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Control Ciclo Celular

(Proliferación celular) lo cual es normal pero tiene que ser
con un control.
Si una célula está proliferando (G0)

Ósea, una célula ya

alterada en el
control de la
proliferación es muy
difícil que vuelva
normalmente a G0.

Formación de neuronas nuevas:

el bulbo olfatorio y el hipocampo
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CDK: Proteinasas que fosforilan. Están SIEMPRE inactivas,a menos que en ese momento se active la cilinca
correspondiente(y se unan y formen complejo). Son más estables. Están siempre solo que pueden estar activas o
inactivas,pero para su alta actividad debe estar fosforilada es cuando se une a ciclina.
Ciclina: Regula a CDK.

Figure 19.11 An overview of how CDKs regulate cell cycle progression (cyclins)
 Structural models of human CDK2.

Tubitos verdes: Se fosforilan en Thr por otra quinasa.

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Transporte: Se puede separar y la ciclina en vez de estar en el nucleo,puede estar en el citoplasma.
Punto de restricción: Si pasan ese punto,van a fase S.
P27: cki daño DNA en G1: P53 estimula a P27 la cual detiene paso a fase S hasta que el daño sea reparado,
sino,la P53 lo pasa a apoptosis.

Control of the G1–S phase transition

RB: Gen supresor,que frena la proliferación (G1).

Cuando está mutado o no se expresa normalmente: se pierde el control y aumenta la proliferación.
MECANISMO: Gen codifica para RB que
Interactua con E2F( factor de transcripción que
Cuando no está secuestada por RB ,activa
Genes involucrados directamente en proteína
s que están de alguna manera permitiendo
por ejemplo que se sintetice un sustrato para
replicaicon (timina) o que se sintetice una
enzima importante en replicación,esos genes
los regula E2F)
Duplicaicon centrosoma: importante porque al comienzo de mitosis deben haber dos centrosomas para
interaccionar ocn el huso mitotico

START control.
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The molecular mechanisms governing the initiation of DNA replication.

RB ACTIVA: SIN FOSFORILARSE

INACTIVA: FOSFORILADA
P53: GEN SUPRESOR

El daño en el DNA detiene el ciclo celular en la fase G 1

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CELULA VIABLE MUERTE CELULAR TUMOR

NORMAL
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Control de la apoptosis además de ser por daño de ADN puede ser por envejecimeinto,es
decir,acortamiento de telomeros

Proliferación celular normal vs. Proliferación celular descontrolada causada

por un oncogen

mitógeno

CONTROL

Regulación de la entrada a fase M

Descubrimiento del MPF

El experimento fue desarrollado por Y.Masui y C.L.Markert en 1971, estableció

la existencia de una compuesto implicado en la maduración del oocito de rana
y lo llamaron factor promotor de la maduración (MPF). En su experimento,
extrajeron citoplasma de una célula de huevo madura, detenida en la metafase
de la segunda división meiótica, y lo inyectaron en un oocito inmaduro. El
oocito continúa la meiosis y se convierte en una célula huevo madura.
Posteriormente se demostró que MPF es una Cdk-ciclina mitótica.

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Regulación de la entrada a fase M: MPF

Western Bloth

MPF: cdk1 (o cdc2) Ciclina B (aumenta en mitosis y disminuye en G1)

El factor promotor de la mitosis (MPF) inicia:

- el ensamblaje del huso mitotico (inicio de la profase)

- ruptura de la envoltura nuclear (prometafase),
ruptura de las laminas nucleares
- condensación de los cromosomas (profase).
-
- MITOSIS (Papel del complejo ciclinaB/Cdc2)
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 Al final de la metafase el MPF activa al complejo promotor de
la anafase (APC) el cual:
- permite a las cromatidas separarse y moverse a los polos
(degradación de las cohesinas)
- destruir las ciclinas mitoticas, conjugandolas con ubiquitina
- desorganizar y organizar la membrana nuclear

APC/C es un complejo multiprotéico dotado con propiedades

reguladoras, catalíticas y de especificidad. Por medio de la
ubiquitinación de una amplia gama de proteínas mitóticas, APC
es capaz de controlar los procesos del ciclo celular que son
responsables de la segregación de las cromátidas en la anafase, la
finalización de la mitosis y el establecimiento y mantenimiento de
la fase G1

La degradación de la ciclina
mitótica produce la pérdida
de actividad de la Cdk
mitótica, que a su vez
provoca la descondensación
de los cromosomas y la
reestructuración de la
envuelta nuclear.
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Desorganización y reorganización del núcleo

MPF

Modelo general de la regulación del ciclo celular.

La Cdk-ciclina de G1 actúa en el punto de transición a través de la fosforilación de la

proteína Rb. La Cdk-ciclina mitótica actúa en la transición G2-M catalizando la
fosforilación de proteínas implicadas en la condensación de los cromosomas, la
desorganización de la envuelta nuclear y la formación del huso. La misma Cdk-ciclina
actúa también en la transición metafase-anafase, catalizando la fosforilación de los
componentes del complejo promotor de la anafase, que a su vez provocan la
separación de los cromosomas y la destrucción de la ciclina mitótica. Las rutas de
control que monitorizan el daño en el DNA, la replicación del DNA, y la unión de los
cromosomas al huso, pueden enviar señales que detienen el ciclo celular en uno o
más de estos puntos clave de transición.

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CANCER: Desbalance entre división celular y

apoptosis. Mutaciones al azar que alteran los
genes de la proliferación.

Diferencia células somaticas y cancesoras: es que las primeras están en un medio mas enriquecido de nustrientes y
abarca toda la superficia de una placa Petri y cuando esto sucede termina el crecimiento a diferencia de las
cancerosas que seguirían creciendo indefinidamente.
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Cáncer: acumulación de mutaciones

• La mayor parte de las mutaciones que causan cáncer se producen en las células
somáticas; sólo un % menor. tiene un componente hereditario

• El desarrollo del cáncer es un proceso con múltiples pasos que requiere

mutaciones en genes que controlan muchos aspectos de la proliferación celular y
metástasis

Gen supresor normal,pero no se expresa es por islas CG e histonas modificadas (ambos casos metilados). Es
decir,un control epigenetico.
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Cáncer: inestabilidad genética

• El cáncer se origina por una acumulación de mutaciones
• Aunque existe un sistema de reparación de mutaciones, estos sistemas
pueden fallar y dar origen a mutaciones
• La incidencia de cáncer aumenta con la edad

Incidencia de cáncer

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ACANO
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Protooncogenes.
Forman parte de la carga genética de las células normales y
codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas
de las cuales se comportan como :

Factores de crecimiento.

Receptores para factores de crecimiento.

Péptidos de señalización intracelular

Proteínas nucleares.

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Oncogenes
Definición: genes causantes del cáncer, derivan de
proto-oncogenes: genes celulares que promueven el
crecimiento y diferenciación normales.

Son alteraciones (mutaciones) de los proto-oncogenes,

que llevan a un crecimiento y multiplicación
descontroladas.

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Las células cancerosas generan proteínas mutantes (proteínas oncogénicas) que

imitan estas señales normales de crecimiento. La consecuencia es que las células se
vuelven independientes de esta señalización externa y continuarán proliferando.

Genes supresores de tumores.

Genes que producen la síntesis de productos que frenan

el crecimiento y la multiplicación celular.
Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se inactivan
sus dos copias (del gen).
Cuando están inactivados la célula genera un fenotipo tumoral.

Contribuyen al proceso maligno, sólo cuando se pierde

la función de ambos alelos (son recesivos).

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Genes supresores de tumores

Acción de p53
La proteína supresora de tumores: p53 induce el suicidio celular.
Su pérdida o mutación induce cáncer

Proteína p53

Célula normal Excesivo daño en el DNA Suicidio celular

(Apoptosis)

Hay cinco clases de proteínas codificadas por genes

supresores de tumores.

1. Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de

un estadio específico del ciclo celular (p16 y RB).

2. Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o

señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (TGFBeta)

3. Proteínas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si

el ADN está dañado o los cromosomas son anómalos (p53)

4. Proteínas que estimulan la apoptosis (receptor FAS, p53 Bax,

caspasas)

5. Enzimas que participan en la reparación del ADN (Rad50-Mre11,

ATM, XP A-G)

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Paso de proto-oncogen a oncogen.

1- Cambio estructural del gen.
Mutación puntual:
90 % de los adenocarcinomas pancreáticos
50 % de los tumores de cólon, tiroides y endometrio.
2- Alteración en la regulación de la expresión del gen.
En este caso se facilita la aparición de una proteína normal para crecimiento
celular, pero cuando no es requerida (amplificación)

3- Translocaciones cromosómicas:
Causan expresión excesiva de proto-oncogenes y podria haber mutación.

4.- Las mutaciones con pérdida de función en los genes que codifican proteínas
de los sistemas de reparación del ADN facilitan la producción de mutaciones en
los protooncogenes, genes supresores de tumores y genes relacionados con la
invasividad tumoral.

5. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):

- Cambios en la compactación del ADN (modificaciones en las histonas)
- Metilación de nucleótidos

Mecanismo para convertir proto-oncogenes en oncogenes.

b)

a) c)

d) e)

a) Mutaciónes puntuales b) Amplificación génica c) Translocaciones cromosómicas

d) Reordenaciones locales del DNA (inserciones, deleciones, inversiones y transposiciones)
e) Mutagénesis insercional (virus)

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Receptor tirosina quinasa en células normales y cancerosas.

Comportamiento de los genes supresores de tumores en los cánceres hereditarios y

no hereditarios

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Mutación de gen supresor Mutación de protooncogenes

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Overview of changes in cells that cause cancer.

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

DouglasHanahan12Robert A.Weinberg 3 Volume 144, Issue 5, 4 March 2011, Pages 646-674

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1.- Translocaciones
2.- Deleciones
3.- Amplificaciones
4.- Aneuploidía: alteraciones numéricas
5.- Alteraciones estructurales
6.- Roturas cromosómicas

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Otros genes implicados en el cáncer

Principales responsables Genes adicionales

Genes supresores del cáncer Genes de diferenciación celular
Genes de la Apoptosis (evasión de Genes que regulan el
la apoptosis) envejecimiento (Telomerasa)
Genes reparadores del ADN Genes de activación/desactivación
de carcinógenos
Genes de los miRNA Genes de invasión/metástasis
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MULTIPLES EVENTOS EN GENESIS

CANCER COLORECTAL Empieza con el desarrollo de pólipos en el
epitelio del colon. Los pólipos son crecimientos
benignos.
Al pasar el tiempo, los pólipos puede hacerse
más grandes.
A determinado momento, nidos de células
malignas pueden aparecer dentro de los
pólipos. Si el pólipo no se quita, algunas de
esas células malignas pueden escapar del
tumor primario y extenderse (metástasis) a
todo el cuerpo.
El examen de las células al principio, en estado
de pólipo, revelan que contienen una o dos
mutaciones asociadas con el cáncer.
Frecuentemente estas incluyen:
- La supresión de un gene supresor de tumores
en el cromosoma 5 (gen APC mutado provoca
aumento de B-catenina en citoplasma, va al
nucleo y activa genes de proliferación)
- Mutación de proto-oncogenes
- Las células en las últimas etapas de la
enfermedad, muestran tipos adicionales de
daños, tales como deleciones de genes
supresores de tumores y p53

Reprogramación del metabolismo celular

(1) mayor captación de glucosa y aminoácidos

(2) uso oportunista para adquisición de nutrientes

(3) uso de intermediarios del ciclo de glucólisis / TCA para la biosíntesis y producción
de NADPH

(4) aumento de la demanda de nitrógeno

(5) alteraciones en la regulación de genes impulsados por metabolitos

(6) interacciones metabólicas con el microambiente

Si bien pocos tumores muestran los seis sellos distintivos, la mayoría presentan varios.

The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism

Natalya N. Pavlova1 and Craig B. Thompson1
Cell Metabolism 23, January 12, 2016

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Glucosa
Nucleotidos

Via de las pentosas

Apoptosis

p53 HIF 1
caspasas

Citocromo c
ROS Lípidos
Ca+2
citrato

cetoglutarato
Mitocondria TCA Glutamato
Aminoacidos
Glutamina
NAD/NADH
Regulación de funciones
Actividad de sirtuin
anabólicas y catabólicas ADP/ATP
(desacetilasa dep NAD)

Existe una relación estrecha entre el cáncer y el HIF-1, debido a que los mecanismos que regulan su expresión
se encuentran alterados en las células tumorales. El HIF-1 es uno de los factores involucrados en el
incremento de la glucólisis en las células tumorales, ya que aumenta la actividad de ciertas isoformas de las
enzimas glucolíticas (GLUT1, GLUT3, HKI, HKII, PFK-L, ALD-A, ALD-C, PGK1, ENO- , PYK-M2, LDH-A, PFKFB-3),
promoviendo un aumento del flujo glucolítico (producción de lactato, H+ , ATP e intermediarios de la
glucólisis). Por otra parte, algunas de estas isoformas participan activamente en otros procesos como son la
inhibición de la apoptosis (HKI y HKII), la transcripción de histonas (LDH-A) y la migración celular (ENO- ), las
cuales favorecen el desarrollo tumoral.

Cambios Metabólicos

Efecto Warburg: la mayor parte de las células cancerosas producen energía principalmente en el
citosol, por un proceso de glicólisis tipo anaeróbica, es decir, altas tasas de glicólisis seguidas por
un proceso de fermentación láctica (se llama glicolisis aeróbica)

Las células tumorales usan más glucosa, y consumen menos oxígeno.

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Metastasis.

Infiltración

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Scanning electron micrographs reveal the organizational and

morphological differences between normal and transformed
3T3 cells.

The incidence of human cancers increases as a function of age.

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La haploinsuficiencia se produce cuando un organismo diploide tiene sólo una única copia funcional de
un gen y la única copia funcional no produce suficiente de un producto génico para producir una condición
de tipo salvaje, lo que lleva a un estado anormal o enfermo.

Cambios globales en la metilación del ADN en células tanto normales

como cancerosas.

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 Description Downregulated in
thyroid cancers Upregulated in
hepatocellular carcinoma Dysregulated in
various cancers
Associated with poor prognosis in gastric cancer
Associated with poor prognosis and metastasis in liver,
lung and colorectal cancers
Associated with metastasis in colorectal, liver,
pancreatic, breast and gastric cancers
Upregulated in prostate cancer Upregulated in
colorectal cancer Upregulated in prostate
cancer
Highly expressed in hepatocellular carcinoma
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Sin embargo, estudios recientes indican que la carcinogénesis no puede explicarse solo
por alteraciones genéticas, sino que también implica cambios epigenéticos como la
metilación del ADN, modificaciones de histonas, lnc ARN y miARN.

Roles, Functions, and Mechanisms of Long Non-coding RNAs in Cancer

Genomics Proteomics Bioinformatics 14, 2016, 42-54
Yiwen Fang Melissa J. Fullwood

Examples of lncRNAs in cancer

lncRNA
PTCSC3
HULC
XIST
GAPLINC
MALAT1

HOTAIR

ANRIL
KCNQ1OT1
PRNCR1
H19

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Características de los lncARN

Algunos lncRNAs están involucrados en procesos fundamentales de regulación

de genes, que incluyen:

• Modificación de la estructura de la cromatina.

• Regulación transcripcional directa.
• Regulación de eventos de procesamiento de ARN como empalme, edición,
localización, traducción y degradación
• Regulación postraduccional de la actividad y localización de proteínas.
• Facilitación de la formación de complejos ribonucleoproteícos (RNP)
• Modulación de la regulación del microRNA.
• Silenciamiento de genes a través de la producción de siARN endógeno
• Regulación de la impronta genómica.

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En organismos superiores, los miRNAs regulan una amplia gama de

procesos biológicos, incluyendo diferenciación, proliferación,
remodelación de cromatina, splicing, metabolismo y apoptosis.

Virus y Cancer

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Los virus conocidos por causar cánceres humanos son:

Virus de Epstein-Barr (VEB) - linfoma de Burkit

Virus de la Hepatitis B (VHB) - cáncer de hígado

Virus Herpes Humano 8 (VHH-8) - sarcoma de Kaposi

Virus del Papiloma Humano (VPH) - cáncer cervical

Virus de la Hepatitis C (VHC) - cáncer de hígado (RNA)

Retrovirus oncogénicos

Debido a que la progresión de la infección por el VPH al cáncer invasivo es lenta

(generalmente toma décadas), el cáncer se ve con más frecuencia en mujeres de
entre 40 y 60 años.
Gardasil (vacuna) evita la infección por dos de los tipos oncogénicos más
comunes del VPH, tipos 16 y 18. Aproximadamente el 70% de los casos de cáncer
de cuello uterino está asociado con esos dos tipos del VPH. Esta vacuna también
protege contra dos tipos del VPH que no causan cáncer, tipos 6 y 11, pero que
causan alrededor del 90% de las verrugas genitales.

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