Síndrome mieloproliferativo

Concepto
Son enfermedades monoclonales de las células madre mieloides con proliferación
autónoma de una o más serie hematopoyéticas (Leucocitos, eritrocitos o trombocitos)
- Ser enfermedades de progresión lenta (nunca una LMC aparece repentinamente; siempre
habrá una historia anterior, o bien, se pesquisa accidentalmente en un examen clínico
rutinario, o de laboratorio).
-se producen por expansión clonal descontrolada de los precursores hematopoyéticos.
Síndromes clásicos
Serie Roja
- Si afectan al glóbulo rojo (RBC), la enfermedad se denomina Policitemia Rubra Vera.
Serie blanca
- Si afecta a los granulocitos, las enfermedades se denominan Leucemia mieloide crónica
Philadelphia positiva (LMC ph+) y la Leucemia neutrofílica crónica (LNC).
Serie Trombocitica
- Si afecta al progenitor plaquetario (megacariocito), la enfermedad se denomina
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Medula Osea
- Si está afectado el tejido intersticial de la médula, la enfermedad se denomina
Mielofibrosis con metaplasia mieloide.
No Clásicos
-Leucemia neutrofílica crónica
-Leucemia eosinofílica crónica (sin otra especificación)
-Neoplasias mieloproliferativas crónicas no clasificables
 Leucemia mieloide crónica
 Policitemia vera
 Mielofibrosis primaria Sindromes mieloproliferativos
 Trombocitemia esencial Philadelphia Negativos (No
presentan el cromosoma de
Philadelphia)

ALTERACIONES GENÉTICAS QUE SON RECURRENTES

Mutación del JAK 2
Tiene que ver con la quinasa de tirosina o cinasa de tirosina, esta mutación va estar 95% de
los casos de la policitemia vera, 50 % en el caso de trombocitosis esencial y mielofibrosis.
¿Qué hace?
 Aumento de la diferenciación hematopoyética
 Va hacer que las células tengan resistencia a la apoptosis
 Va hacer que aumente la masa eritrositaria y un punto importante que no pide la
ayuda de la eritropoyetina (para aumentar la masa eritrocitaria como sucede en
condiciones normales) y esto es importante para los diagnósticos diferenciales, al
JAK 2 lo vamos a relacionar casi 100% a policitemia vera.
Gen de fusión BCR- ABL
Es el resultado de una translocación (9:22) o más bien conocido como cromosoma de
filadelphia este es muy característico de la leucemia mieloide crónica
MUTACIONES EN CALR
mutaciones en el gen CALR que codifica la proteína calreticulina. Esta proteína se localiza
en el retículo endoplasmático, regulando el correcto plegamiento de las proteínas así como
diferentes procesos celulares tales como proliferación y respuesta inmune.. Las mutaciones
de CALR se han descrito en el 50 -70% de los pacientes con TE y MFP que no presentan ni
mutaciones en el gen JAK2 ni en el gen MPL
Mutación del MPL.
Es la mutación del receptor de trombopoyetina. Induce a la formación de citosinas y da
una hiper sensibilidad en la medula ósea, al factor de crecimiento de los megacariocitos o
trombopoyetina . L se considera de utilidad en el diagnóstico de la TE y la MFP en aquellos
pacientes que no presentan ni la mutación JAK2V617F, ni mutaciones en el gen CALR.
Policitemia Vera.
Es una enfermedad clonal de los glóbulos rojos que afecta a pacientes mayores de 60 años
preferentemente, con sobrevida media de 10 años.
En esta enfermedad va a existir un aumento de la eritropoyesis pero no se va a usar a la
Eritropoyetina la cual es su mecanismo fisiológico normal para que ocurra este aumento, ya
que se presenta la mutación, Del gen JAK2 afecta a toda la hematopoyesis pero con
predominio de la serie roja. En este caso no vamos a usar la eritropoyetina. Este es un punto
importante para el diagnostico diferenciar ya que en la policitemia vera no hay de la
eritopoyetina.
Curso clínico
Historia trifásica
1. Fase Prepolicitemica (Que los pacientes estén de cierta forma asintomáticos)
Eritrocitosis moderada
 2. Fase Policitemia (Vamos a tener ya muchos signos y síntomas) Tenemos una
marcada policitemia con aumento en la masa eritrocitaria (ya puede a ver bastantes
síntomas)

Síntomas característicos
Para explicar la sintomatología nosotros debemos imaginar que los vasos sanguíneos tienen
una cierta capacidad para mover la masa eritrocitaria, pero si nosotros aumentamos esta
masa podemos tener una rubicundez en la cara o en las mucosas, podemos tener dolores
de cabeza mareo parestesia, síntomas neurológicos. esto es producto de tener una sangre
muy viscosa obviamente va a interferir en la oxigenación del cerebro, esta viscosidad ES
MUY importante por nos puede llevar a trombosis, hemorragias o aun aumento en el
metabolismo; QUE nos va dar pérdida de peso. Además podemos tener aumento de la
sensibilidad ósea y prurito.
Puede haber un aumento del filtrado del hígado y del bazo, además por el aumento de la
viscosidad el corazón va tener que usar más fuerza para bombear a todo el cuerpo una
sangre espesa y entonces vamos a tener HTA.
LABORATORIO:
Numero de hematíes por eso la viscosidad, al haber un aumento no vamos a producir con
un volumen normal entonces vamos a tener VCM LA mutasion JAK 2 al ser una
panmielopatia nos va a aumentar los leucocitos al igual que las plaquetas, A demás vamos a
tener una disminución de la Eritropoyetina normal, ya que este aumento de las celuas rojas
no necesitan de la eritropoyetina (EPON) y podemos tener un aumento de la B12 porque al
haber un aumento en los neutrófilos Hay transcobalaminas que vienen de los neutrófilos y
esto justifica en aumento de la B12,
Criterios diagnósticos
 3. Fase gastada o fase pos policitemica (Donde gastamos tanto para la producción de
las células rojas que ahora todo lo que teníamos elevado va irse hacia abajo, vamos
a tener hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, podemos tener algo de activación
del Bazo con hiperesplenismo)
Clínica
En este punto ya vamos a tener el hematocrito bajo, tener anemia y fibrosis medular. esta
fase gastada va a ocurrir de meses o de años del Diagnóstico de una policitemia vera, lo
lógico no es encontrarla aquí nosotros vamos a dianosticar al paciente en la fase de
Policitemia y con la evolución nos vamos a dar cuenta que ya entro en una fase gastada o
pos policitemica.
4. Este 4 puede ser que la policitemia vera Evolucione a algún tipo de leucemia que
generalmente va ser una leucemia mieloide aguda. Pero no es una regla que siempre
evolucione en leucemia.
Diagnóstico diferencial.
- Policitemia hipóxica: cuadro dado por la restricción de oxígeno, lo que es el principal
estímulo para aumentar la producción de glóbulos rojos.
- Hemoglobinopatías: Son raras, pero existen. a aquellas enfermedades producidas por
alteración de la hemoglobina
- Metahemoglobinemia. está causada más frecuentemente por la exposición a un químico
oxidante o medicamento que aumentan la producción de metahemoglobina
- Aumento de la producción de EPO: puede ser de carácter fisiológico; en pacientes con
patologías respiratorias (EPOC), cardiovasculares, SAHOS Síndrome de apnea/hipopnea
Obstructiva del Sueño, en fumadores y personas que viven en las alturas. También se puede
dar por tumores productores de EPO como los fibromas uterinos o tumores ováricos, siendo
los más comunes son los cánceres renales y hepáticos. Este último caso se sospecha en un
paciente relativamente joven con policitemia.
Para el diagnóstico diferencial, es decir, para descartar la Policitemia Vera, se
requiere:
- Ausencia de esplenomegalia
- Normalidad en otras series
- Policitemia relativa: está causada, fundamentalmente, por una hemoconcentración debida
a situaciones de deshidratación severa, y como resultado de una contracción esplénica
significativa. La elevación del hematocrito en estos casos suele ser menos marcada (55-65
%).
- Estado de disminución del contenido plasmático: deshidratación (al rehidratar se resuelve
la policitemia), grandes quemados, etc.

Pronostico:
Si el paciente no acude a revisión y no lo diagnosticamos estos viven en promedio 1,5 años
sin tratamiento y con tratamiento pueden alcanzar unos 10 años, recordando que el Dx de
estos pacientes ya se da en una Etapa adulta, esta enfermedad es incurable al menos que
exista un trasplante de medula ósea y estos pacientes fallecen por eventos de trombosis. Lo
que era la viscosidad de la sangre.
Tratamiento
Pacientes que tienen policitemia vera de bajo riesgo
Sangrias o las llamadas flebotomías lo cual consiste hacer sangrar al paciente o extraerle
sangre para llegar a un hematocrito del 45% ideal Hombre y 42% ideal en las mujeres
Paciente de alto riesgo
Aparte de las sangrías vamos agregarle un mielosupresor hidroxiurea, este mielosupresor va
a disminuir la producción de la medula ósea de la serie roja.
Aparte se le puede dar otros tratamientos como la aspirina por la viscosidad sanguínea
Mielofibrosis primaria
Esta Compromete la proliferación de los megacariocitos, asociada con el estímulo de
factores de crecimiento tales como:
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas
- Factor beta
- Interleukina-1
- Factor de crecimiento derivado de fibroblastos
Todos estos factores van a aumentar la fibrosis en el nicho de las células hematopoyéticas
Evolución de la enfermedad.
Comienza con una proliferación adentro de la medula ósea donde hay aumento de los
megacariocitos panmielopatia clonal dondeestos megacariocitos no pueden salir de la
medula ósea y se mueren hay. Al morir liberan una serie de estimuladores de fibroblastos y
estos nos llevan a una fibrosis. Pero la fibrosis al estar dentro de la medula ósea nos
produce una mielofibrosis. Al tener esta mielofibrosis la medula ósea ya no tiene donde
hacer hematopoyesis y como el cuerpo están sabio esta hematopoyesis se va a lugares
extramedulares como el hígado o el baso entonces no es raro encontrar aumento del hígado
o del bazo, o hepatoesplenomegalia.

Cuadro clínico
Cuadros de anemia, pero lo importante van hecer las visceromegalias y que vamos a tener
un hipermetabolismo, por la hematopoyesis extra medular y todo el proceso inflamatorio
que se está dando.
Así mismo vamos a tener un círculo vicioso aquí, porque al nosotros tener un aumento en
el hígado y el bazo. Esto va a condicionar una hipertensión portal,
si nosotros le damos carda extra al hígado aparte de las funciones normales que tiene. El
hígado crece aumenta la resistencia, al paso de la sangre y esto da una hipertensión portal.
Esta hipertensión portal lo que conlleva es que haga crecer al bazo y el bazo cumple su
función de hiperesplenismo y eso conlleva a gran parte de la clínica.
Diagnostico
¿Cuándo sospechar una Mielofibrosis?
hemograma se va a constatar una anemia normocítica normocrómica con glóbulos rojos
binucleados
Otra característica es que algunos glóbulos rojos van a tener forma de lágrima,
denominados células en lágrimas o dacriocitos, lo cual es muy característico de la
mielofibrosis.
Medula ósea
Pedimos un aspirado de la medula ósea por lo mismo de la fibrosis nos va dar un aspirado
seco. Este aspirado seco no nos sirve de nada.
Lo que se debe hacer es una biopsia y nos va a mostrar la fibrosis y mutaciones
cromosómicas de los genes que pueden ser 7,8,9 cualquiera de estos. Pero esto no es
importante lo importante es que sepan que es biopsia y no aspirado de la medula ósea.
También se deben realizar estudios especiales para saber si la Mielofibrosis es primaria, es
decir no tiene causa previa, o si es secundaria a un proceso crónico, para lo cual siempre se
hace estudio de cromosoma Philadelphia y JAK2.
JAK2 617V.
Otros criterios menores referentes a Mielofibrosis son el hallazgo de leucoeritroblastosis,
aumento de la LDH Lactato deshidrogenasa, anemia y esplenomegalia palpable.
Tratamiento
Se divide si tenemos un paciente anciano, joven o si tenemos una esplenomegalia
masiva.
Si es joven podemos hacer un trasplante alogenico es decir trasplante de medula ósea.
Si es adulto vamos hacer transfusiones sangrías, eritropoyetina, folatos y le podemos dar
algo de andrógenos. Es decir, tratamiento únicamente paliativo para los síntomas.
Si tenemos una esplenomegalia masiva, lo que debemos hacer es la cirugía.

Trombocitosis esencial
la línea que esta afectada es la serie de megacariocitos y las plaquetas, esta enfermedad
tiene como característica que clínicamente puede simular una policitemia vera, pero para
eso hacemos el protocolo de estudio para diferenciarlas.
Clínica
La mitad de los pacientes van a estar asintomáticos y el diagnostico se hace e forma casual.
En una valoración de rutina.
El resto el decir el otro 50% van a tener hemorragias o trombosis
ERITROMELALGIA.- hace referencia cuando los pacientes tienen trombosis en los
dedos de las manos que se va a caracterizar por un dolor tipo quemante tipo urente.
También puede haber una esplenomegalia, pero también pudiera ser que no porque los
eventos de trombosis me pueden causar microimfartos renales y esta esplenomegalia no
sucede.
Es raro que estas dos enfermedades evolucionen a leucemia, pero si se avisto en algunos
casos.
Diagnostico
nos exige que se cumplan los 4 criterios de la OMS que mandaron en el 2008 prácticamente
tienen que estar todos.
1. BH más de 450 mil plaquetas en la biometría hemática
2. Medula ósea vamos a tener una proliferación de los megacariocitos
3. Es que excluyamos a través de la valoraciones que el paciente tenga PV,
mielofibrosis primaria, que tenga algún síndrome mielodisplásico, que tenga
leucemia mieloide crónica. , excluir estos padecimientos para saber que dé en
verdad sea una Trombositosis esencial
4. Tienen que estar presente la mutación JAK2, Si no está esta mutación no cumplimos
los 4 criterios y no se puede hacer el diagnostico.
Como se dieron cuenta es una enfermedad que requiere mucho para el diagnóstico pero es
necesario.
Diagnóstico diferencial.
Se tienen causas hematológicas no malignas de aumento de las plaquetas como
hemorragia, anemia hemolítica, anemia por deficiencia de fierro, tratamiento de la
anemia por deficiencia de vitamina B12 durante la recuperación; dentro de las
condiciones malignas se encuentran los cánceres metastásicos, especialmente los
adenocarcinomas.
Otras condiciones que pueden generar trombocitosis son los procesos inflamatorios
agudos o crónicos. Es importante descartar la enfermedad inflamatoria intestinal y la
enfermedad celiaca; daños tisulares como los grandes quemados; infecciones crónicas
fundamentalmente, alergias y drogas, especialmente la epinefrina, glucocorticoides,
ácido transretinoico y HBPM (Enoxaparina). Todas estas serían trombocitosis
secundarias.
Tratamiento.
Pacientes de bajo riesgo. - es decir que el px no tiene factores de riesgo asociados de tipo
vascular y que es un paciente joven es decir menor de 60 años. Lo cual es difícil en nuestro
medio por el retraso en el diagnóstico. Y los grados de obesidad y enfermedades crónicas
no degenerativas.
Si llegamos a encontrar a estos pacientes de bajo riesgo no necesitan tratamiento, pero se
puede usar ácido acetilsalicilico a dosis bajas
Pacientes de alto riesgo que va ser lo común de encontrar en nuestro medio: vamos usar
un tratamiento que sea Mielosupresor que puede ser la famosa hidroxiurea que ya
mencionamos en PV y le podemos dar ácido acetilsalicilico a dosis altas o a dosis bajas.
Podemos usar otros tratamientos como los interferones que también se usan en PV pero son
tratamientos de segunda línea.

Leucemia Mieloide Crónica:

Corresponde a una enfermedad clonal, que aparece en la edad media de vida. Puede ser
absolutamente asintomática, o sólo dar síntomas vagos (como la plenitud precoz), baja de
peso, fatiga y sudoración nocturna. Pueden haber episodios de distensión abdominal;
¿por qué hay molestias abdominales?, porque la esplenomegalia (de mayor o menor
tamaño) es un requisito diagnóstico
Diagnóstico.
 Hemograma completo
 Examen de médula ósea
 Estudios citogenéticos (cromosoma Ph)
Inicialmente suele existir una leve anemia normocítica y normocrómica, que
posteriormente se agrava en relación con el grado de insuficiencia medular.
(el examen físico suele ser bastante normal, con
excepción de la esplenomegalia),
Al hemograma de estos sujetos
suele haber:
1. Hemoglobina puede ser Normal o
levemente baja
2. Leucocitosis, de valores elevados del rango
de 50.000 a 200.000 células blancas,
predominantemente maduras.
3. Las plaquetas pueden estar normales o
aumentadas.
4. La basofilia absoluta es un hallazgo
constante y típico de la LMC;
Normalmente, los basófilos están en el
rango del 1-3%. Sin embargo, en un
paciente con LMC, si se verifica un
aumento de estas células por sobre el 7%,
se debe sospechar que el enfermo está
pasando a una “fase de transformación”;
vale decir, está pasando de una etapa
crónica a una etapa aguda, que se denomina
 Leucemia Mieloide Aguda (LMA). también hay eosinofilia absoluta y más
raramente monocitosis.

Médula ósea
El aspirado medular
es típicamente hipercelular, con una marcada hiperplasia granulocítica, como en la sangre
periférica, de mielocitos y de elementos maduros, aunque están representados todos los
estadios de diferenciación. También se aprecia basofilia y eosinofilia. Los precursores
eritroides están proporcionalmente diminuido (relación mielo- eritroide superior a 20:1).
Los megacariocitos están aumentados y suelen tener un tamaño más pequeño del normal
(megacariocitos enanos), con núcleos hipolobulados.
. En la biopsia ósea puede observarse un cierto grado de fibrosis hasta en el 30 % de los
pacientes en el momento del diagnóstico. No es rara la presencia de histiocitos azul marino,
o células seudo-Gaucher, como consecuencia del acúmulo de detritus por la excesiva
destrucción celular.
Determinar la presencia de ph +. El cromosoma Philadelphia es la fusión que se genera
por la translocación del segmento ABL del cromosoma 9 con el segmento BCR del
cromosoma 22. Este cromosoma Philadelphia da origen a un oncogén, que va a gatillar la
proliferación anormal de los cariocitos. Cuando se realiza la biopsia de médula, o el
mielograma, se debe extraer médula precisamente para determinar la presencia o ausencia
del cromosoma Philadelphia.
Estadio. Se pueden definir 3 estadios de la enfermedad crónica:
Fase crónica: La mayor parte de los pacientes está en esta etapa, debido a que es la más
prolongada. El promedio entre diagnóstico y evolución es de aproximadamente 5 años. Con
las nuevas terapias este proceso de fase crónica se ha alargado al punto tener pacientes con
12-13 años de evolución en esta etapa. quimioterapia especifica
- Fase acelerada: En esta etapa el paciente comienza a tener síntomas como fatiga, baja de
peso, sudoración nocturna y dolores óseos. El dolor ocurre por la hiperactividad o recambio
celular aumentado de la médula ósea, y se manifiesta como un dolor difuso.
Hepatoesplenomegalia, infiltración cutánea, hematopoyesis extramedular
- Crisis blástica: cuando la cifra de blastos es 20 % o mayor en la sangre periférica o en el
aspirado medular, o si en la biopsia ósea aparecen agregados focales de blastos (clusters).
Deterioro por Anemia, Trombopenia y cuadros infecciosos.
La CB puede surgir bruscamente, sin Fase Acelerada previa. Ocasionalmente, se inicia en
tejidos extramedulares (CB extramedular), como el ganglio linfático, hueso, piel y tejidos
blandos o meninges

Esta es la evolución natural de la enfermedad que actualmente, gracias a las nuevas

terapias, se ha visto modificada.
Tratamiento.
Tratamiento inicial. Inhibidores de las tirosincinasas
La determinación del cromosoma Philadelphia resulta importante porque si está presente, el
paciente puede optar a una terapia específica con inhibidor de la enzima que favorece esta
unión BCRABL, la cual es una tirosina-quinasa. Dentro de estas drogas se encuentran el
Imatinib, Dasatinib y el Nilotinib. La primera descubierta fue el Imatinib. Con la aparición
de estas drogas, se ha reemplazado el trasplante alogénico de médula ósea.
Tratamiento de segunda y posteriores líneas
Cuando se constata un fallo al tratamiento de primera línea debe procederse al cambio de
fármaco, Los fármacos indicados en segunda línea serán nilotinib y dasatinib. Si nilotinib
y dasatinib no se consideran una opción adecuada para el paciente, bosutinib, un nuevo
ITC2G, ha demostrado ser también una opción eficaz y segura
En caso de fallo al tratamiento de segunda línea En este grupo de mal pronóstico parece que
los pacientes se beneficiarían del tratamiento con ponatinib

Si el paciente tiene Leucemia mieloide crónica Philadelphia negativo, no existe una terapia
específica y se debe optar a los antiguos tratamientos. radioterapia
En el paciente que fracasan ambas líneas de tratamiento, existe la posibilidad de realizar un
trasplante de médula ósea alogénico, es decir, trasplante de un donante compatible.