiento, sobre
todo cuando son invasivos o estn cerca del
quiasma ptico.58 [NE 2-; GR D] Debido a que
las concentraciones de prolactina se incrementan fisiolgicamente, no se recomienda hacer
mediciones seriadas; sin embargo, la vigilancia
se efecta de acuerdo con los sntomas que
las pacientes pueden experimentar; durante el
embarazo pueden realizarse campimetras. En
caso de alteraciones visuales o cefalea intensa se
recomienda solicitar una resonancia magntica
para valorar la hipfisis y el posible adenoma.
Si existe crecimiento tumoral se recomienda
indicar bromocriptina,59 aunque cada vez hay
mayor evidencia que sustenta la prescripcin
de cabergolina, porque hay mayor disminucin
del tamao tumoral hasta de 90% y es mejor
tolerada.60 [NE 2+; GR C]

Con el propsito de prevenir los daos en los

pacientes e identificar informacin nueva acerca
de las reacciones (esperadas y no esperadas) a los
medicamentos que se prescriben, es necesario
realizar actividades de farmacovigilancia. stas
son de carcter obligatorio en Mxico y son una
responsabilidad compartida entre instituciones
del Sistema Nacional de Salud, profesionales de
la salud, titulares del registro sanitario, distribuidores y comercializadores. La farmacovigilancia
debe hacerse para todos los medicamentos y remedios herbolarios utilizados en seres humanos.
Una reaccin adversa se define como cualquier
efecto perjudicial, inesperado y no deseado que
sobrevenga como consecuencia de las dosis
indicadas en el humano para la profilaxis, diagnstico, tratamiento o la modificacin de una
funcin fisiolgica.63
El mdico puede cumplir esta obligacin al
momento de realizar el reporte de cualquier sospecha de reaccin adversa a medicamentos. Las
reacciones o eventos adversos que se reportan
deben ser cualquiera de la que se tenga conocimiento durante la atencin mdica, esperadas o
inesperadas, y es muy importante incluir todos
los datos del o los medicamentos sospechosos.64
El reporte debe realizarse en el formato oficial
de COFEPRIS y con apego a la NOM-220SSA1-2012, donde se especifican los siguientes
medios de envo:

Salazar-Lpez-Ortiz CG y col. Gua de prctica clnica

Por correo electrnico: farmacovigilancia@

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