Fundamentos de Toxicología 2015 - 16 PDF

Toxicologa.
2015/16
28/2/2016
TOXICOLOGA
TEMA 1. Toxicologa
Origen y evolucin histrica. Txico. Concepto y divisin de la toxicologa.
Aspectos clnicos, ambientales, alimentarios, econmicos y forenses de la
Toxicologa. Concepto toxicidad y tolerancia. Relacin dosis-respuesta.
Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez
BIBLIOGRAFA
RECOMENDADA
Repetto, M y Repetto, G. 2009. Toxicologa
Fundamental. 4 edicin. Daz de Santos, Madrid.
Klaassen, C.D.; Watkins III, J.B. 2005.

Fundamentos de Toxicologa de Casarett y
Doull. McGraw-Hill-Interamericana, Madrid.
Camen, A. y Repetto, M. 2006. Toxicologa

Alimentaria. Ed. Diaz de Santos. Madrid.
TOXICOLOGA
Ciencia que estudia los txicos o venenos
TXICO
Sustancia qumica, biolgica o fenmeno fsico que
puesta en contacto con un organismo es capaz de producir
algn efecto nocivo (orgnico, gentico, molecular,
funcional, celular o bioqumico) sobre l o sobre los
equilibrios dinmicos que sustentan la vida de ese
organismo, como consecuencia de lo cual se menoscaba
su salud pudiendo provocar incluso la muerte.
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Sola dosis facit venenum (S. XVI)

SUSTANCIA
DL50 (mg/kg)
Zearalenona
> 20.000
Etanol
10.000
Cloruro sdico
4.000
Fenobarbital sdico 150

Theophrastus
Phillippus Aureolus
Bombastus von
Hohenheim
(1493-1541)
Paracelso
Picrotoxina
Estricnina
Tetrodotoxina
0.1
2,3,7,8-TCDD
0.001
Toxina botulnica
0.00001
M.J.
Buenaventura
ORFILA
Padre de la
Toxicologa Moderna
4
(1787-1853)
TOXICOLOGA GENERAL
Sustancias Qumicas. Panorama General
Se conocen ms de 8 millones de productos qumicos
100,000 son de uso comn
(farmacuticos, plaguicidas, etc.)
1,000 nuevos productos entran al mercado
cada ao
Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de
desechos peligrosos por ao
TOXICOLOGA GENERAL
Sustancias Qumicas. Panorama General
100,000
4,000
2,000
59
1,600
800
50
1,200
Sustancias primarias
Relativamente bien investigadas
toxicolgicamente
Sospecha de ser carcingenos
Confirmacin carcinognica en humanos
Evaluacin teratognica y fetotxica
Teratgenos en animales
Teratgenos en humanos
Frecuentemente asociadas con accidentes
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CLASIFICACIN DE LA TOXICOLOGA
1) Los fundamentos bsicos que la sostienen
Toxicologa General
2) Los efectos y la respuesta orgnica al insulto txico
Toxicologa Sistmica
3) Los compuestos implicados en casos de intoxicacin
Toxicologa Sistemtica
4) Los campos de aplicacin
Toxicologa Especial
5) Recopilacin de datos e informacin toxicolgica
desde el punto de vista regulador
Toxicologa Reguladora
Toxicologa General
] Los conceptos bsicos de la disciplina
] Las fases de la accin txica
(exposicin, toxicocintica y toxicodinamia)
] Las generalidades sobre los efectos
] Los mtodos de diagnstico, anlisis y tratamiento
] La evaluacin de la toxicidad (Toxicologa experimental)
] El estudio de los txicos y procesos especiales:
carcinognesis, teratognesis y mutagnesis.
Toxicologa Sistemtica
- Los metales y los compuestos inorgnicos
- Los plaguicidas
- Los solventes orgnicos
- Los compuestos txicos de origen vegetal
- Toxinas de origen mictico
- Zootoxinas
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Toxicologa Sistmica
] Toxicologa del sistema nervioso. NEUROTOXICOLOGA
] Toxicologa del hgado. HEPATOTOXICOLOGA
] Toxicologa de los riones. NEFROTOXICOLOGA
] Toxicologa de la sangre. HEMATOTOXICOLOGA
] Toxicologa de la piel. DERMOTOXICOLOGA
] Toxicologa del sistema inmune. INMUNOTOXICOLOGA
] Toxicologa del corazn. CARDIOTOXICOLOGA
]Toxicologa del comportamiento.
] Toxicologa del sistema reproductor (masculino y femenino)
] etc.
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LA TOXICOLOGA EN EL CONTEXTO DE LA CIENCIA

BOTNICA
QUMICA
BIOLOGA
PATOLOGA
INMUNOLOGA
FISIOLOGA
ZOOLOGA
FARMACOLOGA
GENTICA
MEDICINA LEGAL
TOXICOLOGA
ANALTICA
EXPERIMENTAL
GENERAL
CLNICA
AMBIENTAL
ECOTOXICOLOGA
JUDICIAL
NUTRICIONAL
FARMACUTICA
OCUPACIONAL
TOXICOLOGA REGULADORA
ESTABLECIMIENTO DEL RIESGO
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Clasificacin de las sustancias

txicas
1. Por su naturaleza qumica
2. Por su mecanismo y lugar de accin
3. Por sus propiedades analticas
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Clasificacin de las sustancias txicas

1. Por su naturaleza qumica
a. Inorgnicas
Metales: plomo, mercurio, etc.

Metaloides: arsnico
No metales: fsforo, azufre, etc.
Sales inorgnicas: ClNa, KClO3, ...
cidos y lcalis.
b. Orgnicas
Hidrocarburos
Hidrocarburos halogenados
Alcoholes
Alcoholes halogenados
Aldehidos y cetonas
cidos orgnicos
steres de cidos orgnicos
Fenoles
Aminas y amidas
Compuestos azufrados
Alcaloides
Compuestos nitro
Proteinas
Glucsidos
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Clasificacin de las sustancias txicas

2. Por su mecanismo y lugar de accin
A) Txicos de accin local o por contacto
Sobre piel, mucosas, rbol respiratorio: cidos, lcalis, xido ntrico,
cloroformo, etc.
B) Txicos de accin o de toxicidad sistmica.

A nivel respiratorio:
- Impiden la oxigenacin alveolar: ANTU.

- Impiden el transporte de O2 a los tejidos: nitritos.
- Impiden el consumo tisular de O2: cianuros.
A nivel de S.N.C.: Cloruro sdico, estricnina, insecticidas.

A nivel de aparato digestivo: irritantes, urea, herbicidas.
Txicos hepatotropos: aflatoxinas, rubratoxinas.
Txicos renales: ocratoxinas, etilenglicol.
Provocan cojeras o anomalas seas: fluorosis, seleniosis.
A nivel de piel y mucosas: talio, PCBs
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Clasificacin De Las Sustancias Txicas

3. Por Sus Propiedades Analticas
Txicos gaseosos y voltiles
Txicos extractivos
En medio cido
En medio alcalino
Metales y metaloides
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Toxicidad. Relacin dosis-respuesta.
A)
TOXICIDAD RELATIVA
(A es ms txico que B)
Relacin dosis-respuesta
B)
Tolerancia
TOXICIDAD COMO CUALIDAD DE NOCIVIDAD

TOXICIDAD INMEDIATA/RETARDADA
TOXICIDAD AGUDA/SUBCRNICA/CRNICA
TOXICIDAD REVERSIBLE/IRREVERSIBLE
TOXICIDAD LOCAL/SISTMICA
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TOLERANCIA
Estado de disminucin de la sensibilidad al efecto txico esperado de una
sustancia como resultado de una exposicin previa a ella o a otra de estructura
qumica similar
Mecanismos:
1- Reduccin de la cantidad de agente txico que alcanza el lugar
donde se produce el efecto (tolerancia farmacocintica)
2- Disminucin de la respuesta de un tejido al txico
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RESPUESTA POBLACIONAL A UN TXICO

Muchos
Nmero de
individuos
Individuos
resistentes
Mayora de los
individuos
Efecto medio
Individuos
sensibles
Efecto
Mximo
Efecto
mnimo
pocos
Ligera
Respuesta a la MISMA dosis

Poblacin Tpica
Identifica poblacin con respuesta normal
Extrema
20
La Toxicogenmica
ofrece la posibilidad de
identificar y proteger
subpoblaciones
predispuestas a
padecer intoxicaciones
ind Iden
ivi tific
d
ar
d uo
se ifere s co
ns
n
ibi nte
qu
l
m idad
ica
Menos
sensible
Ms
sensible
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FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS

INTENSIDAD DE LA ACCIN TXICA
CAPACIDAD DE ATRAVESAR
BARRERAS BIOLGICAS
DOSIS/CONC.
BIODISPONIBLE
SENSIBILIDAD DEL
RECEPTOR
MEDIO AMBIENTE
INDIVIDUO
Condiciones climticas y
meteorolgicas
Especie
Dosis
Tamao del individuo
Propiedades fsicas
Actividad lumnica
Temperatura ambiental
Presin atmosfrica
SUSTANCIA TXICA
Edad
Propiedades qumicas
Sexo
Intensidad y frecuencia
de la exposicin
Estado general de salud

Idiosincrasia individual
22
ACCIN TXICA
FASE DE
EXPOSICIN
FASE
TOXICOCINTICA
Absorcin
Dosis
RIESGO
(Dosis)
desintegrada, Txico
disuelta o
dispersa
FASE
TOXICODINAMIA
libre
Distribucin
Interaccin
Metabolismo
Txico-
Acumulacin
-organismo
Efecto
nocivo
Eliminacin
23
EFECTOS TXICOS
LOCALES: Ej. quemadura por cido clorhdrico
SISTMICOS: Ej. accin del plomo sobre el SNC
REVERSIBLES: Ej. inhibicin de d-ALAD por el plomo
IRREVERSIBLES: Ej. inhibicin de AChE por organofosforados
INMEDIATOS: Ej. convulsiones por estricnina

DIFERIDOS: Ej. neoplasias por carcingenos
MORFOLGICOS: Ej. necrosis heptica por tetracloruro de carbono
FUNCIONALES: Ej. parlisis flcida por toxina botulnica
BIOQUMICOS: Ej. inhibicin de AChE por carbamatos
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GLOSARIO DE TRMINOS
TOXICOLGICOS (Repetto*)
Absorcin
Activacin metablica
Acumulacin
Agudo
Agente alquilante
Antdoto
Antimetabolito
Apoptosis
Biodisponibilidad
Carcingeno
Cocarcingeno
Concentracin
Concentracin Efectiva
Concentracin Letal
Concentracin Letal Mnima
Concentracin Media
Ponderada en el Tiempo
Efecto Crtico
Desintoxicacin
Destoxicacin
Diana biolgica
Dosis
Dosis efectiva
Dosis Letal Media
Dosis Letal Mnima
Dosis Mxima Tolerable
Dosis Txica
Efecto latente
Efecto poblacional
Efecto retardado
Efecto sistmico
Efecto subagudo
Efecto subclnico
Efecto subcrnico
Epigentico
Exposicin
Hormesis
Intoxicacin
In vitro e in vivo
Margen de exposicin
Mxima concentracin
admisible
Muestra
Mutagnesis
NOEL
Peligro
Poblacin en riesgo
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*Toxicologa Fundamental
GLOSARIO DE TRMINOS
TOXICOLGICOS (Repetto*)
Polimorfismo (gentico)
Poblacin
Receptor Riesgo
Riesgo adicional
Riesgo admisible
Seguridad
Seguridad qumica
Sndrome
Sistmico
Techo, valor lmite umbral
Toxicidad
Toxicidad aguda
Toxicidad crnica
Toxicidad subcrnica
Toxicometra
Toxicovigilancia
Toxificacin
Toxina
Tumor
Valores gua
Veneno
Vida media
Xenobitico
ndices biolgicos de
exposicin (IBE)
Ingesta Diaria Admisible
ndice de Calidad
Ambiental
26
*Toxicologa Fundamental
TOXICOLOGA
TEMA 2. Toxicocintica I
Exposicin a txicos: Cronologa de la exposicin: aguda, subcrnica y crnica. Vas
de entrada. Absorcin de sustancias txicas. Distribucin orgnica de txicos.

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Fases de la accin
txica
Dosis
Fase de Exposicin
Desintegracin de la forma presentada

Disolucin del principio activo
Principio activo disponible para absorcin
Fase de Toxicocintica Absorcin
Retencin
Metabolismo
Eliminacin
Distribucin
Principio activo disponible para accin
Disponibilidad
biolgica
Fase de Toxicodinamia Interaccin del txico con el receptor
Efecto
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Exposicin
Puesta en contacto del txico con el organismo.
Condicionado por: Intensidad y grado de dicha

exposicin
Ambientales
Factores
Del organismo
De la sustancia
AGUDA, SUBCRNICA Y CRNICA
Principio activo disponible para la absorcin
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Clasificacin de las
intoxicaciones
Segn el tipo del exposicin
Aguda: aparicin de un cuadro clnico patolgico
dentro de las primeras 24 hrs. despus del
contacto con un agente.
Crnica: es la consecuente por repetidas
exposiciones (recidivantes). Suele presentar
cuadros clnicos difusos, pocos claros.
Agudas sobre crnicas: exposicin aguda sobre
una base de exposicin crnica al mismo
agente.
Desconocidas
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Cintica toxicolgica (Toxicocintica)

Aquellos procesos que sufre una sustancia con
capacidad txica desde que se pone en contacto
con el organismo hasta que es eliminada (o en su
caso, acumulada)
Absorcin
Distribucin
Metabolizacin
Eliminacin
(Acumulacin)
Principio activo disponible para la accin

31
Vas de entrada
Intravascular
Inhalatoria: Alvolos Tracto superior
Mucosa: Sublingual
Vaginal
Nasal
Ocular
Intraperitoneal
Rectal
Intramuscular
Subcutnea
Oral
Drmica
32
FORMAS DE EXPOSICIN
Ambientales
Profesionales
Por error en
Accidentales
Medicamentosas
Producto, frasco
Frmula o componente
Dosis (de adulto a nio)
Por interaccin
Por intolerancia: barbitricos,
procana, penicilina, sulfamidas,
fenotiazinas.
Alimentarias
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Ambientales
34
Profesionales
35
Profesionales
36
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FORMAS DE EXPOSICIN
Alimento txico
ALIMENTARIAS
Pescado, vegetales.
Envase
Plomo, plstico
Bitica
Intoxicacin : botulismo,
aflatoxinas.
Toxiinfeccin: estafilococos,
Salmonella spp., E. coli.
Abitica
Aditivos
Plaguicidas
Hormonas
Diversos
Autorizados
Fraudulentos
Accidentales
37
38
FORMAS DE EXPOSICIN
Homicidios
Suicidios abortos
Toxicofilias, dependencia
VOLUNTARIAS
Alcohol,
Cannabis, opio,
anfetaminas,
LSD, solventes.
Doping
Afrodisiacos. Yohimbina, alucingenos, euforizantes
Envenenamientos de animales
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EXPOSICIN
Exposicin = Concentracin x cantidad de contacto
E = C x CR x EFD
PC
n
n
n
n
n
x 1
AT
E = Exposicin (mg/kg peso corporal/da)

C = concentracin del compuesto qumico (mg/L)
CR = cantidad de contacto (o de materia contaminada (aire, agua,
alimento) por da
FED = Frecuencia de Exposicin y Duracin, (cuanto tiempo y cada
cuanto tiempo (DE = das/aos o FE = aos)
PC = peso corporal (kg)
AT = tiempo medio (das)
40
DETERMINACIN DEL GRADO DE EXPOSICIN

EJEMPLO: Determinar la exposicin oral a tricloroetano en agua de consumo
Premisas:
-CR x EFD= 2 L/d de agua
-C = 1 ug/L Tricloroetano
-Absorcin completa
-PC= peso corporal medio de un adulto () 70 kg
-AT = 1 da
E = C x CR x EFD
PC
x 1
AT
Exposicin
1 ug/L x 2 L/da/adulto ()
= 2 ug/da/70 kg
= 0.0286 ug/kg
de peso/da
41
Absorcin Paso de la sustancia desde el exterior

hacia los fluidos biolgicos (sangre, linfa, LCR)
Exterior
Membrana: PIEL
MUCOSA
Fluido intersticial
Respiratoria
Digestiva
Ocular
Membrana CAPILAR
PLASMA
Membrana CAPILAR
Fluido intersticial
Membrana CELULAR
Fluido intracelular
Procesos de trnsito
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Formas de paso a travs

de membranas biolgicas
Forma
Mecanismo
Filtracin
Gradiente de
Presin concentracin
Paso por poros
Dependiente
Dilucin
--
Dependiente
Portador
--
Dependiente
Portador + ATP
--
Independiente
Difusin
Transporte
T. Facilitado
T. Activo
43
Paso a travs de membranas

biolgicas
pH
pH alto
..
.
..
..
. CIDOS
..
..
.
..
..
.
..
..
.
BASES ..
..
.
..
..
.
..
..
.
..
LUZ
..
.
GASTROINTESTINAL
bajo
pKa: pH de una solucin en la que hay

igual cantidad de sustancia ionizada
que sin ionizar
Sustancia
LIPOSOLUBLE
Sustancia
HIDROSOLUBLE
NO Ionizada
Sustancia
LIPOSOLUBLE
Ionizada
Sustancia
HIDROSOLUBLE
44
Condiciones para el paso de sustancias

1- Pequeo radio atmico o molecular
2- Coeficiente de particin lpido/agua de la forma no
ionizada
Aceite de
oliva
Cp = [D.O.] / [H2O]
Liposolubles
Apolares
Heptano
n-Octanol
Hidrosoluble
s
Polares
Ionizadas
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Absorcin por las vas respiratorias

Gase
s
Lquidos
voltiles
Sol. y Lq. finamente

dispersos
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Inhalacin de partculas
Tamao
laringe
partculas
Nasofarngea
> 5 m
traquea
Bronquio
primario
Bronquio
secundario
1-5
m Traqueobronquial
Bronquiolo
alveolo
< 1 m alveolos
Absorcin: capilares
Macrfagos (pinocitosis)
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Retenidos
Absorcin digestiva
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Absorcin gastrointestinal
pH
bajo
Ploro
Estmago
pH 1-3.5
BASES
Duodeno
pH 5-6
Yeyuno
Intestino
Grueso
pH 7-8
pH
..
.
alto
..
.. CIDOS
.
..
..
.
..
..
.
..
..
.
..
..
.
..
..
LUZ
.
GASTROINTESTINAL
Ileon
pH 8
NO Ionizada
Ionizada
49
Factores que determinan la

absorcin digestiva
La naturaleza del contenido digestivo
El pH del estmago
El estado de llenado del aparato digestivo
La motilidad intestinal
Las caractersticas fsico-qumicas de la
sustancia
etc.
50
Absorcin a travs de la piel

PIEL INTACTA:
- Liposolubles
- Hidrosolubles en vehculo
oleoso
PIEL DAADA:
- Todas
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Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel
y causar intoxicacin aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio
52

capacidad txica desde que se pone en contacto
con el organismo hasta que es eliminada (o en su
caso, acumulada)
Absorcin
Distribucin

53
Distribucin
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Formas de distribucin
- Disueltos en agua plasmtica
- Unidos a protenas que se unen a iones y molculas pequeas
- Molculas apolares o liposolubles se unen a lipoprotenas y
- Plomo se transporta fijado al estroma de los hemates
- Las protenas plasmticas y las tisulares fijan la mayora de Xb por
absorcin mediante enlaces estables pero reversibles, de carcter inico,
enlaces de hidrgeno, ion/dipolo, fuerzas de Van der Waals.
- Otras protenas especficas: ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe),
metalotionena (Cd, Zn, Pt, etc), niquelplasmina (macroglobulina).
- Lpidos intra y extracelulares (TG, PL, Esteroides) retienen o transportan
xenobiticos por disolucin, conforme a su coeficiente de reparto, e
intervencin de enlaces no inicos y fuerzas de Van der Waals.
55
Clculo del reparto de un xenobitico

entre fluidos y tejidos
CDT* = [tejido] / [sangre]
Depende de:
- lipo/hidrosolubilidad
- peso molecular
- estado de agregacin
* Coeficiente de distribucin tisular
56
Acumulacin selectiva de
los txicos
Organoclorados y
solventes polares
Tejido
nervioso y adiposo
Plomo y flor
Huesos
Arsnico
Uas y pelo
Mercurio
Rin
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EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Melanina de ojo Compuestos policclicos
aromticos
Huesos y dientes Algunos metales y aniones
orgnicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
58

DE ELECCIN
Barrera hematoenceflica
Organofosforados y
organoclorados
Cloroformo
Mercurio
Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Arsnico
Tetracloruro
de carbono
59

DE ELECCIN
Placenta
Grasas
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Insecticidas
organoclorados
Bifenilos policlorados
(BPC)
Alcohol
60
20
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(Lic. Veterinaria)
TOXICOLOGA
TEMA 3. Toxicocintica II.

Caractersticas generales y fases de la biotransformacin.
Biotoxicacin. Reacciones de biotransformacin. Eliminacin de los
txicos. Modelos cinticos.

61

capacidad txica desde que se pone en contacto con
el organismo hasta que es eliminada (o en su caso,
acumulada)
Absorcin
Distribucin
Metabolizacin

62
Qu persigue la metabolizacin?
El organismo la utiliza con fines energticos o plsticos
Si la molcula no es til intenta eliminarla
Si la molcula es nociva intenta inactivarla y eliminarla
Para eliminarla (por va renal) la molcula ha de ser
hidrosoluble
63
21
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Metabolismo o
biotransformacin de
sustancias txicas
Toda la serie de modificaciones que una sustancia
sufre desde que ingresa en el organismo y que
tienden a disminuir su toxicidad y facilitar su
eliminacin. DESTOXICACIN.
BIOACTIVACIN
DESTOXICACIN
BIOTOXICACIN
SNTESIS LETAL
64
Ejemplos de biotoxicacin
Sust. original Metabolito
Aflatoxina B1
heptico
Amigdalina
celular
Tetracl. de C.
heptica
Cicasina
Efecto
Hgado
Cncer
Mandelonitrilo
Flora intest.
Hipoxia
Triclorometano
Hgado
Necrosis
Metilazoximetanol
Etanol
generales
Fluoracetato
generales
Metanol
Lugar
Aflatox. 23-xido
Flora intest.
Tumor heptico
Acetaldehdo
Varios rganos
Efectos
Fluorocitrato
Varios rganos
Efectos
Formaldehdo
Hgado, retina
Tox. ocular y general
Paratin
Paraoxn
Hgado
Parlisis
neuromuscular
Alcal. Pirrolizid. Deriv. Pirrlicos
Hgado
Necrosis
heptica
CH3-CH2O
CH3-CH2O
CH3-CH2O
O
PARATIN
NO
2
O
P
CH3-CH2O
O
PARAOXN
65
NO
2
66
22
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Toxicidad de los organofosforados (DL50

(mg/kg), oral en rata)
Forma Tiono
Forma Oxo
Paratin
3.5
5.0
Paraoxn
Pyrazotin
4.0
36.0
Pyrazoxn
Fenitrotin
120
1250
Sumioxn
Sulfotepp
2.0
5.0
Tepp
Akton
146
67
Clorfenvinfs
10-40
Qu reacciones utiliza el organismo

para la metabolizacin?
REACCIONES DE FASE I (DE DEGRADACIN)
REACCIONES DE HIDRLISIS
REACCIONES DE OXIDACIN
MICROSOMALES
NO MICROSOMALES
REACCIONES DE REDUCCIN
MICROSOMALES
NO MICROSOMALES
REACCIONES DE FASE II (DE CONJUGACIN)

CONJUGACIN CON CIDO GLUCURNICO
CONJUGACIN CON AMINOCIDOS
CONJUGACIN CON CIDO SULFRICO
CONJUGACIN CON CIDO ACTICO
METILACIN
68
REACCIONES DE
HIDRLISIS
R C C O R
H2 O
R C C OH + HO R
Esterasa
Hidrlisis de steres
Hidrlisis de amidas
R C C N R
O
H2 O
R C C OH + H2N R
Amidasa
Otras: glucosidasas
y glucoronidasas.
69
23
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OXIDACIN
Hepatocito (R.E.)
SUSTRATOS:
Alcoholes
Aldehdos
cidos orgnicos
Comp. Cadenas hidrocarbonadas ramificadas
Aminas orgnicas
70
OXIDACIONES MICROSOMALES
Oxidacin aliftica de cadenas laterales
Hidroxilacin aromtica
Epoxidacin
Desaminacin oxidativa
N, O, S - dealquilacin
Dealquilacin de metaloalcanos
N - oxidacin
N - hidroxilacin
Sulfoxidacin
Desulfuracin
Deshalogenacin oxidativa
71
OXIDACIONES NO MICROSOMALES
Mono y diamino oxidacin

Deshidrogenacin de alcoholes
Deshidrogenacin de aldehidos
72
24
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
REDUCCIONES MICROSOMALES
Nitrorreduccin
Azorreduccin
Deshalogenacin reductora
REDUCCIONES NO MICROSOMALES
Reduccin de aldehidos
73
REACCIONES DE CONJUGACIN
Introduccin en la molcula de un grupo cido
fuerte para aumentar su hidrosolubilidad y su
eliminacin renal.
Excepcin: acetilacin y metilacin
74
REACCIONES DE CONJUGACIN
Con cido glucurnico
Con aminocidos
Con cido sulfrico
Con cido actico
Metilacin
75
25
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016

capacidad txica desde que se pone en contacto con
el organismo hasta que es eliminada (o en su caso,
acumulada)
Absorcin
Distribucin
Metabolizacin
Eliminacin
(Acumulacin)

76
Eliminacin de las sustancias

txicas
- Filtracin glomerular
pasiva
- Difusin tubular pasiva
- Secrecin tubular activa
Eliminacin renal
Eliminacin biliar
Eliminacin pulmonar
Eliminacin por leche
Eliminacin por las heces

Eliminacin por sudor, saliva, lgrimas y pelo
77
Rin: constitucin y estructura
78
26
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Eliminacin renal
- Filtracin glomerular pasiva

79
Variaciones cinticas segn pH

urinario
Eliminacin Velocidad
urinaria de metabolizacin
pH orina
Para compuestos cidos
Para compuestos bsicos
ALTO
BAJO
ALTO
BAJO
80

txicas
pasiva
Eliminacin renal
Eliminacin biliar
Eliminacin pulmonar
TODAS !!!
Contra gradiente
Sulfo o Glucurono-Conj.

81
27
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28/2/2016

txicas
pasiva
Eliminacin renal
Eliminacin biliar
Gaseosas a T corporal
Eliminacin pulmonar
Equilibrio Lquido-Gas
Lquidos voltiles
DIFUSIN SIMPLE !!!

82

txicas
pasiva
Eliminacin renal
Eliminacin biliar
Compuestos bsicos
Eliminacin pulmonar
Compuestos liposolubles
Semejantes al calcio
DIFUSIN SIMPLE !!!

83

txicas
pasiva
- Secrecin tubular
activa
No absorbidos
Eliminacin renal
Eliminacin biliar
Eliminacin pulmonar
Eliminados por bilis
Eliminados por saliva y

secreciones
Eliminados por va
respiratoria
84
28
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016

txicas
pasiva
Eliminacin renal
Eliminacin biliar
Eliminacin pulmonar

85
MODELOS TOXICOCINTICOS
Modelo monocompartimental:
Un solo compartimiento
No afinidad por tejido
Distribucin instantnea por todo
Modelo multicompartimentales:
Distribucin no homognea y lenta
Concentracin en tejidos
Un compartimiento central y uno o ms
compartimentos perifricos.
86
Compartimentos (criterios):
- El riego sanguneo
- Las caractersticas fsico-qumicas de los
tejidos
Plasma y hemates
rganos bien irrigados
Tejidos poco irrigados
Tejidos con irrigacin mnima
87
29
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
En la prctica:
Sangre
Vsceras muy irrigados
Tejido adiposo
Hueso, pelos y uas
88
BICOMPARTIMENTAL
CENTRAL
PERIFRICO
Digestivo
Adiposo
Pulmonar
Muscular
Renal
Cutneo
Encfalo
Corazn
Glndulas secrecin interna
89
Parmetros necesarios en el estudio

toxicocintico
Parmetros fisiolgicos: peso y volumen corporal,
volumen del compartimiento, volumen y flujo sanguneo,
ritmo respiratorio.
Parmetros fsico-qumicos: coeficiente de particin
del xenobitico en tejido/sangre y aire/sangre,
constantes de absorcin, distribucin y eliminacin y
constantes de biotransformacin
90
30
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
TOXICOLOGA (Veterinaria)
TEMA 4. Toxicodinamia.
Definicin. Interaccin txico-biomolcula. Mecanismos de
accin txica.
Dr. Antonio Juan Garca Fernndez

91
INTERACCIN TXICO-MOLCULA BIOLGICA

Absorcin
Exposicin
Reaccin con
compuestos de
bajo peso molecular
Formacin de
metabolitos
no reactivos
Distribucin
Reaccin con
compuestos de
alto peso
molecular
Distribucin
Formacin de
metabolitos
reactivos
Interferencia
con receptores
Eliminacin
Efecto
Efecto
gentico
Efecto
txico
general
Efecto
carcingeno
funcional
Dr. Antonio
J. Garca Fernndez
Efecto
inmungeno
Efecto
teratgeno
92
Importancia del estudio

del mecanismo de accin
1.
Proponer un tratamiento adecuado en

casos de intoxicacin.
2.
Estudiar el desarrollo y uso de un

antdoto.
3.
Aplicar pruebas diagnsticas.
4.
Comprender las alteraciones

producidas a nivel bioqumico.
93
31
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
TOXICODINAMIA
Estudia la interaccin entre las molculas del txico
y las molculas efectoras (receptores) del organismo
gracias a la cual se produce la accin txica
Mecanismos de accin
Inespecficos
Accin sobre estructura celular
- Destruccin total de la clula
- Alteracin de membrana celular
- Alteracin de organelas
Especficos
Accin sobre la funcin celular
- Modificaciones en permeabilidad
- Modificaciones enzimticas: induccin,
activacin, inhibicin.
- Modificaciones reproduccin celular:

genotoxicidad, mutagnesis, carcinog.,
teratognesis
Dr. Antonio J. Garca
Fernndez
94
Mecanismos de accin
Interferencia con sistemas enzimticos
Bloqueo de transporte de oxgeno por Hb
Interferencia con funciones generales de la clula
Interferencia con sistema ADN-ARN
Reacciones de hipersensibilizacin
Irritacin qumica directa de tejidos
Toxicidad tisular
95
Mecanismos de accin I
Interferencia con sistemas enzimticos
Inhibicin irreversible: Ej. AChE-OP

Inhibicin reversible: Antimetabolitos
Desacoplamiento de reacciones bioqumicas
Secuestro de metales esenciales
Bloqueo del suministro de oxgeno
96
32
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
INTERFERENCIA CON SISTEMAS ENZIMTICOS

INHIBICIN IRREVERSIBLE. OPs-AChE
INHIBICIN REVERSIBLE.
Antimetabolitos: qumicamente parecidos a sustratos de enzimas y compiten
con ellos por la unin (Ej. fluoroacetato compite con acetato en el C. krebs).
DESACOPLAMIENTO DE REACCIONES BIOQUMICAS.

Desacopladores (interfieren sntesis de ATP)
combustin
generacin de E
combustibles y oxgeno.
(Ej. cloro, nitrofenoles, herbicidas bipiridlicos, etc)
SECUESTRO METALES ESENCIALES.

Secuestro de metales o minerales que son cofactores de enzimas. Ej. BAL,
ditiocarbamatos, EDTA.
BLOQUEO SUMINISTRO OXGENO.

Antonio J. Garca Fernndez
Unin al Fe en la cadena deDr.citocromos
funcin reductora
asfixia97BQ
BLOQUEO DEL TRANSPORTE DE

OXGENO
Carboxihemoglobina
CO-Hb
Metahemoglobina
Nitratos, cloratos, aminas aromticas, etc.
Sulfohemoglobina
Compuestos azufrados
Procesos hemolticos
Cobre, tensioactivos, etc.
98
INTERFERENCIAS EN FUNCIONES
GENERALES DE LA CLULA
Accin anestsica. Solventes orgnicos apolares (ter,
ciclopropano, halotano, etc.)
- Actividad espontnea celular
- Transporte de oxgeno
- Utilizacin de nutrientes
Interferencia en la neurotransmisin. Estricnina,
nicotina, toxina botulnica, tetrodotoxina, saxitoxina,
atropina, etc.
99
33
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
INTERFERENCIAS CON ADN-ARN

(SNTESIS PROTENAS)
Duplicacin del ADN
Transcripcin del ADN al ARN-m
Traduccin de informacin del ARN-m
Sntesis de proteinas y cidos nuclicos
Aspectos importantes:
Accin citosttica (inhibicin divisin celular. Ej. epxidos)
Accin inmunodepresora (Depresin reacciones de defensa)
Accin mutgena (Alteracin en propiedades genticas. Ej.
alquilantes)
Accin carcingena (Divisin activa no armnica. Ej. cadmio,
hidrocarburos
policclicos,
aminas aromticas, etc.) 100
Dr. Antonio
J. Garca Fernndez
REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIZACIN
Incremento de la susceptibilidad del ente biolgico a un txico.
No son caractersticas de una sustancia determinada
Formacin de anticuerpos especficos contra el txico que
funciona como antgeno.
Los rganos principalmente afectados: piel y vas respiratorias.
Algunas de las reacciones necesitan la accin directa de la luz
(reacciones fotoalrgicas, de fotosensibilizacin y fototxicas)
101
IRRITACIN QUMICA DIRECTA

Es la respuesta al efecto provocado tras la puesta en
contacto por primera vez de una sustancia irritativa o
custica con la piel o mucosas.
Ejemplos: cido ntrico, sulfrico, clorhdrico, etc.
TOXICIDAD TISULAR
Reaccin al txico que se manifiesta en el tejido con
formacin de grandes vacuolas, acumulacin de grasa y
necrosis. En hgado y rin.
Ej: Cloroformo, tetracloruro
deFernndez
carbono, etc
Dr. Antonio J. Garca
102
34
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA

- Se manifiestan con modificaciones metablicas y/o del estado de salud
- Especialmente importantes en el catabolismo de frmacos
- Incremento de potencialidad de carcingenos.
ACTIVIDADES ENZIMTICAS REGULABLES:

- Activacin:
velocidad de reaccin
- Induccin:
nmero de molculas de enzima
- Disminucin: inhibicin, destruccin o cambios desfavorables en el medio
103
A. Disminucin de actividad por:

1. Destruccin (pH, temperatura, reaccin, etc.)
2. Inhibicin, por:
- Estereoismeros
- Elementos tiolprivos
- Compuestos metalprivos
104
B. Aumento de actividad
1. Actividad de protoenzimas.
- Hidrlisis (proteasas, fosfatasas, fosfolipasas)
- Fosforilacin (fosforilasas, quinasas)
2. Activacin alostrica.
- Cambio conformacional por:
Iones metlicos
Grupos tioles
Radiaciones
- De protenas reguladoras.
(Ca-calmodulina)
- Por mediadores.
Ca++, AMP-c, GMP-c, Prot-G sobre:
quinasas, fosfolipasas, etc.
3. Induccin enzimtica
4. Optimizacin del medio
105
35
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Ejemplos de productos qumicos cuyo

mecanismo es la inhibicin enzimtica
y tipo de dao que producen:
PRODUCTO
QUMICO
ENZIMA
INHIBIDA
FUNCIN
ALTERADA
CNH
Citocromo oxidasa
Respiracin celular
Organofosforados
Carbamatos
Acetilcolinesterasa
Transmisin sinptica
colinrgica
Plomo
Hemosintetasa
ALA-deshidratasa
Arsnico
Piruvato
deshidrogenasa
Dr.
Antonio J. Garca Fernndez
Sntesis hemtica
Catabolismo oxidativo
106
Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica

de su conocimiento.
Para el diagnstico:
Cuando las alteraciones enzimticas
son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biolgico
en la fase subclnica.
Ej. Intoxicacin por plomo
107
Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica

de su conocimiento.
Para el tratamiento:
Cuando la inhibicin enzimtica es
altamente especfica y gran parte de
los efectos txicos se derivan de ese
tipo de lesin molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clnicos.
Ej. Intoxicacin por organofosforados
108
36
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
TEMA 5
Mutagnesis
Carcinognesis
Teratognesis
Dr. Antonio Juan Garca

Fernndez
109
CARCINGENO
Un carcingeno se define como
aquel agente con capacidad de
inducir la produccin de tumores.
Aunque carcingeno etimolgicamente indica

el aumento de la formacin de carcinomas, en
la actualidad incluye cualquier compuesto que
origine un tumor maligno o metastatizante o
benigno, no metastatizante .
110
Cundo existe el fenmeno de

carcinognesis?
Se considera que existen fenmenos de carcinognesis
cuando se da alguna/s de las siguientes situaciones:
A. Un aumento de la incidencia del mismo tipo de
tumores respecto a la poblacin no expuesta.
B. La aparicin de tumores con anterioridad a la
poblacin no expuesta.
C. El desarrollo de tumores de diferente tipo a los
aparecidos en la poblacin no expuesta.
D. Un aumento de la multiplicidad de tumores con
respecto a la poblacin no expuesta.
111
37
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
CARCINOGNESIS QUMICA (HISTORIA)

1759- John Hill: asociacin entre inhalacin de tabaco y cncer
oronasal.
1775- Sir Percival Pott: deshollinadores con cncer de escroto
1895- Rehn en Alemania: -naftilamina y
otras aminas aromticas como productoras
de cncer de vejiga en trabajadores de
tintes.
1895- La exposicin a Ni origina cncer de
pulmn.
1902- Radiacin X
1902- Rudolph Virchow (1821-1902) Cncer
producido por irritacin crnica
Rudolph Virchow
(1821-1902)
112

1915- Yamagiwa and Ichikawa: primer
experimento de carcinognesis
qumica; reproducen tumores de piel en
oreja de conejo con aplicacin de holln.
1930- Kennaway y Hieger: aislan a partir de 2

toneladas de holln 7 gr de polvo fluorescente:
identificado como benzo[a]pireno
113

1941- Peyton Rous: Carcinognesis en
2 pasos:
Iniciacin y promocin
Virus oncognicos: sarcoma de Rous
Premio Nobel en 1966
1940s - James y Elizabeth Miller:

Relacionan por primera vez la activacin
metablica, la formacin de aductos en
el ADN y el cncer.
114
38
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
CARCINOGNESIS EN 2 PASOS
CARCINGENO
1.- CONVERSIN TUMORAL
activacin metablica
Intermediarios
electroflicos
INICIACIN
reparacin ADN
Unin al ADN
formacin aductos
Clula normal
apoptosis
Clula transformada
2.- DESARROLLO
NEOPLSICO
Proliferacin celular
PROMOCIN
CLON PRENEOPLSICO
PROGRESIN
NEOPLASMA MALIGNO
Molcula diana
115
ADN?
- Carcingenos.....Sustancias electroflicas que

reaccionan covalentemente con el ADN.
- Muchos carcingenos son tambin mutgenos.
- Defectos en mecanismos de reparacin del ADN
predisponen al cncer.
- Muchas anormalidades cromosmicas hereditarias
predisponen al cncer.
- Muchos cnceres llevan aparejadas anormalidades
cromosmicas.
116
AGENTES CARCINOGNICOS
Agentes qumicos (genotxicos y epigenticos)
Agentes fsicos (radiaciones; UV y rayos X)
Agentes biolgicos
Virus: Epstein-Barr; HIV; Sarcoma de Rous; etc...
Bacterias: Helycobacter pylori
Parsitos: Schistosoma mansoni
117
39
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Clases de carcingeno qumico

Cuando un agente carcinognico acta en la fase de
conversin tumoral, o de iniciacin, se denomina genotxico y
tiene como diana de accin el material gentico en el que
produce un dao capaz de alterar la expresin de determinados
genes que originan la transformacin en una clula tumoral o
neoplsica.
Cuando un agente carcinognico acta en la fase de desarrollo
neoplsico, se denomina epigentico y no tiene como diana el
material gentico de la clula, sino alguno de los procesos que
facilitan su proliferacin y progresin a tejidos adyacentes.
118
DIFERENCIAS ENTRE GENOTXICOS

Y EPIGENTICOS
Genotxicos
Epigenticos
Son qumicamente reactivos No precisan transformacin

o requieren de activacin
metablica
metablica para producir
Requieren exposicin prolonintermediarios reactivos.
gada y dosis repetidas.
Reaccionan covalentemente Los daos producidos son recon macromolculas de la
versibles.
clula como el ADN, ARN
Tienen umbral txico
y protenas.
Producen daos irreversi La respuesta est ligada a su
bles tras una exposicin
interaccin con receptores cenica.
lulares que activan mecanismos
de divisin del ADN
Son agentes mutagnicos
tanto en tests bacterianos
como de clulas de mamfero.
119
Agentes Genotxicos
Carcingenos
Genotxicos
mutgenos
Pro-carcingenos
carcingenos directos
(no precisan modificacin)
La mayoria de frmacos
antitumorales
tienen que ser modificados

por enzimas celulares
benzoantraceno
Benzo[a]pireno
beta-propiolactona
Agentes alquilantes
dimetilbenzoantraceno
aflatoxina B1
aminas aromticas y tintes azoicos
120
40
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Pro-carcingenos
Epoxidacin en dos pasos
12
11
10
Epxido
hidrolasa
P450 1A1
8
7
HO
OH
Benzo[a]pireno
(B[a]P)
() B[a]P-trans-7,8-diol
P450 1A1
FORMACIN ADUCTOS
CON ADN
HO
OH
B[a]P-trans-7,8-diol9,10-epoxido
121
Pro-carcingenos
Aflatoxina B1
CYP450
O
O
OCH3
OCH3
Aflatoxin B1-2,3-epoxido
Aflatoxin B 1
Aminas aromticas
H2N
NH 2
NAT
H3 C
Benzidina
O
C
CH3
OH
N-hidroxi diacetilbenzidina
N
N+
H3 C
H
N-Acetil benzidina ion nitrenio
122
Carcingenos Epigenticos
Son aquellas molculas que aun causando efectos carcinognicos no han
demostrado ninguna evidencia de ser reactivos de DNA.
1.- Son activadores de la replicacin celular, facilitando la sntesis de DNA y
la mitosis.
2.- Su capacidad carcinognica se desarrolla por administracin o exposicin
continuada de los mismos y a dosis elevadas.
3.- No producen carcinognesis transplacentaria
Categora y clase
No reactivos del DNA
Promotores
organoclorados
Modificadores hormonales
Agentes citotxicos
Agentes immunosupresores
Estado slido
Sin clasificacin
Miscelnea
ejemplos
plaguidas
estrgenos, amitrol
acido nitrilotriactico
ciclosporina A
plsticos, asbestos
etanol, dioxano
123
41
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
CARCINGENOS EPIGENTICOS
Hormonas estrognicas
CH3 OH
C
CH
H2C
HO
HO
etinil-estradiol
H3C
CH3
OH
CH2
dietilestilbestrol (DES)
OMe
Cl
OH
H3C CH
MeO
C CH
3
H
HO
OMe
clorotrianiseno
dienestrol
124
CARCINGENOS EPIGENTICOS
Dioxinas y PCBs
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
2,3,7,8 tetraclorodibenzodioxina
(TCDD)
Cl
Cl
2,3,7,8 tetraclorodibenzofurano
(TCDF)
Miscelnea
H 3C
HO
OCO(CH2)12CH3
OCOCH3
CH3
CH3
etanol
H 3C
=
O
CH2OH
Dr. Antonio
J. Garca Fernndez
Tetradecanoilforbol
acetato
125
CONVERSIN TUMORAL (INICIACIN)

Consiste en la transformacin de una clula somtica en una clula
neoplsica con capacidad de proliferacin.
Est constituida por la secuencia de tres procesos consecutivos:
1.- Activacin metablica

2.- Interaccin con los componentes celulares.
3.- Fijacin del dao producido por el carcingeno.
126
42
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Conversin tumoral (iniciacin)

A).- Activacin metablica:
Consiste en la transformacin (si fuera preciso) del agente
original (a veces inocuo) en la molcula responsable de la accin
carcinognica.
Muchos de los intermediarios carcinognicos son metabolitos en
fase I (reacciones de oxidacin) del compuesto parental.
Slo un porcentaje bajo de compuestos (sobre todo agentes
quimioterpicos e intermediarios industriales: dioxinas, no
necesitan ser activados metablicamente para desarrollar su
accin carcinognica.
127
Conversin neoplsica (iniciacin)

2.- Interaccin con los componentes celulares.
rotura de cadena sencilla
dimerizaciones
unin entre cadenas

rotura de cadena doble
- Carcingenos actan como sustancias

reactivas electroflicas que
interaccionan covalentemente con
zonas neutroflicas de cidos nuclicos,
protenas u otras macromolculas.
- Interposicin del carcingeno entre
pares de bases del ADN.
desaminaciones
lugares absicos
- Carcingenos aaden radicales

alquilo a las bases de los cidos
nuclicos.

formacin de aductos
128
Conversin neoplsica (iniciacin)

3.- Fijacin del dao producido por el carcingeno.
Una clula cuyo material gentico o cuyas protenas han sido modificadas por un
agente cancergeno, puede sufrir dos procesos:
A) puede ser reparada por los mecanismos de reparacin celular o por los
mecanismos de recambio intracelular.
B) si por el contrario, la clula afectada por el compuesto carcinognico se
encuentra en la fase S de su ciclo celular (sntesis de ADN) o replicacin,
el dao puede quedar fijado de una manera estable, originndose
mutaciones puntuales
transiciones o transversiones
adiciones o delecciones de pares de bases
reordenamientos cromosmicos, o combinaciones de todos estos en
funcin de lo insidioso que sea el agente txico o su dosis)
129
43
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Clasificacin de los
carcingenos qumicos
- Carcingenos primarios. No necesitan activacin. Sustancias
reactivas electroflicas que reaccionan con zonas nucleoflicas.
- Carcingenos secundarios, procarcingenos. Necesitan
activacin. Se transforman en reactivos electroflicos que reaccionan
con los neutroflicos
- Cocarcingenos, sin actividad pero que potencian la accin de los
carcingenos de cualquiera de los dos grupos anteriores
130
Mutagenicidad vs. carcinogenicidad

Todos los mutgenos son sospechosos de ser
carcinognicos pero en algunos de ellos la
carcinogenicidad no es detectable.
Algunos carcingenos no son mutagnicos y pertenecen
al grupo de los epigenticos.
La evaluacin de la carcinogenicidad en humanos es
difcil y requiere la combinacin de varios tests.
131
Centro Internacional de Investigacin del Cncer (IACR)

Grupo 1. Se incluyen aqu las sustancias de las que se tienen pruebas
suficientes de carcinogenicidad en humanos.
Grupo 2A. Esta categora se usa cuando existen pruebas limitadas de la
carcinogenicidad en humanos y pruebas suficientes de la carcinogenicidad
en experimentacin animal.
Grupo 2B. Esta categora incluye agentes, mezclas o condiciones de
exposicin para las que existen pruebas limitadas de carcinogenicidad en
humanos y pruebas insuficientes de carcinogenicidad en experimentacin
animal.
Grupo 3. Esta categora es usada ampliamente para aquellos agentes,
mezclas o condiciones de exposicin para las que existen pruebas
inadecuadas de carcinogenicidad en humanos e inadecuadas o limitadas en
animales.
Grupo 4. En esta categora se incluyen los agentes o mezclas para los que
existen pruebas que sugieren ausencia de carcinogenicidad en humanos y
en experimentacin animal.
132
44
Toxicologa. 2015/16
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Asociacin de Higienistas Industriales del Gobierno

Americano (ACGIH).
1.- La exposicin a los compuestos cancergenos debe ser
mnima.
2.- Los trabajadores expuestos a los cancergenos A1 sin TLV
(Valores Lmite Umbral) deben ser equipados adecuadamente para
eliminar lo mximo posible toda exposicin a estos compuestos.
3.- Para los cancergenos tipo A1 con TLV y para los de tipo A2 la
exposicin de los trabajadores por cualquier va de penetracin
debe ser cuidadosamente controlada a niveles por debajo del valor
del TLV.
133
134
135
45
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
TERATOLOGA
Ciencia que estudia las causas que originan alteraciones
estructurales y/o funcionales durante el desarrollo
prenatal, as como del estudio de dichas alteraciones.
CONCEPTOS
Malformacin congnita: Alteraciones morfolgicas en el neonato
Anomalas: Defectos morfolgicos menores, sin alteracin funcional
Monstruosidades: Defectos estructurales que ponen en peligro la
supervivencia del individuo
Teratgeno: Agente fsico o qumicos, intrnseco o extrnseco, que
incrementa la incidencia de anormalidades estructurales y/o
funcionales en los recin nacidos, tras su administracin a los
padres, a la madre durante la gestacin, o al organismo en
desarrollo.
136
CONCEPTOS
Toxicologa del desarrollo: Estudio de las respuestas aberrantes a
agentes ambientales o drogas, subsiguientes a la exposicin en
cualquier perodo desde la concepcin hasta el perodo postnatal
Embrioletalidad: Muerte del embrin debido a lesiones
incompatibles con la supervivencia del concepto. Termina con la
reabsorcin, aborto espontneo o con un nacido muerto.
Embriotoxicidad: Estado provocado por lesiones persistentes que
provocan retraso o disminucin del desarrollo en sistemas
orgnicos especficos.
137
Principios generales de la
Teratologa
Preimplantacin
Organognesis
Factores genticos
Perodo fetal
Periodos crticos
Mecanismos de iniciacin
Consecuencias del desarrollo anormal
Acceso al embrin y al feto
Muerte
Relacin dosis-respuesta
Malformacin
Retraso en crecimiento
Desorden funcional
Riesgo
teratognico
138
46
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Dosis
% daos camada
B.
C.
% daos camada
A.
% daos camada
Relacin Dosis-Respuesta
MODELOS
Dosis
Malformaciones
Dosis
Retraso crecimiento
Embrioletalidad
139
Principios a tener en cuenta en el estudio

teratolgico
1. Cambios drsticos y continuos en la fisiologa y bioqumica
durante la gestacin.
2. Hay dos genomas completamente separados y distintos que
coexisten.
3. Existen dos suministros de sangre distintos y separados con una
nica interfase, el trofoblasto.
4. Crecimiento rpido y selectivo de tipos celulares especficos en
el concepto en estados particulares de la gestacin.
5. Interacciones entre la madre, el embrin/feto y la placenta.
140
Cambios fisiolgicos en hembras gestantes

1. Absorcin gastrointestinal. Descenso de la motilidad gstrica.
2. Absorcin subcutnea. Inestabilidad vasomotora: absorcin errtica.
3. Volumen sanguneo materno. Incremento 20 %: vol. mayor para la distribucin.
4. Protenas plasmticas. Incrementadas selectivamente.
5. Redistribucin del flujo sanguneo. Flujo sanguneo al tero, incrementado
70-80 %.
6. Metabolismo de nutrientes. Consumidor de carbohidratos (madre) convertido en
consumidor de cidos grasos.
7. Metabolismo de xenobiticos. Produccin de metabolitos selectivamente
incrementada o disminuida a productos activos o inactivos.
8. Funcin renal. Filtracin glomerular renal aumentada.
141
47
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28/2/2016
Mecanismos responsables del dao

molecular inicial de la teratognesis
Mutaciones
Alteracin en cromosomas
Interferencia mittica
Alteracin en la integridad o funcin del c. nuclico
Carencia de precursores y sustratos
Fuentes de energa alteradas
Cambios en la membrana
Desequilibrio osmolar
Inhibicin o activacin enzimticas
Interaccin
con un receptor especfico
142
La manifestacin teratognica producida por un teratgeno

depender de una serie de factores maternos, fetales o del
propio agente:
- La fase del desarrollo en la que se encuentre el embrin
- La dosis, ruta de administracin y tiempo de exposicin
- La capacidad del agente de atravesar la placenta
- La capacidad de la madre para destoxicarlo y eliminar sus
metabolitos
- La fase del ciclo celular en que se encuentre la clula afectada
- El tiempo de vida medio del agente
- La capacidad del embrin para destoxicarlo.
- La capacidad de las clulas daadas o de las contiguas para reparar
las lesiones.
143
TEMA 6
TOXICOLOGA
EXPERIMENTAL
Principios generales para los estudios de
toxicidad. Ensayos de toxicidad: aguda, crnica y remota.
Toxicidad "in vitro". Transformacin "probit" en toxicometra
y clculo de la DL y DL50.
144
48
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Objeto
Reproducir en el laboratorio, por
procedimientos experimentales, procesos de
naturaleza txica, recogiendo de ellos los
datos necesarios para llegar a ciertas
conclusiones.
145
ENSAYOS TOXICOLGICOS
Generales:
Especiales:
Toxicidad aguda
Toxicidad subcrnica
Toxicidad crnica
Reproduccin
Fertilidad
Induccin de mutaciones
Efectos cancergenos
Teratogenicidad
Sensibilidad cutnea, ocular, etc.
Hemlisis
Comportamiento
146
ENSAYOS TOXICOLGICOS
Protocolo de ensayo
La especie animal a utilizar.
El nmero total y de grupos (lotes) de animales.
Las vas de administracin a emplear.
El tiempo de duracin del ensayo.
147
49
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Especie animal a utilizar

Animales pequeos: rata, ratn, hmster, cobayo, conejo y perro.
Pueden usarse aves, peces, gatos y monos.
Dos especies: roedor y no roedor.
Sexo? mitad de animales de cada sexo.
Animales sanos, gran estabilidad gentica y alimentacin adecuada.
Consanguneos?
Estriles?
Lotes homogneos (control de celos)
148
Tiempo de duracin del ensayo

Periodos cortos: Toxicidad Aguda.
Periodos medios: Toxicidad Subaguda o Subcrnica.
Periodos largos: Toxicidad Crnica y Diferida
ENSAYOS DE TOXICIDAD AGUDA

DL-50 (Dosis Letal-50) o CL-50 (Concentracin Letal-50): dosis o
concentracin, respectivamente, que causan la muerte al 50 % de los
animales a los que ha sido administrado.
Dosis o concentracin letal: dosis capaz de provocar la muerte.
Dosis o concentracin mnima txica: mnima cantidad de una
sustancia que es capaz de producir algn efecto txico.
Dosis o concentracin mxima txica: la dosis o concentracin ms
alta que produce efectos txicos sin llegar a producir la muerte.
149
ENSAYOS ESPECIALES DE TOXICIDAD AGUDA

Ensayos de toxicidad aguda drmica
Ensayo de irritacin primaria

Ensayo de sensibilizacin cutnea
Ensayo de fotosensibilidad y fotoalergia
Ensayo de toxicidad sistmica a travs de piel
Ensayo de toxicidad o irritacin ocular
ENSAYOS DE TOXICIDAD SUBCRNICA Y CRNICA

Dosis mxima tolerada (MTD)
Dosis mnima txica
150
50
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28/2/2016
ENSAYOS DE MUTAGNESIS
A. Ensayos in vitro.
Cultivos bacterianos
Cultivos con levaduras
Cultivos con clulas de mamferos
Cultivos bacterianos:
S. typhimurium
Cultivos con levaduras: Saccharomyces cerevisiae

Schizosaccharomyces pombe
Cultivos con clulas de mamferos: Clulas ovricas de hmster chino (CHO)
Clulas de linfoma de ratn (L5178Y)
Fibroblastos diploides de la especie humana
151
ENSAYOS DE MUTAGNESIS
B. Ensayos in vivo.
Ensayo del dominante letal

Ensayo por medio de hospedador
Citogentica in vivo
Ensayo del dominante letal
ndice mutagnico (I.M.) =
Citogentica in vivo
Muertes fetales prematuras x 100

Implantaciones fetales
Mdula sea: efectos sobre la mitosis.

Linfocitos: lesiones antes de la sntesis de ADN.
Fibroblastos de la piel: efectos a largo plazo.
Gametocitos: efectos sobre la meiosis.
Cultivos celulares de lquido amnitico: lesiones de la
progenie en desarrollo
152
ENSAYO DE TERATOGNESIS
Animales a emplear: ratones, ratas y conejos
Nmero de animales: 10 hembras por grupo
100 fetos
Dosis del producto a ensayar: D. alta: inicialmente txica

D. baja: sin efectos ponderables para la madre
D. intermedia:
Protocolo: Producir gestacin.
Confirmar la gestacin.
Administrar la o las sustancias a ensayar.
Establecer el efecto teratognico
153
51
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ENSAYO DE REPRODUCCIN
FERTILIDAD
GESTACIN
DESCENDENCIA
154
FERTILIDAD
Alteracin en el funcionamiento de las gnadas.

Alteracin en el ciclo del estro.
Alteracin del comportamiento en el
apareamiento.
Alteracin en el ndice de concepcin.
Alteracin en los primeros estadios de la
gestacin: implantacin del vulo fecundado
155
GESTACIN
Desarrollo del feto.

Mayor o menor grado de normalidad,
incluyendo efectos teratgenos y
mutgenos.
Mortalidad intrauterina.
156
52
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DESCENDENCIA
Efectos sobre la madre:
Lactacin.
Aceptacin de la progenie.
Efectos sobre la progenie:

Crecimiento.
Desarrollo.
Maduracin sexual.
157
ENSAYO DE REPRODUCCIN
Estudio de los animales expuestos a la

sustancia desde el momento de la
concepcin hasta que producen su propia
descendencia.
Estudio de la progenie durante su
crecimiento y desarrollo.
158
OECD TG-401 (Acute Oral Toxicity):

Abolido en 2002. Test de la DL50
Alternativas:
TG-420. No requiere la muerte de los animales.
TG-423. El n de muertes no es mayor de 3.
TG-425. El n de muertes no es mayor de 3.
159
53
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178
179
Efectos sobre
sistemas biticos
180
60
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Efectos sobre la
salud
181
182
PROMOVER ENSAYOS SIN

ANIMALES I
1. Evitar la repeticin innecesaria de experimentos in vivo e in
vitro
Disponibilidad de informacin, intercambio, flexibilidad,
estrategias integradas
2. Modelos matemticos de prediccin
Cintica ambiental de compuestos qumicos, Toxicocintica,
QSAR
3. Mejoras en el diseo de estudios animales
Reduccin nmero de animales, Refinamiento (minimizar el
dolor y sufrimiento)
183
61
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PROMOVER ENSAYOS SIN

ANIMALES II
4. Uso de organismos inferiores no protegidos
Bacterias, hongos, protozoos, algas, plantas, etc
5. Vertebrados en etapas iniciales de desarrollo
Peces, anfibios, reptiles, pjaros, mamferos, etc
6. Mtodos in vitro
rganos, explantes, cultivos primarios, lneas celulares, sistemas
libres de clulas, etc
7. Otros
Estudios en humanos (voluntarios, epidemiolgicos, etc). Nuevos
184
modelos enseanza Dr. Antonio J. Garca Fernndez
Qu entendemos por mtodo

alternativo?
mtodos o tcnicas que de alguna manera
pudieran reemplazar a los animales en
los experimentos, disminuir el nmero
de animales utilizados en cada ensayo, o
simplemente mejorar los procedimientos
ya existentes a fin de disminuir el estrs
y evitar sufrimientos a los animales
(Balls, 1983)
185
Ventajas de los mtodos in vitro

Control directo sobre las condiciones de los ensayos
Conservacin de recursos
Ausencia de respuestas compensatorias de tipo hormonal
o metablicas
Las poblaciones celulares pueden ser especficas
Reducido espacio para mantener las muestras
Posibilidad de experimentar al mismo tiempo con varios
compuestos y dosis
186
62
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Inconvenientes de los mtodos in

vitro
Viabilidad y actividad funcional normalmente limitada
Incapacidad para detectar toxicidad retardada o crnica
Necesitan validacin de los mtodos para correlacionar los
resultados con aquellos obtenidos in vivo.
Efectos inespecficos en clulas en cultivo
Costosa infraestructura, reactivos caros y personal especializado
187
Tipos de ensayo (I)

lFarmacolgicos:
Screening funcional y toxicolgico
Transporte celular
NUEVAS MOLCULAS:
Toxicidad
etapa preclnica
Mecanismos de accin
Muerte celular
Vacunas, antineoplsicos, antibiticos, drogas,
188
Tipos de ensayo (II)

lToxicolgicos
Contaminantes
Plaguicidas
Aditivos alimentarios
Medicamentos
Cosmticos
Nuevas molculas
Nuevos contaminantes
Efectos a bajas dosis
lInmunolgicos
Caracterizacin de antgenos bacterianos y virales
Evaluacin de la idoneidad antgenos para preparar
vacunas
189
63
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Otros tests reemplazados y cancelados
TG 402. Acute dermal toxicity

TG 403. Acute inhalation toxicity (08/09/2009)
TG 404. Acute dermal irritation/corrosion (24/04/2002)
TG 405. Acute eye irritation/corrosion (24/04/2002)
TG 406. Skin sensitisation (17/07/1992)
TG 407. Repeated dose 28-day oral toxicity study in rodents.
(16/10/2008)
TG 408. Repeated dose 90-day oral toxicity study in rodents.
(21/09/1998)
TG 409. Subchronic oral toxicity Non rodent: 90-day study.
TG 412. Subacute inhalation toxicity: 28-day study. (08/09/2009)
TG 413. Subchronic inhalation toxicity: 90-day study. (08/09/2009)
TG 414. Teratogenicity (Prenatal Development Toxicity Study
(22/01/2001)
190

TG 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study. (22/01/2001)
TG 417. Toxicokinetics (23/07/2010)
TG 418. Delayed neurotoxicity of OP substances following acute
exposure. (27/07/1995)
TG 419. Delayed neurotoxicity of OP substances: 28-day repeated
dose study. (27/07/1995)
TG 420. Acute Oral Toxicity. Fixed Dose Method. (08/02/2002)
TG 423. Acute Oral Toxicity. Acute Toxic Class Method. (08/02/2002)
TG 425. Acute Oral Toxicity. Up-and-Down Procedure. (16/10/2008)
TG 429. Skin sensitisation: Local Lymph Node Assay. (23/07/2010)
TG 451. Carcinogenicity Studies. (08/09/2009)
TG 452. Chronic Toxicity Studies. (08/09/2009)
TG 453. Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies.
(08/09/2009)
191
TG 471. Bacterial Reverse Mutation Test (21/07/1997)

TG 472. Genetic Toxicology: Escherichia coli, Reverse Mutation Assay.
TG 473. In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test (21/07/1997)
TG 474. Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test. (21/07/1997)
TG 475. Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test
(21/07/1997)
TG 476. In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test. (21/07/1997)
TG 477. Genetic Toxicology: Sex-linked Recessive Lethal Test in
Drosophila melanogaster.
TG 478. Genetic Toxicology: Rodent Dominant Lethal Test.
192
64
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016

TG 479. Genetic Toxicology: In vitro Sister Chromatid Exchange
Assay in Mammalian Cells.
TG 480. Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae Gene
Mutation Assay.
TG 481. Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae, Mitotic
Recombination Assay
TG 482. Genetic Toxicology: DNA damage adn repair unscheduled
DNA synthesis in mammalian cells in vitro.
TG 483. Mammalian Spermatogonial Chromosome Aberration Test.
(21/07/1997)
TG 484. Genetic Toxicology: Mouse Spot Test.
TG 485. Genetic Toxicology: Mouse Heritable Translocation Assay.
193
TEMA 7
BASES PARA LA EVALUACIN DEL RIESGO
TOXICOLGICO Y ECOTOXICOLGICO:
REACH. DIANAS TOXICOLGICAS.
ADMINISTRACIN DEL RIESGO. ENSAYOS
TOXICOLGICOS. MTODOS OFICIALES
194
195
65
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
RIESGO: Probabilidad de que un contaminante entre en contacto con algn receptor

con consecuencias adversas para la salud de las personas o el medio ambiente.
SALUD HUMANA
Y ANIMAL
SALUD AMBIENTAL
PROTECCIN
RIESGOS
PRESENCIA
CONTACTO
INTERACCIN
CUNTO?
EFECTO
EXPOSICIN
TOXICOCINTICA
EVALUAR
TOXICODINAMIA
196
Fases en la administracin del riesgo
EVALUACIN DEL
RIESGO
Trabajadores
Consumidores
Poblacin en general
IDENTIFICACIN
DEL PELIGRO
EVALUACIN DE
EFECTOS
EVALUACIN DE
LA EXPOSICIN
CARACTERIZACIN
DEL RIESGO
Estimacin
de la DosisRespuesta
197
EVALUACIN DEL RIESGO: ELEMENTOS LIMITANTES
1. Los nuevos compuestos qumicos.

2. Los compuestos qumicos ya existentes.
3. La evaluacin del riesgo.
198
66
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Directivas y regulaciones en la Unin Europea

Sustancias qumicas nuevas (Directiva 67/548/EC)
Sustancias qumicas ya existentes (Regulacin 793/93/EC)
Plaguicidas (Directiva 91/414/EC)
Biocidas (Directiva 98/8/EC)
Medicinas humanas (Directiva 2001/83/EC)
Medicamentos veterinarios (Directiva 2001/82/EC)
Aditivos en piensos (Directiva 2001/79/EC)
Aditivos alimentarios (Directiva 89/107/EC)
Cosmticos (SCP 803/90)
Material de embalaje (Directiva EC CS/PM/1025).
199
Representacin del rbol de decisin en la evaluacin del riesgo
NO
1. Compuestos
qumicos
nuevos
PEC/PNEC > 1
No necesidad de
intervencin
ms informacin?
NO
S
1-10 Tm/ao
10-100 Tm/ao
Nuevos ensayos
en el siguiente
nivel
100-1000 Tm/ao
Nuevos ensayos a
realizar
inmediatamente
> 1000 Tm/ao
Introduccin
medidas
reduccin riesgo
200
Informacin bsica a incluir en el dossier sobre una

sustancia qumica nueva
1- Identificacin del producto: nombre qumico, frmula,
mtodos de anlisis, etc.
2- Cantidad, funciones y aplicaciones.
3- Medidas de precaucin y de emergencia
4- Propiedades fsicas
5- Propiedades qumicas
6- Propiedades toxicolgicas
7- Propiedades ecotoxicolgicas
8- Mtodos para restar peligrosidad
201
67
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
6- Propiedades toxicolgicas
a. Ensayo de toxicidad aguda por dos vas

b. Ensayo de irritacin drmica
c. Ensayo de sensibilizacin
d. Ensayo de toxicidad subaguda
e. Ensayos de toxicidad genotxica (dos ensayos)
202
7- Propiedades ecotoxicolgicas
a. Ensayo de toxicidad aguda sobre algas, peces y daphnias

b. Ensayo de inhibicin bacteriana
c. Ensayo de biodegradabilidad rpida
d. Ensayo de hidrlisis
203
DATOS DISPONIBLES EN IUCLID (ECB)
INFORMACIN SOBRE ECOTOXICIDAD
DISPONIBLE (%)
LC50 en peces
68
EC50 en Daphnia
55
EC50 en algas
46
EC50 en microorganismos
57
NOEC en peces
14
NOEC en Daphnia
18
LC50 en plantas
32
204
68
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
DATOS DISPONIBLES EN IUCLID (ECB)
INFORMACIN SOBRE TOXICIDAD
DISPONIBLE (%)
LD50 oral, en ratas
77
LD50 inhalatoria en ratas
51
LD50 drmica en ratas o conejos
53
Toxicidad a dosis repetidas
58
Genotoxicidad (in vitro)
67
Genotoxicidad (in vivo)
38
Toxicidad reproductiva
26
205
Listas de prioridad de sustancias ya existentes (factores)
- Los efectos de la sustancia sobre el hombre y sobre el

medio ambiente.
- La exposicin del hombre o del medio ambiente a la
sustancia.
- La carencia de datos sobre los efectos de la sustancia sobre
el hombre y sobre el medio ambiente.
- Los trabajos llevados a cabo en otros foros.
- Otra legislacin comunitaria y/o programas relacionados
con sustancias peligrosas.
206
La nueva poltica en materia de

productos qumicos: OBJETIVOS
Desarrollo sostenible
Proteccin de salud humana y medio ambiente
Innovacin y competitividad de la industria qumica de la
UE
Incrementar la transparencia
Integracin internacional
Promover ensayos sin animales
207
69
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
Fases en la administracin del riesgo

IDENTIFICACIN DEL
RIESGO
EVALUACIN DE LA
EXPOSICIN
EVALUACIN DE
EFECTOS
CARACTERIZACIN DEL
RIESGO
CLASIFICACIN DEL
RIESGO
ANLISIS BENEFICIO/
RIESGO
REDUCCIN DEL
RIESGO
MONITORIZACIN
208
Dr. Antonio
J. Garca
Fernndez
QUMICA
Y BIOLGICA
Dianas ambientales
Los ecosistemas terrestres

Los ecosistemas acuticos
Los ecosistemas de sedimentos
La fauna predadora (terrestre y acutica)
Los microorganismos
Dianas para el ser humano (grupos de riesgo)

Los individuos expuestos en el ambiente de trabajo.
Los consumidores directos de los productos.
Los individuos expuestos indirectamente va medio ambiente
209
Representacin posible de distribucin de una sustancia qumica entre

compartimentos ambientales
deposicin
deposicin
Aire
volatilizacin
Suelos agrcolas
pastos
aplicacin
lixiviacin
aplicacin
dilucin
Aguas
superficiales
Planta de
tratamiento de
aguas
residuales
Aguas
subterrneas
210
70
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
ANLISIS DE RIESGO TOXICOLGIGO PARA LA SALUD HUMANA

Tipo de peligro
INVESTIGACIN
Magnitud del peligro
EVALUACIN DEL
RIESGO
Investigacin
toxicolgica
Identificacin del
peligro
Estudios de campo:
- Exposiciones
- Efectos txicos
Evaluacin de la
exposicin
Metodologa de
extrapolacin:
- De alta a baja dosis
- Interespecies
Evaluacin dosisrespuesta
Probabilidad del peligro
ADMINISTRACIN
DEL RIESGO
Diseo de opciones
reguladoras
Evaluacin de las
opciones reguladoras
Decisiones
Acciones
Caracterizacin del
riesgo
Dr. Antonio
J. Garca Fernndez
211
DIANAS AMBIENTALES DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS
Los ecosistemas terrestres

Los ecosistemas acuticos
Los ecosistemas de sedimentos
La fauna predadora, tanto terrestre como acutica, a travs
de lombrices y de peces, respectivamente.
Los microorganismos.
212
PELIGRO
Potencial de un evento, secuencia de eventos o

combinacin de circunstancias, que pueden producir
consecuencias adversas con potencial para daar la
salud humana y/o el ambiente.
RIESGO
Probabilidad de que un efecto especfico ocurra

dentro de un determinado perodo de tiempo
especfico o bajo ciertas circunstancias con
capacidad para determinar una consecuencia; y la
probabilidad de que ocurra esa consecuencia
213
71
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
1. Identificacin de peligros
Identificar las fuentes posibles de peligro

Txicos, inflamables y explosivos
Interacciones potenciales con actividades y usos circundantes
Identificar relacin fuente-va-receptor
Estimar la probabilidad y frecuencia de que ocurra cada peligro
214
2. Estimacin del riesgo y evaluacin

Riesgo = naturaleza del peligro + probabilidad + frecuencia
Cul es la naturaleza del peligro?

De qu forma llegar el peligro a ser riesgo?
Cules son las consecuencias?
Cules son los riesgos?
215
Principios de la aceptabilidad del riesgo

ALARP
as low as reasonably practicable
tan bajo como razonablemente factible
Riesgo intolerable
Regin ALARP alta
Regin ALARP baja
Riesgo aceptable
216
72
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
EVALUACIN DEL RIESGO PARA LOS ECOSISTEMAS TERRESTRES
La evaluacin del peligro: Juzga los efectos adversos que una

sustancia qumica es capaz de
provocar
Identificar el peligro (propiedades intrnsecas del Q)
EXPOSICIN
La evaluacin del riesgo Evala efectos potenciales sobre
ecosistemas.
Nivel exposicin esperado vs toxicidad
217
EFECTOS ADVERSOS GENERALES SOBRE EL MEDIO AMBIENTE

TERRESTRE
Efectos sobre las funciones de la tierra (sustrato y sostn de

plantas e invertebrados)
Efectos sobre la produccin de la biomasa
Efectos sobre la tierra, invertebrados terrestres y foliares
Efectos sobre vertebrados terrestres expuestos a alimentos,
tierra, aire o agua contaminados
Acumulacin de txicos en alimentos (cadena alimentaria)
218
ENSAYOS ECOTOXICOLGICOS EN
EVALUACIN DEL RIESGO EN ECOSISTEMAS
TERRESTRES
Para vertebrados terrestres
- Ensayo de toxicidad aviar aguda oral
- Ensayo de toxicidad aviar a corto plazo en la dieta
- Ensayo de reproduccin aviar
Para abejas
- Ensayo de toxicidad aguda para abejas
- Ensayo de alimentacin de la progenie de abejas
- Ensayos de nivel superior. Ensayos ms refinados
Para otros artrpodos
- Ensayos estndar con Aphidius rhopalosiphi y Typhlodromus pyri.
- Ensayos de nivel superior.
- Ensayos de laboratorio ampliados.
- Estudio de residuos
- Ensayos de semi-campo
219
- Ensayos de campo
73
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016
ENSAYOS ECOTOXICOLGICOS EN EVALUACIN DEL RIESGO

EN ECOSISTEMAS TERRESTRES
Para organismos de tierra
- Efectos agudos sobre lombrices de tierra
- Efectos subletales sobre lombrices de tierra
- Estudios de campo con lombrices de tierra
- Nitrificacin y mineralizacin del carbn del suelo
- Ensayos sobre otros macro-organismos no diana de la tierra
- Ensayo de reproduccin Collembola o ensayo sobre
caros Hypoaspis aculeifer
- Ensayos de nivel superior. Pueden elegirse entre:
- Ampliar los ensayos anteriores
- Estudios de campo a gran escala
- Ecosistemas terrestres modelo
Collembola
220
Hypoaspis aculeifer

EN ECOSISTEMAS TERRESTRES
Para plantas no diana
Se consideran plantas no diana a aquellas no cultivadas localizadas
fuera del rea de tratamiento.
Nivel 1: Recopilacin de informacin
Nivel 2: Bioensayos en plantas terrestres
Nivel 3: Estudios de campo y semi-campo
221

EN ECOSISTEMAS ACUTICOS
Ensayos de toxicidad con peces
- Ensayo de toxicidad aguda: trucha arco
iris (Oncorhynchus mykiss) y una especie
de agua clida.
- Ensayos de toxicidad crnica (a largo
plazo): miden efectos subletales. El estudio
dura 28 das e incluye datos sobre
supervivencia, crecimiento y
comportamiento.
- Estudio de bioconcentracin en peces
222
74
Toxicologa. 2015/16
28/2/2016

Ensayos con invertebrados acuticos
(incluye organismos en sedimentos)
- Ensayos con Daphnia magna.

- Estudios con especies invertebradas adicionales: moluscos e
insectos
- Datos disponibles sobre invertebrados estuarinos y/o marinos
- Ensayos con invertebrados que viven en sedimentos
223

Estudios con plantas acuticas (algas y macrofitos)
- Ensayos con algas: Siempre un ensayo con alga verde. Para
herbicidas un ensayo adicional con otra especie (diatomeas o algas
verde-azuladas).
- Ensayos con macrofitos acuticos: Debe ensayarse en el caso de
herbicidas. Los ensayos se deben realizar con Lemma sp.
Requerimientos de estudio para formulaciones
- Ensayos de toxicidad aguda con productos formulados.
- Ensayos de microcosmos y mesocosmos.
- Ensayos de toxicidad crnica
formulados.
Dr. Antonio J.con
Garcaproductos
Fernndez
224
MTODOS PARA LA DETERMINACIN DE LA ECOTOXICIDAD
TOXICIDAD AGUDA EN PECES

TOXICIDAD AGUDA EN Daphnia
ENSAYO DE INHIBICIN DE ALGAS
DETERMINACIN DE LA BIODEGRADABILIDAD FCIL
TOXICIDAD PARA GUSANOS DE TIERRA: Ensayo con suelo
artificial
225
75

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Toxicologa.

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Klaassen, C.D.; Watkins III, J.B. 2005.

Camen, A. y Repetto, M. 2006. Toxicologa

Antonio Juan Garca Fernndez

Sola dosis facit venenum (S. XVI)

Fenobarbital sdico 150

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

LA TOXICOLOGA EN EL CONTEXTO DE LA CIENCIA

Clasificacin de las sustancias

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Clasificacin de las sustancias txicas

Metales: plomo, mercurio, etc.

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Clasificacin de las sustancias txicas

B) Txicos de accin o de toxicidad sistmica.

- Impiden la oxigenacin alveolar: ANTU.

A nivel de S.N.C.: Cloruro sdico, estricnina, insecticidas.

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Clasificacin De Las Sustancias Txicas

Toxicidad. Relacin dosis-respuesta.

TOXICIDAD COMO CUALIDAD DE NOCIVIDAD

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

RESPUESTA POBLACIONAL A UN TXICO

Respuesta a la MISMA dosis

Identifica poblacin con respuesta normal

Antonio Juan Garca Fernndez

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS

Tamao del individuo

Estado general de salud

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

INMEDIATOS: Ej. convulsiones por estricnina

Antonio Juan Garca Fernndez

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Desintegracin de la forma presentada

Principio activo disponible para absorcin

Fase de Toxicocintica Absorcin

Principio activo disponible para accin

Fase de Toxicodinamia Interaccin del txico con el receptor

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Condicionado por: Intensidad y grado de dicha

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

Antonio Juan Garca Fernndez

Cintica toxicolgica (Toxicocintica)

Principio activo disponible para la accin

Dr. Antonio J. Garca Fernndez

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