16/12/2017 Mieloma múltiple - NEJM

ARTÍCULO DE REVISIÓN

PROGRESO MÉDICO

Mieloma múltiple
Antonio Palumbo, MD, y Kenneth Anderson, MD
N Engl J Med 2011; 364: 1046-1060 17 de marzo de 2011 DOI: 10.1056 / NEJMra1011442
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Artículo Referencias Citando artículos (739) Letras Métrica

El mieloma múltiple es un trastorno neoplásico de células y plasma que se caracteriza por la proliferación clonal de
células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, la proteína monoclonal en la sangre u orina y
la disfunción orgánica asociada. 1 Representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13%
de los cánceres hematológicos. En los países occidentales, la incidencia anual ajustada por edad es de 5,6 casos
por cada 100.000 personas. 2 La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 70
años; 37% de los pacientes son menores de 65 años, 26% tienen entre 65 y 74 años, y 37% tienen 75 años o
más. 2,3En los últimos años, la introducción del autotrasplante de células madre y la disponibilidad de agentes como
la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib han cambiado el tratamiento del mieloma y la supervivencia general
extendida. 3-5 En pacientes que se presentan a una edad menor de 60 años, la supervivencia a 10 años es
aproximadamente del 30%. 4

LA BIOLOGÍA DEL MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma surge de una proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas monoclonales derivadas de
células B posgerminal. Los cambios genéticos y microambientales multipaso conducen a la transformación de estas
células en una neoplasia maligna. Se cree que el mieloma evoluciona con mayor frecuencia de una gammapatía
monoclonal de significado clínico indeterminado (generalmente conocida como MGUS) que progresa a mieloma
latente y, finalmente, a mieloma sintomático ( Figura 1 ). 6 Varias anomalías genéticas que
ocurren en las células plasmáticas tumorales juegan un papel importante en la patogénesis FIGURA 1
del mieloma. 7 Patogénesis de
múltiples fases del
mieloma múltiple
Las primeras translocaciones cromosómicas primarias ocurren en la región de cambio de
inmunoglobulina en el cromosoma 14 (q32.33), que se yuxtapone con MAF (t [14; 16]
[q32.33; 23]) y MMSET en el cromosoma 4p16.3. Este proceso da como resultado la
desregulación de dos genes adyacentes, MMSET en todos los casos y FGFR3 en 30% de
los casos. 6,8Las traslocaciones secundarias de inicio tardío y las mutaciones genéticas que
están implicadas en la progresión de la enfermedad incluyen anormalidades cariotípicas complejas en MYC, la
activación de NRAS y KRAS, mutaciones en FGFR3 y TP53,y la inactivación de los inhibidores de cinasa
dependientes de ciclina CDKN2A y CDKN2C. 6,8 Otras anormalidades genéticas implican desregulación
epigenética, como la alteración en la expresión de microARN y las modificaciones de la metilación genética. 9 El
perfil de expresión génica permite la clasificación del mieloma múltiple en diferentes subgrupos sobre la base de
anomalías genéticas. 10 (Los nombres completos de los genes utilizados en el texto se proporcionan en el Glosario
en el Apéndice Complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

Las anomalías genéticas alteran la expresión de las moléculas de adhesión en las células de mieloma, así como las
respuestas a los estímulos de crecimiento en el microambiente ( Figura 2 ) Las interacciones
entre células de mieloma y células de médula ósea o proteínas de matriz extracelular que FIGURA 2
están mediadas por receptores de superficie celular (por ejemplo, integrinas, cadherinas, Interacción entre las
células plasmáticas y
selectinas y moléculas de adhesión celular) aumentan el crecimiento tumoral, la la médula ósea en el
supervivencia, la migración y la resistencia a fármacos. La adhesión de células de mieloma mieloma múltiple.
a células hematopoyéticas y estromales induce la secreción de citoquinas y factores de
crecimiento, incluyendo interleucina-6, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
factor de crecimiento tipo insulina 1, miembros de la superfamilia del factor de necrosis
tumoral, crecimiento transformante factor β1 e interleucina-10. Estas citoquinas y factores de
crecimiento son producidos y secretados por células en el microambiente de la médula
ósea, incluidas las células de mieloma, y reguladas por ciclos autocrinos y paracrinos. 11

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La adhesión de las células de mieloma a las proteínas de la matriz extracelular (p. Ej., Colágeno, fibronectina,
laminina y vitronectina) desencadena la regulación positiva de las proteínas reguladoras del ciclo celular y las
proteínas antiapoptóticas. 12 Las lesiones óseas son causadas por un desequilibrio en la función de los
osteoblastos y los osteoclastos. La inhibición de la vía Wnt suprime los osteoblastos, mientras que la amplificación
de la vía RANK y la acción de la proteína inflamatoria 1 alfa (MIP1α) de los macrófagos activan los
osteoclastos. 13 La inducción de moléculas proangiogénicas (por ejemplo, VEGF) aumenta la densidad
microvascular de la médula ósea y explica la estructura anormal de los vasos tumorales del mieloma. 12

La actividad antimieloma de los inhibidores del proteasoma y los fármacos inmunomoduladores surge de la
alteración de múltiples vías de señalización que apoyan el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las
células de mieloma. La inhibición del proteasoma estimula múltiples vías apoptóticas, incluida la inducción de la
respuesta al estrés del retículo endoplásmico, y mediante la inhibición del factor nuclear κB (NF-κB), la señalización
regula negativamente los factores de angiogénesis, señalización de citocinas y adhesión celular en el
microambiente. 14 Las drogas inmunomoduladoras estimulan la apoptosis e inhiben la angiogénesis, la adhesión y
los circuitos de citoquinas; también estimulan una respuesta inmune mejorada a las células de mieloma por las
células T y las células asesinas naturales en el huésped. 15

PRESENTACIÓN CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN

El diagnóstico de mieloma se basa en la presencia de al menos un 10% de células plasmáticas de médula ósea y
proteínas monoclonales en suero u orina. En pacientes con mieloma no secretor verdadero, el diagnóstico se basa
en la presencia de células plasmáticas de médula ósea monoclonales al 30% o un plasmacitoma demostrado por
biopsia. 16 El mieloma se clasifica como asintomático o sintomático, dependiendo de la ausencia o presencia de
disfunción de órganos o tejidos relacionada con el mieloma, incluyendo hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y
enfermedad ósea ( Tabla 1 ). 16-18 La anemia, que está presente en aproximadamente el
73% de los pacientes en el momento del diagnóstico, generalmente está relacionada con la TABLA 1
infiltración de médula ósea o la disfunción renal. 19 Se desarrollan lesiones óseas en casi el Criterios diagnósticos,
evaluación
80% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada; en un estudio, el 58% de los diagnóstica y sistema
pacientes informaron dolor en los huesos. 20 El 20% a 40% de los pacientes con de estadificación para
20,21 Mieloma múltiple
enfermedad recién diagnosticada presentan deterioro renal, principalmente como
resultado del daño tubular directo por el exceso de carga de proteínas, la deshidratación, la
hipercalcemia y el uso de medicamentos nefrotóxicos. 22 El riesgo de infección aumenta con
la enfermedad activa pero disminuye con la respuesta al tratamiento. 23 La hipercalcemia es
poco frecuente. 20

Las pruebas recomendadas para el diagnóstico de mieloma incluyen la obtención de un

historial médico detallado y examen físico, pruebas de laboratorio de rutina (hemograma
completo, análisis químico, electroforesis de proteínas en suero y orina con inmunofijación y cuantificación de
proteína monoclonal) y examen de médula ósea (biopsia de trépano más aspirado para análisis citogenético o
hibridación fluorescente in situ [FISH]). 18,24La radiografía convencional de la columna vertebral, el cráneo, el tórax,
la pelvis, el húmero y el fémur sigue siendo el estándar para identificar las lesiones óseas relacionadas con el
mieloma. La resonancia magnética (MRI) se recomienda para evaluar los síntomas en pacientes con resultados
normales en la radiografía convencional y en todos los pacientes con radiografías que sugieran la presencia de
plasmacitoma solitario del hueso. La tomografía computarizada y la resonancia magnética son los procedimientos
de elección para evaluar la sospecha de compresión del cordón umbilical y deben realizarse de manera
urgente. 18,25

Los estudios adicionales incluyen la estadificación de la enfermedad, de acuerdo con el International Staging
System, que define tres grupos de riesgo en función de los niveles séricos de β2 - microglobulina y
albúmina. 26 Cualquier anormalidad cromosómica que se detecte en el análisis citogenético estándar se asocia con
un resultado peor que el asociado con un cariotipo normal. 24 Las translocaciones específicas en la región de
cadena pesada de inmunoglobulina que se detectan en FISH, como las anomalías t (4; 14), deleción 17p13 y
cromosoma 1, se asocian con un mal pronóstico. 7 Recientemente, los perfiles de expresión génica y las
alteraciones del número de copias de genes han mostrado un prometedor papel pronóstico que debe validarse en
estudios más amplios. 24 La enfermedad de alto riesgo y el mal pronóstico se definen por la presencia de uno de
los siguientes en cada categoría: hipodiploidía, t (4; 14) o deleción 17p13; altos niveles de
β2 - microglobulina sérica o lactato deshidrogenasa; y el estadio internacional Etapa III. La enfermedad de riesgo

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estándar se define por la presencia de hiperdiploidía o t (11; 14), niveles normales de β 2 -microglobulina o lactato
deshidrogenasa en suero , y la etapa I del International Staging System 24,26,27 .

TRATAMIENTO
Estrategias
La enfermedad sintomática (activa) se debe tratar de inmediato, mientras que el mieloma asintomático (latente) solo
requiere observación clínica, ya que el tratamiento temprano con quimioterapia convencional no ha mostrado
ningún beneficio. 1,28,29 Los ensayos de investigación actualmente evalúan la capacidad de los fármacos
inmunomoduladores para retrasar la progresión del mieloma asintomático a los sintomáticos. La estrategia de
tratamiento está relacionada principalmente con la edad. 30 Los datos actuales apoyarían la iniciación de la terapia
de inducción con talidomida, lenalidomida o bortezomib más el trasplante de células madre hematopoyéticas para
los pacientes menores de 65 años que no tienen corazón sustancial, pulmonar, renal o disfunción hepática. 31Se
debe considerar el trasplante autólogo de células madre con un régimen de acondicionamiento de intensidad
reducida para los pacientes mayores o aquellos con condiciones coexistentes. 32,33 La terapia convencional
combinada con talidomida, lenalidomida o bortezomib debe administrarse a pacientes mayores de 65
años. 33 enfoques intensivos Menos que limitan los efectos tóxicos o impiden la interrupción del tratamiento que
reducirían el efecto de tratamiento destinada deben ser considerados en pacientes mayores de 75 años de edad o
en pacientes más jóvenes con condiciones coexistentes. La edad biológica, que puede diferir de la edad
cronológica, y la presencia de condiciones coexistentes deben determinar la elección del tratamiento y la dosis del
medicamento.

Las estrategias de tratamiento deben incluir el uso de regímenes de inducción que están asociados con altas tasas
de respuesta completa, seguidas de un tratamiento de mantenimiento. Este enfoque combina la reducción máxima
del tumor con el tratamiento continuo, que es esencial para retrasar el crecimiento del tumor. El nivel de respuesta,
y en particular el logro de una respuesta completa, se asocia con un resultado mejorado a largo plazo. Una
respuesta completa se define como la eliminación de enfermedades detectables en las pruebas de rutina. 16-
18 Criterios más estrictos, como la cuantificación de las cadenas ligeras de inmunoglobulina libre en el suero, 34la

cuantificación de células de mieloma de médula ósea en citometría de flujo multiparámetro, y la identificación de

células tumorales residuales en el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa, se han explorado para definir la
enfermedad residual mínima, que es uno de los factores pronósticos independientes más importantes para la
supervivencia. 35,36 Los pacientes más jóvenes que tienen una respuesta completa después del trasplante autólogo
han prolongado la supervivencia libre de progresión y general. 37,38 En un análisis retrospectivo de 1175 pacientes
que recibieron terapia combinada con melfalán y prednisona y bortezomib o talidomida, los pacientes que tuvieron
una respuesta completa tuvieron una reducción del 75% en el riesgo de muerte después de un seguimiento medio
de 29 meses. en comparación con aquellos que no lo hicieron. 39La consolidación con dos a cuatro ciclos de
terapias combinadas y la terapia de mantenimiento con agentes únicos hasta el momento de la progresión de la
enfermedad tienen el potencial de mejorar el resultado. La terapia de consolidación después de un autotrasplante
con regímenes basados en bortezomib o lenalidomida mejora significativamente la tasa de respuesta
completa. 32,36 El tratamiento de mantenimiento con talidomida, aunque limitado por la aparición de neuropatía
periférica, 40-44 o con la lenalidomida farmacológica disponible más recientemente, mejoró la supervivencia libre de
progresión en pacientes más jóvenes y ancianos. 45-47

Las recientes tendencias terapéuticas favorecen la adaptación del tratamiento para un paciente específico de
acuerdo con los factores de riesgo de ese paciente. Aunque tales estrategias adaptadas al riesgo no han sido
validadas prospectivamente, algunos investigadores han recomendado el uso de regímenes que contienen
bortezomib para la enfermedad de alto riesgo y regímenes que contienen lenalidomida o talidomida para la
enfermedad de riesgo estándar. 27,48,49Estas recomendaciones se basan en la evidencia de que los pacientes con t
(4; 14) que recibieron terapia combinada con lenalidomida y dexametasona tuvieron una supervivencia general más
corta que aquellos sin t (4; 14). 50 Por el contrario, la inducción con bortezomib mejoró la supervivencia de los
pacientes con t (4; 14), pero no para aquellos con deleción 17p13. 51

Terapias de inducción en pacientes elegibles para trasplante

Una descripción detallada de las terapias de inducción 52-76 se proporciona en la Tabla 2 y
TABLA 2
en la Tabla 1 en el Apéndice Complementario . En la figura 3 se muestra una visión general
Regímenes de terapia
de los enfoques del tratamiento. . La introducción de talidomida, lenalidomida o bortezomib de uso común en
en los regímenes de inducción ha aumentado las tasas de respuesta completa. Se mieloma múltiple
recién diagnosticado.
recomiendan de tres a seis ciclos de tratamiento de inducción. 31 Terapia de combinación

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con dexametasona más talidomida, bortezomib, 53o la lenalidomida 54 se ha usado
ampliamente como un régimen de inducción antes del autotrasplante de células madre y ha
dado lugar a tasas de respuesta casi completa del 8%, 15% y 16%, respectivamente. Más
recientemente, se han introducido combinaciones de tres fármacos de bortezomib-
dexametasona más doxorrubicina, 55 ciclofosfamida, 56 talidomida, 57 o lenalidomida 58 ,
con tasas de respuesta casi completa del 7%, 39%, 32% y 57%, respectivamente. En un
estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona
FIGURA 3
fue superior al tratamiento con talidomida más dexametasona con respecto tanto a la tasa
Enfoque sugerido
de respuesta como a la supervivencia libre de progresión. 57La dosis de dexametasona en para el tratamiento del
dichos regímenes puede variar, y aunque la extensión y la rapidez de la respuesta se mieloma múltiple
recién diagnosticado.
incrementan con un programa más intenso en cuanto a la dosis, la supervivencia no mejora
debido a un riesgo significativamente mayor de efectos tóxicos. 54 El uso de dosis altas de
dexametasona (480 mg por mes) debe limitarse a pacientes con hipercalcemia
potencialmente mortal, compresión de la médula espinal, insuficiencia renal incipiente o
dolor extenso; de lo contrario, se debe considerar una dosis más baja (160 mg por
mes). 31,54

Los llamados programas de terapia total, que utilizan todos los agentes disponibles como inducción, seguidos por
dos ciclos de terapia de dosis alta (melfalán en una dosis de 200 mg por metro cuadrado) y reinfusión de células
madre autólogas de sangre periférica (trasplante en tándem). han logrado tasas de supervivencia sin eventos de 4
años de hasta 78%, 59 pero no hay un estudio aleatorizado que respalde estos resultados. La ventaja del tándem
sobre el único trasplante aún no está clara. 60,61 El único trasplante parece ser una opción más adecuada para la
mayoría de los pacientes, ya que se pueden lograr altas tasas de respuesta con regímenes de inducción que
incluyen talidomida, lenalidomida o bortezomib y pueden mejorarse aún más mediante terapias de consolidación y
mantenimiento posteriores al trasplante. 31El melfalán en dosis intermedias (100 a 140 mg por metro cuadrado de
superficie corporal), seguido de un autotrasplante, se puede utilizar en pacientes entre 65 y 70 años o en pacientes
más jóvenes con afecciones coexistentes. 32,33

La supervivencia global es similar si el trasplante se realiza al momento del diagnóstico o en el momento de la

recaída, aunque el trasplante temprano prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión, así como el
período de tiempo sin síntomas, tratamiento y efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. 62 Un ensayo clínico
prospectivo está evaluando el efecto del trasplante de retraso después de la inducción con combinaciones que
contienen talidomida, lenalidomida o bortezomib. 63

El trasplante alogénico debe realizarse con poca frecuencia fuera de los ensayos clínicos, dado el alto riesgo de
muerte y complicaciones. Sin embargo, en pacientes seleccionados, puede lograr el control de la enfermedad a
largo plazo. Los ensayos que compararon el aloinjerto con el autoinjerto tuvieron resultados contradictorios. En
pacientes de alto riesgo, no se observaron diferencias significativas en el resultado. 64 En 162 pacientes con
enfermedad recientemente diagnosticada, se informó una mayor supervivencia libre de eventos y supervivencia
general en pacientes sometidos a trasplante alogénico autólogo (trasplante en tándem en el que el trasplante
autólogo es seguido por un segundo trasplante con un injerto de un hermano HLA calificado idéntico, cuando esté
disponible), en comparación con el doble autotrasplante, cuando no había hermanos disponibles. sesenta y cinco

Terapias de inducción en pacientes no elegibles para trasplante

Un metaanálisis de 1685 pacientes que se inscribieron en seis estudios aleatorizados que comparaban melfalán
más prednisona con o sin talidomida 66-71 mostró que la adición de talidomida aumentó la supervivencia media libre
de progresión en 5,4 meses y la supervivencia general en 6,6 meses. 72 En un gran estudio aleatorizado, el
tratamiento combinado con melfalán, prednisona y bortezomib aumentó significativamente la tasa de respuesta
completa, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia general, en comparación con el melfalán y la prednisona
sola. 73,74La terapia de combinación con melfalán y prednisona más thalidomida o bortezomib ahora se considera
el tratamiento estándar para los pacientes que no son elegibles para el trasplante. En estudios de terapias
combinadas que incluyeron glucocorticoides más talidomida o bortezomib y en los que se sustituyó la
ciclofosfamida por melfalán para reducir los efectos tóxicos hematológicos, las tasas de respuesta no cambiaron,
pero no se informaron los datos de los resultados. 43,56En un estudio aleatorizado, la terapia de combinación con
melfalán, prednisona y lenalidomida, seguida de terapia de mantenimiento con lenalidomida, fue superior al
tratamiento con melfalán y prednisona sola. La tasa de respuesta completa fue mayor con la combinación de tres
fármacos, y la supervivencia libre de progresión mejoró con la terapia de mantenimiento con lenalidomida, pero no
se observaron diferencias de supervivencia. Entre los pacientes entre 65 y 75 años, la terapia de combinación con

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melfalán, prednisona y lenalidomida sin terapia de mantenimiento con lenalidomida mejoró la supervivencia libre de
progresión, en comparación con la terapia con melfalán y prednisona sola, aunque no se observaron diferencias en
pacientes mayores de 75 años. años de edad. 47

Otra terapia combinada, lenalidomida más dexametasona, aumentó la tasa de respuesta completa y la
supervivencia libre de progresión, en comparación con la dosis alta de dexametasona sola. 75En un estudio
aleatorizado que comparó lenalidomida más dosis bajas o dosis altas de dexametasona, el uso de dosis bajas de
dexametasona mejoró la supervivencia y redujo la frecuencia de eventos adversos graves. 54Por lo tanto, la
lenalidomida más dosis bajas de dexametasona es una alternativa a los regímenes previos. Los estudios
aleatorizados en curso de este tratamiento, en comparación con el tratamiento combinado con melfalán, prednisona
y talidomida, deberían proporcionar datos sobre la eficacia relativa y el perfil de seguridad de estas terapias. Un
enfoque más intensivo, una combinación de cuatro medicamentos de bortezomib, melfalán, prednisona y
talidomida, seguida de terapia de mantenimiento con bortezomib y talidomida, ha tenido un éxito sin precedentes en
pacientes de edad avanzada, con una tasa de supervivencia libre de progresión de 3 años del 56% . Para optimizar
aún más el tratamiento, el programa de dosificación de bortezomib se redujo de infusiones de dos veces a una vez
a la semana. El programa una vez a la semana de bortezomib no afectó significativamente la supervivencia libre de
progresión pero redujo considerablemente el riesgo de neuropatía periférica.76,77

Terapias de consolidación y mantenimiento

La terapia de consolidación (dos a cuatro ciclos de terapias combinadas después del tratamiento de inducción) y la
terapia de mantenimiento (terapia continua con agentes únicos hasta el momento de la progresión de la
enfermedad) son ampliamente aceptados, aunque no hay directrices específicas disponibles. Se ha informado que
la consolidación con cuatro ciclos de terapia de combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona después
del trasplante autólogo aumenta la tasa de respuesta completa del 15% al 49%. 36Varios estudios aleatorizados
han explorado el papel de la terapia de mantenimiento con talidomida después del trasplante autólogo o los
tratamientos convencionales. Hubo una mejoría en la tasa de supervivencia libre de progresión, aunque un
beneficio de supervivencia no siempre fue evidente. Sin embargo, el riesgo de neuropatía periférica después de la
exposición a la talidomida a largo plazo limita su uso rutinario. 40-44 Lenalidomida puede ofrecer los mismos
beneficios con menos efectos tóxicos, y pocos casos de segundos cánceres han sido reportados. En dos estudios
aleatorizados independientes que incluyeron pacientes que se habían sometido a un autotrasplante, la terapia de
mantenimiento con lenalidomida disminuyó el riesgo de progresión en un 54% y un 58% en comparación con
ningún tratamiento de mantenimiento. 45,46En pacientes de edad avanzada que recibieron terapia de combinación
con melfalán, prednisona y lenalidomida, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida redujo el riesgo de
progresión en un 75% en comparación con el riesgo entre los sujetos de control. 47 Este beneficio fue evidente en
todas las categorías de pacientes y fue independiente de la calidad de respuesta lograda después de la
inducción. Aunque el papel de bortezomib más un fármaco inmunomodulador en la terapia de mantenimiento aún
no se ha dilucidado, los resultados de dos ensayos independientes respaldan este tipo de abordaje en pacientes de
edad avanzada. 76,77 Actualmente, la lenalidomida parece ser la opción más adecuada para el mantenimiento,
mientras que el bortezomib está bajo evaluación en estudios aleatorizados. 55,57 Hasta la fecha, no hay datos
disponibles para evaluar el riesgo potencial de recaída refractaria después del tratamiento de mantenimiento.

Terapia en Relapse
En el tratamiento de pacientes con mieloma recurrente o refractario, la calidad y la duración de la respuesta al
tratamiento previo son los factores pronósticos más importantes. Una respuesta completa a la terapia previa puede
justificar la repetición del tratamiento para recaídas posteriores. Los pacientes con enfermedad recién diagnosticada
que tienen una recaída después de 2 años de tratamiento o los pacientes con mieloma recurrente o refractario cuya
enfermedad recurre después de 1 año de remisión pueden ser retirados con la misma terapia. Por el contrario, los
pacientes con enfermedad recurrente después de un período de tiempo más corto deben recibir un tratamiento
diferente. 78 Terapia de combinación con dexametasona y bortezomib 79,80 o lenalidomida 81,82es el tratamiento de
elección para pacientes con mieloma recurrente o refractario. Los análisis retrospectivos indican que estos agentes
están asociados con un resultado superior cuando se administran en la primera recaída que cuando se administran
más tarde. 79,83 El trasplante autólogo es una opción para los pacientes que no se sometieron a un trasplante en el
momento del diagnóstico, así como para los que se sometieron a un trasplante y tuvieron una duración prolongada
de la remisión. 84

En un estudio aleatorizado, el tratamiento con bortezomib y doxorrubicina liposomal fue superior al bortezomib
solo. 85 Ese estudio mostró los efectos aditivos o sinérgicos in vivo de combinaciones que incluyen bortezomib y
quimioterapia. La eficacia de bortezomib o lenalidomida más dexametasona pareció mejorarse mediante la adición
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de un tercer agente, como ciclofosfamida, melfalán o doxorrubicina, lo que sugirió que dicha terapia de combinación
podría utilizarse más en la práctica clínica cuando se hayan agotado los regímenes de rescate establecidos o la
enfermedad es resistente a la terapia. 33,86La combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona puede
lograr una respuesta incluso cuando la enfermedad es resistente a la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib. La
talidomida más dexametasona es un tratamiento eficaz de rescate, no induce citopenia, y parece ser una opción
valiosa en etapas avanzadas de la enfermedad o en pacientes frágiles cuando los efectos tóxicos hematológicos
son una preocupación. 78

Terapia de apoyo
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis se recomiendan durante el tratamiento para reducir la anemia cuando
no se observa un aumento en el nivel de hemoglobina a pesar de la respuesta del tumor al tratamiento. 87 El dolor
óseo requiere analgesia sistémica, medidas locales y quimioterapia. El tratamiento del dolor debe comenzar con
analgésicos no opiáceos (p. Ej., Paracetamol); se deben evitar los fármacos antiinflamatorios no esteroideos debido
al riesgo potencial de daño renal. Los analgésicos opioides deben ser introducidos cuando los analgésicos no
opiáceos son ineficaces. La terapia inicial debe incluir opiáceos débiles (codeína), con opiáceos más fuertes
(morfina u oxicodona) reservados para pacientes con una respuesta inadecuada. 88

La radioterapia local es efectiva para la paliación del dolor óseo, con radioterapia fraccionada que alivia el dolor en
91 a 97% de los pacientes. 89 Las fracturas patológicas generalmente requieren estabilización quirúrgica. La
vertebroplastia percutánea, que es una opción en pacientes con colapso vertebral, mejora el dolor pero no restaura
la altura vertebral. 90 El uso de bisfosfonatos puede reducir las nuevas lesiones óseas y las fracturas
patológicas. La terapia con bisfosfonatos debe continuarse solo durante 2 años para limitar la posibilidad de
osteonecrosis de la mandíbula, y se debe considerar la administración concomitante de calcio y vitamina D 3 para
prevenir el desequilibrio electrolítico. 91El beneficio de supervivencia se ha informado recientemente en pacientes
con enfermedad recién diagnosticada que recibieron ácido zoledrónico. 92 Un examen dental exhaustivo antes de la
terapia con bisfosfonatos, el mantenimiento de una buena higiene oral y la evitación de procedimientos orales
invasivos pueden reducir el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. 93

En pacientes con insuficiencia renal, el deterioro adicional de la función renal 22 y el desarrollo del síndrome de lisis
tumoral se pueden prevenir con el uso de hidratación adecuada, alcalinización de la orina, terapia de acción rápida
para el mieloma y tratamiento de hipercalcemia, hiperuricemia e infecciones. La hipercalcemia requiere tratamiento
inmediato con hidratación adecuada, diuréticos, glucocorticoides y bisfosfonatos. 94 Debe considerarse la profilaxis
con trimetoprim-sulfametoxazol durante los primeros 3 meses de quimioterapia o después del trasplante, cuando
aumenta el riesgo de infección. La profilaxis con aciclovir se recomienda para todos los pacientes que reciben
terapias basadas en bortezomib. 23Aunque el beneficio de la vacunación sigue siendo controvertido, se debe
considerar la vacunación para prevenir Haemophilus influenzae . Sin embargo, las vacunas contra Streptococcus
pneumoniae y el virus de la influenza no han sido efectivas. El uso de inmunoglobulina intravenosa está reservado
para pacientes con infecciones recurrentes que amenazan la vida o niveles muy bajos de IgG.

MANEJO DE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LA TERAPIA

Los efectos tóxicos hematológicos son bastante frecuentes cuando se usa talidomida, lenalidomida o bortezomib
junto con la quimioterapia convencional, pero son menos frecuentes cuando estos medicamentos se usan solo con
dexametasona. El factor estimulante de colonias de granulocitos puede disminuir la incidencia de neutropenia. La
quimioterapia debe suspenderse cuando el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células por milímetro cúbico a
pesar del uso de factor estimulante de colonias de granulocitos y luego reiniciarse con una reducción de dosis
apropiada cuando el recuento de neutrófilos se recupere a al menos 1000 células por milímetro cúbico. De manera
similar, la terapia debe interrumpirse cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 25,000 células por milímetro
cúbico y se reinicie cuando se eleve a 50,000 células por milímetro cúbico después de la reducción de la dosis
apropiada del fármaco implicado. 95

Entre los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, la incidencia de trombosis tanto venosa como arterial
aumenta cuando la talidomida 52,66-71 o la lenalidomida 54,75.se combina con dexametasona o quimioterapia; se
requiere tromboprofilaxis durante los primeros 6 meses de tratamiento. La dosis baja de aspirina está indicada para
pacientes con riesgo estándar de eventos tromboembólicos; se prefiere heparina de bajo peso molecular o
warfarina a dosis completa en pacientes de alto riesgo (es decir, aquellos que son obesos, están inmovilizados,
tienen un catéter venoso central o tienen antecedentes de tromboembolismo, enfermedad cardíaca, enfermedad
renal crónica, diabetes, infecciones o procedimientos quirúrgicos). La terapia debe suspenderse en pacientes que

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16/12/2017 Mieloma múltiple - NEJM

tienen un evento tromboembólico durante el tratamiento y debe reiniciarse después de una mejoría o
resolución. 96 El riesgo de tromboembolismo venoso no aumenta con el uso de bortezomib. 97

Bortezomib y talidomida pueden causar neuropatía periférica 66-71,73,76,79 ; lenalidomida rara vez se asocia con
neuropatía grave. 47,54,81,82 Las neuropatías relacionadas con la talidomida y el bortezomib son acumulativas y
dependientes de la dosis. A los pacientes se les debe enseñar a reconocer la neuropatía periférica; La reducción
temprana de la dosis del fármaco sospechoso es la forma más efectiva de tratar esta afección. La parestesia leve y
sin complicaciones solo requiere una reducción de la dosis. El tratamiento debe suspenderse cuando aparecen
parestesias graves o dolor o pérdida sensorial que interfieren con las actividades de la vida diaria rutinaria y luego
se reinician a dosis más bajas cuando disminuyen los síntomas. Por lo general, es necesario reducir la dosis a la
mitad, y el bortezomib dos veces por semana debe reducirse a una infusión semanal. 76,95,98La gabapentina y la
pregabalina pueden aliviar los síntomas neuropáticos.

En pacientes mayores de 75 años o en pacientes más jóvenes con disfunción cardíaca, pulmonar, hepática o renal,
las dosis más bajas de los regímenes estándar pueden evitar efectos tóxicos que requieren la interrupción del
tratamiento ( Tabla 3 ). Se recomiendan reducciones de la dosis ajustadas por edad: la
dexametasona se debe reducir de 40 a 20 mg por semana, 31,54 melfalán de 0,25 a 0,18 o TABLA 3
0,13 mg por kilogramo de peso corporal los días 1 a 4, 47,66-71,73 lenalidomida de 25 a 15 Reducción de dosis
95 66-71 ajustada según la
mg en los días 1 a 21, talidomida de 200 a 100 o 50 mg por día, y bortezomib (a una edad sugerida en
dosis de 1.3 mg por metro cuadrado) de infusión doble a una vez a la semana.76 pacientes con
mieloma múltiple .

DIRECCIONES FUTURAS
Los estudios en curso incorporan talidomida, lenalidomida o bortezomib en enfoques de
tratamiento para mejorar aún más los resultados al definir combinaciones asociadas con la
reducción máxima del tumor, evaluar terapias de consolidación o mantenimiento que
retrasan el rebrote del tumor y determinar qué regímenes proporcionan un beneficio con
perfiles de efectos secundarios favorables en subgrupos específicos de pacientes. Se están realizando esfuerzos
para desarrollar estrategias adaptadas al riesgo en las que las terapias se basen en el conocimiento de
polimorfismos genéticos o mutaciones que modulen las vías moleculares que subyacen a la patogénesis de la
enfermedad. 99Nuevos inhibidores del proteasoma (carfilzomib), fármacos inmunomoduladores (pomalidomida),
terapias dirigidas (inhibidores de NF-κB, MAPK y AKT), agentes epigenéticos (inhibidores de la histona deacetilasa
vorinostat y panobinostat) y anticuerpos monoclonales humanizados (elotuzumab y siltuximab) se encuentran
actualmente siendo investigado en ensayos clínicos. 100

CONCLUSIONES
En los países occidentales, es probable que la frecuencia de mieloma aumente en el futuro cercano a medida que
la población envejece. La reciente introducción de talidomida, lenalidomida y bortezomib ha cambiado el paradigma
de tratamiento y la supervivencia prolongada de los pacientes con mieloma. En el momento del diagnóstico, los
regímenes que se basan en bortezomib o lenalidomida, seguidos de un autotrasplante, se recomiendan en
pacientes elegibles para trasplante. Se recomienda la terapia de combinación con melfalán y prednisona más
talidomida o bortezomib en pacientes que no son elegibles para el trasplante. La terapia de mantenimiento con
talidomida o lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, pero se necesita un seguimiento más
prolongado para evaluar el efecto sobre la supervivencia general. En la recaída, las terapias combinadas con
dexametasona más bortezomib, lenalidomida, o la talidomida o con bortezomib más doxorrubicina liposomal son
ampliamente utilizados. En el caso de restricciones de costos, las combinaciones que incluyen glucocorticoides,
agentes alquilantes o talidomida deben ser el requisito mínimo para el tratamiento.

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