Carlos M.

Contreras, et al
Arch Neurocien (Mex) Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009 INNN, 2009

Arch Neurocien (Mex) Vol. 14, No. 4: 249-257; 2009

Artculo de revisin

Trazodona, un antidepresivo atpico con propiedades ansiolticas y sedantes

Ma. Gabriela Alcntara-Lpez1, Ana G. Gutirrez-Garca1,2, Minerva HernndezLozano1, Carlos M. Contreras1,3

RESUMEN La trazodona es un antidepresivo atpico de segunda generacin. Ejerce acciones inhibidoras selectivas sobre el transporte de serotonina (5-HT), pero con menor potencia que los antidepresivos selectivos de la recaptura de 5-HT. El efecto farmacolgico ms potente es su accin antagonista sobre los receptores 5-HT2A y 5-HT2C; bloqueando los receptores 1 - 2 adrenrgicos y receptores histaminrgicos tipo H1. Resulta eficaz para el tratamiento de depresin, insomnio y algunos trastornos de ansiedad, en monoterapia o en combinacin con otros frmacos. Tambin es utilizada como terapia coadyuvante en algunos casos de mana, sndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, aunque su eficacia en estos desrdenes es debatida. Por sus acciones bloqueadoras a los -adrenorreceptores, se ha utilizado para tratar la disfuncin erctil, pero su uso es controversial por algunos reportes de priapismo. La trazodona tiene interacciones farmacolgicas con otros antidepresivos, algunos neurolpticos, antimiRecibido: 2 junio 2009. Aceptado: 16 junio 2009.
1 Laboratorio de Neurofarmacologa, Instituto Neuroetologa. Universidad Veracruzana. Xalapa, Veracruz, Mxico. 2 Facultad de Psicologa, Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, Mxico. 3 Unidad Perifrica Xalapa, Instituto de Investigaciones Biomdicas. Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Mxico, D.F. Correspondencia: Carlos M. Contreras. Laboratorio de Neurofarmacologa, Instituto de Neuroetologa Unidad Perifrica Xalapa, UNAM-UV. Av. Dr. Luis Castelazo Ayala s/n Col. Industrial Las nimas 91190, Xalapa, Veracruz, Mxico. E-mail ccontreras@uv.mx

cticos, antirretrovirales y antibiticos, entre otros. El propsito de esta revisin es describir la farmacologa de la trazodona, usos clnicos y efectos secun-darios. Palabras claves: trazodona, depresin, ansiedad, insomnio. TRAZODONE, AN ATYPICAL ANTIDEPRESSANT WITH ANXIOLYTIC AND SEDATIVE PROPERTIES ABSTRACT Trazodone is a second generation, atypical antidepressant. It exerts selective inhibitory actions on the transport of serotonin (5-HT), in a lesser amount than the selective serotonin reuptake inhibitors. The most striking pharmacological effect is as a 5-HT2A and 5HT2C antagonist. It also blocks the 1 - 2 adrenergic and histamine-1 receptors. It is effective for depression, insomnia treatment and some anxiety disorders, either as monotherapy or in combination with other drugs. Albeit non-conclusive, it is also used as adjunctive therapy in some cases of mania, Tourette syndrome, Alzheimers disease and schizophrenia. Trazodone has tried in the erectile dysfunction treatment given its blocking actions on the -adrenoceptors, but its use is controversial from some reports of priapism. Trazodone has drug interactions with other antidepressants, and some neuroleptics, antimycotics and antiretroviral drugs, among others. The aim of this review is to describe the pharmacology of trazodone and its clinical uses and side effects.

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Trazodona, un antidepresivo atpico con propiedades ansiolticas y sedantes

Key words: trazodone, depression, anxiety, insomnia.

a depresin y ansiedad son trastornos del estado de nimo que afectan a un porcentaje considerable y creciente de personas en el mundo. Aunque son dos trastornos distintos, con frecuencia forman parte de un continuo. Existe una alta comorbilidad entre trastornos de ansiedad y de depresin. La Encuesta de Salud Mental y de Estudios de Incidencia de Holanda report una prevalencia del 92% en los encuestados1. El Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM IV-TR, por sus siglas en ingls) editado por la Asociacin Americana de Psiquiatra, define a la depresin mayor como un sndrome complejo de gravedad variable que incluye alteraciones del sueo, apetito, disminucin de la concentracin, prdida del inters, fatiga y comportamiento suicida. Es comn el insomnio, las alteraciones en el consumo de alimentos, decremento de la energa y la libido, alteracin en la temperatura corporal y diversas funciones endocrinas y ritmos circadianos2. Segn datos del 2001 de la Organizacin Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en ingls), la depresin en la actualidad ocupa el cuarto lugar entre las causas mayores de incapacidad en el mundo, colocndose por debajo de las infecciones respiratorias bajas, condiciones perinatales y VIH/SIDA3. Se considera que el 17% de la poblacin sufre de depresin durante algn periodo de su vida y las personas que padecen alguna enfermedad crnica estn an ms expuestas a padecer depresin, con una incidencia del 30 al 50%4. Para el ao 2020 se estima que la depresin unipolar mayor alcanzar el segundo lugar como causa de incapacidad en el mundo5. Aunque en la actualidad se cuenta con una mayor variedad de frmacos antidepresivos, an se desconoce con exactitud la forma en que actan en el sistema nervioso. Entre estos frmacos antidepresivos est la trazodona, uno de los denominados atpicos, debido a que su estructura qumica y su mecanismo de accin difieren de los antidepresivos clsicos como los tricclicos6. Datos histricos, clasificacin e indicaciones clnicas

1982. Palazzo en 197310 describi su estructura qumica, es un derivado de la triazolopiridina, designado como 2-3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil] propil]-1,2,4triazol [4,3-a] piridina-3(2H)-uno. Este frmaco se encuentra catalogado dentro de los antidepresivos con accin dual, pues ejerce una accin antagonista sobre los receptores 5-HT2A y a la vez, inhibe la recaptura de serotonina (5-HT), un efecto mejor conocido como SARI (serotonin-2A antagonist/ reuptake inhibitor)11. Pertenece a los antidepresivos denominados de segunda generacin12. Por lo general, se prescribe una dosis inicial de 150 mg/da, se incrementa de forma gradual 50 mg/da cada 3 o 4 das sin exceder los 400 mg/da (con dosis dividida), aunque en pacientes hospitalizados con depresin severa se emplea una dosis de hasta 600 mg/da. Como ocurre con otros antidepresivos, se recomienda que al suspender el tratamiento, la dosis se disminuya gradualmente a lo largo de varias semanas13. Es un frmaco clnicamente efectivo para el tratamiento de depresin, comparable a otros frmacos antidepresivos, ya que reduce los puntajes de la escala de HAMILTON de manera comparable a los inhibidores de recaptura de noradrenalina y al menos un antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT1C14. Tambin ejerce efectos semejantes a un inhibidor de la recaptura de dopamina, aunque sus efectos colaterales principales son somnolencia, incremento del apetito y edema15. Es tan eficaz como los inhibidores selectivos de la recaptura de 5-HT (ISRS), adems ejerce efectos ansiolticos en pacientes desde la primera semana de tratamiento, tal vez relacionados con su accin sedante16, los pacientes reportan, inclusive, menos agitacin, ansiedad e insomnio, pero mayor somnolencia y astenia17. En sntesis, los efectos secundarios ms frecuentes en el tratamiento con trazodona son somnolencia, mareo, nusea y dolor de cabeza16,18. Se ha reportado hepatoxicidad con la administracin prolongada de trazodona19 y an a pocos das de iniciado el tratamiento20; asimismo, hay reportes de distona tarda y sndrome sensorial tardo 21 , as como hiponatremia y crisis convulsivas por sobredosis22 (tabla 1). Farmacocintica La absorcin de la trazodona ocurre entre 1 y 2 horas despus de su administracin23. Este frmaco es altamente lipoflico y biotransformado principalmente por oxidacin heptica microsomal, siendo su principal metabolito el m-clorofenilpiperazina (m-CPP)24. Se ha

La trazodona como frmaco antidepresivo es utilizada en diferentes pases del mundo, incluyendo Mxico (# registro sanitario: 446M79 SSA) y se le han atribuido, propiedades ansiolticas 7, sedantes e hipnticas8. Fue sintetizada en 1966 en Italia9 y aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) en

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Tabla 1. Estudios realizados en la clnica empleando diferentes dosis de trazodona para el tratamiento de la depresin.
DIAGNSTICO DOSIS mg DURACIN DEL ESTUDIO HALLAZGO EFECTOS SECUNDARIOS

Depresin endgena 105 Depresin moderada a severa con o sin ansiedad 106

250-350

6 semanas

La eficacia clnica de la trazodona fue comparable a la imipramina. . La eficacia clnica de la trazodona es

Boca seca, mareo, constipacin, somnolencia, dolor de cabeza, rash, sudoracin.

100-400

8 semanas

comparable a la amitriptilina al disminuir el puntaje en la escala de Hamilton para depresin y ansiedad. La trazodona tuvo una eficacia clnica similar al dotiepina; sin embargo, en la primera

Boca seca, constipacin, dolor de cabeza, somnolencia y vrtigo.

Depresin 107

150-300

24 semanas

semana de tratamiento, los pacientes tratados con trazodona tuvieron un mayor porcentaje de recuperacin.

No se reportaron.

Depresin endgena profunda 108

En el da 22 de tratamiento, la trazodona tuvo 150-600 6 semanas mayor efecto al compararse con la imipramina.

Boca seca, somnolencia, mareo, dolor de cabeza, sudoracin, constipacin, hipotencin, ataxia y nusea.

La trazodona es utilizada despus de la Depresin por dolor de cncer

109

75-150 25-100

Imipramina y clorimipramina en pacientes para depresin relacionada con el dolor de cncer.

No se reportaron.

Depresin mayor unipolar 110

No se encontraron diferencias significativas al 50-400 6 semanas comparar trazodona con fluoxetina sobre la funcin cognitiva en pacientes de primidos. 250 mg > 6 semanas La eficacia fue similar a la fluoxetina al diminuir el puntaje en la escala HAM-D21. La adicin de pindolol al tratamiento de trazodona tuvo una eficacia clnica similar al Somnolencia y astenia. No se reportaron.

Depresin mayor17

Depresin mayor111

100

5 semanas

tratamiento de trazodona con fluoxetina al disminuir el 50% del puntaje en la escala de depresin de Hamilton. La trazodona disminuy el puntaje en la

No se reportaron.

Distimia

112

50-350

12 semanas 20 semanas

escala de Hamilton para depresin y la escala HSCL-58 (Hopkins Symptom Checklist- 58 items).

Sedacin. Ereccin prolongada del pene.

sugerido que el sistema del citocromo P450 (CYP , por sus siglas en ingls) est involucrado en el metabolismo de la trazodona y en particular, las isoenzimas CYP 2D625 , CYP 1A226 y CYP 3A427 . La trazodona se metaboliza casi completamente, ya que menos del 1% es excretada sin cambios en la orina y su unin a protenas plasmticas puede alcanzar un 95%23,24. Su farmacocintica se modifica en relacin con la edad y el gnero, por ejemplo, el volumen de distribucin (Vd) es mayor en las mujeres que en hombres y esta diferencia aumenta en paralelo con edad y peso corporal; por el contrario, la depuracin renal (Cl) disminuye con la edad, principalmente en hombres28. En la tabla

2 se resumen las caractersticas farmacocinticas de la trazodona. Las interacciones farmacolgicas son comunes con el uso conjunto de antidepresivos y otros agentes teraputicos u otras sustancias como el tabaco. La coadministracin de trazodona con fluoxetina en pacientes con depresin mayor, incrementa la concentracin plasmtica de la trazodona y de su principal metabolito activo en un 31%29,30 y produciendo sedacin excesiva31. La interaccin farmacolgica con el antimictico ketoconazol, antirretrovirales ritonavir e indinavir32 y el antibitico linezolid33, inhiben el meta-

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Tabla 2. Datos farmacocinticos comparativos de trazodona en el ser humano.

Datos farmacocinticos Disponibilidad oral (%) Excrecin urinaria (%) Unin a protenas (%) Depuracin (ml.min -1.kg -1) Humano 816a, 104 Ancianos, obesos <1a, 104

trazodona y una relacin mayor m-CPP/trazodona que en no fumadores, pues la nicotina promueve el metabolismo de la trazodona26. Sndrome serotonrgico El sndrome serotonrgico es provocado por frmacos que incrementan la disponibilidad de 5-HT, dando como resultado una reaccin potencialmente mortal. Se caracteriza por cambios en el estado mental (confusin o hipomana, agitacin), hiperactividad autonmica (diarrea, escalofros, fiebre, sudoracin y taquicardia, entre otros sntomas) y anomalas neuromusculares (mioclonias, hiperreflexia y/o descoordinacin motriz)36; la combinacin de dosis bajas de trazodona con nefazodona (un antidepresivo SARI) provoca sndrome serotonrgico37, de manera semejante a la combinacin con paroxetina 38, y con la fluoxetina39 (ISRS). Estos efectos secundarios se deben a una interaccin farmacodinmica que es producto al menos de acciones comunes sobre el mismo sistema de neurotransmisin y de interacciones farmacocinticas de competencia de las isoenzimas del CYP , lo que aumenta los niveles plasmticos de ambos antidepresivos40. Mecanismo de accin

93a,104 2.1 1.0.1 a, 104 Ancianos b, 104, Obesos c, 104

Constante de eliminacin (Ke) (h -1) Volumen de distribucin (l/kg) Vida media (t) (h) rea bajo la curva (ABC) g h ml Tiempo mximo (t max) (h) Concentracin mxima g/ml
a

0.18 d, 113

1.0 0.1 e, 104 Ancianos, obesos 5.9 0.4 a, 104 Ancianos, obesos 4.1 d 113 6.32-5.80 -1
d, 113

2.0 1.5 a, f, 104 1.3-1.2 d, 113 1.5

, f, 104

1.07-1.05 d, 113

El metabolito activo, m -clorofenilpiperazina. bSlo es importante para varones. c Hay diferencia cuando la Cl (clearance=depuracin) se normaliza al peso corporal ideal. dDespus de una dosis de 50 mg por va oral en voluntarios sanos eVrea informado. fDespus de una dosis nica de 100 mg por va oral (cpsulas) administrada con un desayuno estndar a adultos saludables. gDespus de una dosis de 5 mg/kg por va IV

bolismo de la trazodona aumentando su concentracin plasmtica; por el contrario, el anticonvulsivante carbamazepina induce el metabolismo de la trazodona y provoca una disminucin en su concentracin plasmtica y la de su metabolito activo34. La administracin a corto plazo del antibitico claritromicina incrementa la concentracin mxima (Cmax), prolongando eliminacin del tiempo de vida media ( t 1/2) y reduceiendo eliminacin, lo que resulta a su vez, en un aumento en la concentracin plasmtica de la trazodona y por lo tanto de sus efectos sedantes35. Tambin se ha encontrado en fumadores concentraciones plasmticas significativamente ms bajas de

Diversos autores han reportado que la trazodona ejerce acciones inhibidoras selectivas sobre el transporte de 5-HT, con una potencia menor que los antidepresivos ISRS 41,42 y que ejerce acciones agonistas, al menos parciales, sobre los receptores 5HT 1A, lo que explica su efecto antidepresivo 43,44 . Tambin incrementa el nmero de sitios de unin (Bmax) de los receptores 5-HT1A en la corteza frontal de rata despus de tres semanas de tratamiento45 y a largo plazo, afecta la inhibicin mediada por el receptor 5HT1A de la actividad de la enzima adenilato ciclasa estimulada por la forskolina (un diterpeno que aumenta los niveles intracelulares de AMPc por activacin de la enzima adenilato ciclasa)46 en los receptores 5HT 1A 47. Otros autores sugieren que el principal mecanismo de accin se establece presinpticamente e involucra al SERT (serotonin reuptake transporter) y que el incremento en los niveles extracelulares de 5-HT est regulado por los subtipos de receptores 5-HT2 sensibilizando el sistema serotonrgico cortical48. An cuando se ha afirmado que el efecto farmacolgico ms potente de la trazodona es su accin antagonista en los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, tambin se comporta como un agonista del receptor

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5-HT2C al menos en el cerebelo de rata, al inhibir la formacin del monofosfato cclico de guanosina (GMPc, por sus siglas en ingls) formada mediante la va NMetil-D-Aspartato (NMDA)49-51. Este hallazgo contribuye a explicar el priapismo relacionado con el uso de la trazodona y su principal metabolito, dado que la ereccin del pene est mediada parcialmente por los receptores 5-HT 2C 52,53, adems de sus acciones bloqueadoras sobre los receptores 1 y 2-adrenrgicos y de histamina H1 cerebrales, lo cual tal vez contribuye a su tendencia a inducir priapismo y sedacin, respectivamente54,55. La trazodona carece de efecto sobre el sistema colinrgico, por lo que no provoca efectos secundarios caractersticos de los antidepresivos tricclicos56 como son boca seca, estreimiento y visin borrosa, entre otros; de hecho, es el antidepresivo con menor potencia para antagonizar a receptores muscarnicos anticolinrgicos en clulas del ncleo caudado de seres humanos57. Otros usos en la clnica La ansiedad es un trastorno del estado de nimo que se encuentra con frecuencia asociado a depresin. La Asociacin Americana de Psiquiatra la define como un estado emocional de intranquilidad y excitacin nerviosa, cuya caracterstica fundamental es gran preocupacin hacia el entorno, provocando respuesta exagerada. Los sntomas fisiolgicos incluyen hiperactividad del sistema autnomo, lo que se refleja como sudoracin, enrojecimiento, dificultad respiratoria, palpitaciones, taquicardia, as como mareos, dolor en el pecho o temblores. Tambin ocurren sntomas subjetivos como preocupacin, prdida de concentracin, tensin, agitacin, sentimientos de pnico, miedo o terror2. La trazodona ha demostrado ser clnicamente efectiva para tratar algunos casos de ansiedad, sobre todo ansiedad concurrente con depresin58, pero tambin la ansiedad generalizada7, bulimia nerviosa59, trastorno obsesivo compulsivo60 y agitacin psicomotora, adems de que disminuye la agresividad 61. Tambin se ha utilizado como frmaco alternativo en pacientes en abstinencia a benzodiacepinas62. Sin embargo, existen datos controversiales sobre las propiedades ansiolticas de la trazodona en el trastorno de pnico63,64. Se ha utilizado este frmaco para el tratamiento de otros padecimientos relacionados de manera directa e indirecta con depresin o ansiedad, como insomnio, por sus efectos sedantes y ansiolticos8,65,

con mejores resultados que la fluoxetina66. En pacientes con insomnio relacionado con depresin, la trazodona disminuy el puntaje en la escala HAM-D y aument la latencia y el tiempo total de sueo67. Tambin ha resultado ser efectiva para tratar el insomnio relacionado con el uso de antidepresivos ISRS68; cuando se combina fluoxetina o bupropin con trazodona, se obtiene mejor calidad y latencia del sueo69. Adems se ha utilizado para inducir el sueo en pacientes no deprimidos70 y en el insomnio asociado con alcoholismo, aunque su eficacia es menor al de la gabapentina71; sin embargo, existen algunos reportes de arritmias y priapismo72. En 1983 se public el primer reporte de casos de priapismo relacionados con el uso de la trazodona73. El priapismo es la ereccin persistente del pene en ausencia de excitacin sexual y que no puede ser aliviada por la relacin sexual o masturbacin74. Algunos autores sostienen que las propiedades antagonistas -adrenrgicas de este frmaco, quizs causan priapismo por accin local75, dado que interfiere con el control simptico de detumescencia peneana76; sin embargo, se ha reportado aumento de la libido77, lo que apoya su uso en la disfuncin erctil78,79, apoyado adems por su accin 5-HT80. La disfuncin erctil se define como: incapacidad para llevar a cabo y/o mantener una ereccin adecuada para lograr una actividad sexual satisfactoria. Segn datos del ao 2000, la disfuncin erctil afect a casi 152 millones de hombres en el mundo81. En Mxico, la prevalencia general es del 55%, en pacientes con depresin del 59% y con depresin en comorbilidad con otras enfermedades es del 60%82. El uso de la trazodona en el tratamiento de la disfuncin erctil es controversial, pues en estudios doble-ciego que se realizaron en pacientes con disfuncin erctil, se demostr que la trazodona produjo efectos comparables al placebo83,84. En otro estudio llevado a cabo en pacientes con disfuncin erctil relacionada con problemas psicognicos que no haban respondido favorablemente al tratamiento con sildenafil (un inhibidor selectivo de GMPc especfico de la fosfodiesterasa tipo V), se les administr conjuntamente trazodona y se observ respuesta favorable en el 66.7% de los casos 85. Tambin ha sido utilizada para trastornos sexuales relacionados con el uso de antidepresivos ISRS, ya que la adicin de trazodona logr disminucin de la disfuncin sexual (ereccin en los hombres y lubricacin en mujeres) y sntomas depresivos y de ansiedad86,87. En este sentido recordaramos el riesgo de emplear sustancias que tienen perfiles de accin farmacolgica semejante.

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En cuanto a la incidencia de priapismo asociado con el tratamiento de la trazodona, uno de cada 10,000 uno de cada 1,000 lo reportan88,89. En un estudio de revisin realizado en Espaa, se concluy que en ocho aos, slo hubo un caso de priapismo90. Hay datos que sugieren que el priapismo puede darse principalmente en los primeros 28 das de tratamiento, pero que la mayora de los casos ocurren con dosis de 150 mg/da o menos. Sin embargo, se han descrito casos en que el priapismo aparece a los 18 meses de iniciado el tratamiento y que cualquier edad puede ser vulnerable a este efecto adverso88,91. Se ha reportado priapismo del cltoris relacionado con el tratamiento de este antidepresivo92,93. La trazodona adems es utilizada en pacientes con delirium tremens en dosis de 25-150 mg/da94 y como terapia coadyuvante en casos de mana, sndrome de Tourette95, esquizofrenia96,97 y enfermedad de Alzheimer98-100, aunque, sin duda, son necesarios estudios a largo plazo y con un nmero mayor de pacientes, para determinar si la trazodona es eficaz para tratar manifestaciones conductuales de la demencia relacionada con Alzheimer101. CONCLUSIONES Actualmente en Mxico y en varios pases del mundo la trazodona ha sido desplazada por antidepresivos ISRS, an cuando en la prctica clnica tiene una eficacia similar para el tratamiento de depresin, adems de que se ha reportado el uso concomitante de la trazodona con la finalidad de aliviar los sntomas de ansiedad y trastornos del sueo causados por los ISRS102, lo que; sin embargo, aumenta el riesgo de producir un sndrome serotonrgico, por lo que valdra la pena realizar estudios clnicos utilizando trazodona en monoterapia para aquellos casos de comorbilidad entre ansiedad y depresin103 o trastornos del sueo. Una de las desventajas de la trazodona frente a los antidepresivos ISRS es su rgimen de dosificacin, pues se sugiere tomar dosis divididas durante el da13, a diferencia de los ISRS que es de una sola toma al da. Sin embargo, la trazodona ofrece la ventaja de bajo costo, ya que el precio de los antidepresivos ISRS es de 2 a 3 veces el precio del primero. Los efectos secundarios relacionados con el uso de la trazodona son debidos quizs a dosis altas empleadas, es por ello, que es necesario realizar ms estudios a niveles bsico y clnico probando dosis menores de trazodona a largo plazo que tengan una buena eficacia clnica, tomando en cuenta que los

antidepresivos requieren de dos a tres semanas para ejercer sus efectos teraputicos al involucrar procesos sinpticos plsticos de lenta instauracin104, un aspecto que cuestiona muchos de los estudios realizados, principalmente con modelos animales en que la norma casi generalizada es usar dosis altas en toma nica. Agradecimientos
Durante el desarrollo de este trabajo Gabriela Alcntara-Lpez y Minerva Hernndez-Lozano recibieron becas del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologa (CONACyT, Mxico) Reg. 197674 y 170667, respectivamente. El trabajo fue parcialmente subvencionado por el CONACyT (CB-2006-1, 61741) y el Sistema Nacional de Investigadores (SNI, Exp. AGG: 32755 y CMC: 754).

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