E 5-049-D-22

Fisiologa del inicio espontneo

del trabajo de parto
P.-F. Ceccaldi, M.-C. Lamau, O. Poujade, L. Mougel, G. Ducarme,
C. Davitian, D. Luton
El proceso siolgico del parto es complejo. Intervienen en l tres actores en constante
interaccin: la madre, el ni no y la placenta. Actualmente, su comprensin est limi-
tada en el plano metodolgico tanto por los lmites justicados de la investigacin en la
mujer embarazada como por la inadecuacin de los estudios realizados en los modelos
animales. Parece estar basado en mecanismos endocrinolgicos, como el balance pro-
gesterona/estrgenos, la hormona liberadora de corticotropina, e inmunolgicos, como
el NF-B y la familia de los receptores tipo Toll. Existen numerosas molculas efectoras,
desde las prostaglandinas hasta las protenas de membrana acopladas a protenas G con
el n de conectar la se nal en las clulas. El conjunto de estas acciones acta, entre otras
formas, por contigidad entre los diferentes microentornos que son el miometrio, el cuello
uterino, las membranas fetales y la placenta. Parece ser que diferentes elementos ex-
genos, infecciosos pero tambin ambientales, pueden interferir con estos mecanismos y
provocar el inicio del trabajo del parto. Es indispensable conocer mejor estos mecanismos
para prevenir partos prematuros o para manejar mejor el parto.
2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Parto; Fisiologa
Plan
Introduccin 1
Teoras fisiolgicas en diferentes mamferos 2
Aportes de la descripcin del parto en diferentes
mamferos 2
Similitudes y especicidades de la especie humana 3
Circunstancias patolgicas o iatrognicas que
influyen en la duracin del parto 5
Modificacin de las membranas fetales 6
Modificacin cervical 6
Miometrio: aspectos celulares y moleculares
de la contraccin uterina 7
Aspectos anatmicos y celulares de la contraccin uterina 7
Aspectos moleculares de la contraccin uterina 7
Esquema de sntesis y perspectivas de investigacin 9
Particularidades farmacolgicas del parto humano 9
Inductores del parto 9
Medicamentos tocolticos 9
Inhibidor de los receptores de la progesterona 10
Conclusin 11
Introduccin
El proceso siolgico del parto es complejo. Intervie-
nen en l tres actores en constante interaccin: la madre,
el ni no y la placenta. En la actualidad, su comprensin
est limitada en el plano metodolgico tanto por los lmi-
tes justicados de la investigacin en la mujer embarazada
como por la inadecuacin de las observaciones proceden-
tes de modelos animales.
El parto es una asociacin de mecanismos inmunol-
gicos y endocrinolgicos presentes tras el desarrollo de la
placenta en los mamferos. La relativa homogeneidad del
trmino del embarazo en la especie humana, arbitraria-
mente 37 semanas de amenorrea (SA) segn la denicin
de la Organizacin Mundial de la Salud, sugiere, para
algunos autores, la existencia de un reloj biolgico cuya
localizacin an se desconoce. El inicio del trabajo de
parto previo al trmino especco de cada especie es por lo
general responsable de una morbilidad y mortalidad fetal
importante.
En el tero, el parto implica una regulacin tanto celu-
lar como molecular de la actividad contrctil miometrial,
as como la maduracin y posterior borramiento cervi-
cal. Si se compara con el resto del tiempo dedicado a la
EMC - Ginecologa-Obstetricia
1
Volume 49 > n

2 > junio 2013

http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(13)64895-X
E 5-049-D-22 Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto
gestacin, la siologa propia del inicio del trabajo de
parto parece corta, de algunos das como mucho en la
especie humana. El conjunto de este proceso se traduce
nalmente en la involucin uterina tras la salida del feto
y sus anexos.
Este artculo trata en primer lugar las principales teoras
siolgicas comparativas en los mamferos y las particula-
ridades propias de la especie humana. A continuacin se
abordarn las modicaciones cervicales uterinas, la rup-
tura de las membranas fetales y el inicio de la dinmica
contrctil miometrial que sern detallados a escala celular
y molecular. Para terminar, se describe un intento de sn-
tesis, as como la implicacin teraputica de las hiptesis
desarrolladas en los recientes estudios sobre la siologa
del inicio espontneo del trabajo de parto.
Teoras siolgicas
en diferentes mamferos
Aportes de la descripcin del parto
en diferentes mamferos
Los estudios en la oveja y en la rata han podido demos-
trar la disparidad del origen de la se nal de inicio del parto y
de los mecanismos que intervienen en el tero, a pesar de
que existe una anatoma comn, exceptuando la estruc-
tura placentaria
[1]
. Csapo ha sido el primero en sugerir el
predominio de la progesterona y su accin inhibidora de
las contracciones miometriales
[2]
. El conjunto de estos tra-
bajos, farmacolgicos o ensayos quirrgicos, sugiere que
el parto es un fenmeno hormonal en varios mamferos,
que se basa en modicaciones de sntesis de progesterona
y/o de cortisol, con conversin de precursores hormonales
fetales en la placenta.
Modelos ovino y bovino
El modelo ovino ha sido uno de los primeros mode-
los de investigacin del parto en los mamferos. Las
medidas fetales y la facilidad de las tomas de muestras
biolgicas tanto fetales como maternas han permitido
establecer hiptesis
[3]
. En el cordero, 3 semanas antes del
nacimiento, se ha constatado una maduracin del eje
hipotlamo-hiposario, con aumento de la concentracin
de corticotropina (ACTH) en la circulacin fetal y de su
cortisolemia
[4, 5]
. El cortisol desempe na dos importantes
funciones: estimular la maduracin funcional de los pul-
mones fetales y favorecer la conversin placentaria de la
progesterona en estrgeno a travs de la expresin de enzi-
mas placentarias (17 hidroxilasa, C17-C20 liasa, esterol
sulfatasa, aromatasa). El aumento de la cortisolemia fetal
durante los ltimos das de gestacin se debe en parte
al aumento del volumen de las suprarrenales fetales y
a una mayor sensibilidad a la ACTH. La hiposectoma
y la suprarrenalectoma fetal prolongan la gestacin; la
inyeccin de ACTH o de corticoide provoca el parto pre-
maturo de la oveja. Por otro lado, el cortisol fetal favorece
la maduracin pulmonar y la sntesis del surfactante.
En la placenta, la progesterona se transforma en
estrgenos, con una inversin de la relacin estr-
genos/progesterona responsable de la sntesis de las
prostaglandinas a travs de la expresin de la ciclooxige-
nasa 2 (COX-2 o prostaglandina-endoperxido sintasa 2).
La conversin en estrgenos inhibe la accin progest-
gena antagonizando su receptor (RP) y provoca el parto.
El modelo ovino muestra la participacin fetal en la
induccin del trabajo de parto, pero la preponderancia de
la progesterona limita su aplicacin en la explicacin del
parto humano.
El estudio del parto en estas dos categoras de mamfe-
ros (ovinos y bovinos) ha permitido tambin demostrar
una participacin inmunolgica durante el parto
[6]
.
Diferentes inductores exgenos (lipopolisacridos bacte-
rianos) o endgenos (protena A del surfactante [PS-A],
hemo, hialuronano, etc.) son reconocidos por los RP de
membrana Toll 1-10 (receptores tipo Toll [TLR]) endome-
triales y activan el NF-B. En la oveja, el cido ribonucleico
mensajero (ARNm) de TLR-2 y TLR-4 aumenta durante la
gestacin. En la especie humana, se han detectado dife-
rentes TLR en la placenta y en el miometrio
[7, 8]
.
Modelo murino
Existen dos diferencias fundamentales entre el modelo
murino y el modelo ovino. Primero, la progesterona se sin-
tetiza en el cuerpo lteo y no en la placenta. Sin embargo,
la cada de la actividad de la progesterona conduce al
parto. Segundo, el feto parece participar en menor medida
que el cordero en el parto, pero este hecho requiere explo-
raciones complementarias.
La ventaja del modelo murino es su corta duracin de la
gestacin, con la posibilidad de invalidar diferentes genes
implicados en el parto
[9]
. Ratas knock-out (KO) han per-
mitido precisar el papel de los diferentes elementos que
participan, su interaccin y considerar varios mecanismos
compensatorios en caso de deciencia. Para las hormo-
nas esteroideas, la invalidacin de la aromatasa o del RP
al estradiol ha producido ratas infrtiles. La ausencia de
5-reductasa mantiene la fertilidad de las ratas KO, pero
con anomalas del parto a causa de una incompetencia
cervical para dilatarse a trmino
[10]
. La invalidacin de
la sntesis de las prostaglandinas o de sus RP, en parti-
cular de PGF
2
, causa graves disfunciones en el parto,
con embarazos prolongados y muertes fetales in utero por
degeneracin placentaria. Esta prostaglandina estimula la
lutelisis, provocando la cada de la concentracin plas-
mtica de progesterona anulando as su accin tocoltica.
En ausencia de RP de las prostaglandinas, ni la inyec-
cin de oxitocina ni la de PGF
2
actan sobre el tero
murino, pero la supresin de la progesterona por ovariec-
toma restablece la sensibilidad uterina a la oxitocina. La
ausencia de PGF
2
puede, por lo tanto, reemplazarse por
la oxitocina y su RP. En la rata, la invalidacin del RP de
la oxitocina (OXTR) no provoca anomala del parto
[11]
.
Cuando el trmino est cerca, existe una sobreexpresin
de los genes tiles en el parto, como el RP de PGF
2
,
el OXTR y la conexina 43 en el miometrio. La cone-
xina 43 es importante durante el trabajo de parto, ya
que coordina las clulas miometriales durante la con-
traccin uterina. La invalidacin de la COX-1 afecta a
la presencia de prostaglandina, principalmente la PGF
2
,
provocando, como consecuencia, un trabajo de parto pro-
longado y una clara disminucin de las contracciones
uterinas
[12]
.
El desarrollo fetal, en particular la maduracin pulmo-
nar, se realiza mediante los glucocorticoides, la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) y el cortisol, que
favorecen la sntesis del surfactante pulmonar. Condon
et al han propuesto que el aumento del surfactante en
el lquido amnitico sera una se nal fetal de inicio del
parto
[13]
. La PS-A presenta una accin proinamatoria que
activa los macrfagos alveolares, aumentando la sntesis
de citocinas y activando el NF-B.
En la regin cervical, las ratas decientes en relaxina,
una hormona peptdica que interviene en el reblande-
cimiento cervical uterino modicando el colgeno o su
RP, presentan un trabajo de parto inecaz con distocia
cervical
[14]
. La invalidacin de 5 reductasa 1 provoca
igualmente una ausencia de modicacin del colgeno
cervical.
Otros modelos animales
Cobayas
Este peque no mamfero presenta una gestacin ms
larga que la rata, pero con la ventaja de tener una ana-
toma placentaria hemomonocorial ms parecida a la del
2
EMC - Ginecologa-Obstetricia
Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto E 5-049-D-22
Cuadro 1.
Comparacin del parto en ovinos, murinos y humanos.
Especie Oveja Rata Cobaya Humano
Gestacin (d) 1474 201 673 26614
Nmero medio de
concepciones
1-2 105 32 1
Constitucin
placentaria
Epiteliocorial,
cotiledonaria
Hemotricorial,
laberntica
Hemomonocorial,
laberntica, discoide
Hemomonocorial,
vellosa, discoide
Fuente de progesterona Cuerpo lteo, despus
placenta
Cuerpo lteo Cuerpo lteo, despus
placenta
Cuerpo lteo, despus
placenta
Descenso de la
actividad de la
progesterona
Si Si Parcial (d40-d50),
ausente durante el parto
Descenso de la actividad
local de la progesterona
Induccin del parto ACTH fetal,
glucocorticoides,
antiprogesterona
Antiprogesterona,
ovariectoma, LPS
Antiprogesterona
despus oxitocina
Maduracin cervical
(PGE
2
,
antiprogesterona)
despus oxitocina
Ventajas en el estudio
del parto
Facilidades de
exploracin quirrgica y
de toma de muestras
biolgicas fetales y
materna (miometrio)
Gestacin de corta
duracin, estudio
gentico (rata KO) y
biologa molecular
(citocinas)
Papel de la progesterona
similar al del parto
humano

Inconvenientes en el
estudio del parto
Papel predominante de
la progesterona
Papel predominante de
la progesterona
Modelo menos
conocido que los
modelos murinos
Secuenciacin
incompleta

ACTH: corticotropina; LPS: lipopolisacridos, fragmento bacteriano que activa la cascada inamatoria; rata KO: rata knock-out, uno o varios genes
inhibidos; PGE2: prostaglandina E2.
ser humano y un paso del cuerpo lteo a la placenta para
el mantenimiento de la sntesis de progesterona. Lo que
resulta interesante es sobre todo la ausencia del descenso
de esta hormona durante el parto. El principal problema
que frena su estudio es que no se ha secuenciado por
completo su genoma
[15]
.
Primates
La placenta del primate es la nica que produce CRH sin
disponer de las enzimas necesarias para la conversin de la
progesterona en derivados estrognicos (17 hidroxilasa,
C17-C20 liasa). La CRH desempe na el papel de media-
dor a nivel fetal, favoreciendo la sntesis de ACTH, de
sulfato de dihidroepiandrosterona (S-DHA) y de cortisol
suprarrenal
[16]
. La progesterona jugara un papel inhibi-
dor de la CRH que participa activamente en la produccin
de surfactante, en particular PS-A por el pulmn fetal, e
interacta con otra categora importante de molculas, las
prostaglandinas, que intervienen tanto en el miometrio y
el cuello uterino como en las membranas fetales. No hay
muchos estudios sobre estos modelos debido al tiempo
de gestacin y a las condiciones de realizacin (medidas,
etc.) (Cuadro 1).
Similitudes y especificidades
de la especie humana
La aplicacin de los datos obtenidos en los dems
mamferos, como el mantenimiento del embarazo gracias
a la progesterona, slo es vlido en las primeras 7 semanas
de gestacin, es decir, hasta el paso de la sntesis de pro-
gesterona del cuerpo lteo a la placenta. Parece adems
que junto a la participacin endocrinolgica interviene
un proceso inamatorio. Varios elementos apuntan a
favor de esta participacin inamatoria: invasin por
los leucocitos (clulas T, macrfagos y polimorfonuclea-
res neutrlos) membranas fetales y uterinas (miometrio,
cuello del tero) en el momento del comienzo del
trabajo de parto, sobreexpresin de citocinas proina-
matorias y de NF-B
[17]
. Existen muchas interrelaciones
entre estas dos vas, principalmente en el miometrio; des-
tacan tres elementos: la progesterona, el NF-B y la CRH.
Progesterona. Estrgenos
La progesterona es indudablemente conocida por man-
tener un buen estado de reposo uterino durante la
gestacin. Se observa un descenso de su concentracin
plasmtica en el momento de inicio del trabajo de parto
en los mamferos; sin embargo, su concentracin parece
constante al nal del embarazo en la especie humana.
Parece ser que su valor funcional es mayor que su
concentracin plasmtica materna, como lo sugiere la e-
cacia de antagonistas de la progesterona (mifepristona,
RU486) y la aparicin de un metabolito menos activo
(20 -dihidroprogesterona) tras el desencadenamiento del
trabajo de parto
[18]
. Su accin pudiera estar modulada a
distintos niveles: sobreexpresin de las enzimas que la
metabolizan, expresin de isoformas alteradas de su RP,
interaccin antagonista con NF-B, expresin alterada de
correguladores de RP.
En la rata, se ha demostrado la sobreexpresin de las
enzimas que metabolizan la progesterona. Durante el ini-
cio del trabajo de parto se ha constatado un aumento de
20 hidroxiesteroide deshidrogenasa (20 HSD) y de 5
reductasa a nivel cervical y a nivel uterino. Como se
explic en el estudio del modelo murino, una inactivacin
de la 5 reductasa provoca una ausencia de permeabilidad
cervical.
Hay diversas isoformas de RP y parece existir una leve
modicacin de la relacin entre las dos principales iso-
formas de su RP nuclear. El receptor A (RP-A) presenta
una accin inhibidora sobre la otra isoforma, el recep-
tor B (RP-B), que tiene una accin promotora de genes
sensibles a la progesterona. El RP-A es una forma trun-
cada de RP-B. El RP-B provoca una respuesta gnica y el
RP-A reprime la actividad transcripcional inducida por
el RP-B. Las isoformas RP se expresan en el miometrio;
Mesiano et al han demostrado que la proporcin de ARNm
RP-A/RP-B aumentaba durante el trabajo de parto en el
EMC - Ginecologa-Obstetricia
3
E 5-049-D-22 Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto
Progesterona
Accin hormonal
Inhibicin de los
receptores
estrognicos
Inhibicin del NF-B
Inhibicin de la sntesis
de las citocinas
Papel antiinflamatorio
Tocoltico
Accin inmunitaria Accin sobre el miometrio
Figura 1. Acciones de la progesterona.
miometrio humano, en particular en el segmento infe-
rior
[19, 20]
. Una tercera isoforma, RP-C, ja la progesterona,
pero a causa de su naturaleza truncada, no puede jarse al
cido desoxirribonucleico (ADN) y, por lo tanto, secuestra
a la progesterona fuera del ncleo celular. Recientemente,
se han descubierto isoformas acopladas a protenas G de
membrana (mPR, mPR) que participan en la contrac-
cinmuscular uterina, ya que favorecen la fosforilacin de
las cadenas ligeras de miosina. Estas mPR son ms nume-
rosas en la mujer en trabajo de parto que en la que no lo
est. As como RP-A y RP-B presentan algunas homologas
constitucionales, existen vas de regulacin diferentes. De
esta forma, Madsen et al han demostrado que la PGF
2

induce una expresin del ARNm del RP-A sin aumento

de la de RP-B en el miometrio y que la PGE
2
induce un
aumento de la proporcin de ARNm RP-A/RP-B
[21]
. Estas
prostaglandinas desempe nan un importante papel en la
induccin del trabajo de parto. Las prostaglandinas son
inductoras de contracciones uterinas y su sntesis est faci-
litada, entre otros, por citocinas como la interleucina 1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-).
De los numerosos correguladores que interactan en los
RP, dos de ellos son actualmente importantes durante el
parto e incluso en el parto prematuro: la adenosina mono-
fosfato cclica (AMPc) y el receptor de los estrgenos
(RE-).
La AMPc se describe en numerosas acciones celulares
como un segundo mensajero y activa enzimas como la
protena cinasa A (PKA), que fosforila otras protenas a
travs de la transduccin intracelular. La AMPc se une a
un factor de transcripcin celular ubicuo, la protena de
unin a elementos de respuesta a AMPc (CREB), que, una
vez activado, recluta otros coactivadores transcripciona-
les como el la protena de unin a CREB (CBP) y el P300.
Estos coactivadores facilitan la unin de la CREB al ADN y
provocan la transcripcin de genes implicados en la proli-
feracin celular, la hematopoyesis, etc. Condon et al han
demostrado que la disminucin de cofactores transcrip-
cionales en el miometrio fndico uterino como la AMPc
provoca una disminucin de transcripcin de los RP y
hara que el tero fuera potencialmente ms sensible a
los estmulos que originan contracciones uterinas
[22]
. Esta
cada de la expresin de CREB-CBP se debera a la cascada
inamatoria.
Los estrgenos presentan un efecto estimulante en las
contracciones miometriales al favorecer la expresin de
protenas como la conexina 43 y los RP a la oxitocina.
La expresin de RE- aumenta al nal del embarazo en el
miometrio
[23]
. Smith et al han demostrado recientemente,
en una cohorte de pacientes a trmino, una modicacin
de la proporcin estradiol/estriol y progesterona al nal
del embarazo
[24]
que parece estar a favor de una modica-
cin local de la accin de la progesterona o de una prdida
de funcionalidad, sin que se traduzca realmente en cada
de su concentracin plasmtica materna (Fig. 1).
NF-B
El NF-B es una protena central de tipo factor trans-
cripcional, observada en la respuesta celular al estrs, a las
NF-B
Accin
hormonal
Antagoniza la actividad
de la progesterona
Favorece los efectos
de los estrgenos
Induccin de la
cascada
proinflamatoria
Sobreexpresin local
de la IL-8 y la IL-1
Aumento de la
sntesis de COX-2 y
PGE
2
Favorece la
contractilidad uterina
Accin
inmunitaria
Accin sobre
el miometrio
Figura 2. Acciones de NF-B. IL: interleucina; COX: ciclooxi-
genasa; PG: prostaglandina.
citocinas y a los antgenos bacterianos o virales, as como
en la respuesta inmunitaria, dado que es un compuesto
de inmunoglobulinas. Al liberarse en el citoplasma, favo-
rece la transcripcin de genes antiapoptsicos en el ncleo
celular e inhibe principalmente la va de las caspasas
efectoras de la apoptosis celular. El NF-B, a travs de
su subunidad p65, reprime la expresin de los RP a la
progesterona. La activacin del NF-B est directamente
implicada en el inicio prematuro del trabajo de parto,
pero parece que la progesterona presenta una accin anti-
inamatoria que podra limitar la accin del p65 en el
miometrio
[25]
. Por otro lado, se observa tambin su expre-
sin en las clulas de las membranas fetales, con una
estimulacin a travs del surfactante, principalmente la
PS-A, que acta sobre el TLR-4
[26, 27]
.
A trmino, la accin de la progesterona se reduce como
consecuencia de la activacin del NF-B, una modica-
cin del nmero de RP gracias a diferentes cofactores
como la AMPc y un cambio de estos ltimos en favor
del RP-A. El conjunto de estas modicaciones miometria-
les favorece las contracciones uterinas, pero tambin la
ruptura de las membranas fetales y la maduracin cervi-
cal
[28]
. Por otro lado, el estiramiento de las membranas
requiere del NF-B, la expresin de COX-2 y la produccin
de PGE
2
[29]
(Fig. 2).
Hormona liberadora de corticotropina
La CRH es un pptido de 41 aminocidos secretado por
el hipotlamo, donde estimula la secrecin de ACTH por
la hipsis. Se detecta tambin CRH en la placenta y en
los broblastos. Pertenece a la familia CRH/urocortina,
una importante va neuroendocrina en la gestacin en
los primates y en la especie humana
[30, 31]
. Estos pptidos
presentan diversas acciones sobre la contraccin uterina,
la funcin inmunitaria y la tonicidad vascular. La CRH
se sintetiza no slo por la placenta, sino tambin por las
membranas fetales. Su concentracin aumenta durante
una inamacin. Fuera del embarazo, su concentracin
plasmtica en la mujer es baja (15 mg/ml), incluso inde-
tectable; durante el embarazo, la sntesis placentaria es
importante, de 800 pg/ml hasta 2.000 pg/ml durante el
trabajo de parto. Se observa una cada drstica de la con-
centracin plasmtica materna en las 24 horas siguientes
al parto.
En la placenta, varios factores regulan su sntesis, como
las prostaglandinas, algunos neurotransmisores como la
acetilcolina, neuropptidos, IL-1 y glucocorticoides
[32]
. La
progesterona y el monxido de nitrgeno (NO) limitan su
sntesis placentaria
[30]
.
Existen dos isoformas de RP para la CRH unidas a
protenas G, pero esta ltima presenta una importante
anidad para el CRH-R1, mientras que el CRH-R2 est
ms asociado a otras urocortinas cuyo papel exacto no
se conoce bien, exceptuando una posible actividad de
la urocortina 2 en la sntesis placentaria de estrgeno
a travs del aumento de la sntesis de la aromatasa
[33]
.
4
EMC - Ginecologa-Obstetricia
Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto E 5-049-D-22
Hormona liberadora de corticotropina
Accin hormonal
ACTH
Prostaglandinas
Balance
estrgenos/progesterona
AMPc
PKA
PLC
Accin sobre
el miometrio
Citocinas
Fas-FasL
ACE-CAM1
Accin
inmunitaria
Va del NO va
GMPc
Msculo liso
vascular
Accin vascular
Figura 3. Acciones de la hormona liberadora de cor-
ticotropina. ACTH: corticotropina; FasL: ligando Fas;
CAM: molcula de adhesin celular; NO: monxido
de nitrgeno; GMPc: guanosina monofosfato cclica;
AMPc: adenosina monofosfato cclica; PKA: protena
cinasa A; PLC: fosfolipasa C.
Al nivel plasmtico materno, la CRH es transportada por
una protena (protena de unin a la CRH [CRH-BP]) cuya
concentracin tambin vara al nal del embarazo. La
CRH-BP tiene una mayor anidad para la CRH que su
RP. Sus concentraciones disminuyen mucho al nal del
embarazo; en cambio, las pacientes que presentan un
embarazo prolongado tienen una concentracin elevada
de CRH-BP y una concentracin materna plasmtica baja
de CRH
[34, 35]
.
En el feto, participa activamente en la sntesis del sur-
factante, en particular en la PS-A por el pulmn. La PS-A
presenta una accin proinamatoria que activa los macr-
fagos en los alvolos, las citocinas y el NF-B. Se ejerce
un retrocontrol positivo por la IL-1 a travs del NF-B.
Una de las hiptesis de induccin del parto sera una
accin proinamatoria de PS-A en el lquido amnitico
y, como consecuencia, la aparicin de contracciones mio-
metriales a travs de las membranas fetales. Smith et al
han demostrado que en un primer momento la CRH
presentaba una accin directa sobre la suprarrenal fetal,
privilegiando la S-DHA, sustrato de la sntesis de estrge-
nos en la placenta
[36]
. La suprarrenal es un importante
rgano de mantenimiento de la homeostasis fetal y de la
maduracin pulmonar a travs del cortisol
[37]
.
Se ha demostrado tambin una alta concentracin
plasmtica materna durante el parto prematuro, en com-
paracin con las pacientes en la misma etapa gestacional
pero no en trabajo de parto
[38]
. Segn Smith y su equipo, la
CRH podra intervenir indirectamente en el balance pro-
gesterona/estriol y estriol/estradiol a travs de una accin
suprarrenal fetal, favoreciendo de esta forma un clima
estrognico procontrctil a trmino
[24]
(Fig. 3).
Circunstancias patolgicas
o iatrognicas que inuyen
en la duracin del parto
La duracin del parto puede variar en funcin de dis-
tintos sucesos tanto patolgicos fetales como maternos.
Se ha demostrado la participacin fetal en los mecanis-
mos del parto en dos circunstancias particulares de la
especie humana: los ni nos portadores de una hiperplasia
congnita de las suprarrenales y los fetos anencefli-
cos. OSullivan et al han comparado un grupo de unos
30ni nos que presentaban un dcit de 21-hidroxilasa con
un grupo control de 120 ni nos nacidos durante el mismo
perodo en Inglaterra
[39]
. El nmero de ni nos nacidos
pasadas las 41 SA era ms de cuatro veces superior en
el grupo dcit de 21-hidroxilasa (19,3% frente al 4,6%,
p < 0,001) en relacin con el grupo control. Otro estudio
ingls, ms antiguo, de Laurence et al, mostraba ya enton-
ces la inuencia del eje pituitario en las suprarrenales, con
un trmino prolongado en ausencia de esta inuencia
[40]
.
En el plano materno, el trmino del inicio siolgico del
trabajo de parto puede adelantarse en presencia de varios
elementos: enfermedad infecciosa materna, fenmeno
alrgico agudo, etc. Romero et al propusieron denirlo
como un sndrome de parto prematuro (preterm partu-
rition syndrome). Agrupa las modicaciones anatmicas
(dilatacin cervical, ruptura de las membranas fetales,
etc.), siolgicas (contracciones uterinas), bioqumicas
(consumos de adenosina trifosfato [ATP], despolarizacin
de membrana, accin de las matrices metaloproteinasas
[MMP] en las membranas amniticas, etc.), endocrinol-
gicas (cese de la toclisis siolgica por la progesterona)
e inmunolgicas (NF-B, TNF-, IL-2, IL-10, etc.) antes de
la fecha prevista del trmino
[18, 41, 42]
. Existen varias etiolo-
gas responsables de este sndrome, pero en la actualidad
algunas siguen siendo hiptesis, como la accin de xeno-
biticos o frmacos, no citada directamente como en la
propuesta descrita por Romero (Fig. 4)
[43]
.
El origen principal del inicio del parto sigue siendo hoy
en da desconocido; probablemente sea un intercambio
tripartito complejo entre el feto, la madre y la placenta.
Presentar el sndrome tal y como lo describe Romero
traduce la maduracin anticipada de elementos sncro-
nos indispensables para el parto o la brusca aparicin
de se nales patolgicas que rompen la homeostasia exis-
tente entre la madre y el ni no, cuyo nal slo puede ser
el parto. Por ejemplo, algunos estudios epidemiolgicos
han propuesto la primera hiptesis para los inhibido-
res de proteasa (IP) del virus de la inmunodeciencia
humana (VIH)
[44, 45]
. Powis et al observaron un riesgo
dos veces superior de parto prematuro en las pacientes
que comenzaban una multiterapia antirretroviral contra
el VIH durante el tercer trimestre de embarazo que conte-
na IP en comparacin con un tratamiento antirretroviral
control con una ganancia de peso menor
[46]
. Reciente-
mente, Simon et al han demostrado, en ni nos expuestos
in utero y en perodo posnatal, una concentracin supe-
rior de 17OH progesterona y S-DHA en comparacin con
el grupo control. En el adulto y en el ni no, se ha descrito la
insuciencia suprarrenal transitoria asociada con el rito-
navir, pero es la primera vez que se ha demostrado este
hecho tras una exposicin in utero
[47, 48]
. Las modica-
ciones aportadas tras la exposicin al lopinavir/ritonavir
podran referirse tanto al metabolismo materno como a
la siologa fetoplacentaria. Una primera modicacin
es la del metabolismo heptico materno por el paso de
hormonas esteroideas. La actividad global de algunos
citocromos, como el CYP3A4 que metaboliza numerosos
medicamentos, aumenta durante el embarazo. La adicin
de frmacos sustratos de este ltimo se traduce por una
competicin con el catabolismo de la progesterona y de
los estrgenos, promotor de CYP3A4 a travs del receptor
X de pregnano (PXR). Aunque el ritonavir es conocido
por ser un agonista de PXR, su actividad inhibitoria de
CYP3A4 es predominante. Fiore et al sugieren as mismo
una accin indirecta de los inhibidores de proteasa a tra-
vs de la restitucin parcial de la inmunidad materna, con
modicacin inversin del balance de las citocinas Th1
y Th2, dado que habitualmente durante una evolucin
normal del embarazo hay un aumento de las Th2 y una
supresin de la sntesis de Th1
[49]
. En circunstancias muy
particulares, se puede observar por lo tanto una alteracin,
EMC - Ginecologa-Obstetricia
5
E 5-049-D-22 Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto
Fenmeno alrgico
Enfermedades endocrinolgicas
Distensin uterina (hidramnios, mltiple)
Isquemia fetoplacentaria
Medicamentos, xenobiticos
Afectaciones cervicales (fisura, conizacin)
Reacciones de tipo rechazo de aloinjerto
Infeccin
Figura 4. Diferentes etiologas responsa-
bles de un sndrome de parto prematuro
(modicada segn
[44]
).
tanto del metabolismo heptico materno como inmuno-
lgico, con la activacin de citocinas inamatorias
[50]
.
Modicacin
de las membranas fetales
Las membranas fetales estn compuestas por una yux-
taposicin de tres capas, amnios y corion, de origen fetal,
y decidua, materna
[51]
. Las tres membranas son ricas en
colgeno de diversas variedades (I, III, IV, V, VI) y en
proteoglucanos. La disposicin del conjunto permite su
solidez y su despliegue durante el crecimiento fetal. Aun-
que son paucicelulares, persisten clulas trofoblsticas en
el corion y clulas mesenquimatosas en el amnios.
Las membranas fetales participan tambin en el parto.
Se ha sugerido que la progesterona sintetizada localmente
por las membranas fetales (amnios/corion) tiene una
accin directa sobre el miometrio en el parto, con modi-
cacin del balance estrgenos/progesterona a favor del
estradiol. Durante el trabajo de parto, tambin parece exis-
tir en estas membranas un aumento de la relacin de los
RP con la progesterona RP-A/RP-B en comparacin con las
mujeres que no han iniciado el trabajo de parto
[52]
.
Se ha demostrado recientemente que la COX-2 se expre-
saba de forma preferente en las membranas prximas
a la placenta durante el trabajo de parto y que exista
una buena correlacin con la concentracin resultante
de PGE
2
[53]
. Lee et al observaron tambin que al inicio
del trabajo de parto espontneo a trmino, el nivel de
COX-2/PGE
2
era ms elevado que en las pacientes en tra-
bajo de parto prematuro. Las membranas fetales seran la
mayor fuente de PGE
2
a trmino en el lquido amnitico,
actuando como un efecto paracrino de la CRH placentaria,
que procedera por lo tanto por contigidad; secundaria-
mente, esta prostaglandina se difunde en el miometrio,
provocando las contracciones uterinas.
El trabajo de parto y la inamacin favorecen tam-
bin la aparicin de RP de la oxitocina en el amnios
[54]
.
Durante el trabajo de parto, se han detectado las principa-
les molculas de la inamacin en las membranas y por
contigidad en el lquido amnitico, como las citocinas
(IL-1, IL-6, IL-8, TNF-). La ruptura de las membra-
nas fetales traduce este estado proinamatorio local, no
slo un aumento de la sntesis de prostaglandinas como
PGE
2
, sino tambin una actividad catablica. Se dene
por un aumento de la MMP-9 y un descenso de los inhi-
bidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) y, por lo
tanto, un aumento de la proporcin MMP/TIMP
[55]
. Una
regin particular de las membranas prximas al cuello
uterino presenta esta actividad, con una apoptosis celular
de membrana ms importante
[56]
. La expresin de MMP-9
aumenta por las prostaglandinas, la CRH y el TNF-
[57]
.
Si la placenta es un paso indispensable para acceder a la
circulacin fetal, las membranas fetales son una interfase
que ha demostrado recientemente su valor en la difusin
de una se nal procontrctil a travs de las prostaglandinas
y por su ruptura.
Modicacin cervical
La rigidez del cuello uterino se debe a los colgenos de
tipoI y III. La maduracin cervical proviene de la degra-
dacin de esta estructura colgena y del remodelado de
su tejido conjuntivo. Se traduce por una invasin de leu-
cocitos y un aumento de las concentraciones de IL-8,
IL-6 y de los factores estimuladores de colonias de gra-
nulocitos
[58]
. La IL-8 estimula la liberacin de enzimas de
degradacin como las serina-proteasas y las MMP (MMP-
8, MMP-9), que participarn de forma secundaria en la
degradacinde los componentes del colgeno y de los glu-
cosaminoglucanos de la matriz extracelular, provocando
as la maduracin del cuello
[59, 60]
. Las MMP provendran
de los broblastos incorporados a la accin inamatoria
local
[61]
. El NF-B puede tambin ser activado a travs
del TLR-4 gracias a los productos de degradacin proteica
de la matriz extracelular, como fragmentos de bronec-
tina fetal, lo cual refuerza la accin inamatoria
[62]
. La
relajacin cervical proviene, por lo tanto, de una degra-
dacin de su estructura en colgeno y de un aporte celular
inmunitario, as como de agua, cido hialurnico y gluco-
saminoglucanos. En relacin con la progesterona, parece
tambin, como para el resto del tero, que existe una
inversin de la relacin RP-A/RP-B con disminucin de
la expresin del RP-B
[63]
. La relaxina, hormona peptdica
similar a la insulina, sintetizada por el cuerpo lteo con un
pico srico hacia la 8-12 SA y por la placenta en las sema-
nas previas al parto, participa localmente en la relajacin
cervical uterina
[64, 65]
. En algunos estudios se ha demos-
trado que una concentracin srica elevada a las 30 SA
favorecera un parto prematuro
[66]
.
Miometrio: aspectos
celulares y moleculares
de la contraccin uterina
La maduracin conjunta de los mecanismos inmuni-
tarios y endocrinolgicos, su mutua interaccin, tiene
como consecuencia la aparicin y la sincronizacin de las
6
EMC - Ginecologa-Obstetricia
Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto E 5-049-D-22
Retculo sarcoplasmique
Calmodulina
Calmodulina MLCK
PKA
AMP
c
ATP
GS
Gq
Miosina Miosina
GTP
RhoA
ROK
MLCP
CPI-17
PKC
DAG
IP3
PLC
+
+
+
-
-
-
Contraccin Relajacin
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
P
P
P
P
Ca
Figura 5. Aspecto molecular de la regulacin de la contraccin miocitaria. PLC: fosfolipasa C; IP3: glicerol 1,4,5-trifosfato; DAG: dia-
cilglicerol inositol; PKC: protena cinasa C; CPI-17: protena inhibidora de 17kDa potenciada por protena cinasa C; ATP: adenosina
trifosfato; AMPc: adenosina monofosfato cclico; PKA: fosfocinasa A; MLCK: cinasa de la cadena ligera de la miosina; MLCF: fosfatasa MLC;
GTP: guanosina trifosfato; ROQ: Rho-cinasa asociada.
contracciones uterinas en vista a la progresin fetal en
el canal genital materno tras la dilatacin cervical com-
pleta
[67]
. La mala sincronizacin de las contracciones
uterinas y la ausencia de abertura cervical originan una
distocia dinmica del trabajo de parto.
Aspectos anatmicos y celulares
de la contraccin uterina
En el plano anatmico, el miometrio est organizado
en tres planos musculares unidos por haces de asociacin.
Existe una capa interna principalmente de orientacin cir-
cular, una capa media rica en vasos y una capa subserosa
externa longitudinal. En la coordinacin de los esfuerzos
musculares, la capa longitudinal provoca la actividad de
la capa circular.
La unidad celular uterina es la bra muscular lisa mio-
metrial que ya posee una actividad contrctil espontnea.
Esta bra muscular presenta un aspecto fusiforme y su
tama no aumenta con el trmino, el contenido uterino y
bajo la inuencia estrognica. Lo esencial de su compo-
sicin est constituido por el citoesqueleto y el aparato
contrctil, formado por lamentos nos, la actina, y
gruesos, la miosina. Clsicamente, su membrana cito-
plasmtica es trilaminar, con presencia de vesculas de
supercie o caveolas que forman invaginaciones cerca
del retculo endoplasmtico y de las mitocondrias. Bajo
esta membrana se colocan cuerpos densos que sirven de
puntos de anclaje para los lamentos de actina. Las unio-
nes de hendidura, estructuras permeables a los iones y a
otras molculas, se reparten tambin por esta membrana
citoplasmtica. Las uniones de hendidura garantizan la
sincronizacin entre las clulas musculares uterinas. La
estructura interna de estas clulas se compone, por lo
tanto, en la gran mayora de los casos, de un aparato
contrctil. Los lamentos gruesos de miosina estn com-
puestos por dos cadenas pesadas y dos pares de cadenas
ligeras. El aspecto de esta miosina permite distinguir un
polo ceflico, que posee tres zonas donde respectivamente
se llevan a cabo la interaccin con la actina, la jacin de
una cadena ligera con fosforilacin responsable de la con-
traccin, y una zona enzimtica ATPsica. Existe tambin
un retculo sarcoplsmico bajo la supercie de membrana
cuyo papel es el de almacenar el calcio. Tambin se loca-
lizan mitocondrias cerca de la supercie de membrana,
lugar de la actividad enzimtica oxidativa.
Aspectos moleculares de la contraccin
uterina
El elemento ms importante que induce la contraccin
muscular es la elevacin de la concentracin citoplsmica
del calcio libre (Ca
2+
), ms de 10 veces superior a su con-
centracin en reposo (0,1 M). La contraccin uterina es
el resultado del deslizamiento de las bras de actina y
miosina con fosforilacin a nivel de la miosina por una
cinasa (cinasa de la cadena ligera de la miosina [MLCK]) y
consumo de ATP (Fig. 5). En detalle, varias enzimas trans-
miten el mensaje de los efectores o inhibidores que se
describen ms adelante. Las se nales activadoras, como las
iniciadas por la oxitocina, la endotelina F2a-1 o la PGF
2
,
estn generalmente mediadas por RP unidos a las prote-
nas G (RCPG), que estn ligadas por la subunidad Gq a
la fosfolipasa C (PLC). La PLC cataliza el fosfatidilinositol
4,5-bifosfato en glicerol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilgli-
cerol inositol (DAG) en la membrana. El IP3 estimula la
liberacin de Ca
2+
del retculo sarcoplsmico, lo que pro-
voca entonces un aumento de la entrada de Ca
2+
a partir
del espacio extracelular. La entrada de Ca
2+
a travs de
la membrana plasmtica se produce por canales especia-
lizados. El aumento de Ca
2+
activa la calmodulina, que
estimula la MLCK y fosforila las cadenas ligeras de miosina
(MLC) para iniciar la contraccin del miocito. La contrac-
cin acaba por la actividad de la fosfatasa MLC (MLCP)
por eliminacin del fosfato de fosfo-MLC. Algunos
RCPG pueden activar tambin la protena monmera de
EMC - Ginecologa-Obstetricia
7
E 5-049-D-22 Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto
actividad GTPasa, RhoA, que, tras la unin GTP, activa una
Rho-cinasa asociada (ROK). La accin de ROK es inhibir la
MLCP y consolidar as las concentraciones de fosfo-MLC
y potencializar la actividad contrctil producida por el
aumento de Ca
2+
, provocando una sensibilizacin de la
clula a la entrada de Ca
2+
. El DAG puede activar, por su
parte, la protena cinasa C (PKC), que a su vez va a fosfori-
lar y activar una protena de 17 kDa (IPC-17) cuya accin
es inhibir directamente MLCP contribuyendo tambin a
la sensibilizacin al ujo clcico.
Por lo general, las se nales inhibidoras de la contrac-
cin de los miocitos uterinos tambin estn mediadas por
los RCPG ligados por Gs, que estimula la produccin de
AMPc para activar la PKA. La PKA puede presentar una
amplia variedad de efectos inhibidores, pero el ms cono-
cido es la fosforilacin de MLCK para evitar la interaccin
del complejo calmodulina- Ca
2+
y miosina.
La contraccin o la relajacin de la clula miometrial
provienen de la variacin de la concentracin intracelular
de Ca
2+
, cuya accin es antagonizada por otros mediado-
res como la AMPc.
Regulacin de la actividad contrctil
uterina
Adems de su actividad propia para contraerse (activi-
dad marcapasos), inhibida por la progesterona durante
la gestacin, las clulas miometriales son el objetivo
de numerosos mecanismos de regulacin de esta activi-
dad, que parece claramente depender poco del sistema
nervioso autnomo simptico y parasimptico en rela-
cin con otros rganos. Se han descrito tambin otros
neuromediadores (pptido relacionado con el gen de la
calcitonina, neuropptido Y, etc.); los ms signicativos
son la oxitocina y la CRH.
Cerca del trmino y del parto, la cantidad de prote-
nas G cambia entre las Gq y las Gs, lo que aporta una
mayor sensibilidad de la clula miometrial a los estmulos
externos. Ocurre lo mismo en algunos RP, como los de la
oxitocina.
Oxitocina
Es un pptido de nueve aminocidos de semivida
corta (1-6 minutos) inicialmente descubierto en el cerebro
y liberado por el lbulo posterior de la hipsis. Su
estructura es parecida a la de otra neurohormona, la
vasopresina. Su receptor (OXTR), de siete puntos trans-
membrana, localizado en el miometrio, es de tipo protena
G unido a la va de la PLC. La oxitocina se une al OXTR
e induce la abertura de los canales de calcio, aumen-
tando la concentracin intracelular de calcio inico;
adems, inhibe la enzima ATPasa Ca
2+
Mg
2+
responsable
de la deplecin celular de calcio. A trmino, existe un
aumento de la sntesis de OXTR, lo que provoca una
mayor sensibilidad del aparato contrctil, pero tambin
a nivel de la membrana fetal gracias a los estrgenos. Su
concentracin plasmtica es mxima al nal del trabajo
de parto y se asocia a un reejo neuroendocrinolgico lla-
mado reejo de Ferguson cuyo origen es la progresin fetal
y la dilatacin cervical completa.
Prostaglandinas (PGE
2
, PGF
2
)
Son potentes efectores bajo el control de la relacin
progesterona/estrgenos, de la oxitocina, del NF-B y de
la CRH
[68, 69]
. La enzima central es la COX-2; su sntesis
se realiza en las membranas fetales y en la decidua. La
PGF
2
favorece las contracciones uterinas y su sincroni-
zacin, aumentando la expresin de la conexina 43 y la
entrada del calcio en la clula muscular. La PGE
2
presenta
una accin cervical uterina que favorece su exibilidad y
su abertura.
Esquema de sntesis
y perspectivas
de investigacin
Seguramente, la realizacin de un esquema de sntesis
para el parto humano sea parcial, teniendo en cuenta las
diferentes hiptesis emitidas en la actualidad y la ausen-
cia de un elemento dominante entre la va inamatoria
y la endocrinolgica (Fig. 6). Mitchell y Taggart propusie-
ron una sntesis del parto en el ser humano, no como una
sucesin de eventos biolgicos que conducen al parto ni
como el progreso de la accin tocoltica de la progeste-
rona en algunos mamferos, sino como una maduracin
parcial de diferentes elementos cuya consecuencia sera
Estrgenos
CRH
+
+
-
+
Progesterona
Placenta
Pg, CRH
Membranas
fetales
Surfactante
PG
Pulmones
Surfactante
Suprarrenales
Cortisol
Eje HH
ACTH
Cuello uterino
PG
RP-A/RP-B
mPR, mPR
RP-A
NF-B
Surfactante
TLR
COX-2
Citocinas
(IL-8, IL-1)
MMP/ TIMP
PGF
2
PGE
2
Contracciones uterinas
R-oxitocina
Prostaglandinas (PGF
2
, PGE
2
)
Oxitocina
Ruptura de membranas
Maduracin cervical

RP-B
-
Figura 6. Sntesis de los diferentes elementos que interactan durante el parto. Eje HH: eje hipotlamo-hiposario; ACTH: corticotropina;
PG: prostaglandina; RP: receptor de la progesterona; mPR: receptor de la progesterona de membrana; TLR: receptor tipo Toll; CRH: hormona
liberadora de corticotropina; COX: ciclooxigenasa; MMP: matriz metaloproteinasa; TIMP: inhibidores tisulares de metaloproteinasas; Pg:
progesterona.
8
EMC - Ginecologa-Obstetricia
Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto E 5-049-D-22
el inicio de las contracciones uterinas y el borramiento
cervical junto a la preparacin a los intercambios respi-
ratorios a nivel fetal
[15]
. Tras las distintas observaciones
llevadas a cabo en situaciones patolgicas en la mujer
embarazada, se pueden distinguir diferentes elementos:
inductores (balance progesterona/estrgenos, CRH, NF-
B) y efectores (prostaglandinas, oxitocina, MMP/TIMP,
citocinas) que intervienen en cada lugar (membranas feta-
les, placenta, etc.). En el feto, la interaccin entre el eje
central hipotlamo-hiposario, las suprarrenales y el timo
es importante para indicar su maduracin. Se debe desa-
rrollar y conrmar la hiptesis de la accin del surfactante
en las membranas fetales en la especie humana.
Particularidades
farmacolgicas del parto
humano
Numerosos avances farmacolgicos se han llevado a
cabo tras los estudios sobre la siologa del desencadena-
miento y de la contraccin uterina. Estos medicamentos,
cuya indicacin abarca desde la toclisis, es decir, la
inhibicin de las contracciones uterinas, a la madura-
cin cervical con induccin en un segundo momento del
parto, son de distintas clases teraputicas, pero, salvo el
atosiban, son poco especcos. La mayora interacta por
el mecanismo de entrada de calcio y, por lo tanto, induce
una contraccin uterina.
Inductores del parto
La induccin articial del trabajo de parto aumenta de
forma constante en los ltimos a nos. Existen numero-
sas razones mdicas, tanto maternas como fetales, que
motivan una induccin del trabajo de parto, pero es
preponderante el embarazo prolongado debido al riesgo
de morbilidad fetal
[70]
. En la actualidad no existe un
elemento o ndice pronstico que permita juzgar el
momento de inicio del trabajo de parto; sin embargo,
para la induccin del parto, una puntuacin establecida
por Bishop permite decidir entre una maduracin cervical
o un desencadenamiento. Recientemente, Toricelli et al
han demostrado que la relacin estriol/estradiol en las
primparas que han sobrepasado el trmino sera, junto
a la medida de la longitud cervical uterina en la ecogra-
fa, un interesante enfoque para estimar la tasa de xito
de esta induccin
[71]
. En la actualidad se emplean dife-
rentes medios de induccin articial del trabajo de parto,
que provienen de derivados de las molculas o de las con-
diciones siolgicas observadas en el parto
[72]
. Se deben
mencionar en primer lugar los derivados de la oxitocina
y las prostaglandinas como la PGE
2
(misoprostol, dino-
prostona, prostaglandina intravenosa). La eleccin de la
sustancia de induccin vara en funcin de las condi-
ciones cervicales uterinas, de la indicacin mdica de la
maduracin y de los antecedentes ginecoobsttricos de la
paciente, en particular la presencia de un tero cicatrizal.
Existen procedimientos mecnicos de dilatacin cervical
(baln de Foley, laminares).
Oxitocina y sus derivados
En 1955 Douglas et al describieron la oxitocina como
inductora de una dinmica uterina
[73]
. El uso de la oxi-
tocina como inductora del parto presenta un riesgo un
poco mayor de cesrea en relacin con el uso de las prosta-
glandinas, probablemente debido a la inmadurez cervical
uterina. En el caso de ruptura precoz de membranas, se
ha descrito tambin una mayor tasa de infeccin mater-
nofetal en el grupo donde se emplearon prostaglandinas
en funcin del modo de administracin.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas se emplean en la induccin al tra-
bajo de parto desde la dcada de 1960. Se han estudiado
diferentes vas de administracin (oral, parenteral, vagi-
nal), que siguen siendo utilizadas, pero la va oral no es
la ms prctica debido a sus efectos digestivos (nuseas,
vmitos, diarrea). El misoprostol, PGE
1
, es muy utili-
zado en los pases anglosajones para inducir el trabajo de
parto por va intravaginal. Un metaanlisis demuestra un
aumento de la tasa de partos por va natural en 24 horas
en relacin con placebo, pero tambin un aumento de
la tasa de hipertona sin modicacin del ritmo cardaco
fetal, lo que subraya la inadaptacin de su galnica para la
administracin vaginal
[74]
. La dinoprostona es otra pros-
taglandina en gel vaginal estril, que debe aplicarse en
el fondo de saco vaginal posterior. Aunque el misopros-
tol, en relacin con la dinoprostona, presenta una tasa de
partos por va vaginal a las 12-24 horas con buenos resul-
tados ligeramente superior, el nacimiento por cesrea es
comparable en ambos grupos
[75]
. Se ha constatado una
duracin del parto menor en caso de uso del misoprostol
por va vaginal y un mayor uso de oxitocina en el grupo
de dinoprostona.
Dilatacin mecnica
En 1970 se describi la induccin del trabajo de parto
mediante procedimiento mecnico de abertura del cue-
llo
[76]
. Sin embargo, estas tcnicas de dilatacin mecnica
requieren el uso de oxitocina en la mayora de los
casos
[77, 78]
. No parecen ser mejores que el empleo de pros-
taglandinas
[79]
. No estn recomendadas de rutina. Una
vez que el cuello es permeable y las membranas amni-
ticas son accesibles, es posible romperlas articialmente
para acelerar el proceso.
Medicamentos tocolticos
La toclisis es fundamental en el marco del inicio de
trabajo de parto prematuro. Antes de las 32 SA, trmino
que corresponde a la gran prematuridad, las consecuen-
cias de un parto pueden ser muy importantes para el
recin nacido. La tasa de nacimiento prematuro, antes
de las 37 SA, representa, por ejemplo en Francia, el 7-8%
de los nacimientos, es decir, cerca de 55.000 recin naci-
dos al a no. De 1995 a 2003, esta tasa ha aumentado cerca
del 20%, con una prevalencia de la gran prematuridad
del 1,5% de los nacimientos. La toclisis presenta varios
objetivos, se realiza en 48 horas con el n de diferir el
trabajo de parto para conseguir una maduracin pulmo-
nar fetal con corticoides evitando as la enfermedad de las
membranas hialinas. Permite as mismo transferir a las
pacientes con amenaza de parto prematuro a maternida-
des adaptadas para el tratamiento del recin nacido. En
ocasiones, puede permitir que se prolongue el embarazo
desde varios das hasta varias semanas hasta alcanzar la
37SA, lo que mejora el pronstico neonatal. Se debe ele-
gir entre los agonistas 2 mimticos, los antagonistas del
calcio y los antagonistas de la oxitocina
[80]
. Los antiina-
matorios no esteroideos (AINE), con su accin inhibidora
de las COX, slo se emplean de forma excepcional, ya que
presentan graves efectos secundarios fetales y neonatales,
en particular sobre el conducto arterial, inhibiendo la sn-
tesis de prostaglandinas responsables de la permeabilidad
de este conducto.
Antagonistas del calcio
El calcio desempe na un papel central en la activacin
de las protenas contrctiles musculares lisas uterinas. Los
antagonistas del calcio se unen a los canales de calcio
y previenen as la entrada de calcio, disminuyendo la
amplitud de las contracciones uterinas. Existen varias cla-
ses de antagonistas del calcio, como las dihidropiridinas,
EMC - Ginecologa-Obstetricia
9
E 5-049-D-22 Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto
que presentan una mayor accin tocoltica, sobre todo
el nifedipino y el nicardipino, empleados tanto por va
parenteral como oral. La inhibicin de los canales clci-
cos aumenta igualmente de forma indirecta la produccin
de NO mediante una elevacin de las bradicininas; el NO
presenta tambin un efecto tocoltico.
La biodisponibilidad del nifedipino por va oral es supe-
rior al 50%; el efecto aparece rpidamente en 5 minutos,
es mximo en 20 minutos y dura alrededor de 5 horas. Su
semivida es de 4 horas por va oral. El nifedipino se meta-
boliza en el hgado a travs de los citocromos P450 con
una metabolizacin del 30-40% en el primer paso hep-
tico, en tres derivados no activos. Ms del 90% de su
eliminacin es renal. La insuciencia renal no modica
la semivida del nifedipino, al contrario de lo que sucede
con la cirrosis o las sustancias que interactan con el cito-
cromo P450.
Los efectos adversos ms frecuentemente descritos son
cefaleas, sofocos vasomotores, vrtigos y palpitaciones.
Tambin se han descrito hipotensiones, pero son raras.
El nifedipino podra disminuir la tolerancia a la glucosa,
por lo que es necesario controlar la tolerancia glucdica de
las mujeres diabticas.
2 mimticos
Los 2 mimticos actan sobre RP adrenrgicos en
siete dominios transmembrana unidos a la adenilato
ciclasa por una protena G. El salbutamol es un agonista
de los RP adrenrgicos de tipo 2, por lo que provoca
relajacin de los msculos lisos uterinos y bronquiales,
presentando as un efecto tocoltico. En dosis altas aparece
un efecto 1 responsable de un aumento de la frecuen-
cia cardaca. El salbutamol se reabsorbe con rapidez en
su mayor parte en el tracto gastrointestinal. La elimi-
nacin es fundamentalmente renal y su semivida es de
4horas por va oral. Los efectos adversos de los 2 ago-
nistas estn debidos principalmente a su efecto parcial 1
fuente de taquicardia, de hipertensin arterial, incluso de
alteraciones del ritmo cardaco o de insuciencia cardaca
aguda con algunos casos descritos de edema agudo de
pulmn. El origen de estas alteraciones tambin se debe-
ra a importantes movimientos inicos intracelulares por
estimulacin de la bomba sodio/potasio, responsables de
hipopotasemia. Con frecuencia se observan tambin cefa-
leas, vrtigos y temblores. Los 2 mimticos son tambin
responsables de hiperglucemia, por lo que deben evitarse
en caso de diabetes. Se aconseja efectuar un estudio prete-
raputico con ionograma sanguneo, electrocardiograma
y glucemia, y controlar la tolerancia cardaca y renal de la
paciente en tratamiento.
Inhibidor de la oxitocina
El atosiban, molcula tocoltica ms reciente, es un
antagonista de los RP de la oxitocina, inhibiendo as
las contracciones uterinas. Los antagonistas oxitcicos
actan especcamente sobre el OTXR, lo que explica la
buena tolerancia del atosiban. El atosiban por va paren-
teral presenta una semivida de 15 minutos y su accin se
inicia a las 2-8 horas. Se han descrito pocos efectos adver-
sos del atosiban, salvo nuseas y vmitos.
Antiinamatorios no esteroideos
Los AINE disminuyen la sntesis de los prostanoi-
des a travs de la inhibicin de las COX, presentando
as un efecto antiprostaglandina por inhibicin de la
transformacin del cido araquidnico en prostaglan-
dina. La absorcin se realiza casi en su totalidad en el
tracto gastrointestinal; se obtiene el pico plasmtico en
30-120minutos. La semivida es de 3-4 horas. Su meta-
bolizacin es heptica por dimetilacin y acetilacin en
metabolitos inactivos y la eliminacin es principalmente
renal. Los efectos adversos y las contraindicaciones son
numerosos; es el motivo fundamental de la disminu-
cin del uso del ms estudiado, la indometacina. Las
complicaciones estn principalmente ligadas al efecto
antiprostaglandina no selectivo. As, se observan numero-
sos casos de insuciencia renal, incluso en el feto, edema
agudo de pulmn, broncoespasmo, descompensaciones
de hipertensin arterial o tambin lcera gastroduodenal.
Tambin se ha observado toxicidad heptica predomi-
nante durante la administracin rectal de AINE. Estn
contraindicados en el tercer trimestre de embarazo, ya que
existe en este momento un riesgo de cierre prematuro del
conducto arterial fetal. Tambin se observan ms casos
de enterocolitis ulceronecrosantes y hemorragias intra-
craneales. En la paciente que toma de forma excepcional
indometacina, se recomienda, como si se tratara de una
amenaza de aborto tardo, por ejemplo, controlar estre-
chamente la diuresis, la presin arterial, las frecuencias
cardaca y respiratoria y el ionograma sanguneo.
Inhibidor de los receptores
de la progesterona
La mifepristona es un antagonista de los receptores
de los glucocorticoides y de la progesterona
[81]
. Presenta
las mismas contraindicaciones que las prostaglandinas:
hipertensin arterial, ngor, sndrome de Raynaud, insu-
ciencia cardaca y alteraciones del ritmo cardaco. La
mifepristona sensibiliza el miometrio a las contracciones
inducidas por las prostaglandinas y permite la dilatacin
y la abertura cervicales
[82]
. Est indicada en las interrup-
ciones voluntarias del embarazo antes de la 14 SA y en
intervenciones ms avanzadas de interrupciones mdi-
cas del embarazo o de muerte fetal in utero. Tambin se
emplea en la anticoncepcin de urgencia.
Algunas de estas molculas no carecen de efectos secun-
darios sistmicos. Debido a que los tipos de estudios,
sobre todo animales, no pueden forzosamente prevenir
este riesgo, Equils et al han expuesto recientemente un
original mtodo de estudio de las diferentes posibilidades
farmacolgicas, en particular la bsqueda de un inhibidor
selectivo de la COX, desarrollando un modelo inform-
tico del entorno inmunoendocrinolgico, previamente
descrito de la clula miometrial, que integra las interaccio-
nes entre estos diferentes sistemas
[83]
. El modelo se basa
principalmente en la dualidad estrgeno/progesterona
y sus receptores. Entre las inuencias externas a este
modelo, se encuentra la infeccin que induce la activa-
cin de NF-B, aumentando por ejemplo la proporcin
RP-A/RP-B. Su modelo computarizado predice que una
alta concentracin en progesterona e inhibidor de la
COX-2 sera ecaz en la prevencin de un aumento de
esta proporcin RP-A/RP-B por el NF-B.
Conclusin
La siologa del parto en el ser humano no responde
satisfactoriamente a los esquemas unicistas de los otros
mamferos. Existe una cierta dualidad durante la gestacin
entre las hormonas esteroideas sexuales, con una primaca
de la progesterona sobre los estrgenos, pero se constata
una inversin de las relaciones progesterona/estrgenos
durante la preparacin al parto. Otros elementos, detec-
tados en el parto prematuro o en la corioamnionitis, de
naturaleza endocrinolgica, como la CRH y la oxitocina,
o inmunitaria, como las citocinas y el NF-B, intervienen
rpidamente en el inicio de las contracciones uterinas en
paralelo a la preparacin fetal al parto. En ausencia de ele-
mento preponderante, de reloj placentario u otro como
algunos equipos sugieren, el parto humano parece por lo
tanto ser sobre todo la consecuencia de la maduracin
de diferentes vas implicadas, de naturaleza seguramente
hormonal pero tambin inmunitaria, localizadas en la
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unidad fetoplacentaria. El parto humano es un fenmeno
esencialmente localizado, sntesis de sucesos molecula-
res en el marco de diferentes microentornos (miometrio
frente a membranas fetales frente a placenta), pero que
pueden formar parte de un mismo rgano como el mio-
metrio y el cuello uterino.
Un mejor conocimiento de estos mecanismos ser
muy benecioso para prevenir el parto prematuro y sus
dramticas consecuencias gracias a una teraputica ms
orientada que la actual. Pero no hay que olvidar tambin
las dicultades de los estudios en la mujer embarazada y
una farmacologa que es tan particular como la prosta-
glandina por va vaginal o los agonistas de la oxitocina.
Puntos esenciales

El parto humano no est completamente expli-

cado y no corresponde del todo a los mecanismos
descritos en los dems mamferos

Probablemente corresponda a una interaccin

entre el sistema inmunitario (NF-B, va de las
citocinas) y el sistema hormonal propio del emba-
razo (balance estrgeno/progesterona), junto a
vas efectoras (prostaglandinas, varios receptores
hormonales)

El conjunto de estos mecanismos es el responsa-

ble nal de la aparicin de contracciones uterinas,
de una maduracin cervical y de la ruptura de las
membranas fetales
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du Gnral-Leclerc, 92110 Clichy, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Ceccaldi PF, Lamau MC, Poujade O, Mougel L, Ducarme G, Davitian
C, et al. Fisiologa del inicio espontneo del trabajo de parto. EMC - Ginecologa-Obstetricia 2013;49(2):1-13 [Artculo E 5-049-D-22].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones
complementarias
Videos/
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Aspectos
legales
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al paciente
Informaciones
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Auto-
evaluacin
Caso
clinico
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