Respuestas celulares al estrés y las

agresiones tóxicas: adaptación, lesión y 2

muerte

Introducción

 Patología general: estudia las reacciones habituales de las células y los tejidos ante estímulos lesivos.
 Patología sistémica: estudia las alteraciones y mecanismos de las enfermedades de los distintos órganos.
La patología es el estudio las causas de los cambios estructurales y funcionales de las enfermedades

 Proceso que forma el núcleo de la patología:

 La causa de una enfermedad (etiología):
o Genéticas (mutaciones, polimorfismo).
o Adquiridas (infecciones etc.)
No es aplicable para la mayoría de las enfermedades. La mayoría son multifactoriales (arterosclerosis,
cáncer).
 El mecanismo del desarrollo de la enfermedad (patogenia): secuencias de episodios celulares, bioquímicos y
moleculares por un agente lesional.
 Las alteraciones estructurales en las células y los tejidos por la enfermedad (cambio morfológico): características
diagnosticas de un determinado proceso etiológico.
 Las consecuencias funcionales de los cambios morfológicos (manifestación clínica).
o Signos y síntomas
o Evolución clínica y pronostico
 Rudolf Virchow: aporta la noción de la base molecular de la enfermedad.
Respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos
La función normal de la célula requiere un equilibrio entre las demandas fisiológicas, la estructura y la capacidad metabólica
de la célula: homeostasis.
• La adaptación (respuesta funcional y estructural reversible a los cambios fisiológicos y patogénicos) se
produce cuando factores estresantes inducen un estado nuevo que cambia la célula, Estos cambios son:

 La hipertrofia: aumento de tamaño de la célula y act. funcional (estimulo principal: incremento de la carga de
trabajo). Genera aumento del tamaño del órgano completo y no hay nuevas células (solo aumentan de tamaño). Ej.
Miocardio.
 Fisiológica: aumento de la demanda a funcional, hormonas y factores de crecimiento. Ej. Musculo estriado del
corazón, musculo esquelético, útero (hormonas).
 Patológica.
Mecanismos de la hipertrofia
 Mayor producción de proteínas celulares.
o Acciones integradas de los sensores mecánicos: factores de crecimiento (TGF-B, IGF-1, f. de
crecimiento de los fibroblastos), sust. vasoactivas (agonistas, adrenérgicos y angiotensina II).
o Vías de transducción de señales: vía de la fosfatidilinositol 3 cinasa PI3K/AKT inducida por el
ejercicio; señalización por medio de receptores de proteínas G (inducido por f. de crecimiento y
agentes vasoactivos, es la hipertrofia mas importante).
o Factores de transcripción: GATA4, NFAT, MEF2.
o Expresión del gen del factor natruiretico auricular: reduce la carga hemodinámica. (baja tras el
nacimiento).
 La hiperplasia: aumento del número de células (por hormonas y factores de crecimiento). Se produce en tejidos
cuyas células tienen capacidad para dividirse.
 Hiperplasia fisiológica: por necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos.
 Hiperplasia hormonal: Ej. Mama femenina, trasplante de hígado, medula ósea.
 Hiperplasia patológica: acciones inapropiadas de las hormonas y f. de crecimiento e incluso infecciones
viricas. Ej. Sangrado menstrual anómalo, hiperplasia prostática benigna.
La hiperplasia patológica con el tiempo puede terminar en desarrollo con proliferaciones cancerosas.
Mecanismo de hiperplasia
 Por F. de crecimiento (que estimulan la proliferación celular) y desarrollo de nuevas Cel. a partir de Cel. madre
tisulares.

 La atrofia: disminución del tamaño de la célula y act. metabólica, reduce el tamaño del órgano. Se debe a falta de uso,
menor aporte de nutrientes, reducción de la síntesis de constituyentes celulares o descomposición de orgánulos
celulares, que implica degradación del proteosoma o autofagia.
 Fisiológica: habitual del desarrollo.
 Patológica: obedece distintas causas (puede ser localizada o generalizada):
 Falta de actividad: atrofia muscular.
 Por desnervación.
 Isquemia: por enfermedad oclusiva como la arterioesclerosis, atrofia senil (afecta cerebro y corazón).
 Desnutrición: reducción de la masa muscular (caquexia), pérdida del apetito (por hiperproduccion del TNF)
 Perdida de la estimulación endocrina: menopausia.
 Presión: compresión de los tejidos por tumor, isquemia.
El musculo atrófico contiene menos mitocondrias, miofilamentos, y menor cantidad de RER. Al compensar las
demandas metabólicas celulares se consigue un nuevo equilibrio.
Mecanismo de la atrofia
 Degradación de las proteínas celulares: mediante la via ubicuitina-proteosoma:
La carencia de nutrientes activa la ubicuitina ligasa, que une la ubicuitina a las proteínas celulares para que estas
sean dirigidad y degradadas en los proteosomas.
 La atrofia puede acompañarse de autofagia (aumento en el número de vacuolas autofagicas) donde las células
utilizan sus propios componentes como nutrientes. Ej. Atrofia parda que puede distinguirse por una coloración
marrón en el tejido por la formación de cuerpos residuales en el citoplasma.

 La metaplasia: cambio de un fenotipo de célula madura por otro (por inflamación crónica) para que este tipo soporte
mejor las condiciones adversas. Tiene lugar por diferenciación alterada de las células madre tisulares, afecta la función
tisular y si persiste predispone a la transformación maligna. Ej.
Sustitución de epitelio cilíndrico por escamoso (personas
fumadoras) o de epitelio escamoso a cilíndrico (esófago de Barret);
o metaplasia de T. conjuntivo (cartílago, hueso o T. adiposo en T.
que normalmente no tienen esos elementos.
Mecanismo de la metaplasia
 Expresión de genes que orientan a las células hacia una via de
diferenciación especifica. Ej. Carencia de vitamina A: esta
regula los genes por medio de receptores retinoides nucleares
que pueden influir en la diferenciación de células madre
adultas.
Lesión y muerte celular
Lesión celular: aparece cuando los límites de la respuesta
adaptativa se superan, por exposición a estrés, privación de
nutrientes u alteraciones por mutación.
 La lesión reversible: denota cambios patológicos que pueden volver a la normalidad.
 Disminución de las reservas de energía (ATP); edema celular (cambios en la concentración iónica), alteraciones
de orgánulos intracelulares.
 La lesión irreversible: cuando los factores estresantes superan la capacidad de adaptación de la célula, denota
cambios patológicos permanentes, que causan la muerte celular.
• La muerte celular: daño continuo se convierte en lesión irreversible que termina en muerte celular. Se produce
sobre todo a través de necrosis y apoptosis.
 La necrosis: Afecta M celulares y hay perdida de la homeostasia. Más frecuente, implica tumefacción celular intensa,
desnaturalización y coagulación de las proteínas, rotura de los orgánulos celulares y la rotura de la célula; asi como
escape a través de la M. plasmática de contenidos celulares que induce inflamación.
 La necrosis también es regulada por diversas vías de transducción de señal, en una forma de muerte celular programada
llamada necroptosis.
 La apoptosis: cuando una célula resulta dañada más allá del nivel de reparación, muere por la activación de un
programa de suicidio (muerte celular programada), que implica un desensamblaje de componentes celulares; se
produce afectación mínima del tejido adyacente y una inflamación mínima (porque no hay perdida de la integridad de
la M). Se observan condensación y fragmentación de la cromatina.

Causas de lesión celular

• Restricción de oxígeno (hipoxia): afecta a la respiración
aeróbica y, por tanto, la capacidad de generar ATP. Esta causa
lesiona la célula, y la muerte, se produce debido a:
o Isquemia (pérdida de irrigación sanguínea): anemia, intoxicación
por monóxido de carbono.
o Oxigenación inadecuada (insuficiencia cardiorrespiratoria).
 Pérdida de la capacidad de transporte de oxígeno de la
sangre (anemia, intoxicación por monóxido de carbono).
 Agentes físicos (traumatismo, calor, frío, radiación y descarga
eléctrica).
 Sustancias químicas y fármacos (alcohol y opiáceos).
 Agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos y parásitos).
 Reacciones inmunológicas y lesiones celulares tras la
infección (enfermedades auto-inmunitarias).
 Alteraciones genéticas, polimorfismos. Ej. Síndrome de Down
 Desequilibrios nutricionales: carencia proteínico-calórica,
vitaminas etc. Ej: anorexia nerviosa, arterioesclerosis.
Alteraciones morfológicas en la lesión celular
Los cambios morfológicos aparecen solo algún tiempo después de haberse dañado un sistema bioquímico crítico dentro
de la célula. Una vez desarrolladas, la lesión reversible y la irreversible (necrosis) tienen manifestaciones características:
• Lesión reversible: visibles al microscopio óptico.
 Edema celular: aparece siempre que las células no pueden mantener la homeostasis iónica e hídrica (pérdida de
actividad en las bombas de iones de la M plasmática que dependen de energía).
 Cambio graso: vacuolas lipídicas citoplásmicas, que se encuentran en células implicadas en el metabolismo
lipídico (hepatocitos y células miocárdicas).
• Necrosis
 Necrosis: consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracel. y la digestión enzimática de la cel.
lesionada. Dos procesos subyacen a los cambios morfológicos básicos:
 Desnaturalización de proteínas.
 Digestión enzimática de orgánulos y componentes citosólicos por medio de las enzimas producidas por
los lisosomas de las propias células y los leucocitos que participan en el proceso de inflamación.
Características especiales: las células necrosadas son más eosinófilas que las viables (con hematoxilina (se fija por la
perdida de ARN citoplasmático) y eosina (proteínas plasmáticas desnaturalizadas). Muestran un aspecto cristalino debido
a la pérdida de glucógeno y pueden estar vacuoladas; las M celulares se fragmentan.
Las células muertas son reemplazadas por masas de fosfolípidos llamadas figuras de mielina.
Las células necrosadas pueden atraer sales de calcio; particularmente en las células grasas necrosadas (que forman jabones
grasos). Los cambios nucleares son la picnosis (retracción nuclear y aumento de la basofila; cromatina condensada), la
cariólisis (núcleo tenue y disperso que refleja la perdida de ADN por degradación enzimática de endonucleasas) y la
cariorrexis (núcleo fragmentado).
Los patrones tisulares generales de necrosis son los siguientes:
• Necrosis coagulativa: más frecuente, dominado por una desnaturalización proteínica y de enzimas (por lo que se
bloquea la proteólisis de las cel. muertas) con conservación de la célula y de la estructura tisular al menos algunos
días. Es característico de la muerte por hipoxia (excepto el encéfalo). Posteriormente el tejido necrosado sufre una
heterólisis (digestión por enzimas lisosórnicas de los leucocitos invasores) o autólisis (digestión por sus propias
enzimas lisosórnicas). La isquemia da lugar a necrosis, excepto en el ceebro. El área localizada con necrosis coagulativa
se denomina infarto.
• Necrosis licuefactiva: cuando predominan la autolisis o la heterólisis sobre la desnaturalización proteínica que
convierte el Tej. en una masa viscosa liquida. Este tipo suele verse en infecciones bacterianas localizadas (abscesos) y
en el encéfalo. El material necrótico es llamado pus; la muerte por hipoxia del SNC se manifiesta con este tipo de
necrosis.
• Necrosis gangrenosa: no es un patrón específico, se trata solo de una necrosis coagulativa aplicada a una extremidad
isquérnica (generalmente inferiores); la infección bacteriana superpuesta produce un patrón más licuefactivo llamado
gangrena húmeda.
• Necrosis caseosa: característica de las lesiones tuberculosas; se muestra a simple vista corno un material blando,
blanquecino, friable y con aspecto de queso y en el microscopio corno un material eosinófilo amorfo con restos
celulares. De apariencia característica de un granuloma.
• Necrosis grasa: en el tejido adiposo; la activación de la lipasa libera ácidos grasos a partir de los triglicéridos, que
entonces forman complejos con el calcio y crean jabones.
Macroscópicarnente, aparecen corno áreas blancas y calcáreas
(saponificación de la grasa).
• Necrosis fibrinoide es un patrón patológico debido a un depósito de Ag
y Ab en los vasos sanguíneos. En el estudio microscópico se observa un
depósito amorfo (por H/E) rosa brillante (depósito proteínico)
denominado fibrinoide en las paredes arteriales, a menudo asociado a
inflamación y trombosis.

Mecanismos de lesión celular

Las vías bioquímicas de la lesión celular se organizan alrededor de:
• Las respuestas a los estímulos lesivos dependen del tipo de lesión, de su
duración y de su gravedad.
• Las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y adaptabilidad
de la célula dañada. La lesión celular se debe a perturbaciones en
cualquiera de los cinco elementos celulares esenciales:
 Producción de ATP.
 Integridad mitocondrial.
 Integridad de la membrana plasmática
(horneostasisosmótica e iónica).
 Síntesis, plegamientos y degradación de las proteínas.
 Integridad del aparato genético.
Los mecanismos intracelulares de lesión celular se dividen en seis vías principales.
1. Disminución del trifosfato de adenosina: son consecuencias frecuentes de la lesión isquémica y tóxica. El
ATP se genera a través del glucólisis (anaeróbica e ineficiente) y de la fosforilación oxidativa en la mitocondria
(aeróbica y eficiente). La hipoxia llevará a un aumento del glucólisis con
pérdida del glucógeno, aumento de la producción de ácido láctico y
acidosis intracelular.
El ATP es muy importante para el transporte de membrana y la síntesis de
proteínas.
 La actividad de la bomba (Na+, K-, ATPasa): el fallo de este sistema
hace que el Na penetre y se acumule en las Cels. y que el K salga; la
ganancia neta neta va acompañada de una ganancia isoosmotica de agua
lo que produce edema celular y dilatación del RE.
 Aumento de la glucolisis anaeróbica generando ATP por medio del
metabolismo de la glucosa derivada del glucógeno (reservas de glucógeno se agotan). El aumento del glucolisis
provoca la acumulación de Ac. Láctico que reduce el PH intracelular y actividad de numerosas enzimas
celulares.
 Fallo de la bomba Ca+.
 Consiguiente a la disminución de ATP, existe un desprendimiento de ribosomas del RER: síntesis proteica
reducida.
 En cels. privadas de oxígeno y glucosa puede ocurrir mal plegamiento de proteínas que inducen la activación
de una reacción llamada respuesta a proteínas no plegadas que puede provocar lesión.
2. Daño mitocondrial: puede ser directo debido a la hipoxia o toxinas o aumento del Ca2+ citosólico, del estrés
oxidativo o del catabolismo de los fosfolípidos.
 A veces, el daño mitocondrial crea una alta conductancia en la M de la mitocondria llamado poro de
permeabilidad mitocondrial que induce la pérdida del potencial de M reduciendo la fosforilación oxidativa
y el ATP. La ciclofilina D es un componente estructural del poro, sobre ella actúa el fármaco inmunosupresor
de ciclosporina (para evitar rechazo de injertos).
 La fosforilación oxidativa anómala induce la formación de especies reactivas del oxígeno (perjudicial).
 Citocromo C y otras protein. Son capaces de activar vías apoptoticas (activan caspasas) al salir de la
mitocondria al citosol.
3. Flujo de entrada de calcio intracelular y pérdida del homeostasis del calcio (Ca+ citosólico<Ca+
extracelular): El calcio citosólico se mantienen en concentraciones bajas; la isquemia y las toxinas pueden
provocar la entrada de Ca2+ a través de la M plasmática y de la liberación de Ca2+ de la mitocondria y del retículo
endoplásmico. El aumento de calcio activa las fosfolipasas que degradan los fosfolípidos de la membrana; las
proteasas que rompen las proteínas de la membrana y el citoesqueleto; las ATPasas que activan el agotamiento
del ATP, y las endonucleasas que fragmentan la cromatina.
4. Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno: Los radicales libres son moléculas inestables y
parcialmente reducidas con electrones desemparejados en órbitas externas que hacen que sean particularmente
reactivos con otras moléculas. Las principales formas son el anión superóxido (un electrón extra), el peróxido
de hidrógeno (dos electrones extra), los iones hidroxilo (tres) y el ion peroxinitrito. Los radicales libres
propagan fácilmente la formación adicional de radicales libres con otras moléculas en una reacción en cadena
autocatalítica que rompe los enlaces químicos. De este modo, dañan los lípidos, las proteínas y los ácidos
nucleicos.
La generación de radicales libres tiene lugar mediante:
 Procesos metabólicos normales, como la reducción del oxígeno en agua durante la respiración.
Productos: anión superoxido, peróxido de hidrogeno y los iones hidroxilo.
 Absorción de energía radiante; la radiación ionizante hidroliza el agua en radicales libres hidroxilo e
hidrógeno.
 Producción por los leucocitos durante la inflamación para esterilizar lugares de infección.
 Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos
 Los metales de transición (p. ej., hierro y cobre) pueden catalizar la formación de radicales libres.
  El óxido nítrico (NO) puede actuar como radical libre; generado por células endoteliales, macrófagos,
neuronas y otras cels.
Afortunadamente, los radicales libres son intrínsecamente inestables y se descomponen espontáneamente. Además, varios
sistemas contribuyen a la inactivación de los radicales libres:

 Los antioxidantes (vitaminas E y A, el ácido ascórbico y el glutatión)

 Las concentraciones de metales de transición se minimizan gracias a su unión a proteínas de
depósito y transporte (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina).
 Los sistemas enzimáticos de eliminación de radicales libres: catalasa, superoxido dismutasas (SOD),
glutatión peroxidasa.

Defectos en la permeabilidad de las membranas

Las membranas pueden dañarse por toxinas bacterianas y víricas, elementos físicos y químicos, componentes líticos del
complemento y perforinas o indirectamente por los episodios precedentes. El aumento de la permeabilidad de la M
plasmática afecta la osmolaridad intracelular, así como a la actividad enzimática; el de la permeabilidad mitocondrial de la
M reduce la síntesis de ATP y puede llevar a la apoptosis; la alteración de la integridad lisosómica libera hidrolasas ácidas
que digieren proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y glucógeno.
 Especies reactivas del oxigeno: Los radicales libres producen lesión en la MC por peroxidación lipídica.
 Síntesis de fosfolípidos reducida: por defecto en la función mitocondrial o por hipoxia.
 Incremento de la degradación de fosfolípidos: por activación de fosfolipasas dependientes de Ca que se
produce al incrementarse incorporando potenciales cambios en su permeabilidad o alteraciones electrofisiológicas.
 Anomalías citoesqueléticas: por activación de proteasas con aumento de Ca citosólico. En presencia de edema
celular aumenta la probabilidad de estiramiento y rotura.
Consecuencia del daño a las membranas:
 Daño a las M mitocondriales: hace que se abra el poro de transición de permeabilidad mitocondrial con la
consiguiente disminución de ATP y liberación de proteínas que inducen la apoptosis.
 Daño a la M plasmática: perdida del equilibrio osmótico donde las células pierden metabolitos esenciales para la
reconstitución del ATP.
 Lesión de las M lisosómicas: las enzimas de los lisosomas pasan al citoplasma y activan a las hidrolasas acidas en el
PH intracelular de la celula lesionada.
Daño del ADN y las proteínas
El daño del ADN que supera la capacidad de reparación normal
lleva a la apoptosis. De forma análoga, la acumulación de
proteínas mal plegadas (p. ej. mutaciones hereditarias) provoca
una respuesta al estrés que desencadena apoptosis.
Dentro de unos límites, los cambios propios de la lesión celular
pueden compensarse y las células pueden volver a la normalidad
(lesión reversible). Sin embargo, la lesión persistente hace
que las células pasen un umbral irreversible, asociada a un
daño extenso de la MC, edema lisosómico y a la vacuolización mitocondrial con defecto en la síntesis de
ATP. El calcio extracelular entra en la célula y se liberan depósitos intracelulares de calcio, lo que activa enzimas que
catabolizan membranas, proteínas, ATP y ác. nucleicos. Las proteínas, como coenzimas y ARN, salen de la MP
hiperpermeable y las células pierden metabolitos vitales para el ATP. La presencia de estas proteínas en sangre don
biomarcadores que se emplean para valorar el grado de afección del tejido.
Transición desde la lesión reversible a la irreversible:
• Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial.
• Trastornos en la función de la membrana.
La salida hacia la sangre de enzimas o proteínas intracelulares proporciona marcadores clínicos de muerte celular. El
músculo cardíaco contiene una isoforma de la enzima creatina cinasa y de la proteína contráctil troponina; los
hepatocitos contienen transaminasas y el epitelio de la vía biliar una isoforma resistente a la temperatura de fosfatasa
alcalina. La lesión irreversible en estos tejidos se refleja en un aumento de las concentraciones de tales proteínas.
Ejemplos de lesión y necrosis celulares
• Lesión isquémica e hipóxica
Forma más frecuente. La hipoxia es una reducción del transporte del oxígeno; la isquemia, que también causa hipoxia,
se debe a la reducción del flujo de sangre. La hipoxia sola permite el reparto continuo de sustratos para la glucólisis y la
retirada de los desperdicios acumulados (p. ej., ácido láctico); la isquemia no afecta la disposición de sustratos para
continuar con la glucolisis, o de otra manera, ésta puede resultar inhibida por la acumulación de metabolitos que
normalmente serian eliminados por el flujo sanguíneo. Por lo tanto, la isquemia tiende a provocar lesionas mas rapidas y
graves que la hipoxia.
Mecanismo de lesión celular isquémica:
La hipoxia lleva a que no se genere ATP en la mitocondria; tiene múltiples efectos inicialmente reversibles:
• Fracaso del transportador de membrana Na+/K+-ATPasa hace que el sodio entre en la célula y que el potasio salga;
hay un aumento de la entrada de Ca2+, y liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares. La ganancia neta de soluto
se acompaña de agua, edema celular y dilatación del RE. El edema celular aumenta debido a la carga osmótica producida
por la acumulación de productos del metabolismo.
• Se altera el metabolismo energético celular. Con la hipoxia, las células usan la glucólisis anaeróbica para producir energía
(metabolismo de la glucosa derivada del glucógeno). Se agotan los depósitos de glucógeno y se produce una
acumulación de ácido láctico y una reducción del pH intracelular.
• Disminuye la síntesis proteínica debido al desprendimiento de los ribosomas del RE rugoso.

 Todos los cambios mencionados son reversibles si se restaura la oxigenación.

Si persiste la isquemia, aparece la lesión irreversible:
• La depleción del ATP induce un cambio en el poro de transición en la M mitocondrial; la formación del poro da lugar a
una disminución del potencial de membrana y a la difusión de los solutos.
• La depleción del ATP libera citocromo c que es un regulador clave de la apoptosis.
• El aumento del calcio citosólico activa las fosfolipasas de la membrana; la reducción del ATP lleva también a una
menor síntesis fosfolípidos.
• El aumento del calcio citosólico activa proteasas intracelulares, lo que provoca degradación de elementos intermedios
del citoesqueleto (MC proclive al estiramiento y a la rotura), en particular en un edema celular.
• Los ácidos grasos libres y los lisofosfolípidos se acumulan en las células isquémicas debido a la degradación de los
fosfolípidos; estos son tóxicos para la M.
*Las células muertas son reemplazadas por grandes masas compuestas de fosfolípidos en forma de figuras de mielina que
son fagocitadas por los leucocitos o degradadas a ac. Grasos; en ocasiones se produce calcificación de esos residuos con
formación de jabones de calcio.
*Las células de los mamíferos han desarrollado respuestas de protección por medio de la inducción de un factor de
transcripción llamado factor 1 inducible por hipoxia que promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estimula
vías de supervivencia y aumenta la glucolisis anaeróbica.
*El tratamiento con hipotermia (-33°C) reduce los factores que atribuyen a la formación de una lesión celular y tisular.
Lesión por isquemia-reperfusión
La restauración del flujo de sangre en los tejidos isquémicos puede dar lugar a la recuperación de las células dañadas o
puede no influir si se ha producido un daño irreversible. Sin embargo, otras células pueden morir después de que se
reanude el flujo de sangre por necrosis o apoptosis.
El proceso se asocia a infiltrados neutrófilos. La lesión adicional se denomina lesión por reperfusión y tiene relevancia
clínica en el infarto de miocardio, en la insuficiencia renal aguda y en el accidente cerebrovascular. En ella subyacen varios
mecanismos:
• Estrés oxidativo. El daño puede producirse durante la reoxigenación mediante una mayor generación de ERO en las
células parenquimatosas y endoteliales, así como de los leucocitos infiltrantes. Los aniones superóxido producidos en el
tejido reperfundido se deben a una reducción incompleta del oxígeno por las mitocondrias dañadas o a la acción normal
de oxidasas procedentes de células tisulares o inflamatorias invasoras. También pueden verse afectados los mecanismos
de defensa antioxidantes, lo que favorece la acumulación de radicales.
• Sobrecarga de calcio intracelular. Debida a daño de la MC y lesión del retículo sarcoplásmico mediada por ERO.
Favorece la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial y la ulterior disminución de ATP.
• Inflamación. Mayor expresión de citocinas y moléculas de adhesión en las células parenquimatosas y endoteliales
hipóxicas. La inflamación causa una lesión adicional. La reperfusión puede aumentar la infiltración de células inflamatorias
(neutrófilos).
• Activación del complemento. En los tejidos isquémicos pueden depositarse anticuerpos de tipo inmunoglobulina M
(IgM); cuando se reanuda el flujo de sangre, se activan las proteínas del complemento por la unión de los anticuerpos, lo
que provoca una lesión celular e inflamación.
Lesión química (tóxica) Se produce por dos mecanismos:
• Directo, al unirse a componentes moleculares críticos (p. ej., el cloruro de mercurio se une a los grupos sulthidrilos de
las proteínas de la MC, lo que inhibe el transporte dependiente de la ATPasa y aumenta la permeabilidad). El cianuro ejerce
su toxicidad contra el citocromo oxidasa mitocondrial por lo que inhibe la fosforilación oxidativa.
• Indirecto, mediante la conversión a metabolitos tóxicos y reactivos que producen lesión celular mediante la unión
covalente directa a las proteínas y los lípidos de la M o, mediante la formación de radicales libres reactivos. Esta
modificación es efectuada por el citocromo P-450 en el REL. El tetracloruro de carbono y el paracetamol son ejemplos.

APOPTOSIS (caída o desprendimiento)

Mecanismo de muerte celular inducida por un proceso de suicidio programado en el que células que van a morir activan
enzimas que degradan el ADN nuclear, proteínas del núcleo y el citoplasma.
Las células apoptóticas se disgregan en fragmentos llamados cuerpos apoptóticos que contienen porciones de citoplasma
y núcleo. La Cel. muerta es rápidamente ingerida por fagocitos antes de que su contenido sea extravasado (no hay
inflamación). Debido a que es regulada genéticamente, se le denomina muerte celular programada.
Causas de la apoptosis
 Apoptosis en situaciones fisiológicas: es un fenómeno normal empleado para eliminar células que ya no son
necesarias.
 o Destrucción de células durante la embriogenia: incluye implantación, organogenia, involución del
desarrollo y metamorfosis.
o Involución de tejidos tras supresión hormonal: degradación de las cels. endometriales, atresia folicular,
regresión de la mama lactante, atrofia prostática tras la castración.
o Perdida de cels. en poblaciones con proliferación celular: linfocitos inmaduros de la m.o. y el timo, o LB
de centros germinales que no expresan receptores antigénicos efectivos.
o Eliminación de L auto-rreactivos.
o Muerte de células que ya han servido a su propósito: neutrófilos es la respuesta inflamatoria aguda, o los
L. tras una R.I.
 Apoptosis en condiciones patológicas: eliminación de cels. cuyo grado de lesión supera el limite de reparación.
o Afectación del ADN: por radiación, fármacos anti-tumorales citotox, y la hipoxia dañan el ADN directamente
o por la producción de radicales libres. Puede ser una mejor alternativa por el riesgo de exponerse a mutaciones.
o Acumulación de proteínas mal plegadas: pueden aparecer por mutaciones o por f. extrínsecos como los r.
libres. La acumulación de proteínas en el RE produce el fenómeno estrés del RE que culmina en muerte
apoptótica. Este tipo aparece tras diversas enfermedades degenerativas del SNC.
o Muerte celular en determinadas infecciones: puede ser buena por la perdida de cels. infectadas (como en
infección por VIH) o por la R.I. (hepatitis vírica) para terminar con los reservorios de la infección. Este tipo es el
responsable de la muerte cel. En tumores y rechazo de injertos por medio de los L.T.
o Atrofia patológica en órganos parenquimatosos: por obstrucción de cdtos. (como páncreas, gl. Parótida y
riñón).
Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis
Morfología:
 Retracción celular: menor tamaño, citoplasma denso, orgánulos compactados. La retracción es el rasgo principal
de edema.
 Condensación de la cromatina: principal caract. de la apoptosis. La cromatina se agrega periféricamente bajo
la M nuclear en masas densas.
 Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos: primera muestra formación de vesículas,
posteriormente se fragmenta en cuerpos apopt. compuestos por citoplasma, orgánulos compactados y
fragmentación o no nuclear.
 Fagocitosis de células apoptóticas o cuerpos celulares a cargo de macrofagos: en observación con H/E
la cel. Presenta una masa redondeada de citoplasma intensamente eosinófilo con fragmentos de cromatina nuclear
densa.
Mecanismos de la apoptosis:
La apoptosis es consecuencia de la activación de las caspasas
(denominadas así porque escinden proteínas después de los residuos
de ac. Aspártico). La presencia de caspasas activas escindidas es un
indicador de que las células experimenten apoptosis por medio de dos
fases:
 Fase inicial: durante la cual las caspasas se convierten
catalíticamente en activas.
 Fase de ejecución: las caspasas estimulan la degradación de
componentes celulares esenciales.
Vías para la activación de caspasas: la mitocondrial y la de los receptores de la muerte.
 Vía intrínseca (mitocondrial), principal mecanismo:
Es consecuencia del aumento de la permeabilidad de la M externa mitocondrial con la subsiguiente liberación de
moléculas inductoras de muerte del espacio intermembrana mitocondrial al citoplasma. Como el citocromo c
(necesario para la vida) y otras inician el programa de suicidio; la liberación de estas proteínas esta controlada por
 la familia de las proteínas BCL2 por el gen BCL2. La familia BCL se dividen en virtud de su función pro-apoptotica
y de los dominios de homología BCL (BH) que poseen:
 Antiapoptosicas (BCL2, BCLX, MCL1): poseen 4 dominios BH (BH-1-4), localizadas en las M mitocondriales
externa, en el citosol y las M del RE. Mantienen la permeabilidad de la M mitocondrial, evitan el escape del
citocromo c y otras proteínas inductoras de muerte.
 Proapoptosicas (BAX y BAK): 4 dominios. Tras su activación BAX y BAK se oligomerizan en la M mitocondrial
externa favoreciendo su permeabilidad permitiendo el paso del citocromo c al espacio interM.
 Sensoras: BAD, BIM BID Puma y Noxa contienen solo 1 dominio (el #3; BH3), funcionan como sensoras del
estrés y daño celular, regulan a los grupos anteriores (árbitros).
Los f. de crecimiento estimulan la producción de proteínas anti-apoptoticas. Cuando las cels. son privadas de las
señales de supervivencia o ADN dañado, las proteínas BH se activan al sentir la afectación, posperiormente se activan
los efectores proapotosicos que permiten que las proteínas de la M mitocondrial interna pasen al citoplasma. Las BH
también se unene a las BCL y BCL-XL para bloquearlas.
Una vez liberado el citocromo c se una a la proteína APAF-1 (factor 1 activador de la apoptosis) formando un
hexámero denominado apoptosoma. Este complejo puede unirse a la caspasa 9, iniciadora de la via mitocondrial; la
enzima escinde la caspasa 9 desencadenando una activación de cascada de caspasas mediando la fase de ejecución de
la apoptosis.
Otras proteínas conocidas como Smac/ Diablo penetran en el citoplasma e inhiben a las IAP (inhibidores fisiológicos
de la apoptosis). Las IAP bloquean la caspasa 3.
Vía extrínseca (iniciada por R. de muerte) de la apoptosis (TNF-1, Fas (CD95)):
Los R. de muerte son miembros de la familia de R. TNF que contienen un dominio de interacción proteina-proteina
llamado dominio de muerte por ser esencial en la emisión de señales apoptóticas.
El ligando del Fas se expresa en los L.T. y L.Citotox. en el receptor Fas; cuando tres o + de estas moléculas se unen
configuran un sitio de unión para una proteína adaptadora que también contiene dominio de muerte llamado FADD
que se una por medio de su dominio a la caspasa 8 (en humanos caspasa 10). Múltiples procasapasa 8 se aproximan al
dominio y se escinden para la generar una caspasa 8 activa culminando en una cascada de caspasas.
Esta via puede ser inhibida por la proteina FLIP que se une a la procaspasa 8. Algunos virus utlizan FLIP para protegerse
de la apoptosis mediada por Fas.
*En la via extrínseca e intrínseca puede haber interconexiones. Ej. En los hepatocitos y las cels. B pancreáticas.
Fase de ejecución de la apoptosis:
Las dos vías convergen en una cascada de activación de caspasas que media la fase final de la apoptosis. Después de que
una caspasa se divide para generar su activación se pone en funcionamiento el programa de muerte enzimática.
Ejemplo: la caspasa 3 y 6 escinden al inhibidor de la ADNasa citoplásmica y una vez activa induce la escisión del ADN.
Eliminación de células muertas:
La formación de los cuerpos apoptóticos destruye a las células en fragmentos que pueden ser ingeridos por fagocitos. Las
cels. apoptóticas y sus fragmentos experimentan cambios en sus membranas que favorecen su fagocitosis por lo que son
eliminados antes de experimentar necrosis secundaria y liberen su contenido ocasionando una inflamación perjudicial.
En celulas sanas, la fosfodilserina se expresa en la MP externa siendo reconocida por los fagocitos y macrófagos. Los
cuerpos apoptóticos también pueden ser revestidos de Ab y proteínas del sistema del complemento especialmente C1q
(la reconocen los fagocitos).
Correlaciones clínico- patológicas: la apoptosis en la salud y enfermedad
 Ejemplos de apoptosis:
I. Carencia de factores de crecimiento: células privadas de hormonas, linfocitos no estimulados por Ag y
citosinas, neuronas que no son expuestas al f. de crecimiento. La apoptosis es activada por la vía intrínseca
(disminución de BCL-2 y BCL-XL; activación de BIM y miembros de la familia BCL-2).
II. Daño del ADN: células expuestas a radiación o quimioterapia (agresión genotoxica). La proteina p53 se
acumula en las cels. cuando en ADN esta dañado (interrumpe el ciclo cel. En fase G1); cuando el daño es
excesivo el p53 induce apoptosis. Cuando en TP53 (gen supresor tumoral) esta mutado o ausente las cels.
con ADN dañado no sufren apoptosis mediada por p53.
III. Mal plegamiento de proteínas: las proteínas no o mal plegadas se acumulan en el RE por mutaciones o
agresiones generándose una repuesta denominada respuesta frente a las proteínas no plegadas. Tal respuesta
activa vías de transmisión de señales que aumentan la producción de chaperonas , favorece la degradación
proteosomica de proteínas mal plegadas reduciendo la carga de estas proteínas en la cel. Si no existe esta
respuesta citoprotectora se desarrolla el fenómeno estrés del RE.
Rasgo propio de enfermedades neurodegenrativas (Alzheimer, corea de Huntington o el parkinsonismo,
diabetes tipo 2).
IV. Inducida por la familia de receptores TNF: el FasL de los L.T. se une al Fas de un mismo L. u otro
próximo. La interaccion esta implicada en la eliminación de L. que reconocen autoantigenos.
V. Apoptoosis mediada por L.T. citotox: Tras la activación de los L.T. estos secretan perforina una molecula
formadora de poros transM de serina proteasas granulares de los L.T llamadas granzimas que activan varias
caspasas.
VI. Transtornos asociados a la degradación de la apoptosis:
 Trastornos asociados a apoptosis defectuosa e incremento de la supervivencia celular: falta de eliminación
de cels. potencialmente nocivas (mutacion TP53) como los L. que pueden reaccionar contra autoantigenos
(transtornos auto inmunitarios).
 Transtornos asociados al aumento de la apoptosis y exceso de muerte celular: perdida de cels.
1. Enfermedades neurodegenerativas.
2. Lesion isquémica
3. Accidente cerebrovascular.
4. Muerta de celulas infectadas por virus