Dos años de seguimiento a largo plazo en la

polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica:

eficacia del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa
Gisa Ellrichmann , Ralf Gold , Ilya Ayzenberg , Min-Suk Yoon y Christiane Schneider-Gold

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Abstracto

Fondo:
La administración de inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se establece para el tratamiento
a largo plazo de la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). La
prevención de la pérdida axonal secundaria junto con la discapacidad clínica permanente y
la atrofia muscular es un objetivo principal en la terapia de PDIC. Para evaluar la eficacia
clínica a largo plazo del tratamiento con IgIV a pesar del curso heterogéneo de la
enfermedad y las quejas variables informadas por los pacientes, se realizó un monitoreo
electrofisiológico a largo plazo para la evaluación sistemática de la eficacia terapéutica de
la IgIV.

Métodos:
Un total de 21 pacientes con PDIC tratados con IgIV 1 g / kg de peso corporal cada 3-6
semanas se examinaron electrofisiológicamente cada 12 meses durante un período de 2
años.

Resultados:
La evaluación de los síntomas clínicos, utilizando la Causa y el Tratamiento de la
Neuropatía Inflamatoria (INCAT) y la puntuación funcional de calificación de Hughes (F-
score) revelaron una mejoría de los síntomas motores y sensoriales durante un período de 2
años. Como los resultados electrofisiológicos se mantuvieron estables, el tratamiento con
IgIV parece ser adecuado para prevenir la pérdida axonal en la PDIC.

Conclusiones
Este estudio confirma la eficacia de la IgIV como terapia de primera línea en la PDIC. Las
dosis y la frecuencia de la aplicación de IgIV deben adaptarse en función de la evaluación
clínica y el análisis de los hallazgos electrofisiológicos a largo plazo.
Palabras clave: polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, INCAT,
inmunoglobulinas intravenosas, tratamiento a largo plazo, estudio de conducción nerviosa
Introducción
La polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) es un trastorno
crónico inmunitario del sistema nervioso periférico con una prevalencia de 1.0-8.9
pacientes por 100.000 [ Laughlin et al. 2009]. El curso de la enfermedad es heterogéneo y
puede ser monofásico, recidivante o progresivo [ Yoon et al.2011 ]. Existe un amplio
espectro de presentación clínica que abarca desde déficits sensoriales puros hasta
tetraparesia severa con debilidad distal o proximal predominante, distribución simétrica o
multifocal y déficits autonómicos. Por lo tanto, los aspectos clínicos y electrofisiológicos
son más importantes, mientras que otros componentes [líquido cefalorraquídeo (LCR),
resonancia magnética, biopsia sural, respuesta terapéutica] son de apoyo pero no esenciales
para el diagnóstico ( Tabla 1 ) [ Sander y Latov, 2003 ; Grupo de trabajo conjunto del
EFNS y el PNS, 2010 ]. Los pacientes con CIDP a menudo necesitan tratamiento a largo
plazo y, al mismo tiempo, es un desafío seguir la eficacia terapéutica en estos
pacientes. Debido a la naturaleza de la enfermedad, el diagnóstico y el tratamiento
tempranos son cruciales para la prevención de la progresión de la PDIC y el resultado
[ Bouchard et al. 1999 ].

Tabla 1.
Criterios diagnósticos para CIDP basados en las directrices de la Federación Europea de
Sociedades Neurológicas (EFNS) / Sociedad de Nervio Periférico (PNS) [ Grupo de trabajo
conjunto del EFNS y el PNS, 2010 ].
Los corticosteroides con una dosis inicial de 1-1.5 mg / kg / día todavía se aceptan como un
pilar del tratamiento a largo plazo [ Dyck et al. 1982 ].
Inmunoglobulinas con aplicación intravenosa (IgIV) [ Markvardsen et al. 2013 ] tienen el
nivel de recomendación más alto. Según una revisión Cochrane, la discapacidad se reduce
en el 54% de los pacientes con PDIC durante las primeras 6 semanas después de la terapia
con IgIV [ Eftimov et al. 2013 ].Varios ensayos y series de casos han demostrado una tasa
de respuesta de incluso 60% durante un breve período de observación durante 24 semanas
de tratamiento con IgIV [ Dyck et al. 1982 ; Vermeulen et al.1993 ; Waniewski et
al. 1994 ; Hahn et al. 1996b ; Mendell et al. 2001 ; Mehndiratta y Hughes, 2002 ;Hughes et
al. 2008b ; Frauger et al. 2011 ].
Los datos para la eficacia a largo plazo más allá de las 48 semanas son raros [ Choudhary y
Hughes, 1995 ;Gorson et al. 1997 ; Briellmann et al. 1998 ; Kuwabara et
al. 2006 ; Cocito et al. 2010 ]. Hughes y colegas sugirieron que las IgIV fueron
beneficiosas tanto para el tratamiento de PDIC a corto como a largo plazo [ Hughes et
al. 2008b ]. Hay dos estudios retrospectivos de series de casos que mostraron remisión en el
26% y enfermedad estable en el 65% de los pacientes después del tratamiento con IgIV a
largo plazo [ Kuwabara et al. 2006 ; Querol et al. 2013 ].
Un enfoque más invasivo con una mayor incidencia de recaída es el intercambio de
plasma; también es un método establecido y basado en la evidencia para el tratamiento de
CIDP [ Hahn et al. 1996a ]. Las opciones terapéuticas alternativas son fármacos
inmunosupresores (IS) que incluyen azatioprina [ Dyck et al. 1985 ], micofenolato mofetil
[ Gorson et al. 2004 ], ciclosporina A [ Matsuda et al. 2004 ], ciclofosfamida [ Gladstone et
al. 2005 ], y rituximab [ Benedetti et al. 2011 ] que se analizaron recientemente en una
revisión Cochrane [ Mahdi-Rogers et al. 2013 ]. Los datos de los medicamentos
enumerados se basan en series de casos o ensayos no controlados y, por lo tanto, no se
basan en pruebas.
Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia a largo plazo después del inicio temprano del
tratamiento con IgIV en 21 pacientes con PDCI durante un período de 2 años.
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Métodos

Pacientes
Los datos clínicos y electrofisiológicos de 21 pacientes diagnosticados con CIDP de
acuerdo con los criterios de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS) se
analizaron retrospectivamente durante un período de revisión de 24 meses [ Joint Task
Force of the EFNS and the PNS, 2010 ; Van Den Bergh y col. 2010 ]. Se incluyeron
pacientes que fueron tratados regularmente en nuestro hospital como pacientes
hospitalizados o ambulatorios en los últimos 10 años. No se incluyeron los datos de los
pacientes que continuaron la terapia con su médico local después de varias infusiones o que
omitieron el seguimiento aunque cumplieron con los criterios EFNS.
El curso de la enfermedad clínica se evaluó mediante la puntuación de la Causa y el
Tratamiento de la Neuropatía Inflamatoria (INCAT) con las extremidades superiores e
inferiores analizadas por separado ( Tabla 2 ) [ Merkies et al. 2003 ] y puntuación de
Hughes (puntaje F ) [ Hughes et al. 1978 ] que se realizaron tanto al inicio del estudio
como en los seguimientos después de 12 y 24 meses. En el puntaje funcional de calificación
de Hughes (puntaje F ) el rango es 0-6: grado 0 = sin signo o síntoma, grado 1 = signos o
síntomas menores de neuropatía pero capaz de correr, grado 2 = capaz de caminar sin
apoyo para un mínimo de 10 metros (m), incapaz de correr, grado 3 = capaz de caminar con
un bastón, artefacto o soporte durante 10 m, grado 4 = confinado a la cama o sentado en
silla, grado 5 = requiere ventilación asistida, y grado 6 = muerto
Tabla 2.
Escala de discapacidad INCAT.
El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Bochum, Alemania
(número de registro 16-5639).

Datos de electrodiagnóstico
Los estudios de conducción nerviosa (SNC) fueron realizados por un neurólogo certificado
por el consejo con el mismo dispositivo en condiciones estandarizadas (dispositivo de
electromiografía de canal Medtronic 4, Medtronic, Meerbusch, Alemania). Sural, tibial y la
mediana de los nervios de ambos lados se examinaron al inicio del estudio con la
temperatura de la piel a 36 ° C. Como no hubo datos constantes de ambas partes sobre el
seguimiento, utilizamos el lado más seriamente afectado para el análisis. El potencial de
acción del músculo compuesto (CMAP) o las amplitudes del potencial de acción del nervio
sensorial (SNAP), las velocidades de conducción nerviosa sensorial y motora, latencia
motora distal (LMD), el bloqueo de conducción (CB), las latencias de la onda F y la
persistencia se analizaron. CB se definió como 30-50% o ⩾50% de reducción de la
amplitud de la CMAP máxima negativa proximal en relación con la Fuerza de Tarea
Conjunta de la EFNS y la PNS, 2010 ]. Los valores de Stöhr y sus colegas se utilizaron
como referencias [ Stöhr y Pfister, 2014 ].
Durante la atención clínica de rutina, tenemos la intención de obtener NCS en CIDP cada 6
meses durante el primer año después del diagnóstico. Posteriormente, a medida que se
confirma la estabilidad clínica, NCS se lleva a cabo una vez al año. Esos estándares se han
vuelto más precisos en los últimos 5 años. Sin embargo, varios pacientes omitieron el
seguimiento y los intervalos se volvieron irregulares.

Estadística
Los datos demográficos se proporcionan como media ± desviación estándar (SD). Se
realizó un análisis de varianza de una vía (ANOVA) con la prueba post hoc de Bonferroni y
la prueba t de Student para el análisis estadístico de datos neurofisiológicos. Todos los
análisis fueron realizados por Graph Pad Prism 5 (San Diego, CA, EUA). Un nivel de
probabilidad de * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 se consideró estadísticamente
significativo para todas las pruebas.
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Resultados
Datos demográficos
Se incluyeron un total de 21 pacientes que cumplían con los criterios de CIDP ( Tabla
3 ). La duración de la enfermedad fue de 8,4 años (DE 5,1 años) y el tiempo transcurrido
hasta que el diagnóstico duró 1,95 años (SD 3,17 años, máximo 14 años). La proteína CSF
fue elevada en 17 pacientes con un promedio de hasta 800 mg / l.

Tabla 3.
Características demográficas
En 13 pacientes se realizó una biopsia del nervio sural y, por lo tanto, el diagnóstico se
confirmó en el 43%.

Tratamiento
Los pacientes fueron tratados durante 26 meses con un intervalo de aplicación medio de
alrededor de 7 semanas (SD 5 semanas) y una dosis media de 0,97 g / kg de peso corporal
(SD 0,24). La dosis inicial fue de 1 g / kg de peso corporal y el intervalo de 6-8 semanas al
comienzo. La dosis y el intervalo se volvieron a evaluar cada 3 meses y se adaptaron según
el curso clínico y el examen. Se adaptó la dosificación o el intervalo. Aumentamos la dosis
para 15-20% si los síntomas empeoraron objetivamente o NCS cambió: disminución de la
amplitud CMAP de> 1 mV, prolongación de LMD> 1 ms o aumento de la velocidad de
conducción (CV) y latencias de la onda F de> 20%. Un total del 38% tenía IgIV estable, el
9% había disminuido la IgIV y el 53% había aumentado la IgIV durante el período de
observación de 2 años.
En casos de estabilidad clínica y electrofisiológica durante> 9 meses, ampliamos el
intervalo por pasos semanales hasta un máximo del intervalo de duplicación o dosis
reducida lentamente para una disminución máxima del 20%. La medicación concomitante
relevante fue documentada ( Figura 1 ).

Figura 1.
Tratamiento concomitante al inicio del estudio y después de dos años de tratamiento. Seis
pacientes tenían dos o más sustancias para el pretratamiento (A), lo que explica el n-
número> 21. Un paciente tuvo una progresión rápida de la enfermedad y el tratamiento se
ajustó varias veces ...
El tiempo de focalización del tratamiento, especialmente el inicio precoz del tratamiento
con IgIV a largo plazo dentro de un año después de la manifestación de los primeros
síntomas, no solo condujo a la estabilidad de los síntomas, medido por el puntaje INCAT,
sino que cinco de siete pacientes incluso mostraron mejoría ( Figura 2A ) Si los IVIgs se
administraron con una latencia de más de 3,5 años después del inicio clínico de la
enfermedad, el puntaje INCAT permaneció estable pero el curso clínico no mejoró ( Figura
2C ).

Figura 2.
Inicio del tratamiento después de los primeros síntomas. Analizamos la latencia (en meses)
hasta que la IgIV se aplicó inicialmente después de la primera manifestación de la
enfermedad. En base a esto, los pacientes se dividieron en tres grupos (iniciación del
tratamiento con IgIV dentro de un año (A), ...

Resultados clínicos
El deterioro clínico (reflejado por la escala INCAT de las extremidades superiores e
inferiores, así como por la puntuación de Hughes) mejoró significativamente, en términos
de la puntuación de Hughes, desde el inicio hasta el seguimiento después de 2 años
(* p <0.05, prueba t ). Esta mejora fue confirmada, aunque no significativamente, por el
puntaje INCAT dentro de 2 años ( Figura 3 ).

Figura 3.
Curso clínico. Todos los pacientes (n = 21) se examinaron al inicio del estudio y después de
12 y 24 meses. El puntaje de discapacidad INCAT fue evaluado para la extremidad
superior. El rango de escala va desde 0 (= sin problemas de cojera superiores / caminar no
afectado) hasta 5 (incapacidad de usar cualquiera de ...

Estudios de conducción nerviosa

Los resultados de los NCS se resumen en la Figura 4 presentando los nervios mediano,
tibial y sural con CMAP, SNAP, DML, CV motor / sensorial, ondas F o todos los
parámetros ( Figura 4 ). No hubo diferencias significativas a lo largo del tiempo a los 12 y
24 meses entre todos los parámetros evaluados.

Figura 4.
Datos electrofisiológicos. La mediana (A, C), tibial (B) y el nervio sural (D) se analizaron
en tres puntos temporales: línea base, seguimientos después de 12 meses y después de 24
meses. El número de valores difiere indicado por (n =) en cada barra ya que algunos
pacientes rechazan solos ...
CB estaba presente en el 73% de los nervios tibiales al inicio del estudio. Después de 12 y
24 meses, se observó CB> 50% aproximadamente la mitad de las veces (33%) ( Tabla
3 ). En general, por razones técnicas, la presencia y el curso del nervio tibial CB deben
interpretarse con precaución. Pero también en el análisis del nervio mediano, el porcentaje
de CB más del 50% disminuyó durante el período de observación de 2 años ( Tabla 3 ).
El hallazgo más común fue la estabilidad de los diferentes parámetros durante un período
de 2 años. Una disminución en SNAP dentro de 2 años solo se observó en el nervio
sural. El CV del nervio sural se mantuvo sin cambios con el tiempo.
Para todos los ítems, analizamos pacientes que recibieron monoterapia con IgIV y los
separamos de aquellos que recibieron sustancias de IS concomitantes durante el estudio. No
hubo diferencias significativas entre estos grupos (datos no mostrados).
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Discusión
En primer lugar, nos centramos en el curso clínico y la pérdida axonal subclínica, como se
muestra por los parámetros neurofisiológicos, que incluyen las amplitudes de CMAP en
pacientes con PDIC, y demostramos varios efectos positivos después de la terapia con IgIV
a largo plazo.
La escala INCAT utilizada en este estudio se acepta como la herramienta más adecuada
para calificar los síntomas dependientes de la PDIC. La escala cumple los criterios de alta
capacidad de respuesta, alta viabilidad, buena fiabilidad y alta validez [ Breiner et al. 2014 ]
Los NCS son parámetros objetivos y reproducibles. En nuestro estudio, tanto el análisis
sensorial como el del nervio motor se mantuvieron estables con el tiempo pero no reflejaron
mejoría clínica. Estas discrepancias son comunes en los estudios de CIDP.
Los cambios de los parámetros NCS dependen mucho de la intensidad del proceso
desmielinizante inflamatorio y de la duración de la enfermedad: el estadio inicial de la
enfermedad se caracteriza por una desmielinización predominante ya veces fulminante y la
etapa crónica se asocia con patología axonal secundaria y deterioro permanente
[ Kerasnoudis et al. 2015 ]. En nuestra cohorte, la duración media desde el primer síntoma
hasta la fecha del diagnóstico fue de 1.95 años con un máximo de 14 años. Por lo tanto,
incluimos pacientes en diferentes etapas de la enfermedad en ambos extremos del espectro.
En nuestros pacientes, adaptamos la terapia durante el curso de la enfermedad extendiendo
los intervalos de infusión o reduciendo las dosis de IgIV como se describió
anteriormente. En particular, no aumentamos la dosis ni acortamos los intervalos de
infusión sobre la base de los síntomas neuropáticos informados (subjetivos), sino sobre la
progresión objetiva de los déficits sensoriales o motores como se revela mediante un
examen neurológico exhaustivo y electrofisiología. En general, el 91% de los pacientes
necesitaron dosis estables de IgIV, y la mayoría de ellos incluso necesitaron dosis
mayores. Esto refuerza la suposición de que estos pacientes tenían una enfermedad activa.
Tanto la mejoría / estabilidad clínica como la estabilidad de los parámetros
neurofisiológicos en pacientes CIDP activos sugieren que la IgIV a largo plazo reduce la
respuesta inmune, influye en los procesos en las regiones nodal o paranodal y promueve la
remielinización y la preservación de la función axonal permitiendo la reinervación
(colateral).
En segundo lugar, se supone que una iniciación temprana del tratamiento previene la
progresión de la enfermedad y también mejora el curso clínico de la enfermedad. Somos
conscientes de la cantidad más bien pequeña de pacientes, pero los datos sugieren que esta
hipótesis es cierta. Esto podría explicarse por los efectos antiinflamatorios de la IgIV y los
mecanismos de eficacia de la IgIV en la PDIC. El fragmento Fc de la molécula de IgG
interfiere con la inflamación desencadenada por autoanticuerpos [ Samuelsson et
al. 2001 ; Bruhns et al. 2009 ] mediante la activación de la vía del complemento por un
lado y la reticulación de receptores Fc específicos para IgG (FcγRS) por el otro
[ Tackenberg et al. 2010 ]. FcγRIIB, como un subtipo inhibidor, se expresa, entre otros, en
las células B que se bloquean convirtiéndose en células plasmáticas positivas para IgG
[ Nimmerjahn y Ravetch, 2008 ]. La expresión alterada de FcγRIIB en CIDP puede ser
restaurada de manera efectiva mediante el tratamiento temprano con IgIV [ Tackenberg et
al. 2010 ]. Desafortunadamente, la dependencia de IgG no se analiza en este estudio, ya que
se basa en datos retrospectivos y las mediciones periódicas con resultados significativos no
están disponibles.
En tercer lugar, de forma similar a los estudios previos a largo plazo, demostramos la
eficacia mantenida de la IgIV a lo largo del tiempo [ Kuwabara et al. 2006 ; Hughes et
al. 2008b ; Querol et al. 2013 ]. Como pudimos ver una inversión en CB y otros parámetros
neurofisiológicos estables, como se describió anteriormente, suponemos que la IgIV media
la remielinización a través de efectos inmunomoduladores.De acuerdo con estudios
posteriores, se sospecha que estos efectos actúan sobre los niveles humoral y celular y
directamente en los niveles de vainas de mielina [ van Doorn et al. 1990 ; Frank et
al. 1992 ; van Engelen et al. 1994 ; Miyagi et al. 1997 ; Vucic et al. 2007 ]. Otros estudios
sugieren que el objetivo principal para los efectos inmunomoduladores podría estar dentro
de las regiones nodales o paranodales porque la mejoría clínica en días después del
tratamiento con IgIV podría no explicarse por la remielinización rápida [ Dalakas y
Medscape, 2011 ; Pollard y Armati, 2011 ; Dalakas, 2015 ]. Se supone que los factores
humorales bloquean las moléculas que influyen en la conducción saltatoria en los ganglios
de Ranvier. En el tratamiento a largo plazo, ambos mecanismos desempeñan supuestamente
un papel importante.
En conclusión, el presente estudio, que nosotros sepamos, es uno de los estudios
observacionales más largos en el tratamiento de PDIC, y ha demostrado que la IgIV a largo
plazo es una terapia muy efectiva y bien tolerada en la PDIC diagnosticada
tempranamente. Una eficacia más limitada se vuelve obvia en las últimas y severas etapas
de la enfermedad. Aunque es muy desafiante y principalmente de prueba y error, parece ser
muy importante individualizar el tratamiento con respecto a las dosis y la frecuencia de la
infusión [ Adrichem et al. 2016 ]. En contraste con el ensayo ICE [ Hughes et al. 2008b ]
con un régimen de terapia fija, podría evitarse el "sobre-tratamiento".
Desafortunadamente, este estudio retrospectivo carece de un grupo de control en el que se
detuvo la terapia en pacientes que lograron estabilización o mejoría durante un período de
tiempo definido. Debido al diseño del estudio, los puntos finales primarios y secundarios no
se habían definido. La falta de tales criterios implica un riesgo potencial de exceso de
tratamiento y un sesgo para atribuir la estabilización a la aplicación continua de IVIgs.
Por lo tanto, se requieren más estudios en los que se detenga la terapia con IgIV de acuerdo
con distintos criterios clínicos o electrofisiológicos que definan una estabilización definida
o probable. Las pautas derivadas de tales estudios a largo plazo podrían apoyar la toma de
decisiones en la práctica clínica a fin de ajustar la terapia de manera adecuada y prevenir
efectos secundarios, así como para ahorrar costos.