Guía para la Industria:

Pruebas de disolución de
formas de dosificación oral
sólidas de liberación
inmediata.
Se consiguen copias adicionales en:
Oficina de Adiestramiento y Comunicaciones
División de Gerencia de Comunicaciones
The Drug Information Branch, HFD-210
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
(Tel) 301-827-4573
(Internet) Guidances (Drugs)
1

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados

Unidos
Administración de Alimentos y Drogas
Centro de Evaluación e Investigación de Drogas (CDER)
Agosto de 1997
BP 1
Índice
I. INTRODUCCIÓN 1
II. ANTECEDENTES 1
III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA 2
IV. CÓMO ESTABLECER ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN 3
A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una
entidad química nueva 4
B. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para
productos genéricos 5
C. Casos especiales 6
D. Metodología de mapeo o superficie de respuesta 7
E. Correlaciones in vivo-in vitro 7
F. Validación y verificación de las especificaciones 8
V. COMPARACIONES DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 8
A. Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud
8
B. Procedimiento independiente de modelo de región de confianza
multivariado 10
C. Enfoques dependientes de modelos 10
VI. DISOLUCIÓN Y SUPAC-IR 11
VII. BIOEXENCIONES 11
Apéndice A A-1
REFERENCIAS
GUÍA PARA LA INDUSTRIA1
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas
 de liberación inmediata
I. INTRODUCCIÓN
Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación
inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones
generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para
establecer especificaciones de disolución relacionadas con las
características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3)
métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4)
un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de
disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de
bioequivalencia in vivo. Este documento también provee
recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar
calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de
ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee
información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos
y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de
productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene
el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria:
Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata; Aumentos
en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación
y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de
bioequivalencia in vivo, con referencia específica a la generación de
perfiles de disolución con fines comparativos.

II. ANTECEDENTES

La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida

tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia
medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del
fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el
sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos
primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la
predicción del rendimiento in vivo. En base a esta consideración
general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas
de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1)
evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el
desarrollo de nuevas formulaciones; y (3) asegurar la calidad y el
rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios,
tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el
sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.
Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad,
permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal
al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el
proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este
conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto,
así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios
de escala y posteriores a la aprobación.
Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la
Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de
biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los
datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la
calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se
obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido
utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales
y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del
producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos
comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las
solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94).
Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán
establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de
fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las
especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables
clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.
Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las
especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda
en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas
en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales
para todos los productos de IR posteriores con los mismos
ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en
compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.
III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA
En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se
recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica
(BCS) en la literatura (Amidon 1995):
Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las
especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una
base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in
vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina
disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de
tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una
sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen
de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo
general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado
de absorción mayor del 90% ante la ausencia de inestabilidad
documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se
haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para
fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos
casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3),
una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar
que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución.
En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción
del fármaco es el vaciamiento gástrico.
El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-
20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información,
una conclusión conservadora es que un producto medicinal que
experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones
de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como
una solución y por lo general no debería tener ningún problema de
biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento
gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales
múltiples en medios múltiples.
En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso
2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de
velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una
IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para
los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos
de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el
paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según
las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los
fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad)
presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.

IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE

DISOLUCIÓN

Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar

la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas
con la biodisponibilidad in vivo. Para las NDA, las especificaciones de
disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad
fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las
especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de
las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las
especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la
experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el
rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un
producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de
disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la
lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el
rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un
estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto
genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del
fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen
siendo aceptables, se puede establecer una especificación de
disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se
establece una especificación de disolución, el producto medicinal
deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de
estante.
La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH)
(Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos
medicinales nuevos) ha recomendado que para una NDA se coloquen
tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de
estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer
especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de
bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico
fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.
La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de
disolución para productos medicinales de liberación inmediata.
· Especificaciones de punto único
Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos
medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)
· Especificaciones de dos puntos
1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.
2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de
productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución
lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).
· Comparación de perfiles de disolución
1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados
con SUPAC.
2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las
concentraciones menores de una forma de dosificación.
3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.
En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil,
tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de
especificación de control de calidad.
A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución
para una entidad química nueva
Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución
elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21
CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21
CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las
características de disolución del producto medicinal en base a la
consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia
medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de
partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección
de la metodología y las especificaciones de disolución. Las
especificaciones de disolución se establecen consultando al personal
de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia
Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán
basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en
ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad
confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización
difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los
ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de
disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.
Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de
prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a
50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de
disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez
haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de
5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de
disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de
prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60
minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de
uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven
lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se
recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los
15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de
disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para
asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del
producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de
disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de
disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la
modificación de las especificaciones dependerá de la demostración
de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o
la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en
tanda continua del producto después del aumento en escala y los
cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de
disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda
aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).
B. Enfoques para establecer las especificaciones de
disolución para productos genéricos
Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para
los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si
existe o no una prueba de compendio oficial para el producto
medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el
fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos
medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos
actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres
categorías son:
1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible
En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la
prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina
de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de
disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método
de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades
cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá
recomendar la presentación de datos de disolución adicionales
cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen
(1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de
disolución para todas las sustancias medicinales activas de un
producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el
uso de un aparto de desintegración.
2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no
disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA
de referencia que figura en la lista disponible al público.
En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15
minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada
uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia
que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá
solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución
adicionales como condición de aprobación cuando se justifique
científicamente.
3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no
disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA
de referencia que figura en la lista no disponible al público
 En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas
utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de
condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir
diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un
surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En
todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo
recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se
establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos
disponibles.

C. Casos especiales
1. Prueba de disolución de dos puntos
Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej.,
carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de
un punto temporal para el control de calidad rutinario para
asegurar el rendimiento del producto in vivo. Como alternativa, se
podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de
calidad.
2. Pruebas de disolución de dos etapas
Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del
sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución
de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o
fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la
calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga
la bioequivalencia.
Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y
duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo
del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido
atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la
disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en
presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so
observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno,
puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la
calidad del producto adecuadamente.
D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta
El mapeo se define como un proceso para determinar la relación
entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de
respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto
de datos de biodisponibilidad in vivo. Las CMV incluyen cambios en
la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los
métodos para el producto medicinal que pueden afectar la
disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La
meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la
bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites
de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios
diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de
las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y
evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos
formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar
sus características de disolución in vitro; (2) probar los productos
 con las características de disolución más rápidas y más lentas junto
con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en
grupos pequeños (p.ej., n> 12) de sujetos humanos; y (3)
determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in
vitro-in vivo. Los productos con características extremas de
disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert
1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de
las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o
la forma de dosificación a comercializarse, las tandas futuras con
características de disolución entre estas gamas deberán ser
equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es
una verificación de los límites de las especificaciones de disolución.
Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un
enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar
calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de
productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer
información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de
orden por rango entre los datos in vivo e in vitro.

E. Correlaciones in vivo-in Vitro

Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua

(clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para
productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea
posible una IVIVC.
El valor de la disolución como herramienta de control de calidad
para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal
mejora significativamente si se establece una relación (correlación
o asociación) in vitro-in vivo. La prueba in vitro sirve como
herramienta para distinguir entre productos medicinales
aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son
bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo, mientras que
los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in
vitro-in vivo, deberá haber por lo menos tres tandas disponibles
que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro. Si las
tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo, entonces se
puede modificar las condiciones de prueba in vitro para
corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-
in vivo. Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento
in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez
sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el
mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo.
Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in
vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo. Desde
el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método
de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará
posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea
afectado el rendimiento in vivo.
F. Validación y verificación de las especificaciones
Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para la validación
de un sistema in vitro. En esta situación, se deberá utilizar la misma
formulación pero se deberá variar la no formulación de CMV. Se
deberá preparar dos tandas con perfiles in vitro distintos (enfoque de
mapeo). Luego se deberá probar estos productos in vivo. Si los dos
productos muestran características in vivo distintas, entonces se
valida el sistema. Por el contrario, si no hay diferencia en el
rendimiento in vivo, se puede interpretar que los resultados verifican
los límites de especificación de disolución expuestos bajo mapeo. Por
lo tanto, se deberá confirmar o la validación o la verificación de las
especificaciones de disolución.

V. COMPARACIONES DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN

Hasta hace poco, se han utilizado especificaciones y pruebas de

disolución de punto único para evaluar los aumentos en escala y
cambios posteriores a la aprobación, como (1) aumento en escala, (2)
cambios en el sitio de fabricación, (3) cambios en componentes y
composición, y (4) cambios en equipos y procesos. Un producto
cambiado también puede ser una concentración menor de un
producto medicinal previamente aprobado. Ante ciertos cambios
menores, la prueba de disolución de punto único puede ser adecuada
para asegurar que no haya cambios de calidad y rendimiento en el
producto. Para cambios más importantes, se recomienda una
comparación de perfiles de disolución realizada bajo condiciones
idénticas para el producto antes y después del(de los) cambio(s) (ver
SUPAC-IR). Los perfiles de disolución pueden considerarse similares
en razón de (1) similitud global de los perfiles y (2) similitud en cada
punto temporal de disolución de la muestra. Se puede realizar la
comparación de perfiles de disolución utilizando un método
independiente de modelo o dependiente de modelo.

A. Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de

similitud

Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de

diferencia (f1) y un factor de similitud (f2) para comparar los perfiles
de disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f1) calcula la
diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto
temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas:

donde n es el número de puntos temporales, Rt es el valor de

disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo
t, y Tt es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al
cambio) en el tiempo t.
El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada
recíproca logarítmica de la suma del error cuadrado y es una
medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos
curvas.

A continuación hay un procedimiento específico para determinar los

factores de diferencia y similitud:
1. Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades
cada uno) de los productos de prueba (posteriores al cambio) y
referencia (anteriores al cambio).
2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada
intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f1) y el factor de
similitud (f2) usando las ecuaciones que figuran arriba.
3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f1
deberán estar cerca de 0, y los valores de f2 deberán estar cerca de
100. Por lo general, los valores de f1 de hasta 15 (0-15) y los valores
de f2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de
las dos curvas y, por lo tanto, del rendimiento de los productos de
prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).
Este método independiente de modelo es más conveniente para la
comparación de los perfiles de disolución cuando hay tres a cuatro o
más puntos temporales de disolución disponibles. También deberá
considerarse las siguientes recomendaciones como sugerencias
adicionales para el enfoque general:
· Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia
deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones. Los
puntos temporales de disolución para ambos perfiles deberán ser los
mismos (p.ej., 15, 30, 45, 60 minutos). La tanda de referencia
utilizada deberá ser el producto fabricado más recientemente antes
del cambio.
· Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del
85% de ambos productos.
· Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de
variación en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos)
no deberá ser más del 20%, y en otros puntos temporales no deberá
ser más del 10%.
· Los valores de disolución medios de Rt pueden derivarse o de (1) la
última tanda anterior al cambio (de referencia) o (2) las últimas dos
tandas o más fabricadas consecutivamente antes del cambio.
B. Procedimiento de región de certeza multivariado
independiente de modelo
En casos donde la variación dentro de la tanda es más del 15% de CV,
conviene más un procedimiento independiente de modelo
multivariado para la comparación de los perfiles de disolución. Se
sugieren los siguientes pasos:
1. Determinar los límites de similitud en términos de la distancia
estadística multivariada (MSD) en base a diferencias en disolución
entre las tandas en relación a las tandas de referencia (aprobadas
por patrón).
2. Calcular la MSD entre las disoluciones de prueba y referencia
medias.
3. Calcular el intervalo de certeza del 90% de la verdadera MSD
entre las tandas de prueba y referencia.
4. Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite
de similitud. Se considera que la tanda de prueba es similar a la
tanda de referencia si el límite superior del intervalo de certeza es
igual a o menor al límite de similitud.
C. Enfoques dependientes de modelos
Se han descrito varios modelos matemáticos en la literatura para
corresponder a los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes
procedimientos para permitir la aplicación de estos modelos a la
comparación de los perfiles de disolución:
1. Seleccionar el modelo más apropiado para los perfiles de
disolución de las tandas patrones anteriores al cambio y
aprobadas. Se recomienda un modelo con no más de tres
parámetros (como los modelos lineal, cuadrático, logístico, probit y
Weibull).
2. Usando los datos para el perfil generado para cada unidad,
aparear los datos con el modelo más apropiado.
3. Se fija una región de similitud basada en la variación de
parámetros del modelo apareado con las unidades de prueba (p.ej.,
cápsulas o comprimidos) de las tandas aprobadas patrones.
4. Calcular la MSD en los parámetros del modelo entre las tandas
de prueba y referencia.
5. Calcular la región de certeza del 90% de la verdadera diferencia
entre las dos tandas.
6. Comparar los límites de la región de certeza con la región de
similitud. Si la región de certeza está dentro de los límites de la
región de similitud, se considera que la tanda de prueba tiene un
perfil de disolución similar a la tanda de referencia.
VI. DISOLUCIÓN Y SUPAC-IR
La guía de SUPAC-IR define los niveles de cambios, las pruebas
recomendadas y la documentación a archivarse para asegurar la
calidad y el rendimiento del producto de referencia (producto anterior
al cambio) con los cambios posteriores a la aprobación en (1)
componentes y composición, (2) sitio de fabricación, (3) escala de
fabricación y (4) cambios de proceso y equipos en los productos de
liberación inmediata (FDA 1995). Según el nivel de cambio y el
sistema de clasificación de biofarmacéutica de la sustancia medicinal
activa, la guía de SUPAC-IR recomienda distintos niveles de prueba de
disolución in vitro y/o estudios de bioequivalencia in vivo. Las pruebas
varían según la gama terapéutica y los factores de solubilidad y
permeabilidad de la sustancia medicinal. Para cambios de
formulación más allá de los que figuran en la guía, se recomienda
realizar determinaciones adicionales de perfiles de disolución en
diversos medios. Para cambios de sitio de fabricación, cambios en
equipos para aumentos en escala y cambios menores en el proceso,
las pruebas de disolución solas deberían bastar para asegurar que no
cambien la calidad y el rendimiento del producto. La guía de SUPAC-
IR recomienda comparaciones de perfiles de disolución para aprobar
los diversos niveles de cambios y documentar la igualdad del
producto entre el producto de prueba (posterior al cambio) y de
referencia (anterior al cambio) Recomienda comparaciones de perfiles
de disolución utilizando un enfoque independiente de modelo y el
factor de similitud (f2).
VII. BIOEXENCIONES
Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han
utilizado las pruebas de disolución comparativa para la exención de
los requisitos de bioequivalencia (bioexenciones) para
concentraciones menores de una forma de dosificación. Para las
bioexenciones, se deberá generar y evaluar un perfil de disolución
utilizando uno de los métodos descritos bajo la Sección V de esta
guía, "Comparaciones de perfiles de disolución". Por lo general se
proveen bioexenciones para concentraciones múltiples tras la
aprobación de un estudio de bioequivalencia realizado en una
concentración, utilizando los siguientes criterios:
Para concentraciones múltiples de productos de IR de cinética lineal,
se puede realizar el estudio de bioequivalencia en la concentración
más alta y se puede otorgar exenciones de estudios in vivo para
concentraciones menores, en base a una prueba de disolución
adecuada, siempre que las concentraciones menores sean
proporcionalmente similares en comparación (21 CFR 320.22(d)(2)).
Similar también puede interpretarse para entender que las diversas
concentraciones de los productos están dentro del alcance de los
cambios permitidos bajo la categoría de "Componentes y
composición" tratada en la guía de SUPAC-IR. En todos los casos, la
aprobación de las concentraciones adicionales se basa en
comparaciones de perfiles de disolución entre estas concentraciones
adicionales y la concentración de la tanda utilizada en el estudio de
bioequivalencia fundamental.
Apéndice A
Condiciones para las pruebas de disolución
Aparatos
Los métodos de prueba de disolución utilizados más comúnmente son
(1) el método de cesta (Aparato 1) y (2) el método de paleta (Aparato
2) (Shah 1989). Los métodos de cesta y paleta son sencillos,
robustos, están bien normalizados y se utilizan en todo el mundo.
Estos métodos son lo suficientemente flexibles como para permitir la
realización de pruebas de disolución para una variedad de productos
medicinales. Por este motivo, debería utilizarse los métodos de
disolución in vitro descritos en la Farmacopea Estadounidense (USP),
Aparato 1 y Aparato 2, salvo que se pruebe que no son satisfactorios.
De hacer falta, se puede considerar los procedimientos de disolución
in vitro, como el cilindro de doble acción (Aparato 3) y un sistema
celular de flujo continuo (Aparato 4) descritos en la USP. Se deberá
considerar estas metodologías u otras alternativas/modificaciones en
base a su superioridad probada para un producto en particular.
Debido a la diversidad de variables biológicas y de formulación, y la
naturaleza evolutiva del conocimiento en esta área, tal vez haga falta
realizar diversas modificaciones experimentales para obtener una
correlación in vivo apropiada con los datos de liberación in vitro. Por
lo general se puede utilizar las metodologías y los aparatos de
disolución descritos en la USP con muestreos manuales o
procedimientos automatizados.
Medio de disolución
En lo posible, las pruebas de disolución se deberán realizar bajo
condiciones fisiológicas. Esto permite la interpretación de los datos de
disolución en relación al rendimiento in vivo del producto. Sin
embargo, no hace falta una adherencia estricta al ambiente
gastrointestinal en las pruebas de disolución rutinarias. Las
condiciones de prueba deberán basarse en las características
fisicoquímicas de la sustancia medicinal y las condiciones
ambientales a las cuales podría estar expuesta la forma de
dosificación tras la administración oral.
Por lo general el volumen del medio de disolución es de 500, 900 ó
1000 mL. Es deseable pero no obligatorio tener condiciones de pila.
Se deberá utilizar un medio acuoso con una gama de pH de 1,2 a 6,8
(la misma concentración iónica de los tampones de la USP). Para
simular el fluido intestinal (SIF), se deberá emplear un medio de
disolución con un pH de 6,8. Se deberá justificar un pH más alto caso
por caso y, por lo general, el pH no deberá excederse de 8,0. Para
simular un fluido gástrico (SGF), se deberá emplear un medio de
disolución con un pH de 1,2 sin enzimas. Se deberá evaluar la
necesidad de enzimas en SGF y SIF caso por caso y justificarla. La
experiencia reciente con productos en cápsulas de gelatina indica la
posible necesidad de enzimas (pepsina con SGF y pancreatina con
SIF) para disolver las telillas, de formarse, para permitir la disolución
del fármaco. También se desalienta el uso de agua como medio de
disolución porque las condiciones de prueba como pH y tensión
superficial pueden variar según la fuente de agua y pueden cambiar
durante la prueba de disolución misma, debido a la influencia de los
ingredientes activos e inactivos. Para productos medicinales
insolubles en agua o poco solubles en agua, se recomienda el uso de
un surfactante como laurilsulfato sódico (Shah 1989, 1995). Se
deberá justificar la necesidad y cantidad del surfactante. Se
desalienta el uso de un medio hidroalcohólico.
Se deberá realizar todas las pruebas de disolución para formas de
dosificación de IR a 37_0,5_C. Se puede utilizar el método de cesta y
paleta para realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de
medios múltiples (p.ej. se puede realizar la prueba de disolución
inicial a un pH de 1,2 y, tras un intervalo apropiado, se puede agregar
una pequeña cantidad de tampón para aumentar el pH a 6,8). Como
alternativa, si se desea agregar una enzima, se puede agregar
después de los estudios iniciales (sin enzimas). El uso del Aparato 3
permite el cambio fácil del medio. También se puede adoptar el
Aparato 4 para un cambio en medio de disolución durante el curso de
disolución.
Ciertos productos y formulaciones medicinales son sensibles al aire
disuelto en el medio de disolución y necesitarán desaireación. Por lo
general, las formas de dosificación en cápsulas tienden a flotar
durante las pruebas de disolución con el método de paleta. En tales
casos, se recomienda utilizar varias vueltas de una hélice de alambre
(USP) alrededor de la cápsula.
Se deberá realizar las pruebas de aptitud de los aparatos con un
patrón de rendimiento (es decir, calibradores) por lo menos dos veces
al año y después de cualquier cambio o movimiento significativo en el
equipo. Sin embargo, es posible que un cambio de cesta a paleta o
vice versa requiera recalibrado. Los equipos y la metodología de
disolución deberán incluir las indicaciones de operación relacionadas
con el producto como la desaireación del medio disuelto y el uso de
una hélice de alambres para las cápsulas. La validación de los
procedimientos automatizados en comparación con los
procedimientos manuales deberá estar bien documentada. La
validación de los pasos determinativos en el proceso de la prueba de
disolución deberá cumplir con las normas establecidas para la
metodología analítica.
Agitación
Por lo general, se deberá mantener condiciones de agitación suave
durante las pruebas de disolución para permitir un poder de
discriminación máximo y para detectar productos con un pobre
rendimiento in vivo. Utilizando el método de cesta, la agitación (o
velocidad de mezcla) común es de 50-100 rpm; con el método de
paleta, es de 50-75 (Shah et al., 1992). Casi nunca se utilizan los
Aparatos 3 y 4 para evaluar la disolución de productos medicinales de
liberación inmediata.
Validación
La validación de los aparatos y la metodología de disolución deberá
incluir (1) la prueba de aptitud del sistema utilizando calibradores; (2)
desaireación, de hacer falta; (3) validación entre los procedimientos
manuales y automatizados; y (4) validación de un paso determinativo
(es decir, los métodos analíticos empleados en el análisis cuantitativo
de las muestras de disolución). Esto deberá incluir todos los pasos y
procedimientos apropiados de la validación de los métodos analíticos.
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United States Pharmacopeia [Farmacopea estadounidense] (USP),
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[Guide for the Industry]
Translated into Spanish by the Ralph McElroy Translation Company
910 West Avenue, Austin, Texas 78701 USA
1 Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo Perito de
Liberación Inmediata del Comité de Coordinación de Biofarmacéutica
en el Centro de Evaluación e Investigación de Drogas (CDER) de la
Administración de Alimentos y Drogas. Este documento guía
representa el pensamiento actual de la Agencia acerca de las pruebas
de disolución de las formas de dosificación oral sólidas de liberación
inmediata. No crea ni confiere ningún derecho para ni en ninguna
persona y no funciona para obligar a la FDA o el público. Se puede
utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos
del estado o los reglamentos aplicables, o ambos.