TERAPUTICA

Poliglobulia
J. Martnez Lpez y R. Ayala Daz
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

a poliglobulia o eritrocitosis se define como el incremento de la hemoglobina o el hematocrito por encima del rango de normalidad. La poliglobulia absoluta o verdadera se produce cuando existe un aumento de la masa eritroctica. La poliglobulia relativa, esprea o sndrome de Geisbock (seudopoliglobulia o de estrs), sucede cuando el aumento de hemoglobina es secundario a una reduccin del volumen plasmtico. A veces pueden existir factores subyacentes causantes de este proceso, como la hipoxemia, la hipertensin o las enfermedades renales, e incluso ser un estadio precoz de una eritrocitosis absoluta1. Las poliglobulias absolutas se clasifican del modo siguiente: a) primarias, en las que existe una alteracin intrnseca del compartimiento eritroide; b) secundarias, en las que la eritropoyesis es normal, y son debidas al incremento de la eritropoyetina o a una respuesta aumentada a sta y son las ms frecuentes, y c) idiopticas, que se definen como poliglobulias verdaderas sin una causa clara de eritrocitosis primaria o secundaria (en la mayora de estos pacientes emergen con los aos datos de policitemia vera o hipoxemia) (tabla I). DIAGNSTICO Y EVALUACIN DEL PACIENTE POLIGLOBLICO El estudio de una poliglobulia se debe realizar cuando encontramos un hematocrito superior al 48% en mujeres o del 51% en varones, en un mnimo de 2 determinaciones separadas. El diagnstico se realiza midiendo la masa eritroctica mediante tcnicas de dilucin isotpica (cuantifican la masa eritroide con hemates marcados con istopos y separadamente el volumen plasmtico con albmina marcada). Se considera eritrocitosis absoluta cuando la masa eritroctica es superior al 25% de la media del valor predictivo o valor esperado (total > 125%), mientras que si no supera este valor se considera eritrocitosis relativa o aparente. Estas determinaciones son tcnicas costosas que no aportan informacin adicional al valor revelado por el hematocrito, dado que cuando ste es superior al 56% en mujeres y al 60% en varones, se puede asumir que la masa eritroctica est aumentada2. La evaluacin se realiza en varias etapas en funcin de las causas ms frecuentes (fig. 1):
Historia clnica

TABLA I Clasificacin y etiologa de las poliglobulias Poliglobulia aparente (hematocrito > 0,051% > 0,48 y masa eritrocitaria normal) Poliglobulia absoluta (hematocrito > 0,51% > 0,48 y masa eritrocitaria aumentada) Poliglobulias primarias (primariamente incrementada la eritropoyesis) Congnitas Mutaciones del receptor de la EPO Adquiridas Policitemia vera Poliglobulias secundarias (primariamente incrementada la eritropoyetina) Congnitas Hb con alta afinidad del oxgeno Ausencia o disminucin de la enzima 2,3 DPG mutasa Algunos casos de metahemoglobinemia congnita Produccin autnoma aumentada de EPO Adquirida Con aumento apropiado de EPO Hipoxemia secundaria: Enfermedades pulmonares crnicas Shunt cardacos derecha-izquierda Sndrome de apnea del sueo Obesidad masiva Grandes altitudes Con aumento inapropiado de EPO Neoplasias productoras de EPO Carcinoma de clula renal Carcinoma hepatocelular Hemangioblastoma Fribromas uterinos Tumores adrenales Carcinoma bronquial Enfermedades renales productoras de EPO Postrasplante renal Quistes renales Enfermedades parenquimatosas difusas Hidronefrosis Estenosis de la arteria renal Enfermedades hepticas Cirrosis Hepatitis Frmacos Andrtenos EPO sinttica Envenenamiento con monxido de carbono crnico Metahemoglobinemia Grandes fumadores o exposiciones relacionadas con el trabajo Poliglobulias idiopticas
EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina.

Es un punto clave para determinar la etiologa de la policitemia. La causa ms frecuente de la misma es la hipoxia secundaria a enfermedades cardiopulmonares y, por tanto, hay que buscar sntomas y signos de dicha afeccin: taquipnea, disnea de esfuerzo, tos crnica, cianosis o hipersomnolencia sin intencin de dormir. Otros datos orientativos son: estancias en zonas de gran altitud, perodos con oxigenoterapia previos, shunt intracardaco o intrapulmonar o trasplante renal. Los episodios trombticos o hemorrgi-

cos apoyan la sospecha de policitemia vera. La utilizacin de andrgenos o esteroides anabolizantes y la utilizacin de eritropoyetina para mejorar el rendimiento deportivo son tambin causa de poliglobulia. Es necesario resear los hbitos txicos, fundamentalmente tabaco o si ha habido exposicin a monxido de carbono (CO).
Examen fsico

Es frecuente encontrar signos de enfermedad cardiopulmonar, como cianosis en los labios y los pabellones auriculares, acropaquia, disnea y taquipnea. La facies pletrica, la dilatacin de las venas retinianas y las reas de eritema son signos caractersticos de la policitemia vera. En la auscultacin cardaca podemos encontrar so-

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Eritrocitosis (aumento de RCM)

Datos de PV presentes Valores de EPO Elevada Eritrocitosis secundaria Normal

Datos de PV ausentes

Valores de EPO Elevada Eritrocitosis secundaria Normal Mdula sea Diagnstico de PV PV NO diagnstico de PV Hb < 18,5 (V) y Hb > 6,5 (M) Repetir en 3 meses Hb < 18,5 (V) y Hb > 6,5 (M) Buscar eritrocitosis secundaria negativo

Cultivos eritroides positivos PV Baja PV negativos Repetir EPO y Hb en 3 meses Mdula sea Diagnstica de PV Baja

Mdula sea positivo Eritrocitosis secundaria

PV Diagnstico de PV

Repetir EPO y Hb en 3 meses

Figura 1 Algoritmo de la aproximacin diagnstica ante una poliglobulia. Hallazgos relacionados con la policitemia vera: aumento de la masa eritrocitaria (RCM) con saturacin arterial > 92%, esplenomegalia, trombocitosis y leucocitosis. PV: policitemia vera; EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina.

plos secundarios a shunts arteriovenosos. La presencia de hepatomegalia y esplenomegalia en un paciente con policitemia orienta el diagnstico de policitemia vera o un hepatoma secretor de eritropoyetina.
Pruebas complementarias

Los datos del hemograma se deben ajustar segn el sexo y la edad del paciente antes de considerar el diagnstico de poliglobulia. La elevacin de las plaquetas y los leucocitos, junto a la poliglobulia, orientan hacia el diagnstico de policitemia vera. La saturacin de oxgeno arterial es un dato fundamental en el diagnstico de las poliglobulias, de tal manera que saturaciones inferiores al 92% indican una relacin causal con una eritrocitosis secundaria. En la bioqumica srica, las alteraciones del perfil heptico, fundamentalmente de la fosfatasa alcalina, sugieren hepatoma, sobre todo si el paciente

tiene el diagnstico previo de cirrosis, hepatitis viral o hemocromatosis. El aumento de bilirrubina o cido rico apoyan el diagnstico de policitemia vera. El deterioro moderado de la funcin renal se ha asociado con leves eritrocitosis absolutas. Los tumores endocrinos funcionantes asocian policitemia con hiperglucemia y alteraciones electrolticas (hipocalemia). La hematuria microscpica se detecta en carcinoma de clula renal secretor de eritropoyetina. Los valores de ferritina disminuidos se observan ms frecuentemente en la policitemia vera que en las eritrocitosis secundarias. La vitamina B12 puede estar elevada en la policitemia vera por la liberacin de la transcobalamina procedente del aumento de la masa granuloctica. Los valores de eritropoyetina srica estn caractersticamente reducidos en la policitemia vera y aumentados en las eritrocitosis secundarias (fig 1). La ecografia abdominal es una prueba esencial en este estudio para descartar la presencia de quistes renales mlti-

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TABLA II Criterios diagnsticos de la policitemia vera 1. Criterios clsicos (Berln, 1975) Categora A A1. Volumen eritrocitario aumentado (medido con hemates marcados con Cr51: varones, 36 ml/kg; mujeres, 32 ml/kg A2. Saturacin arterial de oxgeno > 92% A3. Esplenomegalia Categora B B1. Trombocitosis: plaquetas > 400 109/l B2. Leucocitosis: leucocitos > 12 109/l (en ausencia de fiebre o infeccin) B3. Fosfatasa alcalina leucocitaria elevada: > 100 (en ausencia de fiebre o infeccin) B4. Aumento de la vitamina B12 srica: > 900 pg/ml o de la capacidad de fijacin de vitamina B12 > 2.000 pg/ml Diagnstico Los criterios de la categora A Los criterios A1 y A2 y los cuatro criterios de la categora B 2. Criterios diagnsticos modificados (Pearson 1996) Categora A A1. Incremento de la masa eritrocitaria (> 25% sobre los valores esperados) A2. Ausencia de causa de policitemia secundaria. A3. Esplenomegalia palpable A4. Marcador de clonalidad Categora B B1. Trombocitosis: plaquetas > 400 109/l B2. Leucocitosis: leucocitos > 10 109/l B3. Esplenomegalia demostrada por tcnicas radiolgicas B4. Crecimiento de BFU-E caracterstico o reduccin de la eritropoyetina srica Diagnstico A1 + A2 + (A3 + A4) A1 +A2 + 2 de los criterios de la categora B

en pruebas complementarias. Existen al menos dos criterios diagnsticos que se usan en la actualidad2,4 (tabla II). La media de supervivencia de los enfermos no tratados que presentan sntomas es de 6 a 18 meses; sin embargo, su supervivencia ha aumentado de forma considerable hasta ms de 10 aos con el empleo de tratamientos eficaces. Las principales causas de muerte en la policitemia vera son los episodios trombticos mayores (30%), la aparicin de otra neoplasia, hematolgica o no, y episodios hemorrgicos graves1,6. El hecho que ms influye en la morbimortalidad de esta enfermedad es la aparicin de episodios trombticos. Los factores determinantes son la presencia de un episodio trombtico previo, tener ms de 70 aos de edad y la trombocitosis extrema (1.500 x 103 plaquetas/l)1,6.
Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son prevenir la aparicin de fenmenos trombticos, sin aumentar el riesgo de aparicin de otras neoplasias, en especial las hematolgicas, y frenar la progresin a la fase gastada. Por esta razn, el tratamiento debe individualizarse en funcin de los factores de riesgo, siendo el ms importante la edad1,3,5. Modalidades de tratamiento La base del tratamiento es la flebotoma, aunque la mayora de los pacientes requiere un tratamiento adicional con agentes mielosupresores, dada la mayor incidencia de mielofibrosis en los enfermos tratados solamente con flebotoma, en especial aquellos con las cifras de plaquetas elevadas. Al existir tambin una incidencia de fenmenos trombticos mayor que con el empleo de otros tratamientos, se debe valorar el uso de terapia antitrombtica sobre todo si existen factores de riesgo predisponentes1,3,5,7. El empleo de agentes alquilantes, como el busulfn y el fsforo radioactivo (32P), es eficaz en el control del hematocrito y la reduccin de los fenmenos trombticos; sin embargo, aumentan a largo plazo la incidencia de leucemias secundarias, por lo que slo deben emplearse en sujetos mayores, en especial el 32P por su fcil manejo7,8. Otros agentes quimioterpicos menos leucemgenos, como la hidroxiurea y el pipobroman, son eficaces en el control de los fenmenos trombticos y no aumentan significativamente la incidencia de leucemia aguda. La hidroxiurea es un antimetabolito que inhibe la enzima ribonuclesido-reductasa, reduce el nmero de fenmenos trombticos, disminuye la incidencia de mielofibrosis y no aumenta de forma significativa la incidencia de leucemias secundarias; debe ser el agente mielosupresor de eleccin en la policitemia vera1,3,5,9,10. El interfern alfa es un agente inmunomodulador que suprime la proliferacin de los progenitores hematopoyticos, aunque hay pocos estudios controlados de su empleo en la policitemia vera, no es leucemgeno y el ndice de respuestas es de un 70%; los problemas para su empleo son su elevado coste, su forma de administracin (subcutnea) y los efectos secundarios, que hacen que muchos pacientes lo abandonen; en la actualidad su uso debe reservarse a pacientes jvenes1,3,11. El anagrelide es de la familia de las imidazoquinazolinas, es un antiagregante plaquetario que inhibe la maduracin plaquetaria; es til para controlar el nmero de plaquetas en un 70% de los casos pero, al igual que el interfern, produce importantes efectos secundarios que favorecen el abandono del tratamiento; es una opcin teraputica vlida en enfermos jvenes junto a flebotomas1,3,12. En cuanto a la administracin de dosis bajas de aspirina, la falta de estudios hace que su uso no est claramente indicado. En la actualidad, el Grupo Europeo para la Policitemia Vera lleva a cabo un estudio aleatorizado para su evaluacin; hasta que no se tengan los resultados de este

ples o masivos, hidronefrosis o neoplasias y esplenomegalia sin alteracin heptica (criterio mayor de policitemia vera). En algunos pacientes es necesario practicar una TC abdominal y una citologa urinaria; el aspirado-biopsia de mdula sea con estudio citolgico, cariotipo y estudios de monoclonalidad se realizan en pacientes con sospecha de policitemia vera1-4.
Policitemia vera

Es una enfermedad clonal de la clula madre pluripotencial hematopoytica, que se caracteriza por una sensibilidad aumentada de este compartimiento celular a los factores de regulacin hematopoytica normales. Este hecho favorece la sobreproduccin de elementos circulantes de la serie roja, blanca y plaquetaria, aunque predominan los de la serie roja1,5. Se engloba dentro de los sndromes mieloproliferativos y su curso progresa lentamente en fases clnicas sucesivas. Su inicio es insidioso y los sntomas pueden preceder en aos al diagnstico claro de policitemia. La sintomatologa ms frecuente es la trombtica, el 15% de los casos la presenta de forma previa al diagnstico y el 20% se inicia con esta clnica. Paradjicamente, entre el 15 y el 30% de los casos tienen algn episodio hemorrgico, casi siempre de origen gastrointestinal. La fase final, denominada fase gastada, se caracteriza por la aparicin de anemia, leucopenia, trombopenia o sndrome leucoeritroblstico, ya que en la mdula sea se produce una mielofibrosis progresiva. Este hecho ocurre hasta en el 20% de los casos, su pronstico es muy desfavorable y los enfermos en esta fase no responden al tratamiento. Aunque siempre se ha considerado un proceso preleucmico, su transformacin a leucemia aguda es poco frecuente; sin embargo, la incidencia de leucemias aumenta de forma desproporcionada con el empleo de tratamientos potencialmente leucemgenos1,3,6. El diagnstico de policitemia vera es de tipo excluyente, y se basa en el cumplimiento de unos criterios basados en datos clnicos y

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Diagnstico de policitemia vera

Flebotmias para mamtener el hematcrito < 0,45

Si Edad > 70 aos No

Mielosupresin con hydroxiurea o pipobroman 32P o bajas dosis de AAS en enfermos con historia previa de trombosis

Historia o inicio con trombosis Alto ndice de flebotomas plaquetas > 400 x 109 /l Esplenomegalia progresiva No

Si

Terapia mielosupresora con hidroxiurea/pipobroman Considerar IFN o anagrelide en personas jovenes (< 50 aos)

Solo flebotomias para mantener el hemetcrito > 0,45 Profilaxis con AAS baja dosis

Figura 2 Recomendaciones para el tratamiento de la policitemia vera, dependiendo de los factores de riesgo. AAS: aspirina; IFN: interfern.

TABLA III Modalidades de tratamiento en la policitemia vera Tipo de tratamiento Flebotomas Ventajas No leucemgena Control rpido hematocrito Baja toxicidad Buena tolerancia Gran comodidad de administracin Poco leucemgena Baja toxicidad Poco leucemgena Baja toxicidad Disminuye la incidencia de mielofibrosis No leucemgena Control de la enfermedad consigue respuesta completa No leucemgena Controla la proliferacin megacarioctica Control de la clnica trombtica Inconvenientes > mielofibrosis No disminuye el nmero de episodios trombticos Leucemgena Modo de empleo Inicial 2 semanas. Control a los 15 das 1/cada 2-4 semanas 0,1 mCi/kg i.v., repetir a las 12 semanas, si no control. Dosis mxima 5 mCi Efectos adversos Fallo cardaco en personas mayores Leucemgena

N P

32

Hidroxiurea Pipobroman

No disminuye la incidencia de mielofibrosis Agente alquilante, derivado de bromido de la piperazina Gran potencial leucemgeno Precio Mala tolerancia (15%) Falta de experiencia Precio Efectos adversos cardacos No controla el hematocrito Pocos estudios Hemorragia

10 mg/kg/da controles peridicos Dosis de induccin 20-30 mg/kg 0,4-0,7 mg/kg Dosis de induccin 1,25 mg/kg Melfaln Busulfn 9-15 106 U/semanales tratamiento de induccin 3 106/U, 3 veces a la semana como tratamiento de mantenimiento 2-2,5 mg/24 h 40-100 mg/24 h

lceras cutneas y mucosas Alteraciones del perfil heptico Molestias gastrointestinales Alteraciones mucosas Leucemgena Mielosupresin excesiva Sndrome flu like Depresin Alteraciones del perfil heptico Insuficiencia cardaca Taquicardia Molestias digestivas Hemorragia

Otros agentes alquilantes Interfern alfa

Anagrelide Antiagregacin dosis baja de AAS

estudio, es recomendable su utilizacin en enfermos con historia trombtica y sin historia hemorrgica (tabla III, fig. 2). Principios generales del tratamiento El volumen sanguneo inicial debe ser rpidamente reducido, mediante flebotomas de 250-500 cm3 cada 48 h; en pacientes mayores pueden ser reducidas a 2 a la semana. El hematocrito debe ser reducido al 42-45% y mantenerse en estos valores. Las dosis excesivas de agentes quimioterpicos se deben evitar, es mejor asociar flebotomas extras. El prurito se debe tratar con ciproheptadina 4-

16 mg/da, si persiste se debe emplear interfern alfa 3 106 tres veces a la semana. La ciruga de eleccin o extracciones dentales se retrasarn hasta que estn controlados el hematocrito y la cifra de plaquetas, al menos durante 2 meses. Los varones o las mujeres que estn contemplando la posibilidad de tener un hijo deben ser tratados con flebotomas y bajas dosis de AAS (40 mg/da) o interfern alfa. Durante el embarazo el tratamiento no suele ser necesario, pero si no es as, debe tratarse con flebotomas y bajas dosis de AAS (40 mg/da) y si no hay control se debe emplear interfern alfa1,5.

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Bibliografa

Poliglobulia J. Martnez Lpez y R. Ayala Daz

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