DOI: https://doi.org/10.22516/25007440.

177 Revisión de tema

Toxicidad hepática causada por medicamentos:

revisión estructurada
Structured Literature Review of Hepatic Toxicity Caused by Medicines

Alejandra Cano P.,1 Laura Cifuentes P.,2 Pedro Amariles, PhD.3

Química farmacéutica. Magíster en Ciencias

Resumen
1

Farmacéuticas y Alimentarias, Facultad de Ciencias

Farmacéuticas y Alimentarias; Grupo de Promoción Objetivos: elaborar un listado actualizado de medicamentos causantes de hepatotoxicidad e identificar, de
y Prevención farmacéutica, Universidad de Antioquia, acuerdo con la evidencia científica, los medicamentos con mayor probabilidad de causar hepatotoxicidad.
Medellín, Colombia. Método: se realizó una búsqueda en PubMed/Medline utilizando términos Mesh: “liver disease” y “drug-
Correo: alejandra.canop@udea.edu.co
2
Química farmacéutica. Grupo de promoción y induced liver injury”. La búsqueda se filtró por: reportes de casos, revisiones, ensayos clínicos, metaanálisis
prevención farmacéutica, Universidad de Antioquia, y cartas, hasta diciembre de 2015, en inglés, español y francés. Se incluyeron artículos con evidencia de
Medellín, Colombia. hepatotoxicidad causada por medicamentos y referencias relevantes; fueron excluidos artículos sin relación
3
Doctor en Farmacia. Profesor del Departamento
de Farmacia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas
con los objetivos de la búsqueda, relacionados con hepatotoxicidad por agentes diferentes, concernientes
y Alimentarias. Grupo de promoción y prevención a otras causas de enfermedad hepática o relacionados con ensayos predictivos o células madre. Algunos
farmacéutica, Universidad de Antioquia, Medellín, aspectos de los medicamentos hepatotóxicos fueron: aparición de hepatotoxicidad, tipo de lesión, meca-
Colombia.
nismos de hepatotoxicidad, factores de riesgo y manifestaciones clínicas. Para valorar la probabilidad de
......................................... aparición de hepatotoxicidad y del tipo de lesión se establecieron 3 categorías: definida, probable y posible.
Fecha recibido: 13-10-16 Resultados: se identificaron 610 artículos de los cuales se eligieron 402, se excluyeron 208 artículos. Se
Fecha aceptado: 06-10-17
elaboró un listado con 181 medicamentos y 17 formas farmacéuticas combinadas o regímenes terapéuticos
con probabilidad de causar hepatotoxicidad; de estos, 6 medicamentos tuvieron probabilidad definida (meto-
trexato, minociclina, vancomicina, everolimus, isoniazida y tamoxifeno). Conclusiones: se identificaron más
de 180 medicamentos hepatotóxicos, 6 tienen una probabilidad definida, mientras que para la mayoría es
posible. La consolidación de la información demostró que diversas categorías de medicamentos tienen mayor
probabilidad de ser causantes de hepatotoxicidad.

Palabras clave
Enfermedad hepática, daño hepático inducido por medicamentos.

INTRODUCCIÓN antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y anti-

convulsivantes son los grupos farmacológicos con una mayor
La hepatotoxicidad es la lesión causada por la exposición a probabilidad (1, 5-9). Además, entre los medicamentos
un medicamento u otros agentes no farmacológicos. La idio- administrados por vía intravenosa, los antibióticos y antineo-
sincrasia, edad, género, consumo de alcohol, tabaquismo, plásicos son los grupos más asociados con toxicidad hepática
uso concomitante de otros fármacos, enfermedad hepática (10). La hepatotoxicidad puede clasificarse en 2 tipos:
previa o subyacente, factores genéticos y ambientales se con- 1. Reacciones intrínsecas: predecibles, dependientes de la
sideran factores de riesgo (1-3). Aunque la mayoría de los dosis, reproducibles, pero con información limitada de
fármacos lipofílicos podría causar hepatotoxicidad (4), los su frecuencia de presentación; y

© 2017 Asociaciones Colombianas de Gastroenterología, Endoscopia digestiva, Coloproctología y Hepatología 337

 Abstract
Objectives: The aim of this study was to prepare an updated list of drugs that cause hepatotoxicity and iden-
tify drugs most likely to cause hepatotoxicity according to scientific evidence. Method: A search of PubMed/
Medline was conducted using the MeSH terms: “Liver disease” and “Drug-induced Liver Injury”. The search
was filtered by case reports, reviews, clinical trials, metaanalyses and letters until December 2015. The search
was limited to articles in English, Spanish and French. Articles with evidence of hepatotoxicity caused by
medications and relevant references were included. Articles not related to the objectives of the search were
excluded. These include articles related to hepatotoxicity due to other agents, articles about other causes of
liver disease and/or articles related to predictive tests or stem cells. Some aspects of hepatotoxic drugs were
appearance of hepatotoxicity, type of injury, mechanisms of hepatotoxicity, risk factors and clinical manifesta-
tions. Three categories, definite, probable and possible, were established to assess probability of hepatotoxi-
city and type of lesion. Results: Six hundred ten articles were identified, 402 articles were chosen, and 208
articles were excluded. A list was prepared with 181 drugs and 17 combined pharmaceutical forms or thera-
peutic regimens likely to cause hepatotoxicity. Of these, methotrexate, minocycline, vancomycin, everolimus,
isoniazid, and tamoxifen were categorized as definite probabilities. Conclusions: More than 180 hepatotoxic
drugs were identified, six were categorized as definite probabilities, and most were categorized as possibili-
ties. The consolidation of information shows that diverse categories of drugs are likely to cause liver toxicity.

Keywords
Liver disease, drug-induced liver damage.

2. Reacciones idiosincrásicas (inmunes o metabólicas): apoptosis, necrosis, autofagia y, con ello, muerte celular
impredecibles, no dosis-dependiente, no reproducibles (28, 29). Las principales manifestaciones clínico-patológi-
y afectan una pequeña proporción de pacientes (entre cas de la hepatotoxicidad y sus hallazgos histológicos son:
1/1000 y 1/100 000 pacientes expuestos) (11-17). a. Hepatitis aguda (caracterizada por inflamación paren-
quimal, necrosis y células de Kupffer en los sinusoides);
La hepatotoxicidad intrínseca es menos común, mientras b. Hepatitis crónica (fibrosis);
que la idiosincrásica es la más asociada con este evento c. Hepatitis fulminante (necrosis e inflamación);
adverso (12, 18-20). La histología hepática es la herra- d. Hepatitis colestásica (inflamación y daño hepático);
mienta ideal para definir el patrón de toxicidad hepática; e. Colestasis (tapones biliares en zona 3);
sin embargo, en la práctica clínica, la mayoría de las lesiones f. Síndrome de desvanecimiento de conductos biliares
hepatotóxicas se clasifica de acuerdo con pruebas bioquí- (daño en conductos biliares, colestasis e inflamación);
micas (21). Según el consenso internacional del Council g. Hepatitis granulomatosa (granulomas en tractos porta-
for Internacional Organizations of Medical Sciences les o parénquima);
(CIOMS), se considera daño hepático si las enzimas hepá- h. Esteatosis macrovesicular (gotas de lípidos en el cito-
ticas se aumentan en más de 2 veces el límite superior plasma del hepatocito);
normal (LSN); por su parte, el tipo de lesión generada se i. Esteatosis microvesicular (diminutas gotas de lípidos
clasifica en (12, 22, 23): en el citoplasma del hepatocito); y
• Hepatocelular: incremento aislado de alanino amino- j. Esteatohepatitis (esteatosis, inflamación lobular, hepa-
transferasa (ALT) >2 veces el LSN o una relación, entre tocitos englobados y fibrosis pericelular) (12, 29-31).
ALT/ fosfatasa alcalina (FA) >5. La ley de Hy consi-
dera este tipo de lesión con valores de ALT >3 veces el Estas manifestaciones se acompañan de signos y síntomas
LSN (24, 25). inespecíficos como fiebre, fatiga, náuseas, dolor abdomi-
• Colestásica: incremento aislado de FA >2 veces el LSN nal, ictericia, orina oscura, prurito, ascitis, encefalopatía y
o una relación <2. aumento de transaminasas (16, 32, 33).
• Mixta: ALT y FA >2 veces el LSN y una relación >2, Aunque unos 1100 fármacos, excluidas sustancias de
pero <5. abuso y productos naturales, se han asociado con hepato-
toxicidad (19); la identificación de este evento adverso es
La hepatotoxicidad se relaciona con disfunción mitocon- un proceso complejo. Por esto, se requiere de una minu-
drial, por inhibición de la respiración celular o alteración en ciosa indagación, orientada a identificar cualquier sustan-
la oxidación β de los ácidos grasos (26, 27), lo que genera cia y a descartar otras causas de hepatopatía (3, 8, 34).

338 Rev Colomb Gastroenterol / 32 (4) 2017 Revisión de tema

Además, la biopsia hepática es fundamental en la identifi- búsqueda, relacionados con hepatotoxicidad por otras sus-
cación de la hepatotoxicidad (35). Por su parte, la relación tancias (productos naturales, suplementos dietarios, sustan-
cronológica, entre la exposición al agente sospechoso y la cias de abuso y sustancias industriales), los concernientes a
reacción hepatotóxica, es clave. Para establecer la probabili- otras causas de enfermedad hepática y los relacionados con
dad de que un fármaco esté asociado con hepatotoxicidad, ensayos predictivos de hepatotoxicidad o células madre.
se han desarrollado escalas clínicas, como la Roussel Uclaf
Causalita Assessment Method (CIOMS/RUCAM) y la ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN
Clinical Diagnostic Scale o Maria-Victorino Scale (M&V
CDS). Se considera que la escala CIOMS/RUCAM, por La elegibilidad de los artículos y la extracción de la infor-
su validez de contenido y de criterio, es la más adecuada mación se realizaron por 2 revisores independientes y las
y genera resultados compatibles con el juicio médico y la discrepancias se resolvieron por un tercer revisor. Se regis-
opinión de expertos sobre hepatotoxicidad; sin embargo, tró, en una base de datos (Excel 2010 para Windows®), el
debido a lo dispendioso de su aplicación, su utilidad en la título, autor, año de publicación, tipo de estudio, grupo
práctica clínica es limitada (36-38). farmacológico relacionado y cumplimiento de criterios
El tratamiento de la hepatotoxicidad, debido a la ausen- de inclusión para cada una de las referencias encontradas.
cia de una farmacoterapia específica, se fundamenta en sus- Además, para los medicamentos hepatotóxicos encontra-
pender el medicamento sospechoso, tratar los síntomas y dos se tabuló el grupo farmacológico, código ATC (clasi-
realizar seguimiento a las pruebas de laboratorio (39). Sin ficación Anatómica, Terapéutica, Química, por sus inicia-
embargo, la utilización de N-acetilcisteína como antídoto les en inglés), probabilidad de ocurrencia o aparición de
para toxicidad por acetaminofén (o en hepatotoxicidad por hepatotoxicidad, tipo de lesión, probabilidad de aparición
fenitoína y carbamazepina), o de carnitina para la toxicidad del tipo de lesión, mecanismos de hepatotoxicidad, facto-
por ácido valproico son algunas excepciones (40). res de riesgo y manifestaciones clínicas, manejo, desenlace,
Un listado actualizado de medicamentos hepatotóxicos cifras de enzimas hepáticas y dosis de medicamento. Para
y factores asociados podría contribuir a optimizar la iden- los datos numéricos, como los valores de enzimas hepáticas
tificación y prevención de este evento adverso. Por ello, los (aspartato aminotransferasa [AST], ALT, FA y bilirrubina
objetivos de la revisión fueron: elaborar un listado actua- total [BT]) y los valores de la dosis de medicamento admi-
lizado de medicamentos asociados con hepatotoxicidad e nistrado, se calcularon el promedio y la desviación estándar.
identificar, de acuerdo con la evidencia científica, los medi-
camentos con mayor probabilidad de causar hepatotoxici- VALORACIÓN DE LA APARICIÓN DE HEPATOTOXICIDAD
dad. Adicionalmente, sistematizar y precisar información Y TIPO DE LESIÓN
clave como tipo de lesión y probabilidad de ocurrencia,
mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones clínico- La valoración de la aparición de hepatotoxicidad y del tipo
patológicas, variación en las cifras de las enzimas hepáticas, de lesión se basó en la probabilidad de su ocurrencia (41).
reacción intrínseca o idiosincrásica, factores de riesgo y el Se estableció en 3 categorías, de acuerdo con la evidencia
desenlace del cuadro. encontrada:
a. Definida: evidencia en metaanálisis, revisiones sistemá-
MÉTODO ticas o ensayos clínicos (aleatorizados o no);
b. Probable: estudios analíticos o descripción en 3 o más
Búsqueda bibliográfica reportes de casos clínicos; y
c. Posible: menos de 3 casos reportados o por recomen-
Se realizó una búsqueda en PubMed/Medline utilizando daciones de grupos de expertos (41).
los términos Mesh: “liver disease” (drug effects, injuries, patho-
logy) y “drug-induced liver injury”. La búsqueda se filtró por: En el caso de medicamentos que presentaron varias refe-
artículos con palabras clave en el título o resumen, publica- rencias con tipos de estudio diferentes, se utilizaron los de
dos hasta diciembre de 2015 en inglés, español y francés, mayor nivel de evidencia.
con acceso al texto completo, que fuesen reportes de casos,
revisiones, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, ensa- RESULTADOS
yos clínicos controlados, ensayos clínicos aleatorizados,
metaanálisis y cartas al editor. Los artículos con evidencia de Se identificaron 610 artículos en la búsqueda, se eligieron 402
hepatotoxicidad solo por medicamentos y aquellos conside- que cumplían con los criterios de inclusión, se excluyeron
rados relevantes para el tema se incluyeron. Por su parte, se 208 y se incluyeron 46 artículos considerados relevantes para
excluyeron los artículos sin relación con los objetivos de la la revisión (Figura 1). Se elaboró un listado con 181 medica-

Toxicidad hepática causada por medicamentos: revisión estructurada 339

 Búsqueda: Pubmed/Medline
Términos Mesh: liver disease (drug effects, injuries, pathology) y
drug-induced liver injury

Filtros activados: reportes de caso, revisiones,

Referencias relevantes ensayos clínicos, metaanálisis, revisiones
para el tema: 46 sistemáticas, cartas, texto completo, inglés, español,
francés, palabras clave en título/resumen

Artículos identificados: 610

Artículos que cumplen criterios de

Artículos excluidos: 208
selección: 402

Sin relación con los objetivos de

Total de artículos incluidos: 448 la búsqueda: 66

Hepatotoxicidad por agentes

Medicamentos concomitantes diferentes: 98
Medicamentos asociados con
asociados con hepatotoxicidad:
hepatotoxicidad: 181
17
Otras causas de enfermedad
hepática: 20
Probabilidad de causar Probabilidad de causar
hepatotoxicidad: hepatotoxicidad: Ensayos predictivos o células
Definida: 6 Definida: 1 madre: 24
Probable: 56 Probable: 5
Posible: 119 Posible: 11

Figura 1. Resultados generales de la revisión estructurada: medicamentos causantes de toxicidad hepática.

mentos y 17 formas farmacéuticas combinadas o regímenes tabularon (Tabla 1). Los fármacos encontrados se clasifica-
terapéuticos con probabilidad de causar hepatotoxicidad, ron según su grupo farmacológico y su código ATC para uni-
de estos tuvieron probabilidad “definida” 6 medicamentos ficarlos; los fármacos con probabilidad probable se encuen-
(metotrexato, minociclina, vancomicina, everolimus, iso- tran en la Tabla 2 y los fármacos con probabilidad posible se
niazida y tamoxifeno) y un régimen terapéutico (isoniazida, encuentran en la Tabla 3. Las cifras de enzimas hepáticas y
rifampicina más pirazinamida), 56 medicamentos y 5 formas dosis encontradas se hallan en la Tabla 4.
farmacéuticas combinadas o regímenes terapéuticos “proba- Entre los medicamentos antidiabéticos, se determinó la
ble”, 119 medicamentos y 11 formas farmacéuticas combina- probabilidad (probable) de causar hepatotoxicidad de acar-
das o regímenes terapéuticos “posible”. bosa (42) y troglitazona (43, 44) (retirado del mercado);
Se identificó el tipo de lesión (hepatocelular, colestásica los reportes de caso publicaron lesiones de tipo hepatocelu-
y mixta) causado por cada fármaco, siendo la hepatocelular lar, colestásica y mixta, acompañadas de ictericia, exantema
la más común. Los aspectos encontrados para cada medica- y fiebre, entre otros. Los antiarrítmicos asociados fueron
mento con probabilidad definida (tipo de hepatotoxicidad, propafenona (45) y amiodarona, este último con más casos
tipo de lesión y su aparición, mecanismo de hepatotoxicidad, reportados y asociado con elevación de enzimas hepáticas
factores de riesgo, manifestaciones clínicas y desenlaces) se en 15%-55% de los pacientes (46); la suspensión de los

340 Rev Colomb Gastroenterol / 32 (4) 2017 Revisión de tema

 Tabla 1. Medicamentos con probabilidad de causar hepatotoxicidad definida

Grupo Fármaco Evidencia de Tipo de hepato- Tipo de lesión Mecanismo de Factores de riesgo Manifestaciones clínicas Manejo y desenlace
farmacológico (cantidad de hepatotoxicidad toxicidad (probabilidad hepatotoxicidad
artículos) (tipos de diseño de aparición)
[código ATC] de estudio)
Antibióticos Vancomicina (1) Definida (revisión Idiosincrásica Hepatocelular Toxicidad directa Sin información Elevación de aminotransferasas Sin información
[J01XA01] sistemática y (inmunoalérgica) (definida) o reacciones
metaanálisis) adversas inmunes
Antibióticos Minociclina (5) Definida (revisión Idiosincrásica Hepatocelular Peroxidación Mujeres entre 16 y 57 años Hepatitis autoinmune. Elevación Trasplante de hígado,
[J01AA08] sistemática, (definida) lipídica-necrosis con acné de aminotransferasa, anticuerpos muerte. Suspensión del
reporte de 2 casos anitinucleares positivos, ictericia, medicamento y evolución
clínicos y revisión anorexia, fiebre, artralgia, fatiga, favorable
de grupos de dolor abdominal, náuseas, exantema,
expertos) eosinofilia, inflamación periportal,
prurito. Hepatocitos hinchados y
colapsados. Esteatosis
Antituberculosos Isoniazida (3) Definida (estudio Idiosincrásica Hepatocelular Peroxidación Mujeres con edad promedio Hepatitis aguda. Elevación de Suspensión del
[J04AC01] prospectivo y (probable) lipídica-necrosis de 60 años y hombres aminotransferasas, náuseas, ictericia, medicamento. Muerte,
retrospectivo, con edad promedio de dolor abdominal, fatiga, anorexia, trasplante hepático
y revisiones 54. Pacientes con edad vómito, orina oscura. Necrosis
de grupos de promedio de 49 años y 70% hepatocelular
expertos) de ellos mujeres

Antituberculosos Isoniazida + Definida (revisión Idiosincrásica Hepatocelular Peroxidación Edad avanzada y sexo Elevación de enzimas hepáticas, Cambio o suspensión de
rifampicina + sistemática (posible) lipídica-necrosis. femenino, coinfección con ictericia, dolor abdominal, náuseas, medicamento y evolución
pirazimanida (4) y revisiones Polimorfismo VIH. Polimorfismo genético vómito, astenia, esteatosis y necrosis. favorable. Trasplante de
[J04AM05] de grupos de genético, Encefalopatía hepática, inflamación hígado
expertos) formación de granulomatosa
metabolitos
Toxicidad hepática causada por medicamentos: revisión estructurada 341

hepatotóxicos
Antiestrógeno Tamoxifeno (5) Definida (estudio Sin información Hepatocelular Disminución de Mujeres de 50 y 70 Esteatohepatitis, fibrosis, necrosis Evolución favorable.
[L02BA01] clínico controlado (definida) la oxidación β de años con mastectomía, hepatocelular, cirrosis micronodular, Muerte.
aleatorizado y ácidos grasos- diabetes, consumo hepatomegalia. Elevación de ALT.
reporte de 6 casos esteatohepatitis de alcohol <20 g/día, Náuseas, vómito, malestar, infiltrado
clínicos) histerectomía, sobrepeso, inflamatorio. Dolor en cuadrante
hipercolesterolemia, superior derecho y peliosis hepática
hipertensión, osteoporosis
Antineoplásico Everolimus (1) Definida (revisión Sin información Sin información Sin información Pacientes con neoplasias y Elevación de ALT, fatiga Ajuste del tratamiento
[L01XE10] sistemática y trasplantes de órganos o suspensión del
metaanálisis) medicamento
Antineoplásico/ Metotrexato (7) Definida Sin información Hepatocelular Peroxidación Niños con enfermedad Elevación de enzimas hepáticas. Cambio de farmacoterapia.
inmunomodulador [L04AX03] (metaanálisis, (posible) lipídica-necrosis. hepática previa. Fibrosis. Infiltrado inflamatorio. Suspensión del
estudio Depleción Alcoholismo. Edad Esteatohepatitis. Necrosis. Cirrosis medicamento y evolución
prospectivo, mitocondrial adulta o avanzada. Dosis favorable, muerte
estudio analítico) acumuladas. Obesidad y
DM2. Esteroides. Exposición
previa a hepatotoxinas

ALT: Alanino amino trasferasa; ATC: Anatomical, Therapeutic, Chemical; DM2: diabetes mellitus tipo 2; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Tabla 2. Medicamentos con probabilidad de causar hepatotoxicidad probable

Medicamentos
Acarbosa Acetaminofén Alopurinol Azatioprina Ácido valproico
Amiodarona Benzarona Aurotiomalato de sodio Buprenorfina Ciprofloxacina
Atorvastatina Clorhidrato de doxapram Bentazepam Etopósido Clometiazol
Enalapril Efavirenz Carbamazepina Flutamida Dextropropoxifeno
Ezetimiba Fluconazol Ciproterona acetato Glatiramer Flucloxacilina
Flupirtina Itraconazol Dantroleno Imatinib Lamotrigina
Metildopa Ketoconazol Diclofenaco Infliximab Nitrofurantoína
Papaverina Metilprednisolona Halotano Ipilimumab Ornidazol
Perhexilina Nevirapina Isoflurano Oxaliplatino Telitromicina
Propafenona Propiltiouracilo Lumiracoxib Temozolomida Tolcapona
Troglitazona Rifampicina Nimesulida Tioguanina Trovafloxacina
Vitamina A (retinol)

Tabla 3. Medicamentos con probabilidad de causar hepatotoxicidad posible

Medicamentos
Ácido tióctico Alfuzosina Amodiaquina Amoxicilina Ácido nicotínico Ácido acetilsalicílico
Actinomicina D Carmustina Clozapina Anfotericina B Ácido tienílico Alendronato sódico
Busulfán Ciclofenil Enflurano Atomoxetina Ajmaline Aurotioglucosa
Donepezilo Ciclofosfamida Felbamato Brivudina Bosentan Bromfenaco sódico
Esomeprazol Citarabina Fenitoína Cefdinir Candesartan Etretinato
Glibenclamida Dacarbazina Fenobarbital Clindamicina Clopidogrel Glucosamina
Gliclazida Disulfiram Imipramina Dapsona Dabigatran Ibuprofeno
Glimepirida Leflunomida Mefloquina Daptomicina Dalteparina Indometacina
Loratadina Mitoxantrona Metilfenidato Didanosina Diltiazem Mebendazol
Mesalamina Naftidrofuril Metoxiflurano Doxiciclina Dipirona Metimazol
Mesalazina Pazopanib Mirtazapina Eritromicina Fenprocumón Metronidazol
Metformina Pravastatina Nefazodona Espiramicina Fosinopril Nafamostat
Nilutamida Raloxifeno Nomifensina Espironolactona Fumarato ferroso Octreótido
N-óxido de indicina Simvastatina Propofol Fosfomicina Hidralazina Oxaprozina
Orlistat Sirolimus Quetiapina Levofloxacina Irbesartán Piroxicam
Oximetolona Talidomida Risperidona Nafcilina Labetalol Rofecoxib
Pioglitazona Tamsulosina Sertralina Oxacilina Lisinopril Sitaxentán
Ranitidina Tocilizumab Sevoflurano Quinina Nicardipino Terbinafina
Rosiglitazona Trabectedina Tiopental Sulfadimetoxina Quinidina
Sulfasalazina Undecanoato de Zolmitriptán Zidovudina Ticlopidina
testosterona

medicamentos se asoció con la mejoría de los pacientes, tipo idiosincrásico (17), con un patrón de lesión hepatoce-
aunque existen reportes de muerte con amiodarona (47). lular especialmente en mujeres, manifestado por ictericia,
Los antihipertensivos como enalapril elevaron las cifras de anorexia y náuseas; además, la biopsia hepática identificó
enzimas hepáticas y produjeron ictericia y cambios estruc- necrosis e infiltrado inflamatorio (49, 50). Con atorvasta-
turales en el hígado confirmados por biopsia, que llevaron tina (51) y ezetimiba (52), el tipo de lesión identificado fue
al trasplante y muerte (48). Para metildopa (probable) se hepatocelular, acompañada de elevación de enzimas hepá-
identificaron 9 reportes de casos de toxicidad hepática de ticas, ictericia, fiebre y astenia.

342 Rev Colomb Gastroenterol / 32 (4) 2017 Revisión de tema

Tabla 4. Valores de enzimas hepáticas y dosis asociadas con medicamentos hepatotóxicos

Fármaco AST (U/L) ALT (U/L) FA (U/L) BT (mg/dL) Dosis

Prom DE Prom DE Prom DE Prom DE Prom DE Unidad
Acetaminofén 10432,00 9533,8 2780,33 2471,0 247,78 122,5 6,78 4,6 4,38 1,3 g/día
Diclofenaco 259,80 238,5 491,86 424,5 294,67 129,0 10,6 0 135,7 37,8 mg/día
Buprenorfina 1023,6 1016,2 2301 2455,2 216,75 74,9 86,67 93,6 10 4 mg/día
Isoflurano 7342,0 12129,7 5963,5 6265,7 176 110,0 9,55 5,5 - - -
Amiodarona 359,9 523,4 716,00 867,4 208,67 128,2 3,0 2,3 528,57 226,8 mg/día
Propafenona 106 109,1 111,67 96,0 791,33 418,4 6,79 2,9 375 106,1 mg/día
Nitrofurantoína 652,5 717,7 690,5 291,5 214,1 112,0 9,6 9,9 144,4 110,2 mg/día
Ornidazol 1027,4 543,9 1315,4 1018,5 509,6 353,2 23,3 17,6 1000,0 0,0 mg/día
Telitromicina 1209 1663,1 1008,25 862,0 281 215,8 115,2 103,0 800 0 mg/día
Minociclina 833,83 689,1 1090 830,7 132,20 77,5 6,82 9,7 140,88 108,5 mg/día
Ciprofloxacina 360 260,6 520 210,7 308,67 288,8 3,77 1,8 833,33 288,7 mg/día
Carbamazepina 276,40 376,7 92 0 275,3 110,1 4,7 5,8 433,3 331,7 mg/día
Lamotrigina 1824 2716,7 2578,3 4061,4 147 33,9 13,07 2,3 75 0 mg/día
Ácido valproico 3196 4911,6 1361,3 1169,5 238,7 44,2 7,0 6,4 1050 320,2 mg/día
Itraconazol 189 181,1 177,7 79,0 1276 143,0 11 6,6 233,3 152,8 mg/día
Alopurinol 373,7 225,5 839,7 861,3 225,67 28,9 3,45 2,8 260,0 89,4 mg/día
Enalapril 849 461,9 689,25 537,8 542,75 180,4 10,525 6,3 15 5,8 mg/día
Etopósido 1540 177,8 1476,7 745,7 212 59,0 170 84,1 155,7 82,5 mg/día
Temozolomida 387,75 363,3 719,75 722,9 364,25 160,3 8,4 6,5 180 24,5 mg/día
Tolcapona 2947,5 1563,0 1551,3 1296,3 176,33 112,0 11,4 13,0 166,7 57,7 mg/día
Propiltiouracilo 639,17 557,3 784,80 506,2 520,6 520,7 19,1 11,5 316,7 103,3 mg/día
Rifampicina - - 450,67 82,2 231 146,4 103,33 12,5 300 259,8 mg/día
Atorvastatina 638,3 503,7 480,7 443,7 495,7 88,9 60,6 13,5 40 34,6 mg/día
Infliximab 893,20 1042,6 720,6 638,3 250,5 46,0 11,267 9,2 4,33 1,0 g/día

ALT: Alanino amino trasferasa; AST: aspartato amino trasferasa; BT: Bilirrubina total; DE: desviación estándar; FA: Fostatasa alcalina; prom: promedio.

El propiltiouracilo causó la muerte de un paciente, afectó lular con elevación de transaminasas y fiebre) (62), cipro-
a mujeres y niñas, generando síntomas como ictericia, pru- floxacina y trovafloxacina (retirada del mercado). En gene-
rito y pérdida de peso; se encontraron en las biopsias hepá- ral, los desenlaces variaron desde una evolución favorable
ticas necrosis, fibrosis, infiltrado inflamatorio y ductopenia. hasta trasplante de hígado o muerte del paciente.
La suspensión del medicamento favoreció la evolución de Para el caso de los antimicóticos itraconazol, flucona-
algunas pacientes (53). Con metilprednisolona, se identi- zol y ketoconazol se identificó daño hepático que mejoró
ficaron 4 casos con aumento en los valores de las enzimas con la interrupción de los medicamentos (63-66). Los
hepáticas, debilidad e ictericia en los pacientes, que mejora- agentes antirretrovirales pueden causar hepatotoxicidad
ron con la interrupción del medicamento (54). dependiente de la dosis, en especial los inhibidores de la
Entre los antibióticos, con la vancomicina (55) y mino- transcriptasa reversa análogos de nucleósidos y los inhibi-
ciclina (56) se identificaron reacciones de tipo idiosincrá- dores de proteasa (67). Se reportaron casos con efavirenz
sico (17, 33); la minociclina afectó a mujeres entre los 16 y nevirapina, con elevación de transaminasas y una inci-
y 57 años con diagnóstico de hepatitis autoinmune. Por su dencia entre 1% y 14% (9). La coinfección por virus de la
parte, rifampicina causó lesiones hepatocelulares y afectó hepatitis B o C puede aumentar la hepatotoxicidad con los
especialmente a mujeres (57, 58). Los siguientes antibió- tratamientos antirretrovirales (68, 69).
ticos se clasificaron como probables causantes de hepato- La quimioterapia ha aumentado la esperanza de vida;
toxicidad: nitrofurantoína (frecuencia de casos de 12% y sin embargo, su utilización puede causar alteraciones
de tipo idiosincrásico) (59, 60), flucoxacilina (11 casos de hepáticas en los pacientes (70), que pueden ir desde estea-
tipo idiosincrásico) (61), telitromicina (lesión hepatoce- tosis y esteatohepatitis hasta cirrosis (71). En el caso del

Toxicidad hepática causada por medicamentos: revisión estructurada 343

tamoxifeno, everolimus y metotrexato, la probabilidad fue ritonavir, indinavir, darunavir y fosamprenavir se asoció
definida. Medicamentos como flutamida, etopósido, ima- con lesión hepática de tipo hepatocelular, acompañada de
tinib, ipilimumab, oxaliplatino, temozolomida, tioguanina, necrosis (68, 90). El reporte de casos de antineoplásicos
glatiramer, azatioprina e infliximab se clasificaron con una (6-tioguanina, daunomicina y citosina arabinosa) usados
probabilidad de causar hepatotoxicidad como probable. como parte del régimen terapéutico para la leucemia mie-
Los AINE se identificaron como un grupo importante que loide en niños causó hepatomegalia, cirrosis y enfermedad
puede causar alteraciones hepáticas (1, 72) principalmente veno-oclusiva (91).
de tipo idiosincrásico (73), en casos de abuso o sobredosis
(74). Algunos factores de riesgo identificados fueron la edad, DISCUSIÓN
género femenino, consumo crónico de alcohol, fármacos
concomitantes, enfermedades subyacentes, obesidad, DM2 Los antibióticos, antineoplásicos y antituberculosos fueron
y resistencia a la insulina (72). Algunos agentes causantes los grupos de medicamentos identificados con mayor pro-
son el diclofenaco, lumiracoxib y nimesulida. Con aceta- babilidad de causar hepatotoxicidad, acorde con los resul-
minofén, reconocido ampliamente como sustancia hepato- tados de otras revisiones realizadas previamente (5, 23, 33,
tóxica intrínseca debido a un metabolito que causa necrosis 57). Relacionado con los antibióticos, de vancomicina y
hepática, se identificaron 14 reportes de casos caracterizados minociclina se identificó evidencia suficiente de su capa-
por lesiones hepatocelulares manejadas con N-acetilcisteína cidad de generar hepatotoxicidad idiosincrásica (17, 33)
y prednisona (75, 76), con mejoría de los pacientes. y un tipo de lesión hepatocelular (33, 55, 56, 92), la cual
El halotano fue el anestésico general con mayor proba- se valoró como definida. Por su parte, en el caso de otros
bilidad de causar toxicidad hepática. La predisposición antibióticos, en la tetraciclina se identificó su capacidad de
genética, dosis repetidas, obesidad y edad avanzada fueron generar daño hepático, manifestado como esteatohepatitis
algunos factores de riesgo. Las mujeres tienen mayor proba- (93); pero la búsqueda no arrojó información suficiente
bilidad de sufrir un daño hepático con estos medicamentos para su inclusión.
con lesiones de tipo hepatocelular, aumento en las enzimas Los reportes de caso permitieron identificar al tamoxi-
hepáticas, necrosis, fiebre, ictericia y fatiga (77-79). feno, everolimus y metotrexato como agentes que pueden
En el caso de anticonvulsivantes, con ácido valproico se causar daño en el hígado, con una probabilidad definida. En
identificó un mayor número de casos de hepatotoxicidad el caso del metotrexato, un estudio publicado previamente
(de tipo hepatocelular) y se manifestó con elevación de (94), aunque reportó aumento en las enzimas hepáticas, no
transaminasas, dolor abdominal, ictericia y anorexia; ade- identificó correlación entre las concentraciones de meto-
más, en las biopsias hepáticas se identificaron esteatosis trexato y la probabilidad de causar hepatotoxicidad. Con la
microvesicular y macrovesicular, necrosis e infiltrado infla- información encontrada no fue posible establecer el tipo de
matorio. Este medicamento puede causar lesiones hepáti- hepatotoxicidad para estos 3 medicamentos; sin embargo,
cas en menores de 30 años (80, 81). Con carbamazepina el daño tiende a ser de tipo hepatocelular, con elevación en
se identificaron casos, principalmente de tipo mixto y con los valores de transaminasas y con un desenlace que puede
formación de granulomas (82, 83). La lamotrigina generó ir desde la evolución favorable hasta la muerte.
casos de hepatotoxicidad idiosincrásica que requirieron En esta revisión no se encontraron reportes de casos
trasplante hepático (84, 85). específicos de hepatotoxicidad por isoniazida; aunque,
Se encontraron 17 formas farmacéuticas combinadas o algunos autores afirman que este medicamento causa
regímenes terapéuticos (usados simultáneamente) capaces daño hepático (95). Así, es importante destacar que el uso
de causar lesión hepatocelular de tipo idiosincrásico, como concomitante de isoniazida, rifampicina y pirazinamida se
en el caso de isoniazida, rifampicina y pirazinamida (pro- identificó como causante de una hepatotoxicidad de tipo
babilidad definida). El evento se manifestó con elevación idiosincrásica y una lesión de tipo hepatocelular (86, 87),
de enzimas hepáticas, dolor abdominal, ictericia, astenia, generando la suspensión de la farmacoterapia.
náuseas, vómito y necrosis; confirmada por biopsias hepá- En esta revisión, para el acetaminofén, identificado como
ticas (86-88). En el caso de las formas farmacéuticas com- causante de toxicidad hepática, se valoró su probabilidad
binadas de antibióticos, como trimetoprima/sulfametoxa- como probable, debido a que se identificaron solo opinio-
zol y amoxicilina/ácido clavulánico, se identificaron casos nes de grupos de expertos y reportes de caso. Por esto, la
de toxicidad hepática, de tipo idiosincrásico y clasificada ausencia de evidencia en metaanálisis, revisiones sistemá-
como probable (57). El evento se presentó principalmente ticas o ensayos clínicos no permitió su clasificación en la
en hombres, causando ictericia y prurito; en algunos casos probabilidad definida.
de amoxicilina/ácido clavulánico, el desenlace fue tras- En el caso de amiodarona, existen dudas sobre el tipo de
plante hepático o muerte (89). El esquema antirretroviral hepatotoxicidad que genera. Aunque se encontró infor-

344 Rev Colomb Gastroenterol / 32 (4) 2017 Revisión de tema

mación que soporta reacciones de tipo idiosincrásico (32, tos tienen mayor evidencia de ser sustancias causantes de
96-98), también se reportaron reacciones de tipo intrínseco, toxicidad hepática, aunque para algunas sea escasa la infor-
secundario al depósito del fármaco en el tejido hepático (23). mación precisa del mecanismo que explica el desarrollo y
Existen medicamentos que han sido retirados del mer- aparición del evento.
cado mundial o de ciertos países por estar asociados con
la probabilidad de causar hepatotoxicidad (99), algunos Fuente de apoyo financiero
de estos identificados en esta revisión son el dextropro-
poxifeno, ketoconazol (aún comercializado en Colombia), El grupo Promoción y Prevención Farmacéutica recibió
nefazodona, propofol y sitaxentán. financiación de la convocatoria de sostenibilidad 2014-2015
La elevación de las enzimas hepáticas estuvo presente en del Comité para el Desarrollo de la Investigación (CODI) de
muchos de los reportes de caso, convirtiéndose en un mar- la Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
cador a considerar en caso de sospecha de hepatotoxicidad
por medicamentos. En este marco se presentaron las cifras Conflicto de intereses
de ingreso de ALT, AST, FA y BT para algunos medicamen-
tos, tomadas de los diferentes reportes de caso; además, se Los autores manifiestan que no presentan ningún conflicto
mostraron los datos disponibles de las dosis administradas, de interés.
información que podría apoyar la hipótesis de la aparición
del evento a dosis terapéuticas. REFERENCIAS
Esta revisión tiene como limitación el uso de solo una
base de datos (Pubmed/Medline) para la búsqueda de la 1. Ibáñez L, Pérez E, Vidal X, et al. Prospective surveillance of
información, lo que puede disminuir el número de medi- acute serious liver disease unrelated to infectious, obstruc-
camentos con probabilidad de causar toxicidad hepática tive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical
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600. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(02)00231-3
los medicamentos tabulados. Para disminuir el riesgo de
2. Fernández-Castañer A, García-Cortés M, Lucena M, et al.
sesgos de información se usó el procedimiento propuesto An analysis of the causes, characteristics, and consequences
por Amariles y colaboradores (41) tomando como base la of reexposure to a drug or compound responsible for a hepa-
probabilidad de aparición u ocurrencia de hepatotoxicidad, totoxicity event. Rev Esp Enferm Dig. 2008;100(5):278-84.
la que se estableció en 3 categorías (definida, probable y 3. Lee W. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med.
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(nivel de evidencia) para cada fármaco; y para disminuir el 4. Chen M, Borlak J, Tong W. High lipophilicity and high daily
sesgo de confusión entre los medicamentos que se usaron dose of oral medications are associated with significant risk
al mismo tiempo, se hace la diferencia entre las formas far- for drug-induced liver injury. Hepatology. 2013;58(1):388-
macéuticas combinadas (varios fármacos en una sola forma 96. https://doi.org/10.1002/hep.26208
farmacéutica) y los regímenes terapéuticos. 5. Tejada F. Hepatotoxicidad por fármacos. Rev clínica Med
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hepatotoxicidad, de los cuales 6 tienen una probabilidad 7. Martí L, Olmo J, Tosca J, et al. Clinical evaluation of drug-indu-
definida; mientras que en su mayoría la probabilidad es ced hepatitis. Rev Esp Enfermedades Dig. 2005;97(4):258-
posible. Se aprecia que más del 50% de los medicamentos 65. https://doi.org/10.4321/S1130-01082005000400006
encontrados se asocia con hepatotoxicidad de tipo idiosin- 8. Hernández N, Bessone F, Sánchez A, et al. Profile of idiosyn-
crásico y el sexo femenino con un amplio rango de edad cratic drug induced liver injury in Latin America. An analy-
como principal factor de riesgo. Además, la elevación de sis of published reports. Ann Hepatol. 2014;13(2):231-9.
las enzimas hepáticas, la ictericia y la fiebre hacen parte de 9. Liss G, Lewis J. Drug-induced liver injury: what was new in
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principalmente de tipo hepatocelular, seguidas de necro-
10. Ghabril M, Fontana R, Rockey D, et al. Drug induced liver
sis hepática. En la mayoría de los casos, se presenta una injury caused by intramuscular administered medications:
adecuada evolución al identificar y suspender el agente the drug induced liver injury network (DILIN) experience.
causante. La consolidación de la información sobre hepa- J Clin Gastroenterol. 2013;47(6):553-8. https://doi.
totoxicidad demostró que diversos grupos de medicamen- org/10.1097/MCG.0b013e318276bf00

Toxicidad hepática causada por medicamentos: revisión estructurada 345

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