Guión nº: 70

Departamento de Farmacología y Terapéutica

Facultad de Medicina

T70.- FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

1.- INTRODUCCION Y OBJETIVOS

Las enfermedades infecciosas causadas por hongos son denominadas micosis. Las más
comunes son aquellas que afectan a la piel, uñas, pelo o mucosas (MICOSIS SUPERFICIA-
LES). Pero las infecciones fúngicas más complicadas de tratar son las MICOSIS SISTEMI-
CAS que, al afectar tejidos más profundos u órganos, pueden llegar a comprometer la vida
del paciente. El objetivo de esta clase será conocer el mecanismo de acción, el espectro
antifúngico y los mecanismos de resistencia de los principales antifúngicos utilizados en el
tratamiento de las micosis sistémicas y superficiales. Se recalcará la dificultad de adminis-
tración de anfotericina B, uno de los antifúngicos más eficaces y con espectro más amplio
frente a la mayoría de los hongos patógenos (con excepción de los dermatofitos), lo que ha
motivado el desarrollo de nuevas formulaciones farmaceúticas de este antifúngico. Se estu-
diarán los efectos secundarios más característicos de los antifúngicos, resaltando el proble-
ma de las interacciones farmacológicas, especialmente relevantes en el caso del ketocona-
zol. Finalizaremos con una suscinta relación de las indicaciones terapéuticas más claras de
cada fármaco.

2.- CLASIFICACION ANTIFÚNGICOS SEGÚN EL TIPO DE MICOSIS

* ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS

- Anfotericina B
- Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol
- Flucitosina

* ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES

- Terbinafina
- Nistatina
- Griseofulvina
- Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol

3.- ANFOTERICINA B

3.1. Mecanismo de acción: Se une al ergosterol de las membrana celular, originando poros
que permean componentes intracelulares esenciales (p.e, iones potasio, aminoácidos).
La base de su toxicidad selectiva radica en la mayor afinidad del antibiótico por el ergos-
terol (el principal esterol de la membrana fúngica) frente al colesterol (el principal este-

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rol de las células eucariotas de mamíferos). La resistencia a la anfotericina B se pro-

duce cuando el hongo es capaz de alterar el ergosterol de su membrana.

3.2. Farmacocinética: La forma farmacéutica convencional (complejo anfotericina B-desoxico-

lato) no se absorbe por vía oral, por lo que para el tratamiento de micosis sistémicas se utili-
za la vía endo venosa lenta (HOSPITALIZACION). Se distribuye bien, pero no penetra
barrera hematoencefálica y se excreta por vía renal muy lentamente.

3.3. Efectos adversos: Insuficiencia renal leve que suele ser reversible, escalofríos, fiebre,
cefalea y vómitos. Mucho más raramente puede aparecer anemia, lesión hepática,
trombocitopenia o reacciones anafilácticas.

3.4. Usos clínicos: Efectivo frente a la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas. De
hecho, hasta la reciente incorporación de los modernos azoles era el único tratamiento
disponible para este tipo de micosis.

3.5. Nuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B: ventajas (incremento de la difu-

sión tisular y de la eficacia del antibiótico, disminución de la toxicidad) e inconvenientes
(elevadísimo precio)

4.- AZOLES

Antifúngicos sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico

de 5 atómos, unido a otros anillos aromáticos. De todos ellos, solo tres se pueden utilizar en
micosis sistémicas (ketoconazol, fluconazol e itraconazol). El primero en utilizarse fue el
ketoconazol, pero ha sido sustituido por el fluconazol que posee una serie de ventajas rela-
cionadas con su espectro de acción, su farmacocinética y toxicidad. Por último, se ha incor-
porado recientemente a la terapéutica el itraconazol, con unas caracteristicas a caballo entre
los otros dos antifúngicos. De forma general, podemos decir que estos derivados azólicos
(particularmente fluconazol) son considerados fármacos de segunda elección en el trata-
miento de las infecciones sistémicas producidas por diversos hongos, tras la anfotericina B.

4.1. Mecanismo de acción: Interfieren con la síntesis de ergosterol, al inhibir la C14-alfa-

desmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P-450 y que transforma lanosterol en
ergosterol. Esta inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabili-
dad y produciendo una inhibición del crecimiento celular y de la replicación. Esta inhi-
bición del citocromo P-450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pue-
den causar en humanos.

4.2. Ketoconazol: Se administra vía oral, absorbiéndose mejor en medio ácido. Se distribu-
ye bien, salvo en SNC y se elimina por vía hepática con una vida media de 8 horas. A
dosis elevada pueden inhibir la síntesis de testosterona y esteroides corticales por lo
que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso más grave es la apa-
rición de hepatotoxicidad que puede ser fatal. Interacciona con un gran número de fár-
macos que utilizan el sistema del citocromo P450 para su metabolismo (ciclosporina,
antidiabéticos orales, etc).

4.3. Fluconazol: Se puede administrar por vía oral y parenteral. Penetra bien en SNC y
globo ocular. Tiene una vida de 22 horas y se elimina por vía renal, principalmente sin

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metabolizar. Produce efectos adversos con menor frecuencia que ketoconazol (2%) y
son menos graves. El fluconazol puede ser una buena alternativa a la anfotericina B
en las candidiasis por Candida albicans, especialmente en pacientes inmunodeprimi-
dos (p.e enfermos con SIDA).

4.4. Itraconazol: Sólo se puede adminitrar por vía oral. Vida media larga. No penetra bien
en SNC, aunque puede ser útil asociado a flucitosina en el tratamiento de meningitis.
Parece que tiene pocos efectos adversos y que no afecta al citocromo P-450.

4.5. Otros azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol, son azoles de administración tópica
usados exclusivamente para el tratamiento de micosis superficiales (p.e. candidiasis
mucosas vaginales, etc)

5.- FLUCITOSINA

5.1. Mecanismo de acción: la flucitosina, un derivado fluorado de la citosina, se transfor-

ma en el organismo en 5-fluorouracilo (5-FU), un inhibidor no competitivo de la timidi-
lato sintetasa y de la síntesis de DNA. No debe utilizarse en monoterapia pues los hon-
gos pueden mutar y hacerse resistentes de forma rápida.

5.2. Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral, distribuyéndose de forma amplia y
alcanzando concentraciones eficaces en LCR. El 85% del fármaco se elimina sin
metabolizar por vía renal. La vida media es de 3-5 horas.

5.3. Efectos secundarios: Son poco frecuentes y están relacionados con el 5-FU forma-
do; se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc. Suelen
ser reversibles.

5.4. Usos clínicos: Suele utilizarse en combinación con anfotericina B, para tratar candi-
diasis sistémica y criptococosis.

6.- TERBINAFINA

6.1. Mecanismo de acción: interfiere con las primeras etapas de la síntesis del ergosterol,
concretamente inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidación
del escualeno, por lo que éste no se transforma en lanosterol sino que se acumula en
la célula, lo que conlleva a la ruptura de la membrana y a la muerte de la célula fúngi-
ca.

6.2. Se puede administrar por vía oral o tópica. Por vía oral presenta buena absorción,
es muy lipofílica por lo que se distribuye muy bién en todos los tejidos, acumulándose
en tejido graso y fijándose de forma importante al estrato córneo de piel, pelo y uñas.
Se metaboliza en hígado, y los metabolitos inactivos se eliminan por riñón. En el caso
de la administración tópica, su absorción es mucho menor.

6.3. Efectos secundarios: Escasa toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son de
tipo digestivo.

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6.4. Usos clínicos: Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones
por dermatofitos (tiñas, principalmente la ungueal, pero también la corporal, pies)

7.- NISTATINA

Es otro antibiótico poliénico de estructura y mecanismo de acción similar a anfotericina B.

Casi no se absorbe por vía oral. Su uso queda restringido al tratamiento de infecciones por
candida superficiales o del tracto digestivo.

8.- GRISEOFULVINA

Es un antibiótico natural producido por varias especies de Penicillium, especialmente P.

Griseofulvum. Su espectro está restringido a dermatofitosis, careciendo de actividad frente
a otros hongos patógenos.

8.1. Mecanismo de acción: Se une a los microtúbulos celulares, interfiriendo con la mito-
sis.

8.2. Farmacocinética: Contrariamente a lo que podría parecer, la acción dérmica de gri-

seofulvina no se manifiesta por vía tópica sino tras su administración oral, tras la
absorción y llegada del antibiótico a sangre, ya que tiene especial afinidad por las
células que contienen queratina, a la que se fija intensamente. La griseofulvina se
incorpora con gran afinidad a las células profundas de la piel recién formadas, donde
permanece largo tiempo. De aquí que los tratamientos hayan de ser prolongados. Se
metaboliza en el hígado con una vida media de 24-36 horas.

8.3. Efectos secundarios: poco frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, molestias gastroin-

testinales y ocasionalmente reacciones alérgicas.

8.5. Usos clínicos: tratamiento de diversos tipos de tiñas producidas por dermatofitos.

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