REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Hay varios mecanismos por los cuales se puede regular la respuesta inmunitaria ,
cuando se ha generado sta con el fin de eliminar a un microorganismo , a una clula
cancergena , tiene que haber un freno o regulacin de esta respuesta para que no nos
pueda autoagredir .Uno de los principales mecanismo de regulacin es la tolerancia
inmunitaria la cual esta mas explicada a nivel de los linfocitos pero se puede dar en
otras celular .La tolerancia implica una interaccin del antgeno bien sea con el TCR del
linfocito T o el BCR del linfocito B , la presentacin del antgeno al TCR o al BCR activa
a estas clulas pero puede ser que conduzca a su tolerancia o freno a la respuesta
inmunitaria .la tolerancia implica dos trminos :

Anergia clonal : los linfocitos estn vivos pero no funcionan

Apoptosis : muerte celular programa, es decir que los linfocitos mueren

Los dos trminos implican la tolerancia inmunolgica

De que depende que cuando se presente un antgeno al BCR O al TCR desencadenen
activacin de estas clulas o que desencadenen tolerancia inmunolgica esta
relacionado con:

Estado de maduracin de linfocitos : cuando los linfocitos sean ms inmaduros

son ms tolerantes
Clulas presentadoras de antgenos profesionales : cuando son mas inmaduras
expresan poco B7 la cual es la principal molcula coestimulatoria de los
linfocitos T , al no expresar o expresar poco B7 no hay quien active a los

linfocitos T y estos se vuelven tolerantes

Tipo de antgeno : el mismo antgeno que activa a los linfocitos puede generar
tolerancia a nivel de los linfocitos,

cuando estos antgenos proteicos se

administran por via oral o mucosal ( como la digestiva, oral ) y se administra

en pequeas dosis y diariamente generan a nivel de los linfocitos generan
tolerancia inmunolgica que no haya respuesta inmunitaria .Ejemplo : cuando
hay alergias a la penicilina , la alergia es una manera de autoinmunidad de
hipersensibilidad tipo 1 ( autoagresin del sistema inmune tipo 1 a nuestro
propio organismo) , no se le administra penicilina a la persona de lo contrario le
da shock anafilctico pero puede que ser que se le desensibilice administrando
la misma penicilina por via mucosal ( oral, ocular ) en pequeas dosis y
repetidamente de esa manera el sistema inmune que autoagredia al colocar la

penicilina que es una protena de un hongo , hace que los linfocitos sean
tolerantes no generen respuesta inmunitaria y ya no haya alergia a la penicilina .
La tolerancia inmunologa es central cuando se da a nivel de la medula sea o
del timo y se da cuando los linfocitos T o B son inmaduros.
La tolerancia inmunloga perifrica que se da en el bazo y ganglios ( en los
cuarteles ) y aqu los linfocitos son T y B maduros.
1. TOLERANCIA INMUNOLOGICA CENTRAL : se da frente a antgenos
propios , es un estado fisiolgico que genera autotolerancia a lo propio,
se da en el timo y medula se da la seleccin positiva y negativa,en el
timo maduran los linfocitos T , en el timo en la corteza se da la
seleccin positiva , ya que en la corteza del timo tenemos clulas
presentadoras de antgenos profesionales como el macrfago , clulas
dendrticas interdigitantes ,celulas epiteliales timicas corticales

las

tres tienen complejos mayores de histocompatibilidad tipo II y

presentar antgenos , todas nuestras protenas de las clulas son
presentadas a nivel de estas clulas sobre todo a nivels de clulas
epitelial timicas corticales van a ser presentadas a traves de los
complejos mayor de histocompatibilidad tipo II todos nuestros
antgenos propios , presentado al TCR los linfocitos T inmaduros los
cuales estn en proceso de maduracin y van a adquirir sus marcadores
de membrana , pero adquieren primero el TCR , se producen alrededor
10 a la 22 de TCR en el timo capaces de reconocer a los antgenos
presentados. Si este TCR no reconoce a las protenas propias celulares
, los linfocitos T inmaduros con el Tcr pasan a la sangre , a la linfa son
los que van a servir para defendernos porque no reconoce este TCR no
reconoce a los antgenos propios pero si reconoce lo entral como los
microorganismos , clulas cancergenas .etc por eso se llama seleccin
positiva .A nivel de la medula del timo tenemos las mismas clulas que
tienen complejos de histocompatibilidad tipo II a travs del cual van a
presentar los antgenos propios al TCR dl linfocito T maduro , Si este
TCR lo reconoce al antgeno propio , el linfocito T maduro le genera una
respuesta inmunitaria activndose que implica la expresin de molculas
que activan a a las clulas , las clulas al activarse van a expresar mas
de la molecula coestimuladora B7 , va a expresar mas el flash ligando , y
el linfocito T que esta en estado inmaduro va a expresar ZLA4 y mas
fast receptor.La unin del B7 con el ZLA4 origina anergia , y el fast
ligando interactua con el fast receptor origina apoptosis. El 90 % de los

linfocitos T que estn madurando en el timo mueren porque expresan

TCR que pueden reconocen lo propio y los linfocitos T que estn hechos
equivocadamente para reconocer nuestras propias protenas y si pasan
a la sangre me van a autoagredir esos no pueden pasar tienen que morir
ese proceso se llama seleccin negativa .
Hay un factor de transcripcin esencial que permite que las clulas epitelales timicas
llamado AIRE( regulador proteico de autoinmunidad )el cual transcribe el mensaje a
nivel de los genes de estas clulas para que exprese todas nuestras protenas que
estn en nuestras clulas y puedan ser expresado a los

linfocitos T que estn

madurando en el timo.
La tolerancia inmunolgica en los linfocitos T ocurre a nivel de los linfocitos T helper ,
linfocitos t citotxicos que tienen la molcula CD3 , CD4, CD8 , estos dos ltimos (CD4
Y CD8 ) tienen TCR , es decir que a nivel de estos dos linfocitos se pueden dar la
seleccin positiva y negativa.
Las clulas epiteliales corticales y medulares son las que presentan antgenos , son
verdaderas clulas presentadoras de antgenos profesionales que tienen CMH tipo II
y estn presentando antgenos propios sobretodo porque existen la molecula llamada
AIRE( regulador proteico de autoinmunidad ) un factor de transcripcin que
transcribe genes que permiten presentar todas nuestras protenas a los linfocitos T.
El TCR que no reconoce a lo propio , el linfocito T va a sobrevivir , este TCR
autonegativo de baja avidez para reconocer a nuestras propias protenas genera a
nivel de los linfocitos T que se active la molecula llamada BCL2 que es antiapoptosica
que no genera muerte , que siga viviendo , todo esto es SELECCIN POSITVA.
El TCR autoreactivo que es de alta avidez por el antgeno propio ,

genera una

actividad que implica activacin de las celula epitelial , dendrticas , epitelial , a partir
de la unin con el receptor genera que se inhiba la expresin del BCL2 y del BCLXL que
son antiapoptosicas al inhibirse la clula entra en apoptosis.Todo esto es SELCCION
NEGATIVA.
AIRE( regulador proteico de autoinmunidad ) presente en las clulas timicas
medulares y corticales, es fundamental sobre todo en el proceso de seleccin positiva
porque activan genes que sintetizan protenas del cuerpo son presentadas por las
clulas epiteliales timicas.

A nivel de la mdula sea donde maduran los linfocitos B, el proceso es el mismo ,

tambin existen clulas presentadoras de antgenos profesionales que a su lado estn
los linfocitos B inmaduros que generan BCR y las clulas presentadoras de antgenos
profesionales pueden presentarle antgenos . Cuando este BCR es autoreactivo entran
en apoptosis o en anergia .Entran mas en apoptosis cuando el BCR est hecho para
reconocer mis propios antgenos proteicos.
Lo que tiene el linfocito B que no tiene el linfocito T, es el receptor editor mediante el
cual el linfocito B puede hacer un cambio a nivel del BCR y en lugar de reconocer a un
antgeno propio al cambiar ya no lo reconozca .
2. TOLERANCIA INMUNOLOGICA PERIFERICA
En el ganglio y en el bazo existen los linfocitos B y T maduros .Hay exposicin ante
antgenos extraos como microorganismos o clulas que han degenerado en cncer es
en ellos donde se genera la tolerancia inmunolgica perifrica. En el timo y en la
medula es frente a antgenos propios.
Este tipo de tolerancia fisiolgicamente regula la respuesta inmunitaria que se da
frente a los antgenos extraos cuando sta se esta produciendo en exceso. El
proceso es similar al de la tolerancia central. A nivel del bazo y del ganglio existen
macrfagos, clulas dendrticas interdigitantes, que son clulas presentadoras de
antgenos profesionales que presentan antgenos a travs de molculas del complejo
mayor de histocompatibilidad tipo II , presentan el epitope al TCR de un

linfocito T

maduro. En un primer momento se genera una respuesta inmunitaria del linfocito T el

cual est activo , este linfocito a expresado en un primer momento al CD28 que se uni
al B7 para activarse , y en un segundo momento cuando ya el linfocito T genero una
respuesta inmunitaria y se elimino al antgeno extrao el linfocito T expresa la
molcula ZLA4, la unin del B7 con el ZLA4 determina anergia , inhibicin del linfocito
T est vivo pero no funciona por expresin del ZLA4 , a esto le llamamos terminacin
activa : primero se activo y luego se inactivo , es lo normal es lo que pasa cuando se
tiene una respuesta inmunitaria para eliminar un microorganismos , clulas
cancergenas ,etc un linfocito vive 20 das aproximadamente.
Los macrfagos, clulas dendrticas interdigitantes, a travs de molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad tipo II , presentan antgenos extraos al TCR
de un linfocito T maduro se elimin al microorganismo, y este el linfocito T entra en
tolerancia , ya entro en anergia y ahora entra en apoptosis , este linfocito expresa
ms en su membrana el fast receptor que interactua con el fast ligando expresado por

esta clula y producto de esta interaccin se produce la apoptosis del linfocito T y

aqu juega un rol fundamental la interleucin 2 en hacer expresar el fast receptor.
Hay otra tolerancia inmunolgica perifrica que se llama :

Terminacin pasiva: se da cuando el macrfago o la clula dendrtica

interdigitante present antgenos extraos en muy bajas cantidades, el TCR
que lo reconoce de un linfocito T este linfocito entra en tolerancia bien en
anergia o en apoptosis , los mecanismos para que entre en apoptosis es menor
cantidad del BCL2 esta molcula que es antiapoptosica .
El antgeno extrao tambin no se presenta por bloqueos del CMH o por poca
expresin de este y ah termina la respuesta inmunitaria porque no se puede
activar al linfocito T.
Mas importante es la terminacin activa.

Cuando una clula presentadora de antgenos profesional presenta un antgeno a un

linfocito T helper , primero se activa porque el linfocito T helper expresa
fundamentalmente las molculas coestimuladoras activadoras positivas como el CD28
que es la principal , pero en un segundo momento cuando ya se elimino al antgeno
eextro este linfocito t helper en lugar de expresar el CD28 expresa el ZLA4. El
ZLA4 tiene cola citoplasmtica corta cuando interactua con el B7 determina
activacin de fosfatasas por lo que el linfocito T es anergico .El CD28 activa, el ZLA4
inactiva .
Cuando el CMH no expresa el coestimulador B7 tampoco activa al linfocito T helper y
se vuelve anergico.
Hay otros reguladores negativos de la respuesta inmunitaria:
Cuando se basan en una respuesta inmunitaria, los leucocitos sobretodo los linfocitos,
van a ser llamados por las quimioquinas y despus expresan molculas de adhesin para
que pasen atraves

vasos sanguinos , tambin pueden hacer que las molculas de

adhesin no sean adecuadamente expresadadas para que los linfocitos no puedan a

travs de los vasos sanguinoes y llegar a un sitio donde esta el antgenos extraos ,
por ejemplo hay una sialomucinas de superficie celular como la CD43, p selectina que
es una glicoprotena con su ligando 1 , que impiden la adherencia de los linfocitos al
endotelio celular , bloquean a las molculas de adherencia celular , de esta manera las
sialomucinas regulan , frenan la respuesta inmunitaria .

A nivel de los linfocitos B , macrfagos, clulas mast, existen estos receptores

inhibitorios y el mas clsicamente descrito es el Fc gama IIB , que es para la parte FC
de un anticuerpo o inmunoglobulina G el cual tiene unido a un antgeno extrao
determinado

, hay otros a nivel de las clulas como Dok , Zap,GS3, PPAR. Estos

receptores existen a nivel de la membrana de los macrfagos , linfocitos T , B (ambos

mas descrito ) , clulas mast , clulas natural killer , prcticamente todas las clulas
inmunitarias a nivel de su membrana tiene estos receptores inhibitorios .Estos
receptores tienen cola citoplasmtica corta activa a la tirosin fosfatasas como la
SHIP 1 y SHIP 2 , estas tirosin fosfatasas se encargan de sacar el fosforo de otras
protenas que se estn fosforilando y van a inactivar a las clulas como macrfagos ,
linfocitos T , B, clulas mast , clulas natural killer , que tienen los receptores Fc gama
IIB , los cuales son inhibitorios que activan fosfatasas, con colas citoplasmticas
corta.
A nivel del citosol de los linfocitos existen las molculas Dok , como la 1, 2 , 3 que
inhiben , desforforilar las vas de fosforalizacion dependiente de las JNK quinasas y
las del RAS. El dok 1 se junta al ship 1 y al ship 2 y desfoforilan una serie de
reacciones de fosforilacion .El dok 1 y 2

desfoforilan , inhiben a la ZAP 70 que

constituyen la seal triyerin o la seal de disparo de activacin de los linfocitos .

La protena GSK3 regula la actividad de ms de 50 factores de transcripcin dentro
de ellos el principal el factor nuclear KP beta el cual es el principal factor de
transcripcin a nivel de los linfocitos en activar genes que codifican para producir
proteinas proinflamatorias .Quienes inactivan a los factores de transcripcin son los
GSK3 el cual pone freno y regula la respuesta inmunitaria
Hay otras protenas en el citosol de las clulas que son los SOCS, las cuales impiden e
inactivan las vas de sealizacin dependientes de las citocinas, estas cuando se unen a
sus receptores a nivel del sistema inmunitario activan vas de sealizacin apra activar
a las clulas y producir protenas , esas vas de sealizacin son inactivadas por las
protenas SOCS , hay SOCS 1 , 2 , 3 . Pueden inactivar bastantes vas de sealizacin
como las JAK quinasas , entre otras.
TREGS son linfocitos T regulatorios , sus principales protenas de membrana son el
CD25, CD4 y CD28 , CD1 , producen la interleucin 4 y el factor beta transformante
del crecimiento.Todas las clulas regulatorias como los linfocitos T , B . las clulas
dendrticas regulatorias ,entre otras , producen interleucin 4 y el factor beta
transformante del crecimiento y estas dos citocinas inactivan prcticamente todas las

clulas del sistema inmunitaria como los linfocitos T helper 1 , clulas dendrticas
interdigitantes , clulas natural killer , linfocitos T citotoxicos ,entre otros .Los
TREGS pueden ser naturales , son aquellos que cuando el linfocito T en el timo est
madurando una subpoblacion de ellos van a ser el TREG y salen del timo como TREGS
naturales y expresan a nivel citosol alto nivel del Foxp3 que son el principal factor de
transcripcin de los linfocititos T regulatorios es decir de los TREGS , y en su
membrana van a expresar al CD4

y al

CD25 que son los marcadores de los

TREGS.Hay otros TREGS que se forman en la periferia que son inducidos por
citocinas, no requiere el contacto clula a clula , por ejemplo el linfocito T helper se
puede subdividir en linfocito T helper 1 , 2 , 9 , 17 , un linfoictio T helper 0 sea
inducido en un TREG depende de la accin de las citocinas que se genere T helper 1 la
principal es la interleucin 12 , la interleucina 4 que el T helper 0 se diferencie en t
helper 2 , y quien hace que se diferencie el TREG

llamados T supresiores o

reguladores , es la interleucin 4 y el factor beta transformante del crecimiento que

tambin son producidos por los TREGS en el medio ambiente cuando estn ms
expresados estas citocinas hacen que el t helper 0 se diferencie en TREGS .La
interleucin 4 y el factor beta transformante del crecimiento, interleucin 10 son tres
citocinas que al actuar sobre el linfocito T helper 0 expresen mayor cantidad de
factor de transcripcin Foxp3 el cual acta sobre los genes del nucleo hacen que se
produzcan mas interleucin 4 y el factor beta transformante del crecimiento. Por lo
tanto estas 3 interleucinas hacen que se produzcan mas TREG al actuar sobre el T
helper 0, la interleucin 12 inhibe al Foxp3 y hace que no se formen los TREG.
Interleucin 27 puede promover la produccin de interleucin 10 por los TREG e inhiben
que se forme linfocitos T helper 17 , hay otros TREG que tienen al CD39 en su
membrana e inhiben la diferenciacin a t helper 17.Todos los mencionados son los
TREG inducidos .
La plasticidad de las clulas del sistema inmunitario y TREG que es un linfocito T
regulatorio tiene plasticidad , hay una pequea subpoblacion que es el CD4 y CD25
positivos puede convertirse en otro tipo de linfocitos, hay linfocitos TREG que
expresan poco TCR y Foxp3 que es su factor de transcripcin que es el determinante
en codificar y producir interleucin 4 y el factor beta transformante del crecimiento,
como expresan Foxp3 pueden hacer que en su lugar se expresen otro factor de
transcripcin que hace producir a los T helper 1 que es el T bet . Los que expresan
poco Foxp3 pueden hacer que los TREG en respuesta a un antgeno se conviertan en
linfocitos T efectores que van a producir citocinas inflamatorias como factor de

necrosis tumoral , interleucin 1 , etc estos TREG que eran CDE4 y CD25 pueden
convertirse en linfocitos T efectores productores de citocinas inflamatorias.
Para que las funciones de los TREG puedan efectuarse siempre es necesaria la
participacin de los linfocitos T helper con sus molculas coestimulatorias B7 que
interactan con el CD28 del TREG lo active y es necesario que el CD40 ligando del
linfocito T helper active al CD40 del receptor del TREGS. Estos TREGS tambin
expresan a la molecula CD1 que ayuda marcador de los linfocitos T regulatorios .
BREGS son linfocitos B regulatorios o supresores , producen interleucin 10 , factor
beta transformante del crecimiento , y al igual que lso TREG pueden regular las
funciones de muchas clulas del sistema inmunitario a travs de la produccin de la
interleucin 10 y del factor beta de transformante del crecimiento . Este factor beta
transformante del crecimiento suprime a todas las clulas del sistema inmunitario es
inmunosupresora , y la interlecuin 10 tiene acciones a las interlecuin 4 , suprime los
efectos del sistema inmunitario pero no tanto a los T helper 2 .Por ejemplo la
interleucin 10 va a inhibir a los linfocitos T helper 1 , 17 , etc . Tambien van a tener
una accin reciproca bidireccional con los BREG , es decir los BREG actan sobre los
TREG y ambos potencian sus acciones .Hay una comunicacin de la comunicacin de los
BREG con los linfocitos T helper foliculares que entran en contacto con los linfocitos
B regulatorios en los centros germinativos del folculo linfoide ,hay una interaccion
entre ellos en el sentido de que ambas clulas se colaboran , inicialmente los linfocitos
T hleper 0 van a activar a los linfocitos B a travs de la molcula CD80 , CD28 , para
que los linfocitos B despus tienen factores de transcripcin como el PAX 1

se

diferencian los BREGS los cuales van a interactuar con los linfocitos T helper inducir a
la apoptosis del mismo, la expresin del CD86 con el ZLA4 y del PAX ligando sobre el
PAX receptor en los T helper para terminar en la apoptosis de los T helper foliculares.
Las clulas teta a travs d ela produccin de determinadas interleucinas hace que se
produzcan mas BREG inducidos.Los BREG al igual que los TREG tienen un marcador que
es la molecula CD1D . La interleucin 10 produce un balance a favor de las citocinas T
helper 2 y hacen que bajen la T helper 1.
La interaccion de los BREG con TREG y de los con BREG con clulas dendrticas
regulatorias que hacen uuna suma de inmunoregulacion a travs d ela produccin de
citocinas interleucin 10 , interleucin 4 , y el factor beta transformante del
crecimiento .