10.

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

10.1. Concepto
Se denomina a así a aquellas panmielopatías clónales en las que la mutación de la célula germinal
pluripotencial
tiene como característica la proliferación excesiva, dando lugar a un incremento de las series
hematopoyéticas,
tanto en sangre periférica como en médula ósea, pero habitualmente con el predominio de una de
ellas sobre las
otras. Todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clónales, son auténticas neoplasias
de la médula ósea.

10.2. Clasificación
Síndromes mieloproliferativos crónicos "clásicos"
Policitemia vera. Es un síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie roja.
Leucemia mieloide o granulocítica crónica. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina
la serie blanca.
• Trombocitemia esencial. Síndrome mieloproliferativo crónico en el
que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria.
• Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica.
Síndrome mieloproliferativo crónico, con predominio de proceso
formador de tejido fibroso colagénico.

Síndromes mieloproliferativos crónicos

"no clásicos"
•Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos maduros.
•Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predominan los
eosinofilos.
• Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos.
• Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables.

10.3. Alteraciones genéticas

recurrentes
• Mutación (IAK2V617F) de la kinasa de tirosina JAK2. En más del
9 5 % de los casos de PV y en el 5 0 - 6 0 % de TE y MF, se ha descrito
una mutación del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2
en el cromosoma 9p que permite un incremento de la proliferación
y diferenciación celular hematopoyética e inhibe la apoptosis, con
formación espontánea de colonias eritroides (espontánea se refiere
a que se produce en ausencia de EPO). También se ha descrito esta
mutación en el 5 0 % de los casos de Budd-Chiari idiopáticos (probablemente
formas de SMPC ocultas), y rara vez en LAM (aunque
provengan de un SMPC).
• Gen de fusión BCR-ABL1 resultado de la t(9; 22) Cr Philadelphia.
Presente entre el 9 0 - 9 5 % de los casos de LMC. El c r o m o soma
Philadelphia consiste en una translocación del material
genético entre los cromosomas 9 y 22. D i c h a translocación
cromosómica da lugar a la unión del oncogén ABL del c r o m o soma
9 c o n el oncogén BCR del cromosoma 22, o r i g i n a n do
un híbrido anormal BCR/ABL, que es el causante de la enfermedad
(MIR 02-03, 73), a través de la tirosina-cinasa P-210,
que f a c i l i t a la proliferación e i n h i b e la apoptosis c e l u l a r (MIR
06-07, 113; M IR 05-06, 115).
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las
células precursoras de la serie blanca, sino también en precursores
eritroides y megacariocitos y hasta en el 2 0 % de los
casos en l i n f o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e de la serie B (MIR 98-
99F, 127).
Durante la fase acelerada o blástica (que se tratará posteriormente),
se conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros
trastornos cromosómicos con frecuencia.
• Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En un 5 - 1 1%
de pacientes con mielofibrosis y en más de un 9 % de pacientes con
trombocitemia esencial con la mutación JAK2V617F-r\egativa se ha
observado mutación de MPL. La mutación MLP, presente en precursores
hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, induce el
crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad
a la trombopoyetina.
10.4. Policitemia vera
Concepto
La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada
por un aumento de la producción de las células rojas independientemente
de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal.

Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra

mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, megacariocitos
y eritrocitos dando lugar a una situación de "panmielosis".

La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan

los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas
entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).

La policitemia vera es un proceso trifásico con una primera fase en la que

predomina una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en la
que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la
masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitémica en la que las citopenias
se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis
extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad incluye
evolución (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica
o a LMA que puede incrementarse con el tratamiento citostático.
Epidemiología
Aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconocida,
con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000, similar a la TE.
Clínica
Fase prodrómica o prepolicitémica
Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos
de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas
no suficientemente elevado para establecer el diagnóstico.
Fase policitémica
Se caracteriza por signos y síntomas tales como la rubicundez cutánea
o mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos
derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hiperviscosidad,
trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaquetaria
por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como la disminución
de peso y la sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito
(por incremento de la secreción de histamina al incrementarse la cantidad
de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la viscosidad de la
sangre. Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos,
la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 7 5 % de
los casos (MIR 97-98, 89) y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.

Como anomalías de laboratorio, se encontrará:

• Incremento del número de hematíes, disminución del volumen corpuscular
medio (por disminución del hierro en cada hematíe).

• Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos,

fundamentalmente neutrófilos, que, a diferencia de la leucemia
mieloide crónica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina
leucocitaria.

(HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna)

• Existe una disminución de la eritropoyetina sérica y un aumento de

la vitamina E¡1 2 sérica (por el aumento de las transcobalaminas 1 y III
derivadas de los neutrófilos).
• Hay también trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.
En la médula ósea, se encontrará una hiperplasia de las tres series,
predominantemente de la serie roja.
• Detección de JAK2V6Í7F u otras mutaciones funcionalmente similares
(JAK2 Exon 12).

Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica

Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que
se traduce en una disminución progresiva del hematocrito, hasta i n cluso
ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular.
La transformación puede ocurrir de varios meses a varios años
después del diagnóstico de policitemia vera.
Diagnóstico
Los criterios diagnósticos de policitemia vera (MIR 97-98, 93) propuestos
por la OMS 2008 están recogidos en la Tabla 1 3

Pronóstico
Sin tratamiento, la vida media de los pacientes con policitemia vera
es de un año y medio; con tratamiento, pueden llegar a vivir hasta 10
años. Se trata de una enfermedad incurable, a menos que se realice un
trasplante de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte
infrecuente.
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis
(hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis).
Tratamiento (Tabla 14)
• Pacientes con PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotomía
(sangrías) son la base del tratamiento con el f in de alcanzar un
hematocrito menor del 4 5 % en hombres y menor del 4 2 % en
mujeres.
Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosupresor,
en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el
tratamiento de elección actual entre los citostáticos.
• Otros fármacos empleados en PV:
- Ácido acetilsalicílico (AAS): a dosis bajas se usa en ambos grupos
de riesgo ya que protege contra los eventos cardiovasculares
asociados a la PV.
- El interferón a: es un agente no citotóxico preferible en pacientes
menores de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que
no atraviesa la barrera placentaria, en situaciones que precisen
ciferreducción durante el embarazo.
- El anagrelida: se utiliza en el control del recuento plaquetario
en pacientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la
medicación antitrombótica.
10.5. Mielofibrosis primaria
con metaplasia mieloide
o mielofibrosis agnogénica
Concepto
Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación
clonal en la célula germinal pluripotencial de la médula ósea, que se
acompaña de mielofibrosis reactiva.
Etiopatogenia
Esta enfermedad se encuadra dentro de los síndromes mieloproliferativos
crónicos, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación
de megacariocitos en la médula ósea, con su muerte intramedular
y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos
y, por tanto, de la formación de tejido fibroso (tales como el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberación de otras
sustancias (tales como el factor plaquetario 4) impide la degradación del
tejido conjuntivo, con la consiguiente fibrosis medular. Cuando la fibrosis
medular es extensa, se produce la emigración de las células germinales
pluripotenciales de la médula ósea, que ya no pueden vivir dentro de la
médula y se dirigen a otros órganos que albergaron tejido hematopoyético
en el desarrollo ontogénico, tales como el hígado y el bazo, donde
se establecen formando colonias hemopoyéticas. Se trata del síndrome
mieloproliferativo crónico más infrecuente de todos, y como el resto de
procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de edad
media. En raras ocasiones tiene una transformación leucémica.
Clínica
La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabolismo,
visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre
[MIR 02-03, 257] y hepatomegalia hasta en el 5 0 % de los casos), lesiones
óseas osteocondensantes por la fibrosis medular hasta en el 25
a 5 0 % de los casos. Como consecuencia de la hepatomegalia se suele
producir hipertensión portal, lo que ocasiona, a su vez, mayor esplenomegalia
e hiperesplenismo.
• Sangre periférica. Dado que la enfermedad se caracteriza por
una fibrosis medular y mieloptisis (ocupación de la médula normal),
es característica la presencia en sangre periférica de la denominada
reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas
las series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de
lágrima.
El diagnóstico se confirma mediante el estudio de la médula ósea.
• Médula ósea. Presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis
medular y una biopsia (Figura 21) que pone de manifiesto la fibrosis
tanto reticulínica como colagénica. Hasta en la mitad de los pacientes
existen alteraciones citogenéticas, fundamentalmente de cromosomas
7, 8 y 9.

Diagnóstico diferencial con otras mielofibrosis

Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular
importante. Entre los más frecuentes cabe destacar la llamada mielofibrosis
aguda o leucemia aguda megacarioblástica (LAM-M7), la
tricoleucemia o leucemia de células peludas, síndromes mieloproliferativos
y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de
Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo y mastocitosis.

Tratamiento
No existe ningún tratamiento útil, excepto el trasplante alogénico de
precursores hematopoyéticos en personas jóvenes.

En aquellos casos en los que no es posible hacer el trasplante alogénico

de médula se aconsejan transfusiones y EPO, cuando se produce anemia
grave, andrógenos y folato, que ocasionalmente pueden mejorar
la anemia. En situaciones en las que la esplenomegalia es masiva o
produce síntomas graves, se aconseja la esplenectomía. Hay que tener
en cuenta que, tras la esplenectomía, la mayor masa hematopoyética
queda albergada en el hígado, lo que ocasiona una hepatomegalia progresiva.
En fase proliterativa, se emplea hidroxiurea, y en fase fibrótica
se ha utilizado talidomida y esteroides o lenalidomida en pacientes

que tienen delecion (5q). N o obstante la deleción (5q) es una anomalía

poco frecuente en la mielofibrosis primaria.

10.6. Trombocitosis
o trombocitemia esencial
Concepto
Se trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que predomina
la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Se trata de una enfermedad
muy similar clínicamente a la policitemia vera.

Clínica
Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis
se descubre de manera ocasional.

En el resto de pacientes se manifiesta fundamentalmente por fenómenos

hemorrágicos y/o trombóticos (la manifestación más frecuente
de oclusión microvascular es un dolor urente en manos, pies
y dedos, denominado eritromelalgia). Puede presentarse esplenomegalia,
pero esta es menos frecuente que en otros síndromes mieloproliferativos
crónicos, como consecuencia de infartos esplénicos
de repetición por la trombocitosis. Excepcionalmente evoluciona
hacia leucemia aguda.
Diagnóstico
Existen unos nuevos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial
propuestos por la OMS en 2008 (véase Tabla 13).

Tratamiento (Tabla 15)

• Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin
factores de riesgo vascular y menores de 60 años no precisan tratamiento.
No hay consenso en usar AAS a dosis baja o no.
• Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosupresor
hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-
450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre
los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas,
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicaciones
de interferón a y anagrelida son las mismas que en la PV.

10.7. Leucemia mieloide crónica

(BCR/ABL1 -positiva)
Concepto
Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crónica, en la que predomina
la proliferación de la serie mieloide.
Epidemiología
Aparece en personas de 50-60 años media con ligera predominancia
en el género masculino.
Etiopatogenia
La leucemia mieloide crónica (LMC) está claramente relacionada con
un marcador citogenético, el cromosoma Philadelphia, t(9;22) (MIR
06-07, 1 12; MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 95 % de los
casos.
Clínica
• Entre un 2 0 - 4 0 % de pacientes están asintomáticos en el momento
del diagnóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos
en un análisis de rutina.
La sintomatología típica:
- Hipermetabolismo: se presenta como astenia, pérdida de peso y
sudoración nocturna.
- Hepatoesplenomegalia: debido a la infiltración por granulocitos
en distintos estadios de maduración.
- Síndrome anémico progresivo.
Diagnóstico
• Sangre periférica:
- Hemograma: se encuentra con incremento de los glóbulos blancos
en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos y
metamielocitos, predominantemente, pero también eosinófilos,
basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la
serie roja, suele existir una anemia normocítica normocrómica
con un número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria
puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis.
- Bioquímica: es característica la disminución de algunos enzimas
de los neutrófilos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y
la mieloperoxidasa o lactoferrina.
• Médula ósea. Citomorfología: característicamente es hipercelular,
con un incremento de la relación mieloide/eritroide.
• Citogenética. Al diagnóstico, el 9 5 % de los casos de LMC presentan
la translocación característica (9;22) que puede ser diagnosticada
por hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detectan la
t(9:22), técnicas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL1).

Fases de la leucemia mieloide crónica (Tabla 16)

Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica con una fase inicial crónica
indolente seguida por una fase acelerada, una fase blástica o ambas
simultáneamente.
Fase crónica: muestra un aumento progresivo de la proliferación de
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de células
inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de una
anemia progresiva y hepatoesplenomegalia.
Fase acelerada: existe un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia
al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células
leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto
en la médula ósea como en la sangre periférica.
• Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda: definida
cuando el porcentaje de blastos en médula ósea es superior al 2 0 %
(> 1 5 % en sangre periférica). Durante la fase de transformación, que
ocurre en el 8 0 % de los pacientes, predomina la leucemia aguda
de tipo no linfoide o mieloblástica. En un 2 5 % de los casos, esta

transformación puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta

peor pronóstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase
blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi siempre en
la médula ósea, excepcionalmente pueden malignizarse las células
leucémicas localizadas en otros órganos, originándose tumores que
reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas.
Tratamiento
Es c u r a t i v o el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos,
que presenta mejores resultados en los dos primeros años de enfermedad
(MIR 02-03, 74); no se emplea en fase crónica aunque sí en
fase acelerada. El i m a t i n i b es el tratamiento i n i c i a l de elección (MIR
04-05, 116). El mesilato de i m a t i n i b es un i n h i b i d o r de la proteína
tirosina-cinasa que produce un elevado porcentaje de respuestas
hematológicas y citogenéticas ( 8 7 % de remisiones citogenéticas a
los 5 años de terapia continuada, con una supervivencia global del
8 9 % ) . El mecanismo de resistencia al i m a t i n i b suele ser la mutación
en la cinasa. En estos casos se u t i l i z a n inhibidores más potentes
como n i l o t i n i b y dasatinib.

El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfactorio, dado

el mal pronóstico de la leucemia aguda. Esta fase blástica tiene peor
pronóstico si es de tipo mieloblástico, mientras que si es de tipo linfoblástico,
el pronóstico no es tan malo.
Factores pronósticos de la leucemia mieloide crónica

Son factores de peor pronóstico la edad avanzada, un recuento muy

elevado de células blancas en sangre periférica, anemia grave, esplenomegalia
gigante, alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis
grave y aparición de nuevas alteraciones citogenéticas.
En la Tabla 1 7 se recoge un resumen con los aspectos más relevantes
de los síndromes mieloproliferativos crónicos.