DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA

BRENDA HAILYN AMAYA MONTENEGRO

Presentado a
Dr. Gabriel Fratcola




En cumplimiento con la ctedra de Farmacologa





UNIVERSIDAD ADVENTISTA DEL PLATA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA
ENTRE ROS, ARGENTINA
2007


DIURTICOS IHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA


ANHIDRASA CARBNICA

La anhidrasa carbnica es una protena monomrica de 30.000 D de peso molecular. En los
seres humanos pertenece al tipo de eucaritico de anhidrasa que consta aproximadamente de
328 aminocidos. Su sitio activo necesita de zinc para su ptima actividad, lo que la convierte
en una metaloenzima. Su actividad radica en la funcin de carbonato deshidratasa la cual le
confiere su actividad biolgica sobre los compuestos de un solo carbn (ej. cido carbnico) y el
desarrollo del cerebro. Su ubicacin citoplasmtica no se encuentra completamente
esclarecida.

Las clulas endoteliales de los tbulos proximales tienen abundante metaloenzima zinc
anhidrasa carbnica, que se encuentra en las membranas luminal y basolateral (Tipo IV), asi
como en el citoplasma (Tipo II). La anhidrasa carbnica tiene una participacin clave en la
resorcin de carbonato monocido de sodio (NaHCO
3
) y la secrecin de cido.

La bomba de Na
+
basolateral genera un gradiente de energa que es usado por un contra-
transportador Na
+
- H
+
en la membrana luminal para transportar H
+
hacia la luz tubular en
intercambio por Na
+
. En la luz, el H
+
reacciona con el HCO
3
-
filtrado para formar el cido
carbnico (H
2
CO
3
), que se descompone con rapidez a dixido de carbono (CO
2
) y agua en
presencia de la anhidrasa carbnica en el borde en cepillo. El CO
2
es lipfilo y se difunde con
rapidez a travs de la membrana luminal hacia la clula epitelial, en donde reacciona con agua
para formar H
2
CO
3
, reaccin que es catalizada por la anhidrasa carbnica citoplasmtica. El
contra-transporte de Na
+
- H
+
conserva una concentracin baja de protones en la clula,
permitiendo que el H
2
CO
3
se ionice espontneamente formando H
+
y HCO
3
-
, creando as un
gradiente electroqumico para HCO
3
-
a travs de la membrana basolateral, el cual es usado por
un co-transportador de Na
+
- HCO
3
-
para transportar NaHCO
3
hacia el espacio intersticial. El
efecto neto de este proceso es transportar NaHCO
3
desde la luz

tubular hacia el espacio
intersticial, seguido por movimiento de agua (resorcin isotnica). La eliminacin de agua
concentra el Cl
-
en la luz tubular y ste se difunde por su gradiente de concentracin hacia el
intersticio por va paracelular.

DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA

Qumicamente, estos medicamentos inhibidores son sulfonamidas que se usaban como
diurticos suaves (es decir, drogas que facilitan la produccin de orina), pero que gradualmente
han sido reemplazados por diurticos mejores y ms efectivos.

Los inhibidores de la anhidrasa carbnica, molecularmente tienen en comn una mitad
sulfonamida no sustituida.

Existen 3 inhibidores sistmicos disponibles en la actualidad, de los cuales, la acetazolamida se
ha estudiado de manera ms extensa.

ACETAZOLAMIDA
DICLORFENAMIDA
METAZOLAMIDA

MECANISMO Y SITIO DE ACCIN

Los inhibidores de la anhidrasa carbnica en potencia inhiben las formas tanto unida a
membrana como citoplasmtica de la anhidrasa carbnica, lo cual resulta en una supresin casi
completa de la resorcin de NaHCO
3
en los tbulos proximales. (La concentracin inhibidora de
50% [CI
50
] para la acetazolamida es de 10nM). Debido al gran exceso de anhidrasa carbnica en
los tbulos proximales, es necesario inhibir un alto porcentaje de la actividad enzimtica antes
que se observe un efecto sobre la excrecin de electrolitos.

Su mecanismo de accin es producir natriuresis al impedir la ionizacin del cido carbnico a
nivel del tbulo contorneado proximal. Al no haber bicarbonato libre, el sodio (molcula
ionizada) no se puede reabsorber y se elimina en la orina arrastrando agua. Son diurticos
poco potentes ya que dada su accin proximal puede ser compensado su efecto en las
porciones distales de la nefrona.

Aunque los tbulos proximales son los principales sitios de accin de estos medicamentos, la
anhidrasa carbnica tambin participa en la secrecin de cido titulable en el sistema de
conductos colectores; por esta razn, el sistema colector es un sitio de accin secundario de los
inhibidores de la anhidrasa carbnica.

EFECTOS EN LA ELIMINACIN URINARIA

Al inhibir la anhidrasa carbnica, hay un aumento rpido de la excrecin urinaria de HCO
3
-

hasta aproximadamente 35% de la carga filtrada. Adems de esto, la inhibicin de la secrecin
de cido y amoniaco en el sistema de conductos colectores, incrementa el pH urinario hasta
alrededor de 8 y produce acidosis metablica. La inhibicin del mecanismo de transporte ya
descrito, aumenta la liberacin de Na
+
y Cl
-
hacia el asa de Henle, que tiene gran capacidad de
resorcin, y captura la mayor parte del Cl
-
y una porcin del Na
+
. As, solo aumenta un poco la
eliminacin de Cl
-
y el HCO3
-
es el principal anin que se excreta junto con los cationes Na
+
y
K
+
. La excrecin fraccionaria del Na
+
puede ser hasta de 5% y la del K
+
hasta de 70%. Los
inhibidores de la anhidrasa carbnica tambin aumentan la eliminacin de fosfato (mecanismo
desconocido), pero producen poco o ningn efecto sobre la eliminacin del Ca
2+
o Mg
2+
.

Todos estos efectos son autolimitados porque conforme aparece acidosis metablica, la carga
filtrada de HCO
3
-
disminuye hasta el grado en que la reaccin no catalizada entre CO
2
y agua
basta para alcanzar resorcin de HCO
3
-
.

EFECTOS EN LA HEMODINMICA RENAL

Los inhibidores de la anhidrasa carbnica aumentan la liberacin de solutos hacia la mcula
densa, desencadenando retroalimentacin tubuloglomerular: aumenta la resistencia de la
arteria aferente y disminuye el flujo sanguneo renal y la tasa de filtracin glomerular.

OTROS EFECTOS

Su accin no es selectiva sobre el rin, ya que actan en otros sitios donde se expresa
actividad de la anhidrasa carbnica, como el ojo, el pncreas, el SNC, el pulmn, la mucosa
gstrica y los eritrocitos. Esta diversidad de sitios de accin le confiere poca especificidad

FRMACOS DE USO SISTMICO

ACETAZOLAMIDA

FARMACOCINTICA

Biodisponibilidad oral: Casi completa
Vida media: 6-9 horas
Eliminacin: Renal

EFECTOS FARMACOLGICOS

La acetazolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbnica, efectivo en el control de la
secrecin de fludos (algunos tipos de glaucoma), en el tratamiento de algunos desrdenes
convulsivos (epilepsia) y en la provocacin de diuresis en casos de retencin anormal de fludos
(edema cardaco).

En los procesos ciliares de los ojos, la anhidrasa carbnica hace que se formen grandes
cantidades de HCO
3
-
en el humor acuoso; por eso la accin inhibitoria de la acetazolamida
disminuye la secrecin de ste y ocasiona una reduccin de la presin intraocular, una
propiedad interesante en casos de glaucoma y de otras condiciones del ojo.

Existe evidencia de que la acetazolamida puede tener utilidad como adyuvante en algunas
disfunciones del sistema nervioso central, como por ejemplo la epilepsia. La inhibicin de la
anhidrasa carbnica en esta condicin parece retardar una descarga paroxstica anormal de
algunas neuronas del sistema nervioso central.

En los eritrocitos, la acetazolamida incrementa las concentraciones de CO
2
en los tejidos
perifricos y disminuye en el gas espirado.

A grandes dosis, los inhibidores de la anhidrasa carbnica reducen la secrecin de cido
gstrico, pero esto no tiene aplicaciones teraputicas.

TOXICIDAD

No se han realizado estudios crnicos en animales para evaluar el potencial carcinognico,
mutagnico o sus efectos sobre la fertilidad. En los estudios de mutagnesis en sistemas
bacterianos sin y con activacin metablica, la acetazolamida no es mutagnica. El frmaco no
tiene efectos sobre la fertilidad cuando se administra con la dieta a ratas machos y hembras en
dosis 4 veces mayores que las recomendadas en el hombre.
Las reacciones txicas graves son infrecuentes, pero dado a que son derivados de la
sulfonamida, pueden llegar a causar depresin de la mdula sea, toxicidad cutnea, lesiones
renales y reacciones de hipersensibilidad. A dosis altas, muchos individuos muestran
somnolencia y parestesias.

En caso de ingestin masiva accidental, instaurar tratamiento sintomtico, cuidando
especialmente de mantener el equilibrio hidrosalino y un aporte suficiente de lquidos.

EFECTOS ADVERSOS

Son poco frecuentes en terapia a corto plazo.

Sistema Nervioso Central: Convulsiones, debilidad, malestar, fatiga, nerviosismo, depresin,
mareos, desorientacin, confusin, ataxia, temblores, tinnitus, cefalea, laxitud, parlisis flcida,
parestesias en las extremidades.
Dermatolgicos: Urticaria, prurito, erupciones, eritema multiforme, sndrome de Stevens-
Johnson, necrolisis epidrmica txica y fotosensibilidad.
Gastrointestinales: Melena, anorexia, nusea, vmito, constipacin, alteracin del gusto y
diarrea.
Hematolgicos: Depresin de la mdula sea, prpura trombocitopnica, anemia hemoltica,
leucopenia, pancitopenia y agranulocitosis.
Renales: Hematuria, glucosuria, frecuencia urinaria, clico renal y clculos, cristaluria, poliuria y
fosfaturia.
Miscelneos: Prdida de peso corporal, fiebre, acidosis, disminucin de la libido, impotencia,
alteraciones electrolticas, insuficiencia heptica y miopa transitoria.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la acetazolamida.
Insuficiencia heptica y renal grave.
Hipercloremia e hipocaliemia.
Embarazo (primer trimestre): La acetazolamida administrada por va oral ha mostrado ser
teratognica en el ratn, el hmster y el conejo. Por lo tanto, el frmaco slo se debe
administrar durante el embarazo en caso de que los beneficios esperados superen claramente
el riesgo potencial.
Estados avanzados de hiponatremia.
Fallo de las glndulas suprarrenales.
Acidosis hiperclormica.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

No se recomienda en tratamiento a largo plazo del glaucoma crnico de ngulo estrecho no
congestivo, puesto que puede producirse cierre orgnico del ngulo mientras el
empeoramiento del glaucoma queda enmascarado por la presin intraocular disminuida.
El tratamiento a largo plazo puede originar un cuadro de acidosis: se emplear por ello con
precaucin en pacientes con obstruccin pulmonar o enfisema. La acidosis puede ser corregida,
si es preciso, mediante administracin de bicarbonato.
Si se emplea como diurtico, se mantendrn las precauciones usuales para evitar la
hipocalemia, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis u otros
cuadros de disfuncin heptica.
La acetazolamida, en tratamientos largos, podra originar los efectos secundarios caractersticos
de las sulfamidas. Por ello, deberan realizarse en dichos casos exmenes hematolgicos
peridicos. Si durante el tratamiento ocurriese un descenso brusco de elementos formes en
sangre, erupciones cutneas sin causa conocida o prdida transitoria de la audicin, se
suspender el medicamento y se instaurar terapia alternativa.
Los aumentos en la dosis no aumentan la diuresis y pueden incrementar la incidencia de
parestesias o mareos. Incluso, puede producirse un descenso de la diuresis. Sin embargo, en
algunas circunstancias pueden administrarse grandes dosis en conjunto con otros diurticos
para asegurar una diuresis en casos refractarios.
Deben tomarse precauciones especiales en los pacientes tratados concomitantemente con
aspirina y acetazolamida ya que se han observado casos de anorexia, taquipnea, letargo, coma
y muerte.
Debido a los efectos adversos potenciales debidos a la acetazolamida, debe considerarse bien la
interrupcin de la lactancia o la discontinuacin del tratamiento.
No han sido establecidas la seguridad y efectividad de la acetazolamida en nios.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS

La acetazolamida puede disminuir la eliminacin de la dextroamfetamina, mecamilamina,
efedrina, mexiletina, o quinidina debido a que los inhibidores de la anhidrasa carbnica
aumentan la alcalinidad de la orina, aumentando la cantidad de frmaco no ionizado que se
reabsorbe por los tbulos renales. Los efectos de estos frmacos pueden ser, por tanto
aumentados o prolongados.
El aumento de la alcalinidad de orina puede inhibir la conversin de la metanamina a
formaldehido que es la forma bacteriosttica activa. No se recomienda, por tanto el uso
concomitante de la metanamina y la acetazolamida.
Por la misma razn la acetazolamida aumenta la excrecin de los frmacos dbilmente cidos
como los barbitricos y los salicilatos. La acetazolamida puede potenciar la toxicidad de los
salicilatos originando acidosis metablica y aumentando la penetracin tisular de los salicilatos.
Adems, estos ltimos reducen la eliminacin de la acetazolamida lo que se traduce en un
aumento de la toxicidad de sta sobre el SNC.
La acetazolamida puede inducir osteomalacia en pacientes tratados concomitantemente con
carbamazepina, pirimidona o fenitona.
La acetazolamida puede aumentar los efectos de otros diurticos como los tiazdicos si se
administra concomitantemente. Los efectos hipokalmicos e hiperuricmicos pueden quedar
potenciados.
La acetazolamida puede potenciar la hipokalemia causada por corticoides, la amfotericina B o la
corticotropina o ACTH. Adems, los pacientes tratados con digoxina y acetazolamida tienen un
riesgo de toxicidad digitlica si se produce hipokalemia durante el tratamiento.
Una gran proporcin de la ciprofloxacina se excreta por va urinaria sin metabolizar. Si se utiliza
acetazolamida de manera concomitante, puede disminuir la solubilidad de la ciprofloxacina
debido a la alcalinizacin de la orina, pudindose producir clculos renales y nefrotoxicidad.
El topiramato es un inhibidor dbil de la anhidrasa carbnica. El uso de topiramato y
acetazolamida simultneamente puede crear un medio fisiolgico que aumente el riesgo de
formacin de clculos renales asociados al empleo del topiramato. Por lo tanto debe evitarse el
uso conjunto de ambos inhibidores.
La escina, una saponina activa farmacolgicamente de la castaa de las indias tiene un cierto
efecto diurtico, aunque no se conoce el mecanismo exacto del mismo. Este efecto es dosis
dependiente y puede ser aditivo al de los diurticos tradicionales.

APLICACIONES TERAPUTICAS

Diurtico:
Reduccin de edemas asociados a insuficiencia cardiaca congestiva, edemas de origen
medicamentoso y cuadros de retencin hidrosalina.
Glaucoma crnico simple.
Glaucoma secundario.
Tratamiento preoperatorio de glaucoma agudo de ngulo estrecho para reducir la presin
intraocular.
Epilepsia tipo pequeo mal.

Glaucoma:
La acetazolamida debe ser empleada como adyuvante del tratamiento normal.
Las dosis empleadas en el tratamiento del glaucoma simple oscilan entre 250 mg a 1 g de
acetazolamida en 24 horas, usualmente divididas en dosis de 250 mg. Dosis superiores a 1 g no
mejoran el efecto farmacolgico. En todos los casos, las dosis deben ser ajustadas
individualmente segn los sntomas y la presin intraocular.
En el caso de glaucoma secundario y en el tratamiento preoperatorio de algunos casos de
glaucoma congestivo, las dosis preferidas son de 250 mg cada 4 horas, aunque algunos casos
responden a 250 mg dos veces al da. En algunos casos agudos, parece ms conveniente iniciar
el tratamiento con una dosis de 500 mg seguidos de 125 mg o 250 mg cada 4 horas.
Puede utilizarse un tratamiento intravenoso para el alivio rpido de la presin ocular en casos
agudos. Se ha observado un efecto complementario cuando la acetazolamida se utiliza en
conjunto con miticos o midriticos

Epilepsia:
No se conoce con exactitud si los efectos beneficiosos de la acetazolamida observados en el
sistema nervioso central son debidos directamente a una inhibicin de la anhidrasa carbnica
del sistema nervioso central o si se debe al ligero grado de acidosis que produce su
administracin. Los mejores resultados se han observado en el "pequeo mal" de los nios.
Sin embargo, tambin se han comprobado efectos beneficiosos, tanto en nios como en
adultos en casos de otro tipo de convulsiones, como son el gran mal, convulsiones de tipo
mixto, espasmos mioclnicos, etc. La dosis total diaria sugerida es de 8 a 30 mg/kg en dosis
divididas.
Aunque algunos pacientes responden a dosis ms pequeas, el rango ptimo parece estar
entre los 375 y 1000 mg/da. La mayora de los investigadores piensan que dosis mayores de 1 g
no producen beneficios adicionales en relacin con la dosis de 1 g. Cuando la acetazolamida se
utiliza conjuntamente con otro frmaco, las dosis iniciales deben ser de 250 mg una vez al da,
dosis que pueden aumentarse hasta las sealadas antes en funcin de la respuesta.

Insuficiencia cardaca congestiva:
Para la diuresis en el fallo cardaco, la dosis inicial es usualmente de 250 a 375 mg una vez al
da, dosis que se administra por la maana. Si despus de una respuesta inicial, el paciente deja
de perder fludos, la dosis no se debe aumentar, sino que se debe dejar que el rin se
estabilice, saltndose la medicacin durante un da. Los mejores resultados con la
acetazolamida como diurtico se obtienen con administraciones del frmaco en das alternos.
Los fracasos teraputicos se deben casi siempre a sobredosis o a administraciones demasiado
frecuentes.

Edema inducido por frmacos:
Las dosis recomendadas son de 250 a 375 mg de acetazolamida una vez al da durante uno o
dos das, alternado el tratamiento con un da de descanso.

Mal de las montaas:
En casos agudos, la dosis es de 500 a 1000 mg al da, en dosis divididas.
En casos de ascensos muy rpidos, como pueden ser operaciones de rescate o maniobras
militares, se recomienda la dosis ms alta.
Es preferible iniciar el tratamiento 24 a 48 horas antes de la ascensin y continuarlo durante 48
horas hasta controlar los sntomas.

DICLORFENAMIDA

No existen datos suficientes acerca de la farmacocintica de este frmaco.
La diclorfenamida se toma en dosis de 50 mg entre una y tres veces por da. Produce una
prdida ms marcada de potasio y est generalmente asociada a mayor cantidad de efectos
secundarios que la acetazolamida.

METAZOLAMIDA

Biodisponibilidad oral: Casi completa
Vida media: 14 horas aproximadamente.
Eliminacin: Renal 25%; Metabolismo 75%

La metazolamida es comparable a la acetazolamida en su capacidad de disminuir la presin y se
administra dos o tres veces por da en dosis que van de 50 a 100 mg. Puede provocar una fatiga
severa y, en algunos casos, depresin.

FRMACOS DE USO TPICO

Debido a las considerables reacciones adversas sistmicas de los inhibidores de la anhidrasa
carbnica, ha surgido la necesidad de desarrollar una sustancia que pueda ser aplicada
tpicamente. Aunque la mayora de los efectos colaterales sistmicos han sido atenuados, el
nmero de reacciones locales ha aumentado.

DORZOLAMIDA
La dorzolamida se administra dos veces por da en colirios al 2%. Produce una moderada
reduccin de la presin intraocular. Al igual que con la acetazolamida, hay indicios de que
ejerce una influencia positiva sobre la perfusin ocular. Por lo tanto, hay un beneficio especial
para los pacientes que sufren de una alteracin del flujo sanguneo.
Despus de la aplicacin, puede aparecer una ligera sensacin de ardor y, ocasionalmente
enrojecimiento. Los pacientes con problemas corneales pueden experimentar un
empeoramiento transitorio de su condicin. Ciertos pacientes experimentan un sabor amargo
momentneo, porque parte del frmaco sale del ojo a travs del conducto lacrimonasal, drena
en la nariz, y de all va a la boca. Aqu, la dorzolamida tambin inhibe a la anhidrasa carbnica.
Menos CO
2
se convierte en H
2
CO
3
-
, provocando un aumento en el nivel de CO
2
y por lo tanto
aparece el gusto amargo en la boca. Desafortunadamente, las reacciones alrgicas no son
raras.
BRINZOLAMIDA
La brinzolamida se administra dos veces por da en una concentracin al 1%. Parece disminuir
la presin intraocular tan efectivamente como la dorzolamida, pero se han informado menos
efectos secundarios. Queda por ver todava si tiene un efecto beneficioso similar sobre la
circulacin ocular, tal como se ha notado con la dorzolamida.


BIBLIOGRAFA


Diccionario de Especialidades Farmacuticas, edicin 2002. PLM Latina, Thomson Healthcare.
Colombia: Bogot D.C.

Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica; 9
a
edicin, Volumen I.
Editorial McGraw-Hill Internacional, Mxico D.F. 1996. Pginas 742-745

Pginas de internet:
http://www.drscope.com
http://www.glaucoma-association.com
http://www.iqb.es