Ecuaciones Diferenciales Con Problemas C

Memoria que, para optar al Grado de Doctora
en Química por la Universidad de Santiago de

Compostela presenta:
Mª Raquel Carballido Reboredo
Diciembre 2007
FACULTADE DE CIENCIAS
Alfonso X O Sabio, s/n-E-27002 LUGO
CIF:ES-Q1518001A
Telf.: +34 982 285 871
Fax: +34 982 285 872
D. JULIO ANTONIO SEIJAS VÁZQUEZ Y DÑA. Mª PILAR

VÁZQUEZ TATO PROFESORES TITULARES DE QUÍMICA
ORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
CERTIFICAN: que la memoria adjunta, titulada “Síntesis asistida por

microondas de compuestos de interés biológico e industrial:
haloarenos, fulvenos, tricloropirrolidonas, azoles y flavonoides.
Modelado de espectros de absorción electrónica de flavonoides” que,
para optar al Grado de Doctora en Química presenta Dña. Mª Raquel
Carballido Reboredo, ha sido realizada bajo su dirección, en los
laboratorios de la Facultad de Ciencias y, considerando que constituye
trabajo de Tesis Doctoral, autorizan su presentación en la Universidad
de Santiago de Compostela.
Para que así conste, firman el presente certificado en Lugo, 18 de diciembre de

2007.
Julio Antonio Seijas Vázquez Mª Pilar Vázquez Tato

A mis padres
AGRADECIMIENTOS
Quiero agradecer a los profesores doctores D. Julio A. Seijas Vázquez y Dª. Mª

Pilar Vázquez Tato su constante ayuda durante la realización de esta tesis,
porque nunca han faltado palabras de ánimo bajo su dirección.
Igualmente, debo dar las gracias al apoyo ofrecido por la Xunta de Galicia en el
desarrollo de este trabajo, a través de la financiación de la infraestructura
(PR405 A 098/59-0) y de los Proyectos de Investigación (PGIDT01PXI26203PR,
PGIDIT05PXIB26201PR); a la DGES por la adjudicación del Proyecto nº PB96-
0932, así como a la Consellería de Innovación e Industria por la concesión de la
Beca Predoctoral. Del mismo modo, merecen mi reconocimiento el Centro de
Supercomputación de Galicia (CESGA), la RIAIDT, por las facilidades ofrecidas
para la obtención de cálculos y espectros, respectivamente.
Por otra parte, no debo olvidar a aquellos alumnos que han realizado su
proyecto en el laboratorio de Orgánica; a los compañeros de la tercera planta
de la Facultade de Ciencias de Lugo, y en especial a Beatriz, Belén y José, con
los que he compartido estos años de investigación, y a todos aquellos que de
alguna manera han contribuido en la elaboración de esta tesis.
Por último, a mi familia, por su respaldo incondicional.

ÍNDICE
ABREVIATURAS. ........................................................................................................VII
CAPÍTULO I:
1.1. INTRODUCCIÓN......................................................................................................3
1.1.1. Interacción onda-materia. Tecnología de microondas. ...............................6
1.1.2. Espectro electromagnético...........................................................................7
1.1.3. Energía. .......................................................................................................8
1.1.4. Proceso del calentamiento inducido por microondas. .................................9
1.1.5. Incremento de la velocidad de reacción inducido por microondas............13
1.1.6. Influencia de las microondas sobre una reacción. .....................................14
1.1.7. Naturaleza del efecto microondas..............................................................17
1.1.8. Efecto en la selectividad............................................................................23
1.2. DISEÑO DE REACTORES MICROONDAS. ......................................................25
1.2.1. Tipos de microondas: Monomodo y Multimodo. ......................................28
1.2.2. Cavidades monomodo. ..............................................................................28
1.2.3. Cavidades multimodo................................................................................30
1.2.4. Límites de los hornos domésticos..............................................................31
1.3. DESARROLLO DE LA QUÍMICA ORGÁNICA ASISTIDA POR
MICROONDAS........................................................................................................32
1.3.1. Reacciones en disolución y en ausencia de disolvente. .............................32
1.3.2. Empleo de soportes sólidos. ......................................................................33
1.3.3. Campos de aplicación................................................................................34
1.4. OPTIMIZACIÓN DE LOS PROCESOS POR MICROONDAS.
DESARROLLO DE UN PROCESO SINTÉTICO. ..............................................37
1.4.1. Reacciones bajo presión o a presión atmosférica. .....................................37
1.4.2. Elección de un disolvente..........................................................................38
1.4.3. Temperatura, Tiempo y Potencia...............................................................39
1.5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................43
CAPÍTULO II: OBJETIVOS ............................................................................................51
I
CAPÍTULO III: SÍNTESIS DE TRICLOROPIRROLIDONAS
3.1. INTRODUCCIÓN REACCIONES RADICALARIAS EN SÍNTESIS
ORGÁNICA: FORMACIÓN DE ENLACES CARBONO-CARBONO.............57
3.1.1. Formación intramolecular de enlaces carbono-carbono. ...........................58
3.1.2. Ciclación radicalaria con transferencia de átomo (ATRC)........................63
3.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. .............................................................................69
3.2.1. ATRC en ausencia de disolvente...............................................................73
Ciclación radicalaria de N-aliltricloroacetamida ......................................74
Ciclación radicalaria de N,N-dialiltricloroacetamida ...............................75
Ciclación radicalaria de N-alil-N-ciclohexiltricloroacetamida .................76
Ciclación radicalaria de N-alil-N-ciclopentiltricloroacetamida................77
Ciclación radicalaria de N-alil-N-feniltricloroacetamida .........................78
Ciclación radicalaria de N-alil-N-(4-metoxibencil)tricloroacetamida ......79
Ciclación radicalaria de N-tricloroacetil-2-(2-metoxicarboxietenil)
piperidina..................................................................................................80
3.2.2. ATRC en presencia líquidos iónicos. ........................................................82
Ciclación radicalaria de N-aliltricloroacetamida ......................................83
Ciclación radicalaria de N,N-dialiltrocloroacetamida ..............................84
Ciclación radicalaria de N-alil-N-ciclohexiltricloroacetamida .................85
Ciclación radicalaria de N-alil-N-ciclopentiltricloroacetamida ...............85
Ciclación radicalaria de N-alil-N-(4-metoxibencil)tricloroacetamida ......86
Ciclación radicalaria de N-alil-N-feniltricloroacetamida .........................86
Ciclación radicalaria de N-tricloroacetil-2-(2-metoxicarboxietenil)
piperidina..................................................................................................87
3.2.3. Comparación de las reacciones ATRC potenciadas por microondas
con y sin líquido iónico. ...........................................................................89
3.3. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................92
CAPÍTULO IV: SÍNTESIS DE HALOARENOS

4.1. INTRODUCCIÓN. HALOGENACIÓN RADICALARIA DE
COMPUESTOS AROMÁTICOS ...........................................................................97
4.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ..............................................................................99
4.2.1. Cloración radicalaria de compuestos aromáticos.......................................99
II
4.2.2. Cloración de compuestos aromáticos en presencia de grafito .................103
4.2.3. Cálculo de la reactividad de la fluorenona en reacciones radicalarias.....107
4.2.4. Bromación de compuestos aromáticos en presencia de grafito ...............109
4.2.5. Halogenación radicalaria de compuestos aromáticos en presencia
de líquidos iónicos..................................................................................113
4.3. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................115
CAPÍTULO V: SÍNTESIS DE FULVENOS

5.1. INTRODUCCIÓN. REACCIÓNES DE KNOVENAGEL .................................119
5.1.1. Reacciones Knovenagel potenciadas con microondas.............................121
5.1.2. Aplicaciones de los dibenzofulvenos.......................................................124
5.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................127
5.2.1. Reacción de condensación entre fluoreno y benzaldehído ......................131
5.2.2. Reacción de condensación entre fluoreno y benzaldehídos sustituidos...134
Reacción de condensación de fluoreno con anisaldehído en disolución 134
Comprobación de la influencia de las microondas en la reacción..........134
Reacción de condensación de fluoreno con benzaldehídos en ausencia
de disolvente...........................................................................................135
CAPÍTULO VI: SÍNTESIS DE AZOLES

6.1. INTRODUCCIÓN..................................................................................................147
6.1.1. Procedimientos sintéticos para la preparación de benzoxazoles,
benzotiazoles y bencimidazoles..............................................................147
6.1.2. Síntesis de azoles potenciada con microondas ........................................152
6.2.1. Síntesis de azoles a partir de tioácidos en ausencia de disolvente ...........157
Síntesis de benzoxazoles ........................................................................157
Síntesis de benzotiazoles........................................................................159
6.2.2. Síntesis de azoles a partir de ácidos carboxílicos y P4S10 en
ausencia de disolvente ............................................................................160
III
6.2.3. Síntesis de azoles a partir de ácidos carboxílicos y reactivo de
Lawesson en ausencia de disolvente ......................................................162
Síntesis de bencimidazoles.....................................................................170
6.2.4. Aspectos mecanísticos de la síntesis de azoles a partir de ácidos
carboxílicos y reactivo de Lawesson ......................................................171
CAPÍTULO VII: SÍNTESIS DE FLAVONOIDES

7.1. INTRODUCCIÓN Y PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LOS
FLAVONOIDES.....................................................................................................181
7.1.1. Estructura y nomenclatura de los flavonoides. ........................................182
7.1.2. Síntesis e interconversión de flavonoides................................................186
7.1.3. Síntesis de flavonoides mediante irradiación con microondas ................192
7.2.1. Síntesis de flavanonas..............................................................................197
7.2.2. Síntesis de flavonas .................................................................................199
Síntesis de crisina...................................................................................201
Síntesis de 7,8-dihidroxiflavona.............................................................204
Síntesis de 7-hidroxiflavona...................................................................205
7.2.3. Síntesis de flavonas a partir de diferentes β-cetoesteres..........................206
Síntesis de β-cetoesteres ........................................................................207
Reacción de Mentzer con 4-metoxibenzoilacetato de etilo ....................207
Reacción de Mentzer con 3,4-dimetoxibenzoilacetato de etilo ..............209
Reacción de Mentzer entre floroglucinol y diversos β-cetoesteres ........210
7.2.4. Estudios sobre el mecanismo de reacción ...............................................212
IV
CAPÍTULO VIII: MODELADO DE ESPECTROS DE ABSORCIÓN ELECTRÓNICA
DE FLAVONOIDES
8.1. INTRODUCCIÓN..................................................................................................227
8.2.1. Cálculo de las transiciones electrónicas de flavona.................................231
8.2.2. Influencia del disolvente..........................................................................234
8.2.3. Aplicación a otros flavonoides ................................................................244
CAPÍTULO IX: CONCLUSIONES ................................................................................253
CAPÍTULO X: EXPERIMENTAL
10.1 GENERAL .............................................................................................................259
Tricloropirrolidonas ...............................................................................262
Haloarenos .............................................................................................288
Fulvenos.................................................................................................301
Azoles ....................................................................................................313
Flavonoides ............................................................................................360
10.2. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................381
CAPÍTULO XI: BIBLIOGRAFÍA GENERAL .............................................................387
V
Abreviaturas
ABREVIATURAS
∆ Calor
[BMIM][Cl] Cloruro de 1-butil-3-metil imidazolio
[HBIM] N-Butilimidazolio
[PMIM][Br] Bromuro de propilmetil imidazolio
AM1 Austin Model One
ATRC Ciclación radicalaria con transferencia de átomo
Bn Bencilo
c Cuadruplete
Cbz Carboxibencilo
c.c.f. Cromatografía en capa fina
CNDO Complete Neglect of Differential Overlap
COSY Espectroscopia de RMN de correlación
CPK Corey Pauling Koltum
cuatern Cuaternario
d Doblete
D Momento dipolar
dd Doble doblete
ddt Doble doblete de tripletes
de Exceso diasteroisomérico
DEPT-135 Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
VII
Abreviaturas
DFT: Teoría del Funcional de la Densidad
DMAP 4-Dimetilamino piridina
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF N, N-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dt Doblete de tripletes
E4 Zeolita Ersob-4
EM Espectro de masas
EP Energía de productos
ER Energía de reactivos
ET Energía del estado de transición
GAMESS General Atomic and Molecular Electronic Structure System
GEPOL Generating Polyhedra
HMPA: Hexametilfosforotriamida
HOMO: Orbital molecular ocupado de más alta energía
HPLC Cromatografía líquida de alta eficacia
INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap
IR Infrarrojo
J Constante de acoplamiento
LI Líquido iónico
LR Reactivo de Lawesson
LUMO Orbital molecular de menor energía no ocupado
VIII
Abreviaturas
m Multiplete
MAOS Síntesis orgánica asistida por microondas
MM2 Molecular Mecanic 2
MOPAC Molecular orbital package
MORE Microwave-induced organic reaction enhancement
MSA Ácido metanosulfónico
MW Microondas
NBS N-bromo succinimida
NCS N-cloro succinimida
NMP N-metilpirrolidona
nm Nanometro
NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
p.eb. Punto de ebullición
P.f. Punto de fusión
PCM Polarizable Continuum Model
PEG Polietilén glicol
Ph Fenilo
PM3 Parameterized Model revision 3
PPA Ácido polifosfórico
ppm Partes por millón
p-TsOH Ácido p-toluensulfónico
py Piridina
IX
Abreviaturas
quint quintuplete
Rdto Rendimiento
RHF Hartree Fock restringido
RPA Random-Phase Approximation
s Singulete
SAS Solvent Accesible surface
SES Solvent Excluded Surface
SN2 Sustitución Nucleófila Bimolecular
SOMO Orbital molecular de más alta energía con un único electrón
t triplete
t.a. Temperatura ambiente
td triplete de dobletes
TD-DFT modelación Teoría del funcional de densidad dependiente del tiempo
THF tetrahidrofurano
TMEDA N, N, N´, N´-tetrametiletilendiamina
UA0 United Atom Topological Model
UFF United Force Field
UHF Hartree Fock no restringido
UV-vis Ultravioleta visible
W Watios
ZINDO Zerner 's Intermedíate Neglect Diatomic Differential Overlap
X
Capítulo I:
Introducción
Capítulo I: Introducción
1.1. INTRODUCCIÓN
El desarrollo de la química siempre ha ido muy ligado al descubrimiento de

nuevos agentes y nuevos métodos para proporcionar energía a las reacciones
químicas. La búsqueda de nuevas fuentes de energía siempre ha sido una prioridad
desde los principios de la alquimia, cuando la única manera de proporcionar energía a
las reacciones era generarla térmicamente mediante el fuego.
Pierre Joseph Macquer (1718-1784)
conocido por sus investigaciones acerca del
platino, el arsénico y el teñido textil, y en
particular, por su monumental Diccionario de
la Química, fue durante toda su vida un firme
partidario de la teoría del flogisto y trató
arduamente de reconciliarla con los
descubrimientos de Lavoisier. Ese tratado fue
el primer intento en la historia de esta ciencia
de organizar en forma sistemática toda la
información disponible entonces acerca de los
elementos y sus compuestos. Macquer definió
el concepto de elemento como cuerpo que no
se puede descomponer y que por combinación
con otros cuerpos genera cuerpos compuestos
Figura 1.1
(“le nom d’élemens aux corps qui sont d’une Diccionario de Química de Macquer,
(1766)
telle simplicité, que tous les efforts de l’art
sont insuffisans pour le décomposer, ……ou parties constituantes, dans la
combinaison des autres corps, qu’on nomme pour cette raison corps composes”).
Además afirmó
“Les corps auxquels on a reconnu cette simplicité sont le feu, l’air, l’eau, et
la terre la plus pure;……Il est très possible que ces substances, quoique réputées
simples, ne le soient pas, qu’elles résultent de l’union de plusieurs autres substances
3
plus simples. Mais comme l’expérience n’apprend absolument rien sur cela, on peut
sans aucun inconvénient, on doit même regarder en Chymie le feu, l’air, l’eau, et la
terre, comme des crops simples; parcequ’en effet ils agissent comme tels dans toutes
les opérations de cet art”1
“Los cuerpos a los cuales se reconoció esta simplicidad son el fuego, el aire,
el agua, y la tierra más pura;… … Es muy posible que estas sustancias, aunque
acreditadas como simples, no lo sean, sino el resultado de la unión de otras sustancias
más simples. Pero como la experiencia no indica nada en contra, en química se puede
decir sin ningún inconveniente que el fuego, el aire, el agua, y la tierra, son cuerpos
simples; porque en efecto actúan como tales en todas las operaciones de este arte”.2
En las teorías modernas los elementos han cambiado pero la necesidad de

suministrar energía a los elementos (o moléculas) para que reaccionen sigue siendo
necesaria. De hecho el calentamiento ha permanecido como el primer método de
inducción de reacciones químicas, a pesar de que se han desarrollado muchas otras
técnicas para activar reacciones, como por ejemplo: fotoquímica, ultrasonidos, alta
presión o plasma. Por ello, la búsqueda de nuevos métodos para suministrar calor a
las reacciones ha sido una constante (lentes que permitían enfocar la luz del sol hacia
los matraces de reacción, mechero Bünsen, manta calefactora, etc.). Bajo esta
perspectiva surge y con fuerza el empleo de la energía microonda.
El primer dispositivo generador de radiación por microondas llamado

magnetrón fue creado por Randall y Booth en la Universidad de Birmingham durante
la Segunda Guerra Mundial. El magnetrón se fabricó en grandes cantidades durante la
guerra ya que formaba parte fundamental del transmisor del radar (Radio Detection
and Ranging), particularmente en las aeronaves y en las baterías antiaéreas. Gracias
al radar los aviones ingleses ganaron en la batalla de Inglaterra, a pesar de estar en
menor número. Por aquel entonces ya era ampliamente conocido que la radiación
infrarroja y la luz visible eran capaces de promover las reacciones químicas por lo
que no sorprendió demasiado el comprobar que la radiación de microondas era capaz
de calentar alimentos.
4
El primer anuncio de un horno microondas fue probablemente un artículo

sobre un descubrimiento de Radarange para su empleo en las aerolíneas.3;4 Este
dispositivo era capaz de cocinar un bizcocho en 29s. La leyenda cuenta que P.
Spencer5 se percató del poder calorífico de las microondas mientras trabaja con una
fuente de microondas para aplicación en radar y observó como una barra de chocolate
que tenía en su bolsillo se derretía.6 La Compañía Raytheon firmó la primera patente
de un microondas dieléctrico para calentamiento en 1946, y la comercialización de
hornos microondas comenzó en 1947, al precio de 5000 $; siendo sus dimensiones de
2m de altura y un peso aproximado de 350kg. Sin embargo en 1976 el 60% de los
hogares americanos tenían un horno microondas.7
Las ventas de estos hornos de cocina representan hoy en día un

multimillonario mercado anual. La difusión del empleo de los hornos microondas en
los hogares se puede atribuir a la comercialización a nivel mundial, de la tecnología
japonesa, que creó un producto bueno, barato, digno de confianza y de bajo consumo.
Desde el principio del desarrollo de esta tecnología, se observó la rapidez con

la que se producía el calentamiento de los alimentos dentro de la cavidad de los
hornos microondas. Fundamentalmente debido a su alto contenido en agua y la
eficacia de conversión de la energía de microondas en energía térmica. Curiosamente
las aplicaciones industriales se iniciaron a partir de los hornos domésticos. Los
buenos resultados observados en las aplicaciones desarrolladas para el procesado
industrial de alimentos a gran escala, condujeron a la expansión de la técnica de
microondas para secado durante los años 1950 y 1960; por ejemplo, Du Pont
construyó instalaciones a gran escala para el secado de nailon basado en la tecnología
microondas. Dado que la radiación de microondas solo interaccionaba con el agua y
no con el nailon, esta técnica tenía la ventaja de que el proceso de secado podía
pararse una vez toda el agua se evaporaba, y el producto no se quemaba. En los
últimos años han aparecido numerosos usos de las microondas principalmente en el
secado de diferentes tipos de materiales (papel, goma, tabaco, cuero,…), en el
5
tratamiento de elastómeros, vulcanización, extracción, polimerización y además

muchas aplicaciones en procesos industriales de alimentos.
El campo de la química orgánica asistida por microondas está en pleno

desarrollo. El primer trabajo de aplicación de microondas en síntesis fue realizado por
Vanderhoff8 en 1969 para la polimerización de monómeros vinílicos solubles en
agua. Aunque no fue hasta 1986 cuando aparecen las primeras publicaciones en
síntesis orgánica realizadas por R. Gedye9 y R. J. Giguere.10 Los autores describen
varias reacciones llevadas a cabo en pocos minutos en cavidades selladas de (vidrio o
teflón) en hornos domésticos. Si la fiabilidad del proceso era apreciable, también lo
eran las explosiones que tenían lugar debido al rápido desarrollo de altas presiones en
sistemas cerrados. Para prevenir estos inconvenientes se desarrollaron nuevos
procedimientos más seguros. Las reacciones en recipientes abiertos y sin disolventes
se comenzaron a emplear en Francia en 1987, en Caen (D. Villemin), Orsay (G. Bran
y A. Loupy) y Rennes (J. Hamelin y F. Texier-Boulet). La combinación de procesos
sin disolventes con la radiación microonda, constituye un interesante y generalmente
bien aceptado acercamiento a la Química Verde (“green chemistry”). Esta unión de la
ausencia de disolventes y las microondas presenta una serie de ventajas, entre las que
se encuentran ser una técnica económica, eficaz y segura con la que además se
minimizan los residuos y con ello la contaminación.
1.1.1. Interacción onda-materia. Tecnología de microondas
El calentamiento por microondas o calentamiento dieléctrico, es una

alternativa al calentamiento por conducción/convección convencional, que permite
aprovechar las propiedades de algunos compuestos (líquidos o sólidos) de transformar
la energía electromagnética en calor. Este modo de conversión de energía “in situ” es
muy atractivo para aplicaciones en química y en procesado de materiales.
6
Si el efecto que la temperatura causa en la velocidad de reacción es bien

conocido, y fácil de explicar, el problema es más difícil en los efectos debidos a las
ondas electromagnéticas.
1.1.2. Espectro electromagnético
En el espectro electromagnético, la radiación microonda está situada en un

área de transición entre la radiación infrarroja y las ondas de radiofrecuencia, como se
muestra en la figura 1.2.
Su longitud de onda está comprendida entre 1cm y 1m que corresponde a
frecuencias entre 30 GHz y 300 MHz. La relación fundamental entre energía (E),
frecuencia (ν) y longitud de onda (λ), viene dada por la ecuación (1.1):
hc
E = hν = ec. (1.1)
λ
Figura 1.2
Espectro Electromagnético
7
La radiación microonda, como cualquier radiación electromagnética, está

constituida por un campo eléctrico y un campo magnético, aunque sólo el campo
eléctrico transfiere la energía que conduce al calentamiento de las sustancias (figura
1.3).11
E = campo eléctrico
H = campo magnético
λ = longitud de onda (2.2 cm de 2450 MHz)
c = velocidad de la luz (300.000 km/s)
Figura 1.3
Onda Electromagnética
Para evitar interferencias con las telecomunicaciones en las aplicaciones de

calentamiento se usan las bandas ISM (frecuencias industriales científicas y médicas),
las cuales son 27,12 MHz, 915 MHz y 2,45 GHz, longitud de onda (11,05 m, 37,24
cm y 12,24 cm, respectivamente). Los hornos microondas y los sistemas de
laboratorio generalmente trabajan a 2,45 GHz.
1.1.3. Energía
Es bien conocido que los fotones γ o X tienen energías capaces de producir la

excitación de electrones internos. La radiación ultravioleta-visible que excita los
electrones de la capa de valencia se puede usar para iniciar reacciones químicas
(fotoquímica). A su vez la radiación infrarroja excita las vibraciones de los enlaces,
mientras que las microondas excitan las rotaciones moleculares. En la tabla 1.1 se
comparan las energías asociadas con los enlaces químicos, el movimiento browniano
y el fotón de microondas correspondiente a la frecuencia empleada en sistemas de
calentamiento por microondas tales como los hornos industriales o caseros (2,45
GHz, 12,2 cm).
8
TABLA 1.1
MOVIMIENTO BROWNIANO Y ENERGÍAS DE ENLACE
Movimiento Enlaces de Enlaces Enlaces Microondas
browniano hidrógeno covalentes iónicos (2,45 GHz)
4.51 (C-H)
Energía (eV) 0.017 (200 K) 0.04 a 0.44 7.6 1.0 x 10-5
3.82 (C-C)
Energía 435 (C-H)
1.64 3.8 a 42 730 0.00096
(KJ/mol) 368 (C-C)
De acuerdo con estos valores, el fotón de microondas no es lo suficientemente

energético como para romper enlaces de hidrógeno. Esta energía es además, mucho
más pequeña que la del movimiento Browniano, y obviamente no puede inducir
reacciones químicas. Entonces, si no rompe enlaces la pregunta es ¿cómo puede
influir la absorción directa de la energía microonda? Los factores a considerar son los
efectos de la orientación en presencia de un campo eléctrico, la pérdida dieléctrica, la
transferencia entre los estados rotacionales y vibratorios en fase condensada, y los
efectos termodinámicos del campo eléctrico en el equilibrio químico.
1.1.4. Proceso del calentamiento inducido por microondas
Los dos mecanismos que describen la interacción que se produce entre los
materiales y las microondas son:
La interacción dipolar. Se produce en presencia de moléculas polares.

La rotación dipolar es una interacción que induce a las moléculas
polares a alinearse con el campo eléctrico rápidamente cambiante de las
microondas. El movimiento rotacional de las moléculas al intentar
orientarse con el campo produce fricciones y colisiones responsables
del calentamiento. La habilidad para acoplarse por este mecanismo está
9
relacionada con la polaridad de las moléculas y su habilidad para

alinearse con el campo eléctrico.
Figura 1.4
Interacción dipolar con el campo
La conducción iónica. La segunda forma de transferencia de energía

es la conducción iónica, que tiene lugar si hay iones libres o especies
iónicas presentes en la sustancia. Según este mecanismo el calor se
genera a través de pérdidas por fricción, que resultan de la migración
de iones disueltos cuando sobre ellos actúa un campo electromagnético.
Las pérdidas dependen del tamaño, carga, conductividad de los iones
disueltos e interacción de estos últimos con el disolvente. La
temperatura de la sustancia también afecta a la conducción iónica,
cuanto mayor sea la temperatura más eficiente será la transferencia de
energía.
10
Figura 1.5
Conducción iónica
Estos mecanismos necesitan que el acoplamiento entre las componentes del

material irradiado y el campo eléctrico de las microondas sea efectivo. Ambos están
influenciados por varios factores:
Longitud de onda de la radiación
Propiedades físicas de la sustancia
• Constante dieléctrica
• Polaridad
• Temperatura
• Viscosidad
• Capacidad térmica
Características del ion
• Tamaño
• Concentración
• Carga
• Movilidad
11
Existen características de los materiales que son medibles y se pueden

emplear para estimar el comportamiento de estos compuestos al ser sometidos a la
radiación por microondas. Un parámetro que puede ser calculado es la pérdida
tangencial, más comúnmente denominada factor de disipación, y que se obtiene del
cociente entre el factor de pérdida (pérdida dieléctrica) y la constante dieléctrica,
siendo las dos propiedades cuantificables. En la ecuación 1.2 se puede ver la relación.
ε ''
= Tanδ ec. (1.2)
ε'
siendo:
ε’’= Pérdida dieléctrica.
ε’= Constante dieléctrica.
δ = Factor de disipación.
Donde el parámetro ε’’, da la medida en que un compuesto puede absorber la
energía electromagnética y mide la eficacia con la que el calor es generado por la
radiación microonda; mientras que ε’ permite estimar lo fácil o difícil que resulta
polarizar un material.
Al irradiar con microondas una molécula, ésta va a sufrir un proceso de

rotación tratando de alinearse con el campo aplicado, ya que la frecuencia de
radiación microonda es parecida a la frecuencia de rotación de la molécula. De ese
modo, a una determinada frecuencia y temperatura, la energía electromagnética se
convierte en energía calorífica. Esta relación viene dada por la ecuación 1.2.
Cuando se emplean disolventes es necesario tener en cuenta dos factores: el

acoplamiento con las microondas y la constante dieléctrica. Por lo que a la hora de
elegir un disolvente para realizar una reacción hay que tener en cuenta si sufre
calentamiento al irradiar con microondas. En la tabla 1.2 se recoge una clasificación
de los diferentes tipos de disolventes en función de su comportamiento en presencia
de microondas.
12
TABLA 1.2
NIVEL DE ABSORCIÓN DISOLVENTES
DMSO; EtOH; MeOH; ácido fórmico; propanoles;
ALTO
etilénglicol; nitrobenceno.
Agua, NMP, butanoles; DMF, metil etil cetona,
acetonitrilo; acetona y otras cetonas; HMPA; ácido
MEDIO
trifluoracético; nitrometano; o-diclorobenceno; 1,2-
dicloroetano; 2-metoxietanol.
Diclorometano; cloroformo; 1,4-dioxano; tetracloruro de
carbono; THF; hexano, y otros hidrocarburos; benceno;
BAJO
tolueno; acetato de etilo; piridina; pentano; xilenos;
DME; otros éteres.
1.1.5. Incremento de la velocidad de reacción inducido por microondas
Tradicionalmente, la síntesis química se ha realizado proporcionando energía

térmica a las moléculas empleando una fuente de calor externa. El calor se transmite a
la sustancia pasando primero a través de las paredes del recipiente para
posteriormente alcanzar al disolvente y a los reactivos (figura 1.6). Este es un método
lento de transferir energía al sistema ya que depende de la conductividad de los
materiales que deben ser atravesados. El resultado es que la temperatura del recipiente
siempre es mayor que el de la mezcla de reacción mientras no transcurra el tiempo
suficiente para que el contenedor y el contenido alcancen un equilibrio térmico; y este
proceso puede ser largo. La conductividad térmica también dificulta el control de
temperatura de la reacción, ya que las fuentes de calor se tienen que separar e incluso
administrar frío para reducir la temperatura interna del núcleo de reacción.
13
Figura 1.6
Transferencia del calor desde las paredes al interior del recipiente
El calentamiento por microondas es un proceso muy diferente. Las

microondas se acoplan directamente con las moléculas que están presentes en la
mezcla de reacción, permitiendo una rápida elevación de la temperatura. Como el
mecanismo no depende de la conductividad térmica de los materiales de los
recipientes, el resultado es un instantáneo y localizado calentamiento de cualquier
sustancia que reaccione ante la polarización dipolar y/o la conducción iónica –los
dos mecanismos fundamentales de transferencia energética por microondas a las
sustancias que están siendo calentadas. El calentamiento por microondas también
ofrece la facilidad del control de la reacción. Lo que se describe como
“encendido/apagado instantáneo”. Cuando la energía de microondas está apagada,
el calor latente es todo lo que permanece en el medio.
1.1.6. Influencia de las microondas sobre una reacción
En una típica reacción en la que se combinan dos reactivos A y B (figura 1.7)

con un nivel de energía ER. Éstos deben colisionar en la correcta orientación
geométrica para ser activados hasta un nivel de energía que se denomina estado de
transición (ET). La diferencia ente la ER y la ET es la energía de activación Ea, es
decir, la energía que el sistema debe absorber de su entorno para reaccionar. Una vez
se ha absorbido suficiente energía, los reactivos pasan rápidamente a productos y en
el caso de una reacción exotérmica a un estado de menor energía (EP), siendo el
14
producto de la reacción A-B. No hay evidencias concluyentes de que la radiación

microonda afecte a la energía de activación, pero si está aceptado que la energía
necesaria para vencer esa barrera y completar la reacción, es suministrada más
rápidamente que con el método de calentamiento convencional.
A+B A------B A-B
Estado de
Estado de
ET
Transición
Transición
Energía de Activación
Energía
Ea = ET - ER
Reactivos
ER ∆H
Reactivos
Productos
EP
Productos
Figura 1.7
Reacción de coordinación
Pero la pregunta es ¿qué tipo de reacciones químicas se verían más

favorecidas? Principalmente hay dos tipos de reacciones, las que ocurren bajo control
cinético y las que ocurren bajo control termodinámico. Muchas reacciones químicas
se realizan en condiciones suaves y por tanto bajo control cinético (reacción 1, figura
1.8). En este caso un intermedio tomaría el camino más fácil, el de menor energía de
activación, hacia productos. La alternativa son las reacciones que ocurren a través de
control termodinámico, las cuales tienen energías de activación mucho más elevadas
y requieren condiciones más drásticas para completarse (reacción 2, figura 1.8). En
las reacciones conducidas en presencia de energía microonda, a las moléculas se les
suministra gran cantidad de energía instantáneamente, lo que les permite alcanzar los
niveles de energía de activación más elevados y dirigirse a los productos
termodinámicos. Este mecanismo es una explicación probable para algunos de los
trabajos que recientemente han surgido y en los que se obtienen síntesis con diferente
15
diastereoselectividad (ver apartado 1.1.8), cuando se han realizado empleando

radiación microonda en vez de calentamiento convencional.12
Claramente, el calentamiento por microondas es extremadamente útil en
reacciones lentas donde se necesitan alcanzar elevadas energías de activación para
hacer diversas transformaciones. Empíricamente las energías de activación como
parámetro expresan la dependencia de la constante de velocidad con la temperatura.
Energías de activación pequeñas se corresponden con constantes de velocidad que no
aumentan rápidamente con la temperatura, mientras que las reacciones con energías
de activación mayores necesitan temperaturas elevadas. Con lo que al elevar la
energía molecular debido a la transferencia de la energía microonda, reacciones que
requerían horas o incluso días se puedan completar en minutos.
Por otra parte, el empleo de disolventes no polares abre la oportunidad de
trabajar con sustancias sensibles a la temperatura y con las cuales no es posible
trabajar bajo un calentamiento tradicional. Esto es así, porque los disolventes no
polares no interaccionan con las microondas y pueden actuar como un sumidero de
calor para conducirlo lejos de los reactivos. De lo expuesto se deduce que la síntesis
mediante microondas abre nuevos caminos y opciones a la química orgánica en la
búsqueda de nuevos compuestos.
Reacción 2
Reacción 1
Ea2
Ea1
Intermedio
Producto 1 Ea1 < Ea2

Reacción 1: Control Cinético Productos 2
Reacción 2: Control Termodinámico
Figura 1.8
Comparativa entre el control cinético y el control termodinámico
16
1.1.7. Naturaleza del efecto microondas
El término efecto microondas o efecto específico de microondas ha sido

empleado por algunos autores para referirse al efecto que provocan las microondas
aparte del efecto térmico. Éste último es responsable de las mayores velocidades de
reacción cuando se calienta con microondas que cuando se calienta por medios
convencionales.13;14 El término efecto microondas también se emplea cuando la
utilización de microondas lleva a un resultado distinto al del calentamiento
convencional, como diferentes selectividades o rendimientos mayores.
Éste es un término polémico y de cierta controversia, ya que algunos autores

demostraron que determinadas reacciones transcurren a la misma velocidad con
ambos métodos de calentamiento.15;16 Es de mencionar que el estudio de la cinética en
un horno de microondas doméstico es difícil, ya que no hay control de temperatura.
Las publicaciones iniciales de reacciones aceleradas en horno microondas doméstico
fueron posteriormente analizadas en reactores de microondas, verificándose que en
algunos casos la velocidad era la misma si se comparaba con el calentamiento
convencional. En éstos la diferencia de velocidad sería explicada por una medición
inadecuada de la temperatura y de la presión. Otro ejemplo difícil de estudiar es la
cinética en sistemas heterogéneos, como son las reacciones sin disolvente, donde
muchas veces los reactivos están soportados en una matriz inorgánica o son
simplemente mezclados.
Para entender la posible existencia de este efecto y su influencia en la cinética

de una reacción es conveniente analizar como afectaría la irradiación microonda en la
constante de velocidad. La constante de velocidad según la ley de Arrhenius tiene la
expresión:
 − Ea 
 
κ = Ae  RT  ec. (1.3)
Y por tanto su valor depende de tres factores:
17
El factor A representa la probabilidad de impactos moleculares.

Lógicamente la eficacia de la colisión puede estar influenciada por la
orientación mutua de las moléculas polares involucradas en la
reacción. Por tanto no sería de extrañar que las microondas afectasen
a este factor ya que influye en la frecuencia de vibración de los
átomos en la interfase de la reacción. De hecho se han realizado
estudios sobre si las microondas afectan a la orientación en la
colisión de las moléculas y a la energía de activación, pero todavía no
hay estudios concluyentes.17;18
Otro factor es la temperatura. Parece claro que la energía microonda
afecta al perfil de temperatura. Un incremento de ésta causa que las
moléculas se muevan más rápidamente lo que provoca un mayor
número de colisiones energéticamente favorables. Este fenómeno
ocurre más rápidamente con la energía microonda, debido a la
elevación instantánea de la temperatura de las sustancias, y es por
tanto el factor más evidente por el que se observa un aumento de la
velocidad. Mediante calentamiento con microondas se ha detectado la
formación de puntos calientes (“hot spots”) lo cual podría generar
una activación microonda.
Una causa del aumento de velocidad podría ser el supercalentamiento
de los disolventes orgánicos, como el acetonitrilo (p.e. 82ºC) que
cuando se calienta mediante microondas llega a 120ºC sin ebullición.
Este hecho, podría llevar a aumentos de 10 a 50 veces en la velocidad
de la reacción.
Por último un descenso en la energía de activación favorecería la
reacción. A la energía de activación contribuye la entalpía y la
entropía:
∆G‡ = ∆H‡ - T∆S‡ ec. (1.4)
18
Es de prever que la magnitud del término - T∆S‡ decrezca en una

reacción inducida por microondas respecto a una reacción con
calentamiento convencional, ya que está más organizada como
consecuencia de la polarización dipolar. Este hecho ha sido evidenciado
por Lewis19 mediante el estudio de las constantes de velocidad de la
formación de una imida a partir del ácido ámico, en la cual al ser una
reacción intramolecular el factor entrópico no es determinante. Sin
embargo aparentemente la energía de activación se ha reducido
sustancialmente.
Una plausible explicación a este efecto es la interacción onda-materia, la cual
se ve incrementada cuanto más polar es la molécula.20 En consecuencia el efecto
microondas puede ser explicado para mecanismos polares, en los que la polaridad
aumenta durante la reacción desde el estado inicial (reactivos) hacia el estado de
transición.21 Un ejemplo son las reacciones que siguen un mecanismo SN2 (esquema
1.1).
δ+ δ- ‡
N + R-X N R X N R, X-
Esquema 1.1
La energía de activación para una reacción en la que el estado de transición es

polar es de esperar que sea menor cuando el proceso se realiza por irradiación con
microondas (figura 1.9).
19
δ+ δ− ‡
A + B A B
ET
Energía
∆G‡∆
∆G‡∆ < ∆G‡MW
∆G‡MW
EI
Coordenada de reacción
Figura 1.9
∆G‡∆ y ∆G‡MW, energías de activación para una reacción realizada mediante
calentamiento convencional y mediante microondas, respectivamente.
Los efectos del campo eléctrico han sido determinados, mediante cálculos ab
initio, por evaluación de la entalpía estándar de formación de diferentes pares iónicos
(M+X-). Llegándose a establecer que los pares iónicos más polares (mayor momento
dipolar) son más estabilizados por el campo eléctrico.22
Aquellas reacciones en las que los estados iniciales y de transición tengan

polaridad idéntica no deberían esperarse efectos microondas específicos (figura 1.10).
20
ET
∆G‡∆
Energía
∆G‡MW ∆G‡∆ = ∆G‡MW

EI
Figura 1.10
∆G‡∆ y ∆G‡MW, energías de activación para una reacción realizada mediante
calentamiento convencional y mediante microondas, respectivamente.
Esta situación tiene lugar en las reacciones pericíclicas tales como la Diels-
Alder y la transposición de Cope en las que el mecanismo es concertado (esquema
1.2).
‡
+
Esquema 1.2
Efectivamente, se ha comprobado que cuando se realizan en disolventes

apolares –los efectos del disolvente son despreciables–, no se observa efecto
específico.23 Sin embargo, si la formación de los dos enlaces no es simultánea como
ocurre en las hetero Diels-Alder si es de esperar un efecto específico. Esto ha sido
verificado experimentalmente y justificado mediante cálculos teóricos en la
cicloadición del iluro de N-metilazometino al fullereno C70 (esquema 1.3).24
CH3NHCH2COOH
HCHO
C70 C70 N CH3
∆ or MW
Esquema 1.3
21
Otro aspecto a considerar es la posición del estado de transición a lo largo de

la coordenada de reacción. Según el postulado de Hammond, si la diferencia de
energía entre el estado inicial (EI) y el estado de transición (ET) es pequeña, el estado
de transición será similar a los reactivos de partida. Es decir, la polaridad del EI y del
ET sólo se modifica ligeramente durante el transcurso de la reacción, y es de prever
que el efecto microondas sea pequeño bajo estas circunstancias (figura 1.11). Este es
el caso de las reacciones exotérmicas.
ET
∆G‡
EI
Figura 1.11
∆G‡ pequeña→ET próximo a EI, cambio muy pequeño en la polaridad ET/EI→efecto
microondas débil
En cambio, en las reacciones endotérmicas el estado de transición (ET), es

tardío, es decir, está más próximo a los productos y consecuentemente los efectos
debidos a la polaridad deben ser significativamente mayores. Por tanto se puede
asumir que el efecto microondas debería ser más pronunciado cuando el estado de
transición es tardío y por lo tanto más propenso a desarrollar un incremento de la
polaridad (figura 1.12).
ET
∆G‡
EI
Figura 1.12
∆G‡ grande→ET próximo a productos, cambio importante en la polaridad
ET/EI→efecto microondas elevado
22
Esta conclusión está de acuerdo con la teoría de Lewis,25 que propuso que
“los sistemas que reaccionan más lentos tienden a mostrar un efecto mayor bajo
radiación microonda que los más rápidos”.
De hecho la olefinación de Wittig con fosforanos en ausencia de disolvente se

ve más beneficiada por las microondas, cuando los fosforanos están más estabilizados
y por tanto son menos reactivos.26 Asimismo, el efecto microondas puede ser
importante en reacciones con gran impedimento estéreo.
1.1.8. Efecto en la selectividad
La bibliografía recoge pocos ejemplos de reacciones en las que la estereo-,

quimio- o regioselectividad pueda ser alterada bajo la acción de una fuente de
microondas en comparación con el calentamiento convencional.14;27-31
Un aspecto que ya ha sido comentado es la influencia que las microondas
pueden ejercer en el control cinético o termodinámico de las reacciones (ver apartado
1.1.6).
Por otra parte, ha sido propuesto que cuando las reacciones competitivas
transcurren a través de estados de transición de polaridad diferente, está favorecida la
ruta que va través del estado de transición más polar, debido a su mayor interacción
con la radiación microonda.32 Hipótesis que ha sido ratificada por Langa y col. en la
síntesis de derivados de fullereno al comparar la selectividad de la reacción cuando se
realiza por calentamiento convencional y por microondas (esquema 1.3).24 Esta
situación se esquematiza en la figura 1.13.
23
POLAR NO POLAR
ET1 ET2
Energía
∆G‡∆ ∆G‡∆
∆G‡MW ∆G‡MW
EI
∆G‡MW < ∆G‡MW
Figura 1.13
El estado de transición ET1 es el más estable por las interacciones dipolo-dipolo con el
campo eléctrico, por lo que es el más propicio al efecto microondas
El efecto podría potenciarse al aumentar la cantidad de energía microonda

absorbida al irradiar los reactivos. Un método para incrementar la cantidad de energía
microonda irradiada es el uso simultáneo de enfriamiento durante el proceso de
irradiación, lo cual evita el sobre-calentamiento. Esta técnica se ha probado
eficazmente en algunas reacciones en las que se ha conseguido aumentar la velocidad
de reacción, si bien los efectos sobre la selectividad aún no se han establecido.33;34
Faltan estudios más exhaustivos para investigar estos efectos de selectividad

y velocidad, siendo precisa una mejor comprensión sobre lo que realmente ocurre. No
obstante, es innegable que los hechos experimentales demuestran claramente que
existen ventajas considerables en usar el calentamiento por microondas.
24
1.2. DISEÑO DE REACTORES MICROONDAS
La radiación de microondas35 se genera en tubos de electrones especiales

denominados magnetrones. Estos tubos llevan acoplados unos resonadores para
controlar la frecuencia con osciladores o dispositivos de estado sólido especiales.
Antena
Terminales
Aletas de
enfriamiento
Figura 1.14
Fotografía y corte transversal de un magnetrón
Un magnetrón es una válvula de vacío que se emplea para generar

microondas. Su funcionamiento se basa en que los electrones sometidos a un campo
eléctrico y magnético describen órbitas circulares y esa circulación genera
oscilaciones de alta frecuencia en cavidades metálicas.
En 1939 Boot y Randall trabajaron sobre la mejora del magnetrón. Se

basaron en el principio de este dispositivo pero le añadieron otra idea ingeniosa
fundamentada en el fenómeno de resonancia. Para entender lo que hicieron se puede
considerar lo que ocurre cuando se sopla un silbato. Dentro del silbato hay un
pequeño objeto duro que está suelto en la cavidad y al soplar se mueve de un lado a
otro, choca con las paredes, y así genera ondas sonoras de muchas frecuencias. Sin
embargo, debido a la resonancia, solamente aquellas ondas que tienen longitudes de
onda comparables con las de la cavidad sobreviven, mientras que las otras se
amortiguan. El resultado es que se oyen sonidos de ciertas frecuencias que quedan
25
determinadas por las dimensiones de la cavidad. Así, un silbato con una cavidad
grande emite ondas de longitud de onda grande, o sea de frecuencia pequeña, y se
oyen sonidos graves. Un silbato pequeño produce longitudes de onda pequeñas que
corresponden a frecuencias grandes, así se oye un sonido agudo. Ellos aplicaron esta
idea, construyendo en un pequeño bloque de cobre un magnetrón, pero dentro del
ánodo hicieron cavidades de dimensiones muy precisas (figura 1.15). Al aplicar una
corriente eléctrica entre el cátodo y el ánodo, y además un campo magnético a lo
largo del eje del magnetrón, lograron que los electrones se movieran dentro del
espacio de interacción. Estos electrones rebotan por el campo magnético y por tanto
se aceleran. En consecuencia emiten ondas electromagnéticas de muchas frecuencias.
Sin embargo, debido a que estas ondas entran en las cavidades, por resonancia
solamente perduran las que tienen longitudes de onda comparables con las
dimensiones de las cavidades, mientras que las otras desaparecen. Las cavidades
tenían dimensiones de centímetros, por lo que produjeron ondas con longitudes de
onda del orden de los centímetros, o sea microondas, que corresponden a frecuencias
muy altas. Al emitir radiación, los electrones pierden energía; la energía que tienen
las microondas proviene de estos electrones, que a su vez la adquieren de la fuente
externa que provee el voltaje entre el cátodo y el ánodo. Este voltaje puede ser
continuo y el aparato produce una radiación que varía con el tiempo.
Figura 1.15
Esquema de un aparato que produce microondas.
26
Otra parte importante de los equipos de microondas es la guía de ondas que es

un dispositivo formado por un conducto de lámina de hierro que conduce las
microondas desde el magnetrón a la cavidad para irradiar la muestra. Las paredes del
microondas son reflectoras, esta propiedad es necesaria para permitir incrementar la
eficacia de radiación del horno, de tal forma que se consigue que al rebotar las
microondas en las paredes atraviesen la muestra más veces. Para evitar dañar el
magnetrón si se refleja demasiada energía, los microondas que se comercializan
actualmente vienen equipados con un sistema automático de apagado. Sin embargo
este sistema de control cuando se trabaja con muestras muy pequeñas puede presentar
inconvenientes ya que el horno microondas se apaga impidiendo tiempos largos de
irradiación, por eso a veces dentro de la cavidad se coloca un recipiente con agua que
ayuda absorbiendo el exceso de energía que hay dentro del horno.
En la figura 1.16 se puede ver un esquema de un microondas doméstico. La

principal desventaja que presentan los equipos domésticos es que debido a que
emplean un ciclo de encendido y apagado del magnetrón no permiten que la potencia
de irradiación sea variable.
Cavidad Guía de Ondas

Ventilador
Puerta de seguridad
Rejilla Magnetrón
Controles
Apertura Transformador
Figura 1.16
Horno microondas doméstico
En la actualidad el empleo de hornos microondas domésticos en investigación

está decayendo frente a la aparición en el mercado de equipos diseñados
especialmente para síntesis orgánica con sistemas de seguridad, controladores de
27
presión y temperatura, para la monitorización del proceso y que permiten realizar

reacciones con disolventes acoplando refrigerantes u otros equipos desde el exterior.
El uso de estos equipos se está extendiendo en gran parte debido a que los precios se
han reducido en los últimos tiempos, en la figura 1.17 se pueden ver dos tipos
distintos de microondas de laboratorio.
Figura 1.17
Equipos microondas de laboratorio
1.2.1. Tipos de microondas: Monomodo y Multimodo
El compartimento de trabajo donde los materiales se exponen a las

microondas se denomina cavidad, resonador, etc. Las cavidades son muy variables en
tamaños y forma, dependiendo del fabricante y de la aplicación.
A pesar de la variedad de cavidades disponibles, hay dos tipos básicos:
monomodo, y multimodo. Es importante reconocer la diferencia principal entre los
dos tipos, que no va a depender de los procesos que se vayan a realizar en la cavidad
sino de las características de diseño.
1.2.2. Cavidades monomodo
La principal característica de las cavidades monomodo es la creación de un

patrón de onda estática. Para hacer esto, las dimensiones de la cavidad deben ser
cuidadosamente controladas para coincidir de forma sistemática con la longitud de
onda característica de las microondas. Para 2,45 GHz, la longitud de onda es de 12,2
28
cm. Una cavidad monomodo para 2,45 GHz debería ser dimensionada tal que sea un
múltiplo entero de la longitud de onda completa o de su mitad.
A la hora de realizar el diseño de la cavidad de un horno monomodo hay que
tener en cuenta una serie de puntos:
Los materiales dentro de la cavidad absorben microondas y se calientan.
Por lo que si se puede controlar la intensidad del campo eléctrico,
entonces el calentamiento también puede ser controlado.
Hay posiciones específicas dentro de la cavidad de monomodo donde se
deben colocar los recipientes para su irradiación. La intensidad del campo
es mayor en los picos de las ondas estáticas, y tiende a cero en los nodos
de estas ondas. Hay posiciones de la cavidad monomodo donde no se
produce calentamiento (los nodos).
La presencia de un objeto en la cavidad monomodo puede desactivar el
patrón de onda estática. Por esta razón, en estas cavidades no se puede
colocar más de un matraz para calentar a la vez. Además el empleo de
este sistema puede producir un calentamiento no adecuado de las
muestras debido a la variación de volumen, o la forma física de las
muestras.
Y finalmente este tipo de sistemas no se emplean en el escalado de
procesos.
Figura 1.18
Cavidad monomodo
29
1.2.3. Cavidades multimodo
La principal característica de las cavidades multimodo es la de evitar los

patrones de onda estática dentro de la cavidad del microondas. En realidad se busca
producir el mayor caos posible en el interior de la cavidad.
Para lograr este objetivo se necesitan cumplir dos principios. El primero, que
las dimensiones de la cavidad deben estar cuidadosamente controladas para evitar
múltiplos enteros o mitades de la longitud de onda de las microondas. Y el segundo,
el empleo de medios para interrumpir algunas ondas estáticas que podrían formarse
en la cavidad, para ello se usan agitadores o aspas metálicas que continuamente
cambian el patrón de campo dentro de la cavidad. La forma del aspa y sus
movimientos es lo que hace que el campo de microondas esté continuamente agitado,
por lo que la intensidad de campo es homogéneo en todas las direcciones y en todos
los lugares de la cavidad.
Como consecuencia del diseño de este tipo de cavidades, presentan una serie
de características:
Las muestras se pueden colocar en cualquier parte de la cavidad para que
los reactivos absorban las microondas. No hace falta establecer una
posición dentro de la cavidad para las muestras porque dentro de la
cavidad en los sistemas multimodo el campo es homogéneo en todas las
direcciones.
Además al ser un campo homogéneo la radiación y el calentamiento de
las muestras no vendrá influenciado por el tamaño o la forma de los
objetos. Lo que además implica que en la cavidad se pueden colocar más
de un objeto y la eficacia del proceso será la misma que si dentro de la
cavidad solo hubiera uno.
Finalmente el trabajar con sistemas multimodo permite un fácil escalado
de los procesos, para producir a niveles de plantas piloto.
30
Se puede controlar la velocidad de calentamiento mediante la regulación

de la potencia irradiada, o bien mediante rápidos ciclos de encendido y
apagado.
1.2.4. Límites de los hornos domésticos
La mayoría de las síntesis orgánicas desarrolladas con microondas han sido

realizadas con hornos domésticos multimodo. En estos hornos, a pesar de que el nivel
de potencia normalmente fluctúa debido a los ciclos de apagado y encendido y a que
la energía es heterogénea, hay otros problemas relacionados con la seguridad. El
calentamiento de disolventes orgánicos en recipientes abiertos puede conducir a
violentas explosiones inducidas por los arcos eléctricos dentro de la cavidad o a
chispas debido al encendido y apagado del magnetrón. Los reflujos empleados en la
química tradicional se podrían emplear si el refrigerante se sitúa fuera de la cavidad.
En este caso, es necesario emplear un dispositivo que una el recipiente de reacción y
el refrigerante con unas medidas de seguridad que eviten las fugas de microondas.
Mingos et al.36 describen esta clase de hornos domésticos modificados para operar en
condiciones de presión atmosférica.
31
1.3. DESARROLLO DE LA QUÍMICA ORGÁNICA ASISTIDA POR

MICROONDAS
1.3.1. Reacciones en disolución y en ausencia de disolvente
En este momento una de las principales preocupaciones de la química

industrial es el desarrollo de procesos y productos de forma segura y la conservación
del medio ambiente.37-41 Las nuevas tecnologías y el desarrollo de métodos para una
química verde y sostenible son objeto de muchos trabajos.42 Es por esto que el
calentamiento por microondas dentro de la síntesis orgánica se considera un
procedimiento muy interesante ya desde sus primeros pasos en 1986.10;43 En un
principio las reacciones se llevaban a cabo en hornos microondas domésticos y las
muestras se colocaban en los recipientes habituales en el laboratorio. Observándose
un aumento de las velocidades de reacción de hasta tres veces, pero el acortamiento
en los tiempos de reacción se veía contrarrestado con los riesgos por deformación de
los envases y las explosiones.
De esta manera, el primer reto en la química de microondas fue el mantener o
aumentar los beneficios de la tecnología al mismo tiempo que se evitaban los riesgos.
Varios trabajos establecieron que el calentamiento por microondas era incompatible
con el empleo de disolventes orgánicos e investigaron la posibilidad de no usar
disolventes, usando matraces abiertos en hornos microondas domésticos.44-47 Este
nuevo procedimiento se extendió rápidamente, debido a que los equipos de
microondas eran económicamente accesibles además del reto que suponía una amplia
variedad de reacciones por explorar.
La química sintética busca definir condiciones de reacción reproducibles. Sin
embargo, el calentamiento no uniforme conjuntamente con las dificultades para medir
la temperatura y un sistema de mezcla, eran restricciones técnicas que inicialmente
limitaban el escalado de la química por microondas en ausencia de disolvente.
Además también se observaba una baja reproducibilidad, probablemente como
resultado de las diferencias de funcionamiento de los distintos hornos microondas
32
domésticos.48-50 Consecuentemente, muchas de esas aplicaciones en ausencia de

disolvente son procesos a escala de laboratorio. Pero, ello no impide que sigan siendo
procesos interesantes y útiles.
Un enfoque alternativo, desarrollado por Bose51-54 y llamado “microwave-
induced organic reaction enhancement” (MORE), emplea disolventes polares y de
alto punto de ebullición en recipientes abiertos utilizando hornos microondas
domésticos sin modificar. Estos disolventes tienen propiedades dieléctricas adecuadas
para un acoplamiento efectivo de la energía de microondas y se produce un rápido
calentamiento a temperaturas, las cuales han de ser controladas para permanecer
entorno a 20-30º C por debajo de la temperatura de ebullición. Sin embargo, el
empleo de disolventes polares de alto punto de ebullición, tales como
dimetilsulfóxido, etilenglicol, diglime, N-metilmorfolina, N,N-dimetilformamida y
1,2-diclorobenceno, presentan la desventaja de la dificultad de reciclado y de
separación de los productos líquidos.
1.3.2. Empleo de soportes sólidos
El calentamiento con microondas en presencia de un disolvente conlleva la

necesidad de eliminarlo, contrarrestando así los beneficios medioambientales ganados
con el empleo de las microondas (ahorro energético, reacciones más limpias, mejores
rendimientos, etc.). Por ello las reacciones heterogéneas facilitadas por reactivos
soportados sobre superficies de óxidos inorgánicos han despertado gran interés en los
últimos años, tanto a nivel de laboratorio como industrial. La técnica de microondas
para la aceleración de reacciones orgánicas utilizando soportes sólidos minerales –que
a veces también actúan como catalizadores (alúmina, gel de sílice, arcillas y zeolitas
son las más habituales)–, en ausencia de disolvente, ha provocado un profundo
impacto en este tipo de reacciones heterogéneas. Estas reacciones son efectuadas con
los reactivos inmovilizados sobre soportes sólidos porosos y presentan ventajas sobre
las reacciones en disolución debido a la buena dispersión de los centros activos del
reactivo que conlleva una mayor selectividad y una más fácil elaboración. La
33
posibilidad de reciclado de algunos de estos soportes sólidos hace que estos procesos
sean respetuosos con el medio ambiente. Esta metodología ha sido extensamente
utilizada en reacciones de protección-desprotección, condensación, reordenamientos,
oxidación, reducción, síntesis de heterociclos, e incluso en la síntesis de una serie de
precursores con utilidad industrial.55
1.3.3. Campos de aplicación
Las microondas se han empleado para la realización de numerosas,

transformaciones, incluidas las sustituciones nucleófilas, oxidaciones, adiciones,
eliminaciones, isomerizaciones, esterificaciones, transesterificaciones, hidrólisis,
oxidación, acetilación, decarboxilación y diversos acoplamientos. Reacciones tipo
Michael, adiciones Diels-Alder y aza Diels-Alder, eterificación de Williamson,
reordenamientos de Claisen y de Rupe, Finkelstein, Knovenagel, ClaisenSchmidt,
Mannich, Baylis-Hillman, Willgerodt, Meyer-Schuster, acoplamiento arílico de Heck
y eliminación de Hofmann.
Dada la gran variedad de reacciones que se pueden llevar a cabo con
microondas, se recogen una selección de ellas en la tabla 1.3
TABLA 1.3
Nombre Reacciones/Tiempos/ Rendimientos

CH3
Síntesis de 130ºC
aminocumarinas N OH + CH3COCH2CO2Et
N O O
mediante la reacción de
Pechman56 MW 12 min 62%
∆ 390min 62%
O
385ºC COOEt
Reacción de Jacobs- N N
COOEt
Gould H
COOEt N N
H
sin disolventes57
MW 45 seg 86%
34
R2 R3
N
1. NMP R2 R3
N N
N H MW, 150 ºC, 30 min
+ N
Reacción en soporte X N N N
R4 R5
N
2. TFA/H2O
polimérico58 N
R1 rt, 30 min R4 N N N
H
R5 N
O R1
O
X=F, Cl, I
O
O PhH2CO
HO KOH, NBu4Br
+ PhCH2Cl
OCH2Ph
OH
Dialquilaciones59 O
O
MW 5 min 98%
∆ 5 min 13%
H2O / 255ºC / 20 min

COOH
Reacción de Indoles. N N
Descarboxilación en H H
agua60
100% Rendimiento
CHO
COCH3
POCl3-DMF
Reacción de Et
Cl SiO2
formilación empleando Cl
el agente de Vilsmeier61
MW 2 min 79%
∆ 2 min 35%
O OBu
Reacción de Heck62 Br
OBu
PdCl2, P(o-tol)3, bmimPF6
+
Et3N, MW, 220 ºC, 20 min
R2 H
Cu(0), CuSO4, MW 10-15 min
Reacción R1 Br + NaN3 + R2 N N
multicomponente63 N
t
BuOH, H2O, 75-125 ºC
81-92% R1
R3
Reacción NEt3 2
R 3 O MW 2 min 300W R R1
multicomponente R1CHO + + NC
empleando soporte R2 50-63% NC CN
(PEG)64 R1=PEG: 65-82% NH2
En muchas reacciones se observa una mejora en comparación con los

métodos tradicionales, implicando una o más de las siguientes características:
aumento de la simplicidad en los procedimientos, altos rendimientos, acortamiento en
los tiempos de reacción, gran selectividad, necesidad de menos catalizador y empleo
35
de disolventes menos contaminantes. Un ejemplo de la ventaja de la utilización de las

microondas se indica en el esquema 1.4.
O
P N3 N
EtO + H CH2OH O P N N
OEt
EtO OEt
CH2OH
Esquema 1.4
Método calentamiento t (min) T (ºC) Rendimiento (%)
∆ 30 100 40
MW 30 100 >98
36
1.4. OPTIMIZACIÓN DE LOS PROCESOS POR MICROONDAS.

DESARROLLO DE UN PROCESO SINTÉTICO
A la hora de desarrollar un método eficaz de síntesis utilizando microondas, es

necesario tener encuenta una serie de consideraciones y variables. Éstas son: la
presión, la elección del disolvente (en caso de realizarse en disolución), el tiempo de
irradiación, la temperatura y la potencia.
1.4.1 Reacciones bajo presión o a presión atmosférica
Una vez planteada la realización de una síntesis por medio de irradiación con
microondas lo primero a determinar es si las reacciones se harán bajo presión o
abiertas a la atmósfera. Cualquiera de las dos opciones presentan ventajas e
inconvenientes. Un medio presurizado es un entorno ideal para el desarrollo de una
gran cantidad de reacciones, pues permite elevar la temperatura de los disolventes por
encima de sus temperaturas de ebullición del orden de dos a cuatro veces –en el caso
del diclorometano (p.eb. 40ºC) su temperatura trabajando a presión se puede elevar
hasta los 180ºC–. De ese modo se puede incrementar la velocidad del orden de 1000
veces. Además permite realizar reacciones en atmósfera inerte. Sin embargo, un
factor a tener en cuenta a la hora de hacer reacciones a presión es la escala a la que se
va a trabajar, ya que habitualmente se llevan a cabo en recipientes de pequeño
volumen, en los que se debe dejar espacio para contener los posibles vapores de
reacción.
Cuando la temperatura necesaria para la reacción no sea demasiado alta el
método más cómodo es trabajar a presión atmosférica. Las reacciones a presión
atmosférica, son más adecuadas para transformaciones a gran escala, y se pueden
realizar en cualquier tipo de recipiente, siempre y cuando sean transparentes a las
microondas (figura 1.19). Además permiten el empleo de refrigerantes, embudos de
adición, trampas Dean-stark, etc. Con este procedimiento el aumento de la velocidad
de reacción no es tan llamativo como en las reacciones bajo presión, pero
comparándolas con el calentamiento convencional se consiguen que las reacciones
37
sean 10 veces más rápidas. Una gran ventaja es la posibilidad de observar

directamente la reacción mientras se produce.
Conductor Dieléctrico
(Reflectante) Aislante (absorbente)
(transparente)
Figura 1.19
1.4.2. Elección de un disolvente
Para la realización de una reacción es necesario determinar la necesidad del

empleo de disolvente. La posibilidad de no usar disolventes para las reacciones con
microondas es una opción que en los últimos tiempos ha ido ganando adeptos
siguiendo la filosofía de la química verde, permitiendo reacciones más respetuosas
con el medio ambiente y reduciendo costes y tiempo. Además el no empleo de
disolventes permite la detección de posibles efectos microondas que de otra manera
quedarían enmascarados por la interacción de las microondas con los disolventes
polares.
Hay otras razones para no necesitar añadir disolventes como puede ser que
los reactivos sean líquidos, o bien que aunque sean sólidos fundan fácilmente a
temperaturas bajas. Otra posibilidad es la de absorber los reactivos sobre un soporte
sólido de tal manera que las reacciones se llevan a cabo en recipientes abiertos.
Para el caso en que sea indispensable el empleo de un disolvente, un factor
crucial para su elección es su polaridad. Cuando los reactivos no absorben la
radiación microonda, se ha de utilizar un disolvente polar. Cuanto mayor es la
polaridad de un disolvente mayor es su capacidad para acoplarse con las microondas,
38
permitiendo un aumento más rápido de la temperatura interna. En la tabla 1.2 se

puede ver una clasificación de disolventes orgánicos en función de su facilidad para
acoplarse con las microondas.
El empleo de disolventes apolares (ejemplo: hexano, benceno, tolueno), que

no se acoplan de manera efectiva con las microondas, evita una elevación excesiva
de la temperatura del medio de reacción. Esta característica es interesante para
trabajar con sustancias sensibles a temperaturas elevadas ya que estos disolventes
disipan el calor que se produce cuando las microondas interaccionan con los reactivos
polares.
1.4.3. Temperatura, Tiempo y Potencia
Una vez decidida la necesidad o no de un disolvente, y de ser el caso cual se

va a emplear, existen otras variables a tener en cuenta la temperatura, el tiempo de
irradiación y la potencia.
Temperatura: Cuando se habla del calentamiento convencional el

principal parámetro que se busca es optimizar la temperatura. En el caso de
un calentamiento con microondas para una reacción a presión (con presencia
o no disolvente), la mejor temperatura para empezar es 10 grados por debajo
de la temperatura empleada en la reacción convencional. En el caso de
reacciones a presión atmosférica hay que considerar la presencia o ausencia
de disolvente:
• Si se trabaja sin un disolvente con los reactivos absorbidos sobre un
soporte sólido se puede empezar a trabajar a temperaturas entorno a los
200ºC pero no se deben superar los 250ºC.
• Para reacciones que se producen en presencia de un disolvente, será
necesario determinar si se harán con sistema de reflujo o por debajo de la
39
temperatura de ebullición. Para condiciones de reflujo la temperatura

indicada es aproximadamente 50º por encima de la temperatura de
ebullición. Así, en reacciones con microondas a presión atmosférica, los
disolventes podrán alcanzar temperaturas del orden de 10 a 20 grados por
encima de su punto de ebullición.
• Para reacciones que se lleven a cabo a temperaturas inferiores a la
temperatura de ebullición del disolvente, el procedimiento a seguir será el
mismo que en el caso de realizar la reacción por el procedimiento de
calentamiento convencional con una manta térmica.
Tiempo: Para decidir el tiempo de irradiación habrá que tener en

cuenta el tipo de reacción. Para el caso de reacciones bajo presión un buen
punto de partida es un intervalo de tiempo que vaya de los 5 a los 10 minutos
tanto si se realiza la reacción en presencia o ausencia de un disolvente. Este
mismo intervalo de tiempo es aplicable para el caso de reacciones hechas
sobre soporte sólido. Si la reacción se desarrolla a presión atmosférica
existen referencias orientativas que relacionan tiempos de calentamiento
convencional con tiempos en microondas, por ejemplo 4h de calentamiento
convencional son equiparables a 10min de calentamiento con microondas.
En la tabla 1.4 se indica una relación de temperaturas y tiempos de
reacción que permite de una forma aproximada convertir las condiciones de
reacción utilizando calentamiento convencional a las del calentamiento con
microondas.65
Así por ejemplo una reacción que mediante calentamiento
convencional transcurra a 100ºC en 11h, se desciende en esa columna hasta
la zona de color azúl indicando que requerirá 11 min a 160ºC al irradiar con
microondas (ver linea roja).
40
TABLA 1.4
T(ºC) Tiempo de reacción
20 1 2 4 6 8 12 24 48 96 172
30 30 1 2 3 4 6 12 24 48 86
40 15 30 1 1.5 2 3 6 12 24 43
50 8 15 30 45 1 1.5 3 6 12 22
60 4 8 15 23 30 45 1.5 3 6 11
70 2 4 8 11 15 23 45 1.5 3 5
80 56 2 4 6 8 11 23 45 1.5 3
90 28 56 2 3 4 6 11 23 45 1
100 14 28 56 1 2 3 6 11 23 40
110 7 14 28 42 56 1 3 6 11 20
120 4 7 14 21 28 42 1 3 6 10
130 2 4 7 11 14 21 42 1 3 5
140 53 2 4 5 7 11 21 42 1 3
150 26 53 2 3 4 5 11 21 42 1
160 13 26 53 1 2 3 5 11 21 38
170 7 13 26 40 53 1 3 5 11 19
180 3 7 13 20 26 40 1 3 5 9
190 2 3 7 10 13 20 40 1 3 5
200 1 2 3 5 7 10 20 40 1 2
210 1 2 2 3 5 10 20 40 1
220 1 1 2 2 5 10 20 35
230 1 1 2 5 10 18
240 1 1 2 5 9
250 1 2 4
Conversión de procedimiento convencional a microondas. Los cambios de color indican
cambios en las unidades de tiempo (horas, minutos, segundos).
Potencia: La potencia de irradiación es una de las variables más

importantes cuando se trabaja con microondas. Obviamente, el trabajar a
potencias de irradiación bajas puede no conducir a rendimientos
satisfactorios. Sin embargo, trabajar a la máxima potencia tampoco es
siempre necesario, hay que tener en cuenta que los reactivos y catalizadores
que se emplean en las reacciones orgánicas pueden ser causantes de un
elevado aumento de la eficacia de acoplamiento con las microondas. Esto
41
provocaría que las sustancias sensibles a la temperatura se descompusiesen.

La selección de un valor de potencia de irradiación más baja y una
ampliación en el tiempo de exposición a las microondas puede ser una
opción más favorable.
Algunas reacciones requieren el empleo de programas de irradiación,
en los que se desarrollan periodos de irradiación a distintas potencias
buscando mejorar los rendimientos frente a un único calentamiento
prolongado a una única potencia.
42
Capítulo I: Referencias Bibliográficas
1.5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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47
Capítulo II:
Objetivos
Capítulo II: Objetivos
2. OBJETIVOS
El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral es el desarrollo de nuevos

procedimientos sintéticos basados en la promoción de reacciones orgánicas por medio
de la irradiación con microondas. Ésta es una metodología que permite generalmente
acortar grandemente los tiempos de reacción, prescindir en muchas ocasiones del uso
de disolventes, conseguir reacciones más limpias, disminuir el consumo energético y
la generación de residuos. Estos aspectos implican un bajo impacto medioambiental y
están de acuerdo con los principios de la Química Verde. Como objetivos concretos
se pretende abordar la síntesis asistida por microondas de diversos compuestos de
interés biológico e industrial como son los haloarenos, los fulvenos, las
tricloropirrolidonas, los azoles y los flavonoides, para ello y siempre que sea posible
se realizarán las reacciones en ausencia de disolvente o en presencia de líquidos
iónicos, dada la capacidad de estos para interaccionar con las microondas y su bajo
impacto medioambiental. Así, se estudiará:
A) Síntesis de tricloropirrolidonas por ciclación radicalaria con transferencia de

átomo (ATRC).
Aplicación de la irradiación con microondas a la ciclación radicalaria con

transferencia de átomo de N-aliltrihaloacetamidas para la obtención de
pirrolidin-2-onas. (esquema 2.1)
Una vez establecidas la viabilidad y condiciones de la reacción se

tratará de aplicar a la síntesis del esqueleto presente en los alcaloides
indolizidínicos.
Cl Cl Cl
Cl Cl
CuCl Cl
O N MW O N
R R
Esquema 2.1
51
B) Síntesis de haloarenos mediante halogenación radicalaria
Desarrollar un procedimiento sencillo para la halogenación radicalaria de

compuestos aromáticos promovido por las microondas. En la bibliografía hay
descritos muy pocos procedimientos sintéticos para este tipo de reacciones.
CuX2
MW
X
Esquema 2.2
C) Síntesis de dibenzofulvenos
Desarrollo de un nuevo procedimiento sintético que favorezca la

condensación de compuestos que presentan grupos metileno activados con
aldehídos. Esta metodología se aplicará a la síntesis de compuestos derivados
del dibenzofulveno, dedido su gran interés farmacológico e industrial
O
H
R
Base/MW
H
Esquema 2.3
D) Síntesis de azoles
La preparación de 2-benzoxazoles, 2-benzotiazoles y 2-benzimidazoles por

calentamiento directo de un ácido carboxílico y la correspondiente anilina
orto sustituida, tanto por medios convencionales como por microondas
conduce en general a bajos rendimientos. Se trata por ello de establecer un
método sintético directo de azoles a partir de ácidos carboxílicos (esquema
2.4).
52
O
+ H2N N
MW R1
OH
R1
HZ Z
R2 R2
Z=(S,O, NH)
Esquema 2.4
E) Síntesis de Flavonoides
Como planteamiento sintético para la obtención del esqueleto flavanona
presente en muchos flavonoides, se realizará la condensación aldólica de o-
hidroxiacetofenonas y aldehídos, seguida de ciclación intramolecular asistida
por microondas.
OH CHO O
MW
+
O O
Esquema 2.5
Por otra parte se estudiará la síntesis de flavonas mediante la

condensación de fenoles con β-cetoésteres –conocida como la reacción de
Mentzer–, mediante microondas. La razón de este estudio es comprobar la
utilidad de las microondas en esta reacción, ya que cuando se realiza con
calentamiento convencional se requieren unas condiciones de reacción muy
drásticas y los rendimientos son muy bajos.
R1
O O
OH O
OEt + R2 R2
R1
O
Esquema 2.6
53
F) Cálculos teóricos
Finalmente para la consecución de estos objetivos y siempre que sea
necesario se recurrirá a la realización de estudios teóricos que justifiquen o
permitan predecir los resultados. En particular estos estudios se aplicarán al
modelado de los espectros de absorción electrónica de los flavonoides, dada
la importancia que estos compuestos tienen en la naturaleza, en parte debido a
que actúan como escudos frente a la radiación UV en las plantas. Los
estudios previos realizados sobre el tema son escasos y no se ajustan a los
espectros experimentales.
54
Capítulo III:
Síntesis de Tricloropirrolido
Tricloropirrolidonas
Capitulo III: Introducción
3.1. INTRODUCCIÓN. REACCIONES RADICALARIASN EN SÍNTESIS

ORGÁNICA: FORMACIÓN DE ENLACES CARBONO-CARBONO
El inicio de la química de radicales data de 1900, cuando Gamberg1 estudió la

formación y reacciones del radical trifenilmetilo. Posteriormente en 1920, Paneth2
demostró que los radicales alquilo menos estabilizados también existen, y determinó
el tiempo de vida de estos en fase gaseosa. Pero no fue hasta 1937 cuando Hey y
Waters3 publicaron las primeras síntesis orgánicas con radicales, en las que describían
la introducción de grupos fenilo en compuestos aromáticos con peroxido de benzoílo
como una reacción radicalaria. En este mismo año se reconoció que la adición anti-
Markovnikov del bromuro de hidrógeno a alquenos es consecuencia de un proceso
radicalario en cadena.4
En años posteriores se pusieron de manifiesto los principios de la reacciones

radicalarias de copolimerización,5 así como las constantes de velocidad absolutas para
gran número de las reacciones radicalarias en disolución. Fue sin embargo en 1970
cuando se inició el estudio de nuevos métodos sintéticos en los que se incluían
radicales, particularmente en reacciones de sustitución de compuestos aromáticos.
En los últimos años, se ha observado un desarrollo importante en el empleo

de radicales alquilo para la formación de enlaces C-C, sobre todo en el ámbito de la
síntesis de compuestos heterocíclicos.6 A ello ha contribuido en gran medida las
reacciones radicalarias promovidas por Bu3SnH, en las que los radicales abstraen
átomos de hidrógeno de los hidruros de estaño,7 a la vez que pueden ser empleados
como atrapadores de radicales.
Así, los radicales de estaño resultantes, por ejemplo 3-1, reaccionan con gran
variedad de precursores (3-2) para dar un radical (3-3), que experimenta una reacción
posterior con un sistema vinílico (esquema 3.1).
57
R
Y Bu3SnH
3-5 H
Y R
Y
3-4
3-6
R Bu3Sn
3-3
3-1
R-X
3-2
Esquema 3.1
Como precursores radicalarios pueden ser utilizados gran variedad de

compuestos, tales como: haluros, alcoholes, selenuros y nitrocompuestos, siendo de
gran importancia el hecho de que el radical de estaño reaccione más rápidamente con
el radical precursor 3-2 que con el alqueno 3-4.
3.1.1. Formación intramolecular de enlaces carbono-carbono.
Un aspecto de interés de la química sintética de radicales lo constituyen las

reacciones de ciclación radicalaria, que han sufrido un amplio desarrollo en los
últimos años, dado que este tipo de reacciones pueden ser llevadas a cabo empleando
una gran variedad de grupos funcionales como atrapadores de radicales.
Al tratarse de reacciones intramoleculares, las entropías de activación que

presentan son menos negativas que las que se observan en las reacciones
intermoleculares. Sin embargo se observa que reaccionan de forma eficaz
intramolecularmente con los radicales, esto no sólo sucede en el caso del enlace C-C,
sino también en enlaces del tipo: C-O, C-N y en enlaces múltiples. Un ejemplo de
este tipo de reacciones es la ciclación del radical 5-hexenilo 3-7, que presenta una
entropía de 14 ue. menos negativa que la que corresponde a la adición intermolecular
58
del radical etilo al hexeno, aunque las entalpías de reacción no se diferencian

significativamente.
∆H = 5.5 Kcal/mol
+
∆S = -11 ue
3-7 3-7a 3-7b

Esquema 3.2
La constante de velocidad para la ciclación del radical 3-7 al radical
ciclopentilo 3-7a es de 10-6(s-1) a 20˚C, sin embargo ante la presencia de

sustituyentes aceptores de electrones en el doble enlace,8 experimenta un incremento.
Bu3SnH
3-7a
H
Bu3Sn 3-9
3-1
3-7
Bu3SnBr Br
3-8
Esquema 3.3
Por lo tanto las reacciones de ciclación son útiles para su aplicación en

síntesis, cuando ambos requerimientos, reactividad y selectividad se verifican.
Se ha demostrado que los radicales 5-hexenilo y 5-heptenilo, 3-7 y 3-10

respectivamente, ciclan predominantemente hacia la formación de los anillos más
pequeños 3-7a y 3-10a. Así el radical primario, menos estable se forma más
rápidamente que el radical secundario más estable (esquema 3.4).
59
3-7 3-7a 3-7b

98:2
3-10 3-10a 3-10b

9:1
Esquema 3.4
De acuerdo con las reglas de Baldwin,9 la formación 3-7a y 3-10a es

consecuencia de una ciclación exocíclica, mientras que 3-7b y 3-10b están formados
por una reacción de endociclación. La explicación para estas regioselectividades ha
sido propuesta por varios autores y se debe a efectos estereoelectrónicos.10-12
Existe una gran dependencia entre la formación de anillos de 5 ó 6 miembros

y los sustituyentes presentes en el enlace olefínico. Así, la presencia de un grupo
metilo en el grupo vinilo reduce el ataque en ese átomo como consecuencia de los
efectos estéreos; sin embargo la presencia de grupos metilo en el átomo que soporta el
radical apenas si tiene efectos estéreos8 (esquema 3.5).
3-7 3-7a 3-7b

98:2
3-11 3-11a 3-11b

33:66
3-12 3-12a 3-12b

99:1
Esquema 3.5
60
Se observa que la formación de anillos de 5 miembros también predomina

cuando son empleados como atrapadores intramoleculares de radicales los enlaces
triples C-C, o si un átomo de oxígeno se encuentra dentro de la cadena8;13 (esquema
3.6).
3-13 3-13a
O O
3-14 3-14a
Esquema 3.6
De las aplicaciones de las reacciones de ciclación radicalaria cabe destacar la

desarrollada por Hart14 para la formación de los alcaloides pirrolizidínicos, en la cual
la síntesis de (-)-deshidrohastanecina tiene lugar a partir del ácido málico que es
transformado en el precursor radicalario 3-15 que cicla en presencia de Bu3SnH para
dar 3-16, obteniéndose tras dos etapas adicionales el alcaloide deseado (esquema 3.7).
61
TMS
HO H O OAc SC6H5
CO2H OAc
HN
CO2H N
O
ácido málico O 3-15
Bu3SnH
71%
TMS
CO2H OH
OH OAc
N N N
O O
(-)-deshidrohastanecina
3-16
HO
HO OH CHO OAc OH
C6H5S
N N N
(+)-heliotridina O (+)-hastanecina
Esquema 3.7
Síntesis de los alcaloides (-)-deshidrohastanecina, (+)-heliotridina y (+)-hastanecina
El compuesto ciclado 3-16 es precursor además para (+)-heliotridina y (+)-

hastanecina.
Se ha considerado de gran importancia para la síntesis de dichos alcaloides la

utilización del alquino con un grupo Me3Si terminal, ya que sustituyentes menos
voluminosos conducen a un incremento considerable en la formación de anillos de 6
miembros (tabla 3.1).
62
R R
SC6H5 R
+
N N N
O O
O
A B
Esquema 3.8
TABLA 3.1
R A:B
H <5 : >95
n-C3H7 56 : 44
i- C3H7 65 : 35
t-C4H9 >95 : <5
SiMe3 >95 : <5
3.1.2. Ciclación radicalaria con transferencia de átomo.
Como se ha indicado, la preparación de sistemas cíclicos, es un campo de

investigación muy importante dentro de la química orgánica moderna y el número de
trabajos que estudian la síntesis de estos sistemas mediante la formación de enlaces
carbono-carbono se vieron incrementados por el empleo de radicales libres.15 La
mayoría de estas reacciones son catalizadas por agentes como compuestos
organoestannicos y organosilanos (ejemplo: Bu3SnH o HSi(SiMe3)3), como se ha
apuntado en el apartado anterior. (Esquema 3.9).
63
Br Bu3SnH
AIBN
3-17
Ciclación
H
Reducción
Esquema 3.9
Ciclación y reducción usando Bu3SnH
La desventaja de este método es que los radicales se reducen, debido a que los
radicales ciclados sufren un proceso de atrapado al ser capaces de captar átomos de
hidrógeno del catalizador. Además, el uso de catalizadores de estaño es complicado
por su alta toxicidad, su precio y los problemas de purificación que conlleva.
Varios estudios han demostrado16 que la luz o los peróxidos son iniciadores
de la adición de compuestos polihalogenados a alquenos. En estas reacciones, los
radicales alquilo polihalogenados (3-19) atacan a los alquenos (3-18) para dar
radicales (3-20) (esquema 3.10).
R
3-18
Cl3C Cl3C
R
3-19 3-20
X
Cl3C Cl3C-X
R
3-22 3-21
Esquema 3.10
Como en los compuestos polihalogenados las energías de enlace C-X (X = Cl,

Br, I) son bajas, los radicales (3-20) son atrapados por polihaloalcanos (3-21) para
64
obtener los productos (3-22) y los radicales que continúan la reacción en cadena
(3-19).
Las propiedades de los metales de transición como catalizadores en procesos

de adición intermoleculares de derivados polihalocarbonados a alquenos, se conoce
desde hace mucho tiempo (Esquema 3.11).17
CuCl, EtOH, reflujo Cl Cl Cl
CO2Et EtO2C CO2Et
EtO2CCCl3
32%
Esquema 3.11
La versión intramolecular de esta reacción, Ciclación Radicalaria con

Transferencia de Átomo (ATRC), puede proporcionar un método muy interesante
para la construcción de algunos sistemas de anillos.
Así, esta metodología ha sido empleada en la síntesis18;19 del ciclopropano

3-25 y el mesembrano 3-26. En el caso del derivado ciclopropanilo 3-25 su síntesis se
realizó por tratamiento de 3-23 con CuCl en acetonitrilo a 140˚C en una ampolla
sellada, dando exclusivamente la tricloro-γ−lactona 3-24, como consecuencia de una
ciclación radicalaria regioselectiva (esquema 3.12).
Cl
Cl HOH2C CO2H
Cl3C Cl
CuCl, ∆ 3 etapas
O O O O
54%
3-23 3-24 3-25
Cl
Ar Ar Cl Ar
Cl
CuCl 2 etapas
N COCl3 47% N O N
CH3 CH3 CH3
3-26
Esquema 3.12
65
Para el caso del 2,2,2-tricloroacetato de etilo se han llevado a cabo reacciones

ATRC empleando catalizadores metálicos tales como: Ni metálico,20 RuCl2(PPh3)3, y
FeCl2(P(OEt)3)3.21 Sin embargo los mejores resultados se alcanzaron con derivados
halogenados de cobre(I).18
Estas ciclaciones oxidantes de transferencia atómica involucran una serie de

reacciones redox entre los complejos de cobre (I) y el cobre(II). Un ejemplo de este
tipo de reacciones se recoge en el esquema 3.1322 donde se observa el proceso de
activación del tricloroacetato (3-27) con CuCl en MeCN a 140ºC a presión durante
una hora para generar el radical 3-28 y CuCl2. Para posteriormente ciclar al radical
3-29, que atrapa un átomo del CuCl2, regenerándose el catalizador CuCl y
conduciendo al producto final 3-30.
Cl Cl Cl 30 mol% CuCl
Cl Cl
MeCN, 140ºC
O O O O
3-27 CuCl CuCl2
3-28
Ciclación
Cl
Cl Cl CuCl CuCl2
Cl Cl
O O
O O
3-30
3-29
Esquema 3.13
El empleo de los haluros de cobre como catalizadores de las ciclaciones23

tiene una serie de ventajas con respecto a los métodos clásicos de reducción como
son:
Los bajos costes de los haluros de cobre.
La facilidad con que provocan la reacción.
66
La naturaleza catalítica del proceso.
Las ciclaciones radicalarias por transferencia atómica que emplean como

catalizador el CuCl se han empleado para preparar no sólo γ-lactonas sino también γ-
lactamas.19;24 Calentando las tricloroacetamidas 3-31a–b con CuCl en MeCN a 140 ºC
se obtiene la forma 5-exo 3-32a–b con unos rendimientos del 57% y 87%,
respectivamente (Esquema 3.14).20
Cl
Cl Cl Cl 30 mol% CuCl
Cl Cl
MeCN, 140ºC
O N O N
1-20 h
R R
3-31a a, R=H 3-32a, 57%
3-31b b, R=alilo 3-32b, 87%
Esquema 3.14
En estas reacciones no se observa la formación de estructuras 6-endo. Este

método permite la ciclación de amidas secundarias 3-31a y de amidas terciarias 3-
31b, pero los rendimientos son más favorables en el caso de las terciarias, (esquema
3.14).
Este protocolo se ha empleado también con éxito para la obtención de
biciclos (3-34), en los que se observa la predominancia de las formas cis (esquema
3.15).21 En el caso de los tricloroacetatos sustituidos en la posición alílica 3-35a–b la
reacción también presenta una gran diastereoselectividad obteniéndose el
25
diastereoisómero trans (esquema 3.16).
Cl Cl Cl H
Cl 30 mol% CuCl Cl
MeCN, 110 ºC
O N 1 h, 91% O N
H
Bn Bn
3-33 ±)-3-34
(±
Esquema 3.15
67
Cl
Cl Cl 30 mol% CuCl Cl
Cl MeCN, 140 ºC Cl
O O R O O R
3-35a R=Me 3-36a, 78%
3-35b R=i-Pr 3-36b, 96%
Esquema 3.16
68
Capitulo III: Resultados y Discusión
3.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.
El anillo pirrolidínico es una estructura que frecuentemente aparece en los

esqueletos de metabolitos secundarios y en compuestos que presentan actividad
biológica.26 Muchas de las síntesis de estos compuestos requieren rutas sintéticas
complejas y con varias etapas. Por ello la búsqueda de nuevos métodos de síntesis
vía ciclación radicalaria se ha convertido en un campo muy estudiado.27;28 Uno de los
métodos más empleados para este tipo de reacciones es la generación de un radical
alquilo por tratamiento de un haluro de alquilo con un iniciador de radicales como el
AIBN, en presencia de hidruro de tributilestaño. Sin embargo, este tipo de reacciones,
además de que requieren trabajar bajo atmósfera inerte presentan una serie de
inconvenientes: la formación de productos secundarios, y el peligro que supone
manipular un hidruro de estaño altamente tóxico. Frente a esta metodología surge la
posibilidad de utilizar la ciclación de trihaluros mediante una reacción radicalaria con
transferencia de átomo.29 El método catalítico más extendido emplea cobre (I), y
utiliza condiciones bastante drásticas: se lleva a cabo en recipientes cerrados en
presencia de disolventes orgánicos (como el acetonitrilo), y se calienta a 140ºC
durante 2 horas.22 Condiciones de reacción menos agresivas utilizan TMEDA,30
bipiridina31 o soportes sólidos derivados de piridina.32;33 Otros métodos alternativos
emplean en vez de cobre el sistema Fe0-FeCl3, rutenio o níquel.34-36 Nuestro grupo de
investigación había realizado la síntesis de pirrolizidinas37 por homólisis de
tricloroacetamidas en presencia de una cantidad catalítica de Cu (I), utilizando las
condiciones anteriormente descritas.
Teniendo en cuenta el creciente interés del empleo de la irradiación con
microondas para la potenciación de las reacciones orgánicas, tanto por su carácter de
ahorro energético como por su mínimo impacto ambiental y la experiencia previa del
grupo en este campo,38-43 se decidió estudiar la posibilidad de reemplazar el
calentamiento usando métodos convencionales por la irradiación con microondas. Es
de reseñar que a pesar del incremento de publicaciones que sobre la potenciación de
69
reacciones orgánicas mediante microondas ha habido en los últimos 20 años, no ha

sido descrita hasta la fecha ninguna reacción que transcurra a través de radicales
libres y en ausencia de disolvente, de ahí nuestro interés. Así, se decidió buscar unas
condiciones de reacción para la ciclación de N-aliltricloroacetamidas que eviten el
empleo de disolventes y la utilización de atmósfera inerte. Previamente, en el grupo
de investigación se había realizado una primera prueba en la que se utilizaba caolín
como soporte y a pesar de irradiar utilizando un horno microondas doméstico los
resultados prometieron ser alentadores.44
Para el estudio de la potenciación de reacciones radicalarias con transferencia

de átomo mediante microondas se utilizó la ciclación de N-aliltricloroacetamidas
como reacción modelo. Con el fin de tener un número representativo de N-
aliltricloroacetamidas se eligieron los siguientes ejemplos:
N-aliltricloroacetamida (3-37), tricloroacetamida primaria.
N,N,-dialiltricloroacetamida (3-38), tricloroacetamida secundaria
simétrica.
N-alil-N-ciclohexiltricloroacetamida (3-39) y N-alil-N-
ciclopentiltricloroacetamida (3-40), tricloroacetamidas secundarias.
N-alil-N-(4-metoxibencil)tricloroacetamida (3-41) tricloroacetamida
secundaria derivada de una bencilamina.
N-alil-N-feniltricloroacetamida (3-42), tricloroacetamida secundaria
derivada de anilina
N-tricloroacetil-2-(2-metoxicarboxietenil) piperidina (3-43),
tricloroacetamida en la que el grupo vinilo está conjugado con un
grupo éster.
70
O O
H
N CCl3 N N CCl3 N CCl3
O O CCl3
3-37 3-38 3-39 3-40

O O
N CCl3 N CCl3
N COOMe
COCCl3
OMe
3-41 3-42 3-43
Figura 3.1
Los compuestos 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, y 3-42 se sintetizaron a partir de las
aminas comerciales por reacción con cloruro de tricloroacetilo y piridina en
diclorometano seco en muy buenos rendimientos (60-89%), (esquema 3.17).
O
O
Cl3C Cl
H C
N N CCl3
Piridina
R R
R= H, CH2=CH-CH2, ciclohexil, ciclopentil, 4-metoxibencil, fenil
Esquema 3.17
La tricloroacetamida 3-41 se preparó a partir de la N-alil-4-

metoxibencilamina. Esta se sintetizó como se indica en el esquema 3.18 por
formación de la imina de anisaldehído y alilamina, seguida de reducción con NaBH4
del doble enlace imínico.
71
H MgSO4 N
+ NH2
MeO MeO
3-44
( 84%)
NaBH4
O
N CCl3 1. Piridina N
2. Cl3CCOCl H
MeO MeO
CH2Cl2
3-41 3-45
(84%) ( 94%)
Esquema 3.18
También se sintetizó la amina precursora para la obtención del compuesto

3-43, la razón es que su ciclación conduce a la formación del esqueleto indolizidínico
presente en numerosos alcaloides.45
Cl
CO2Me
Cl
N COOMe N Cl
COCCl3
O
3-43 indolizidina
Esquema 3.19
La línea azúl indica el esqueleto base de las indolizinas
Para su síntesis se utilizó como precursor la 2-hidroximetilpiperidina ya que

la oxidación del grupo hidroxilo y porterior reacción de Wittig permite la obtención
del sistema alilo. Sin embargo, es necesaria una protección previa del grupo amino de
la 2-hidroximetilpiperidina ya que las tricloroacetamidas son grupos muy lábiles y no
72
resisten las condiciones de las etapas citadas. Como grupo protector se eligió el
carboxibencilo. Una vez protegido el átomo de nitrógeno, se procedió a la oxidación
del grupo alcohol mediante una reacción de Swern,46 para posteriormente introducir
mediante una reacción de Wittig el doble enlace necesario para llevar a cabo la
ciclación radicalaria. Finalmente, la desprotección del grupo amino en condiciones
ácidas, seguido de reacción con cloruro de tricloroacetilo llevó a la obtención de 3-43,
en los rendimientos que se indican en el esquema 3.20.
ClCOOCH2Ph C2O2Cl2
OH OH
N N
NaHCO3 10% N CHO
H AcOEt Cbz Cl2CH2/ DMSO
Cbz
-60 ºC t.a.
2-hidroximetilpiperidina 3-46 3-47
(70%) (84%)
Ph3P=CHCOOMe
Tolueno
1. HBr/AcOH
N COOMe N COOMe
COCCl3 2.ClCOCCl3 Cbz
3-43 DMAP 3-48

(60%) (75%)
Esquema 3.20
3.2.1. ATRC en ausencia de disolvente.
Con el fin de encontrar las condiciones idóneas para llevar a cabo la ciclación
radicalaria con transferencia de átomo potenciada por microondas, se llevaron a cabo
una serie de experimentos en los que se consideraron las siguientes variables:
Tiempos de reacción.
Potencia de irradiación.
Cantidad de catalizador (CuCl).
Empleo de soportes (arcillas, gel de sílice, caolín, ...)
73
Se realizaron varios ensayos considerando esas variables, encontrando como

principales dificultades el hecho de que o bien se producía la finalización de la
reacción en cadena antes de que se consumiese todo el producto de partida, o bien
tenía lugar la carbonización de la muestra. Por ello, también se contempló la
utilización de soportes sólidos tales como arcillas, alúmina, gel de sílice o caolín.
A continuación se recogen para cada reacción los distintos resultados

obtenidos.
Ciclación radicalaria de N-aliltricloroacetamida.
Cl
H CuCl
N CCl3 Cl Cl
O MW N O
H
3-37 3-49
TABLA 3.1
ENSAYOS REALIZADOS
CuCl Tiempo Potenciaa
Ensayos Soporte sólido Rendimiento
(mol%) (min) (W)
1 100 2:30 800 - 5%b
2 100 8:30 500 - No reaccionó

3 100 4:30 600 - <5%
Montmorillonita
4 100 15:00 800 <5%
K10
5 100 4:00 800 - <5%
6 50 5:30 800 - <5%
7 50 3:00 800 - <5%
8 100 3:30 800 - <5%
a
Todos los ensayos han sido realizados en un horno multimodo Milestone modelo ETHOS
D.
b
Rendimiento obtenido después de purificación por cromatografía en columna de gel de
sílice.
74
En todos los experimentos realizados, una vez comprobados por capa fina y
por RMN 1H, se observó que las señales mayoritarias siempre coincidían con el
producto de partida 3-37. De todos ellos el que llevó a mejor resultados fue el ensayo
número 1 (tabla 3.1), pero sólo se obtuvo una vez purificado un 5% de producto
ciclado 3-47.
Ciclación radicalaria de N,N-dialiltricloroacetamida.

Cl
Cl Cl
N CuCl
N O
O CCl3 MW
3-38 3-50
TABLA 3.2
ENSAYOS REALIZADOS
(mol%) (min) (W)
100 3:30 500 - <5%
1
Montmorillonita
2 100 1:20 600 <5%
K10
3 50 4:00 800 - <5%
4 50 6:00 800 - <5%
5 100 5:20 800 - <5%
6 50 8:00 800 - 32%b
7 50 11:00 800 - <5%
8 100 1:00 800 - <5%

a
Todos los ensayos han sido realizados en un horno multimodo Milestone modelo ETHOS D.
b
Rendimiento obtenido después de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice.
75
Una vez analizados los crudos de reacción de las distintas condiciones

empleadas, se observó siempre la presencia mayoritaria de la tricloroacetamida de
partida. El ensayo 6 fue el que mostró una mayor relación de producto ciclado, por lo
que se procedió a su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice,
obteniéndose un 32% de conversión.
Es de mencionar que la ciclación con el segundo grupo alilo del compuesto
3-50 no tiene lugar, ya que el nitrógeno del grupo amida ocuparía una posición de
cabeza de puente lo cual va en contra de la regla de Bredt.
Ciclación radicalaria de N-alil-N-ciclohexiltricloroacetamida.

O Cl
Cl Cl
N CCl3
N O
CuCl
MW
3-39 3-51
TABLA 3.3
CuCl Tiempo Potenciaa Aspectos

Ensayos Rendimiento
(mol%) (min) (W) específicos
1 100 1:30 800 <5%

Homogenizado
2 100 3:00 800 <5%
en CH2Cl2
Homogenizado
3 100 4:30 800 <5%
en acetonitrilo
4 100 3:21 800 <5%
5 100 4:30 800 <5%
1)5:00 1)500
6 100 61%b
2)0:30 2)800
7 50 7:00 800 77%b

a
b
sílice.
76
Una vez comprobadas las reacciones anteriores por capa fina y por RMN 1H,
los espectros revelaron que todavía quedaba producto de partida sin reaccionar, si
bien en cantidad inferior a la de producto de reacción.
La relación de producto de partida/producto ciclado, estimada utilizando la
relación de las integrales en RMN 1H de las señales correspondientes a ambos
compuestos, indujo a purificar las mezclas de reacción de los experimentos 6 y 7
utilizando cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se aisló la γ-
lactama 3-51 en un 61 y 77% de rendimiento, respectivamente. Como se observa el
rendimiento más alto corresponde al tiempo de irradiación de 7 minutos y utilizando
únicamente un 50 mol % de CuCl.
En los ensayos 2 y 3, previo a la irradiación con microondas se realizó una
homogeneización de la N-aliltricloroacetamida con el CuCl en presencia de un
disolvente. El propósito era conseguir una mayor interacción entre ambos reactivos
previo a la irradiación con microondas, sin embargo, en contra de lo esperado los
resultados fueron peores. Una explicación plausible es que en el proceso de
evaporación del disolvente (diclorometano o acetonitrilo), dada la mayor solubilidad
de la tricloroacetamida que la del CuCl en esos disolventes orgánicos, se produzca la
cristalización de éste y no se obtenga el fin deseado.
Ciclación de N-alil-N-ciclopentiltricloroacetamida.
O Cl
Cl Cl
Cl3C N CuCl
N O
MW
3-40 3-52
77
Al tratarse de un ejemplo cuya estructura es muy similar a la anterior

únicamente se utilizó un 50 mol % de CuCl, por ser las condiciones que condujeron a
los mejores resultados.
Los ensayos realizados con tiempos de irradiación superiores a 1 min.
condujeron al producto ciclado, sin embargo se produjo una carbonización parcial de
la muestra. Cuando la reacción se irradia únicamente 1min. (potencia de 800W) se
aisló un 62% de compuesto después de su purificación mediante cromatografía en
columna.
Ciclación radicalaria de N-alil-N-feniltricloroacetamida

Cl
O Cl
Cl
N CCl3 N O
CuCl
MW
3-42 3-53
TABLA 3.4
ENSAYOS REALIZADOS
(mol%) (min) (W)
1 100 2:30 800 - <5%
2 100 2:00 800 - <5%
3 100 3:00 500 - 63%b
4 50 3:00 800 - 82%b
a
D.
b
sílice.
Para el estudio de la ciclación de la tricloroacetamida derivada de anilina se

realizaron varios ensayos, ya que al tratarse de un derivado de un compuesto
78
aromático la reactividad podía verse modificada. En la tabla 3.4 se muestran los

ensayos realizados.
Una vez comprobadas las reacciones anteriores por capa fina, y teniendo en
cuenta la relación de integrales entre producto de partida y producto ciclado en los
espectros de RMN 1H, se purificaron las mezclas de reacción de los ensayos 3 y 4
comprobándose de nuevo que la relación molar tricloroacetamida:CuCl que da mejor
rendimiento en producto ciclado es la 2:1, con un 82% de producto final, frente a un
63% que se obtiene con una relación 1:1.
Ciclación de N-alil-N-(4-metoxibencil)tricloroacetamida.
Cl Cl
Cl
CuCl
N O
N CCl3
MW
MeO O
OMe
3-41 3-54
Si bien este compuesto puede tener una reactividad ligeramente diferente a
los anteriores por ser un derivado de una bencilamina, únicamente se realizaron
ensayos con un 50 mol % de CuCl por ser la relación que en los ejemplos previos
(tricloroacetamidas 3-38, 3-39, 3-42) conducía a los mejores rendimientos.
Se ensayaron diversos tiempos de irradiación: 1:40, 2:15 y 3 minutos, pero en

los dos primeros casos quedaba un porcentaje elevado de producto de partida sin
reaccionar. La purificación por cromatografía en columna de la reacción irradiada
durante 3 min. condujo a un 65% del compuesto deseado 3-54.
79
Ciclación de N-tricloroacetil-2-(2-metoxicarboxietenil) piperidina.

Cl
COOMe
CuCl
Cl
N COOMe N
MW Cl
COCCl3
O
3-43 3-55
El estudio de la ciclación del compuesto 3-55 se realizó utilizando un 50 mol

% de CuCl por considerar tras los ensayos anteriores, que esa era la relación más
adecuada.
Al proceder a la irradiación con microondas se observó que se necesitaban
tiempos de irradiación superiores a los anteriores. Esto puede ser atribuido a que la
mayoría de las tricloroacetamidas ensayadas anteriormente eran aceites o de menor
punto de fusión. Así, en un primer experimento se irradió durante 6 minutos a una
potencia de 800W obteniéndose el producto ciclado, pero con una presencia
importante de tricloroacetamida de partida. Se repitió la reacción irradiando durante
11 minutos y tras purificación mediante cromatografía en columna de la mezcla de
reacción, se obtuvo un rendimiento del 84%.
De todas las tricloroacetamidas ensayadas ésta es la que condujo a los
mejores resultados, ello no es de extrañar considerando la especial estabilidad del
radical intermedio (3-56) al presentar estructuras resonantes (esquema 3.20)
O O
CuCl OMe OMe
N COOMe N N
Cl µondas
O O Cl Cl O Cl Cl
Cl + Cl
Cl
3-43 3-56
Esquema 3.20
80
De acuerdo con los resultados obtenidos se puede establecer que la

irradiación por microondas ha resultado ser un método eficaz para promover la
homólisis de los enlaces C-Cl en las reacciones de ciclación radicalaria con
transferencia de átomo.
Además se deduce que la esquiometría más adecuada para llevar a cabo la

reacción requiere una proporción molar tricloroacetamida: CuCl (2:1).
Este método reduce considerablemente los tiempos de reacción respecto a los
métodos convencionales pasando de 2 o más horas a menos de 10 minutos. El proceso
experimental es muy sencillo ya que permite trabajar en ausencia de disolventes, sin
necesidad de atmósfera inerte y a presión atmosférica.
Es de mencionar que en el caso de la alilamina 3-37 y de la dialilamina 3-38

se obtuvieron las correspondientes pirrolidin-2-onas (3-49, 3-50) en bajos
rendimientos, ello puede ser debido a la elevada volatilidad de los productos de
partida. Además la ciclación de la dialilamina 3-50 es muy exotérmica y no resulta
controlable.
La utilización de soportes sólidos, tales como montmorillonita-K10, caolín, o

gel de sílice no permitieron en ningún caso una mejora en los rendimientos,
únicamente se observó que las reacciones requerían tiempos más prolongados.
En cuanto a las condiciones experimentales para llevar a cabo la reacción es
de señalar que es importante una buena homogeneización de los reactivos previa a su
irradiación con microondas, y controlar el tiempo de reacción, ya que tiempos
prolongados únicamente llevan a una carbonización de la mezcla sin incremento en
los rendimientos de los productos de reacción.
81
A continuación se indican las pautas a seguir para la realización de las

reacciones:
El reactivo y el catalizador CuCl se mezclan homogéneamente antes

de introducirse en el microondas.
El proceso de reacción se controla visualmente, mediante la
observación del cambio de color de la mezcla de amarillo claro a
marrón oscuro.
Una vez que la mezcla de reacción está de color marrón oscura, se
deja 30 segundos más y se detiene la irradiación, tiempos más
prolongados producen la carbonización de la muestra.
La evolución de la reacción se sigue mediante cromatografía en capa
fina y RMN 1H. Dependiendo de la relación observada de producto
de reacción y producto de partida, se decide si se realiza su
purificación por cromatografía en columna.
3.2.2. ATRC en presencia de líquidos iónicos.
Un aspecto de reciente aparición en los estudios para potenciar reacciones

dentro de la química orgánica es la utilización de líquidos iónicos (LI). Estas sales
permiten acelerar y en muchos casos incrementar los rendimientos frente a otros
disolventes más convencionales.
Con el fin de observar el efecto de un líquido iónico en las reacciones de

ciclación radicalaria con transferencia de átomo, se estudió la influencia del cloruro
de 1-butil-3-metil imidazolio en la misma.
82
En los siguientes apartados se recogen los distintos tipos de pruebas y los

resultados obtenidos para cada una de las tricloroacetaminas. Las reacciones se
realizaron siguiendo las mismas pautas que las descritas anteriormente (apartado
3.2.1), con la única diferencia de que los reactivos eran mezclados homogéneamente
con el líquido iónico.
Ciclación radicalaria de N-aliltricloroacetamida.
Cl
H CuCl
N CCl3 Cl Cl
O [BMIM][Cl] N O
H
MW
3-37 3-49
TABLA 3.5
ENSAYOS REALIZADOS
CuCl Tiempo Potenciaa [BMIM][Cl]
Ensayos Rendimiento
(mol%) (min) (W) (mol%)
1 50 2:30 800 10 -
2 50 2:00 800 50 -
a
D.
Ambos ensayos se analizaron por cromatografía en capa fina y por RMN 1H,
observando que las señales mayoritarias siempre coincidían con el producto de
partida 3-37. Estos resultados coinciden con los obtenidos en ausencia de líquido
iónico.
83
Ciclación radicalaria de N,N-dialiltricloroacetamida.

Cl
Cl Cl
N CuCl
N O
O CCl3 [BMIM][Cl]
MW
3-38 3-50
TABLA 3.6
ENSAYOS REALIZADOS
Ensayos Rendimiento
1 20 0:24 800 20 <5%
2 50 0:30 800 10 56%
3 0 2:00 800 20 -
a
D.
Una vez comprobadas las reacciones anteriores por cromatografía en capa

fina y por RMN 1H, se aprecia una gran cantidad del compuesto de partida 3-38 sin
reaccionar. El experimento que condujo a los mejores resultados fue el 2, por ello se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, permitiendo aislar un 56%
de la lactama 3-50. Es de mencionar que el resultado fallido obtenido en la prueba 3
viene a corroborar la necesidad del CuCl para que se produzca la reacción radicalaria,
siendo el papel del líquido iónico únicamente el de acelerador de la reacción.
84
Ciclación radicalaria de N-alil-N-ciclohexiltricloroacetamida.
O Cl
Cl Cl
N CCl3
CuCl N O
[BMIM][Cl]
MW
3-39 3-51
La reacción se llevó a cabo utilizando las mismas condiciones que el ensayo 2

del apartado anterior (50 mol % de CuCl, 10 mol % de [BMIM][Cl], 800 W) y un
tiempo de irradiación de 2:30 minutos. Una vez comprobada la reacción por capa fina
y por RMN 1H, las señales mayoritarias correspondían al producto ciclado 3-51.
El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna obteniéndose
un 83% de producto.
Ciclación de N-alil-N-ciclopentiltricloroacetamida.
O Cl
Cl Cl
Cl3C CuCl
N
N O
[BMIM][Cl]
MW
3-52
La tricloroacetamida 3-40 en presencia de 50 mol % de CuCl y 10 mol % de

[BMIM][Cl], se irradió con una potencia de 800 W durante 20 segundos. La
cromatografía en capa fina indicó una gran cantidad de producto ciclado, lo que fue
corroborado mediante espectroscopia de RMN 1H del crudo.
85
La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de

sílice, obteniéndose el producto 3-52 en un 71%.
Ciclación de N-alil-N-(4-metoxibencil)tricloroacetamida.
Cl Cl
Cl
CuCl
N O
N CCl3
[BMIM][Cl]
MeO O MW
OMe
3-41 3-54
La tricloroacetamida 3-41 en presencia de 50 mol % de CuCl y 10 mol % de

[BMIM][Cl], se irradió con una potencia de 800 W durante 30 segundos. La
corroborado por espectroscopia de RMN 1H del crudo.

sílice, obteniéndose el producto 3-54 en un 70%.
Ciclación radicalaria de N-alil-N-feniltricloroacetamida.
Cl
O Cl
Cl
N CCl3 N O
CuCl
[BMIM][Cl]
MW
3-42 3-53
86
TABLA 3.7
ENSAYOS REALIZADOS
Ensayos Rendimiento
1 50 0:20 800 100 <5%
2 50 0:50 800 10 77%
b
3 50 0:30 800 10 <5%
a
b
La homogeneización se realizó por adición de un disolvente (CH2Cl2) seguido de
evaporación.
Una vez comprobadas las reacciones por cromatografía en capa fina y por
1
RMN H, se encontró que el ensayo 2 las señales mayoritarias coincidían con el
producto 3-53. En las otras aun había mucha presencia del compuesto de partida 3-42,
especialmente en la prueba 3 en la que en vez de realizar la reacción homogeneizando
los reactivos con una espátula, éstos se disolvieron en CH2Cl2 y luego se evaporó el
disolvente en el rotavapor previo a la irradiación con microondas. Este descenso del
rendimiento cuando se utiliza un disolvente para homogeneizar la muestra ya fue
observado anteriormente (ver tabla 3.3, ensayos 2-3, páginas 76-77).
La mezcla de reacción obtenida en la prueba 2 se purificó por cromatografía
en columna, aislándose el producto ciclado en un 77%.
Ciclación de N-tricloroacetil-2-(2-metoxicarboxietenil) piperidina.

Cl
COOMe
CuCl
Cl
N COOMe [BMIM][Cl] N Cl
COCCl3 MW O
3-43 3-55
La tricloroacetamida 3-43 en presencia de 50 mol % de CuCl y 10% mol de

[BMIM][Cl], se irradió con una potencia de 800 W durante 4:30 minutos. La
87
corroborado por espectroscopia de RMN 1H del crudo.

sílice, obteniéndose la triclorolactama 3-55 en un 70% de rendimiento.
88
3.2.3. Comparación de las reacciones ATRC potenciadas por microondas

con y sin líquido iónico.
SIN [BMIM][Cl] CON [BMIM][Cl]
PRODUCTO Rendimiento Tiempo Rendimiento Tiempo
(%) (min) (%) (min)
Cl
Cl Cl
N O
32 8:00 56 0:30
3-50
Cl
Cl Cl
N O
77 7:00 83 2:30
3-51
Cl
Cl Cl
N O
62 1:00 71 0:20
3-52
Cl
Cl Cl
N O
82 3:00 77 0:50
3-53
Cl Cl
Cl
N O
65 3 70 0:30
OMe
3-54
Cl
COOMe
Cl
N Cl
84 11:00 70 4:30
O
3-55
a
Todos los ensayos han sido realizados en un horno multimodo Milestone modelo ETHOS D
a una potencia de 800W.
89
14:24
12:00
TIEMPOS DE REACCIÓN
9:36
7:12
.
4:48
2:24
0:00
3.48 3.49 3.50 3.53 3.51 3.52
PRODUCTOS DE REACCIÓN
Sin [BMIM][Cl] Con [BMIM][Cl]
GRÁFICA 1
COMPARACIÓN DE LOS TIEMPOS DE REACCIÓN CON Y SIN EMPLEO DE
[BMIM][Cl]
De los resultados obtenidos para la reacción de ciclación radicalaria con

transferencia de átomo se observa que la adición de una pequeña cantidad (10 mol%)
de líquido iónico acelera considerablemente la reacción, sin embargo la adición de
90
cantidades superiores (50 mol %) hace que la reacción sea tan rápida que no resulta
controlable.
En cuanto a los rendimientos observados con y sin líquido iónico se puede

extrapolar que son bastante similares a excepción de la dialiltricloroacetamida (3-38)
que experimenta una considerable mejora cuando se realiza en presencia de líquido
iónico.
En conclusión, de los resultados obtenidos se puede colegir que la

potenciación por microondas de las reacciones de ciclación radicalaria con
transferencia de átomo en ausencia de disolvente es posible. La reacción ocurre en
unos tiempos de reacción muy cortos (1-11 min en ausencia de [BMIM][Cl] y 0:20-
4:30 min en presencia de [BMIM][Cl]), obteniendo los productos en rendimientos
aceptables. Se ha de indicar sin embargo que éstos no mejoran los obtenidos mediante
calentamiento convencional.
91
Capitulo III: Referencias Bibliográficas
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M. Tetrahedron, 1992, 48, 1637.
94
Capítulo IV:
Síntesis de Haloarenos
Capítulo IV: Introducción
4.1. INTRODUCCIÓN. HALOGENACIÓN RADICALARIA DE

COMPUESTOS AROMÁTICOS
Existen pocos métodos para la halogenación radicalaria de compuestos

aromáticos, el método más habitual es la cloración o bromación con NCS1 o NBS,2
respectivamente. Una alternativa interesante es la halogenación de núcleos aromáticos
por tratamiento con especies de Cu (II).1-3
La halogenación de anillos aromáticos4 mediante este procedimiento es un

proceso complejo que depende en gran parte del potencial de oxidación de las
especies implicadas y de su potencial de ionización. Siendo el potencial de oxidación
(E1/2OX) una correlación lineal con el potencial de ionización. Cuanto más pequeño sea
el potencial de ionización más posibilidades tiene el compuesto aromático de
reaccionar con el haluro de cobre.
El mecanismo propuesto para la cloración de antraceno se indica en el

esquema 4.1.
+ Cu(II)Cl2 Cu(I)Cl +Cl +
Cl
HCl + Cu(I)Cl + Cu(II)Cl2
Cl
Cl H
Esquema 4.1
97
Capítulo IV: Introducción
El primer electrón transferido desde el sistema π aromático hasta el haluro de

cobre es el paso determinante para que se produzca la reacción. Una vez transferido el
electrón al haluro de cobre, el catión radical resultante ataca inmediatamente a un
átomo de halógeno. Este proceso se corresponde con un mecanismo de transferencia
de ligando, produciendo un radical intermedio estable. Por último, el radical pierde un
hidrógeno dando el producto final.
El cloruro de cobre (II) anhidro en estado sólido está en estado covalente

formando grupos CuCl4 en disposición planar. En la cloración llevada a cabo en un
disolvente no polar, los ligandos de cloro planares del cloruro de cobre (II) ocupan
presumiblemente una posición favorable para la transferencia de un electrón desde los
hidrocarburos a los clústers de Cu(II). El plano del anillo aromático podría
aproximarse al cloruro de Cu(II) sólido de manera paralela a la superficie de CuCl4 y
la transferencia del electrón desde el hidrocarburo ocurriría a una distancia crítica,
donde el plano del anillo aromático estaría en contacto con el orbital aceptor del
cloruro de cobre (II).
CuII CuII
Cl H Cl Cl H Cl
CuII CuII
CuII CuII
H Cl H Cl
Cl Cl
CuII CuI
CuII
Cl Cl H Cl
H
I Cl
Cu CuII
CuII
CuII H
Cl Cl
Cl Cl
HCl Cu I
CuI
Esquema 4.2
98
Capítulo IV: Resultados y Discusión
4.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.2.1. Cloración radicalaria de compuestos aromáticos
Como se ha indicado en la introducción de este capítulo los procedimientos

tradicionales recurren al calentamiento del areno en presencia de CuCl2 anhidro
utilizando disolventes de punto de ebullición altos,4 tales como el clorobenceno o
derivados de éste, siendo menos efectiva en ausencia de disolventes. Dichos
disolventes, presentan un grave problema desde el punto de vista experimental y
medioambiental ya que su eliminación del medio de reacción resulta dificultosa y
genera residuos contaminantes. Por ello y dado que nuestro grupo ha venido
desarrollando una línea de investigación de reacciones orgánicas en ausencia de
disolvente mediante la utilización de la irradiación con microondas, se decidió
abordar el estudio de este tipo de reacciones de halogenación de acuerdo con esta
metodología.
Como se ha indicado (ver introducción de este capítulo) los reactivos

reaccionan en mayor o menor proporción según sus potenciales de ionización,5 cuanto
menor sea este potencial más fácilmente reaccionará. Por esto, se calcularon los
correspondientes potenciales de ionización de una serie de compuestos aromáticos
representativos de esta clase de compuestos. Los cálculos fueron realizados utilizando
el programa Mopac 2000, sobre la estructura minimizada de las moléculas con el
Hamiltoniano AM1. Las coordenadas sobre las que se realizaron los cálculos
semiempíricos fueron previamente optimizadas empleando el método de mecánica
molecular MM2. También se calcularon los momentos dipolares de las moléculas ya
que la interacción con las microondas depende en gran medida de ese valor.
Los compuestos seleccionados junto con sus potenciales de ionización

calculados figuran en la tabla 4.1, ordenados de mayor a menor:
99
TABLA 4.1
Potencial de Momento Potencial de
a b
Momento
Compuesto ionización dipolar Compuesto ionización
a
dipolarb (D)
(eV) (D) (eV)
9.864429 2.61848 8.593020 0.01596

O
Benzofenona Fenantreno
HO O
9.267932 4.99320 N 8.562732 1.84464

OH O Crisina Acridina
OH
9.234040 0.00148 8.498871 0.01227

HO OH Estilbeno
Floroglucinol
O
9.12299 3.062 N 8.403469 1.88258

H
Indol
Fluorenona
8.72617 0.36726 N 8.169843 1.04037

H
Fluoreno Iminoestilbeno
8.71138 0.00022 8.13167 0.00549

Naftaleno Pireno
8.709934 0.08280 8.11205 0.060

Dibenzosubereno
Antraceno
a
Cálculos realizados con el programa Mopac 2000, sobre la estructura minimizada de las moléculas
con el Hamiltoniano AM1. Las coordenadas sobre las que se realizaron los cálculos semiempíricos fueron
previamente optimizados empleando el método de mecánica molecular MM2.
b
Cálculos de los momentos dipolares realizados con el programa MOPAC 2000 sobre la estructura
minimizada de las moléculas con el Hamiltoniano AM1.
100
Como se puede observar el menor potencial de ionización corresponde al

antraceno y es de esperar que sea el que mejor se comporte frente a la reacción de
halogenación radicalaria.
En los apartados siguientes se exponen los resultados obtenidos variando las

condiciones de reacción con el fin de conseguir los mejores resultados. Para ello se
examinaron las variables:
Tiempos de reacción.
Empleo de soportes.
Cantidad de catalizador.
El primer problema al intentar este tipo de reacciones fue experimental, ya

que al hacer la reacción se observa que muchos de los reactivos y productos subliman
muy fácilmente, produciéndose además una gran cantidad de vapores. Se intentó
evitar la pérdida de los compuestos mediante la utilización de un refrigerante
colocado en el exterior del microondas, ya que el agua de refrigeración si está en la
cavidad del microondas se calienta. Sin embargo, el método no resultó efectivo. Para
subsanar este problema se diseñó un montaje como el que se indica en la figura 4.2,
en el cual se utiliza una trompa de agua para aspirar los vapores que emanan del
matraz de reacción (una cápsula de porcelana). Para evitar que los productos sean
aspirados por la trompa de vacío se coloca un matraz entre ésta y un refrigerante con
hielo.
101
Refrigerante de hielo
Salida a trompa de vacío
Microondas
Matraz de reacción
(cápsula de porcelana)
Figura 4.1
Montaje utilizado para la halogenación de compuestos aromáticos en un horno

multimodo
En base a los datos de potenciales de ionización y para establecer las

condiciones de reacción se inició el estudio con un compuesto aromático sencillo
como es el antraceno. Para ello se calentó el antraceno en presencia de CuCl2 en un
horno microondas, siendo necesarios veintinueve minutos para que aparecieran los
primeros signos de reacción, pero aún así no transcurrió de forma completa. Esta baja
reactividad se puede atribuir al pequeño momento dipolar del antraceno (0.060D) que
es el responsable de su baja interacción con las microondas.
102
4.2.2. Cloracion de compuestos aromáticos en presencia de grafito
Para solventar este problema se decidió adicionar una pequeña cantidad de

grafito, el cual actúa como susceptor absorbiendo la energía microonda produciendo
en consecuencia, una elevación de la temperatura.
En primer lugar, se determinó la cantidad de grafito más adecuada para la

realización del experimento, ya que dosis bajas no condujeron al producto en buenos
rendimientos. Mientras que si se utilizan cantidades elevadas se alcanzan
temperaturas tan altas (el grafito llega a alcanzar la incandescencia) que se produce la
rotura del matraz de reacción. Los mejores resultados se obtuvieron añadiendo 75 mg
de grafito en polvo para la cloración de 300 mg de antraceno. En estas condiciones, y
utilizando 500 mol% de CuCl2 la reacción tuvo lugar en cuatro minutos dando 9,10-
dicloroantraceno en un 93 % de rendimiento. La irradiación se realizó en un horno
multimodo con una potencia de 800W.
Se ensayaron varias relaciones de CuCl2 y antraceno siendo la relación molar

5:1 la que mejores resultados proporcionaba. Relaciones menores llevan a la
obtención de mezclas de producto diclorado y monoclorado.
Cl
CuCl2
MW, grafito
4 min.
Cl
4-1 4-2
93%
Esquema 4.3
Es de destacar que los estudios previos6 utilizando grafito como soporte del
cloruro cúprico y calentamiento convencional fueron infructuosos.
103
La estructura del producto de reacción se confirmó mediante el análisis de sus

datos espectroscópicos. El espectro de RMN 1H indica que es una molécula
altamente simétrica con sólo dos multipletes, que se acoplan entre si como se observa
en su espectro COSY 90, y por tanto se trata del 9,10-dicloroantraceno. Esta
13
deducción se corrobora en su espectro de RMN C (DEPT-135), que muestra
únicamente 2 señales. Es de señalar que el 9,10-dicloroantraceno es un compuesto
que muestra una intensa fluorescencia bajo la luz de 256 nm.
( p p m )
7 . 8 0
8 . 0 0
8 . 2 0
8 . 4 0
8 . 6 0
( p pm ) 8 . 6 0 8 . 4 0 8 . 2 0 8 . 0 0 7 . 8 0 7 . 6 0
Espectro COSY 90 del 9,10-dicloroantraceno
Con el fin de comprobar la generalidad del procedimiento se estudió la

cloración de otros compuestos aromáticos, y así se ensayó la reacción con el
naftaleno. Éste a pesar de tener un potencial de ionización superior al antraceno, su
estructura es similar y de ahí que se esperase un comportamiento semejante. Se utilizó
104
grafito como susceptor al igual que en el caso del antraceno y en las mismas
proporciones (75 mg de grafito para 300 mg de antraceno), aunque la reacción
requirió tiempos más largos (seis minutos y treinta segundos) y se obtuvo el
compuesto diclorado deseado en menor rendimiento (45 %). Al igual que en el
ejemplo anterior se ensayaron distintas relaciones naftaleno:CuCl2 siendo la relación
molar 1:5 la que conduce al mejor rendimiento de 1,4-dicloronaftaleno. El análisis de
los espectros de RMN y MS corroboran la estructura del compuesto.
Cl
CuCl2
MW, grafito
6:30 min.
Cl
4-3 4-4
45%
Esquema 4.4
Los intentos de cloración del resto de los hidrocarburos de la tabla 4.1

fluoreno, pireno, fenantreno, dibenzosubereno∗ y trans-estilbeno no llevaron a
resultados positivos.
Se estudió también la cloración de compuestos aromáticos con heteroátomos.

Así se ensayó la cloración de fluorenona, que aunque tiene un potencial de
ionización más elevado que los anteriormente mencionados, su naturaleza polar
(presenta un momento dipolar de 3.062 D frente a 0.060 D del antraceno, 0.00022 D
del naftaleno, 0.00549 D del pireno y 0.36726 del fluoreno)∗∗ hace que la interacción
con las microondas sea más efectiva.
∗
El dibenzosubereno se sintetizó a partir de dibenzosuberenona por reducción con AlCl3 /
LiAlH4 a reflujo durante 3 horas en un 62% de rendimiento.
∗∗
Los momentos dipolares han sido calculados utilizando el programa MOPAC 2000 con el
Hamiltoniano AM1.
105
La fluorenona (4-5) al ser tratada en condiciones de reacción similares a las

anteriores condujo en un minuto y nueve segundos a una mezcla de compuestos: 33
% de triclorofluorenona (4-6a), 21 % de diclorofluorenona (4-6b) y 21 % de producto
monoclorado (4-6c). Los intentos de obtener un único producto de reacción fueron
infructuosos. Los compuestos se identificaron mediante el análisis de sus espectros de
masas y de RMN, siendo el producto mayoritario el sustituido en 2,4,7 (4-6a).
Cl
CuCl2
+ +
MW, grafito
1:09 min. Cl Cl Cl Cl Cl
O O O O
4-5 4-6a 4-6b 4-6c
33% 21% 21%
Esquema 4.5
Se ensayaron el resto de los compuestos aromáticos que figuran en la tabla y

de los que habíamos calculado los potenciales de ionización (acridina, indol,
iminoestilbeno, benzofenona, crisina y floroglucinol), pero se encontró que o bien
no reaccionaban o lo hacían en porcentaje muy pequeño. Es de mencionar el caso del
iminoestilbeno, que a pesar de ser el compuesto con más bajo potencial de ionización,
no reacciona.
En la siguiente tabla se muestran de forma resumida los resultados obtenidos.

En todos los casos las condiciones empleadas fueron una mezcla de 300 mg de
compuesto aromático, 75 mg de grafito y un 500 mol% de CuCl2 respecto a la
cantidad de compuesto aromático.
106
TABLA 4.2
Rendimento de
Tiempo de Rendimento de Rendimento de
Producto de producto
reacción producto producto
partida monoclorado
(minutos) diclorado (%) triclorado (%)
(%)
Antraceno 4 ----- 93 -----
Naftaleno 6 : 30 ----- 45 -----
Fluorenona 1 : 09 21 21 33
De los resultados obtenidos es de destacar que la obtención del 9,10-

dicloroantraceno transcurre en rendimientos superiores a los previamente descritos en
la bibliografía en ausencia de disolvente.7-9 Sólo son comparables a aquellos que
realizan la cloración en presencia de disolventes, como el nitrobenceno o el 3-
clorotolueno, ambos de elevado impacto ambiental. Además, éstos requieren tiempos
de reacción mucho más largos y una mayor dificultad experimental.
4.2.3. Cálculo de la reactividad de fluorenona en reacciones radicalarias
El hecho de que la reacción con fluorenona condujese a tres productos: tri-,

di- y monohalogenados, no obteniéndose en ningún caso un único producto de
reacción, nos llevó a realizar un estudio teórico sobre la reactividad relativa de las
distintas posiciones de la fluorenona. Así, se minimizó la estructura con el
hamiltoniano PM3 y se calculó la densidad de espín para el radical catión de
fluorenona.
107
La densidad de espín existe en las moléculas que contienen un electrón

desapareado. Los valores de la densidad indican las cantidades relativas de los
electrones con espín alfa para un estado dado. Existen dos métodos para calcular la
densidad de espín para las moléculas con electrones desapareados: UHF y RHF.
El método UHF elimina la restricción de capa cerrada, con ello separa las
funciones de onda de los electrones alfa y beta a la hora de realizar los cálculos. La
superficie de la densidad total de espín describe la diferencia entre las densidades de
los espines hacia arriba y hacia abajo en una región del espacio ocupada por la
molécula. Cuanto mayor es la diferencia en una región dada, mayor es la probabilidad
de que en ella se localice un electrón desapareado.
En la figura 4.2 se representan para la fluorenona las superficies de isoespín

(UHF) para un valor de 0.001 u.a. y como se puede observar coinciden con las
posiciones más reactivas.
Figura 4.2
Cálculos similares para el antraceno y el naftaleno también concuerdan con

los resultados experimentales. En las representaciones de estas superficies se
observan cuáles son las posiciones más reactivas frente a radicales libres (figura 4.3).
108
Cl
Cl
Cl
Cl
Figura 4.3
4.2.4. Bromación de compuestos aromáticos en presencia de grafito
La reacción de halogenación de anillos aromáticos mediante radicales libres

puede ser utilizada para introducir átomos de bromo, para ello se puede emplear como
agente halogenante el CuBr2. A continuación se exponen los resultados obtenidos con
este reactivo y los compuestos aromáticos que experimentaron la reacción de
cloración (antraceno, naftaleno y fluorenona)
La bromación de antraceno se llevó a cabo irradiando, en las mismas

condiciones que en el caso de la cloración, durante cincuenta y nueve segundos,
obteniéndose un 40% de producto dibromado 4-9. Tiempos más cortos de reacción
llevaron a la formación de mezclas de productos mono y dibromado, y tiempos más
largos no mejoraron los resultados.
109
Br
CuBr2
Br
4-1 4-9
Esquema 4.6
Cuando se estudió la reactividad de bromuro cúprico con naftaleno se

obtuvieron también mezclas de producto di y mono bromados, si bien los
rendimientos globales de reacción fueron altos, a diferencia de los obtenidos para la
cloración. La irradiación durante un minuto y treinta segundos de una mezcla
naftaleno:CuBr2 (1:5) condujo a una mezcla de de naftaleno dibromado 4-10 (41%) y
de producto monobromado 4-7 (57%). Cuando la relación de naftaleno:CuBr2 fue de
1:1’5 se obtuvo exclusivamente un 41% de producto monobromado 4-7 (73% en
función del producto de partida recuperado).
Br Br
CuBr2
+
grafito
Br
4-3 4-10 4-7
Esquema 4.7
También se estudió la bromación de la fluorenona, y así al ser tratada en las

condiciones de reacción (fluorenona:CuBr2 (1:5) y 75 mg de grafito para 300 mg de
fluorenona), se obtuvo después de treinta y dos segundos de irradiación, un 52% de
dibromofluorenona 4-11a y un 18% de producto monosustituido 4-11b. Al igual que
en el caso de la cloración, el producto mayoritario es el de sustitución en las
110
posiciones más reactivas, es decir, posiciones 2 y 7 para el dibromado y la posición 2

para el monobromado.
O O O
CuBr2 Br Br + Br
grafito
4-5 4-11a 4-11b
Esquema 4.8
La identificación de estos compuestos fueron posibles gracias a los espectros

de RMN de protón mono y bidimensionales (COSY 90). Es de destacar que en los
espectros de RMN 13C no aparece la señal del carbono del grupo carbonilo. Esto es
debido a que, presenta tiempos de relajación superiores al resto de los carbonos. Sin
embargo la señal del grupo carbonilo si está presente en el espectro de IR (1724 y
1716 cm-1 para el dibromado 4-11a y el monobromado 4-11b, respectivamente).
TABLA 4.3
Rendimento de
Tiempo de Rendimento de
Producto de producto
reacción producto
partida monobromado
(minutos) dibromado (%)
(%)
Antraceno 0 : 59 ----- 40
Naftaleno 1 : 30 57 41
Fluorenona 0 : 32 52 18
De forma general y como colofón se puede establecer que para las reacciones
ensayadas se deben tener en cuenta una serie de características:
111
Los reactivos y el grafito se deben homogeneizar correctamente antes

de proceder a la irradiación mediante microondas.
Una forma de comprobar la evolución de la reacción es seguir la

cantidad de vapores formados.
El grado de reacción se evalúa primero por capa fina y después por

1
RMN H. Los productos puros se obtienen mediante cromatografía en columna o
capa fina preparativa sobre gel de sílice.
112
4.2.5. Halogenación radicalaria de compuestos aromáticos en presencia

de Líquidos Iónicos
Los líquidos iónicos, tal y como se comentó anteriormente permiten disminuir

el tiempo de reacción y aumentar los rendimientos de las reacciones orgánicas, en
gran variedad de casos. Por ello, se estudió la influencia de los líquidos iónicos en las
reacciones de halogenación, como sustitutos del grafito. Los líquidos iónicos usados
fueron el cloruro de tetrabutilamonio y el cloruro de 1-butil-3-metil imidazolio
([BMIM][Cl]). A continuación se exponen únicamente los resultados obtenidos con
este último ya que llevó siempre a los mejores rendimientos.
Para establecer las condiciones de reacción se comenzó el estudio realizando

la cloración de antraceno. Se observó que una relación 1:1.5 de antraceno:CuCl2, en
presencia de 300 mg de cloruro de 1-butil-3-metil imidazolio y la misma cantidad de
antraceno condujo a los mejores rendimientos: 58% de 9-cloroantraceno y 9% de
9,10-dicloroantraceno, al irradiar durante 54 segundos a 800W de potencia. Es de
resaltar que aunque el rendimiento no es muy elevado, a diferencia de la reacción en
presencia de grafito, es posible preparar el producto monoclorado de forma
mayoritaria.
De igual manera se estudió la cloración del naftaleno. Pero

desafortunadamente no se obtuvo el producto de reacción deseado aún después de 40
minutos de irradiación.
Para completar el estudio con líquidos iónicos se analizó la reacción de

bromación. En el caso del antraceno la reacción no tuvo lugar. Sin embargo, con el
naftaleno se obtiene, después de cincuenta y ocho segundos, un 29% de producto
monobromado. Para su identificación, como en los casos anteriores se recurrió a los
espectros de RMN y de masas, llegando a la conclusión de que el producto obtenido
es el 1-bromonaftaleno (esquema 4.9).
113
Br
CuBr2
[BMIM][Cl]
4-3 4-7
29%
Esquema 4.9
De los resultados obtenidos se puede concluir que la preparación de 9,10-

dicloroantraceno se produce en muy buen rendimiento (93%) cuando se utiliza grafito
como susceptor. Por el contrario si la reacción se hace en presencia de un líquido
iónico ([BMIM][Cl]) se obtiene casi exclusivamente el producto monoclorado.
Destacar que la síntesis previas10 de 9-cloroantraceno utilizan tetracloruro de carbono,
el cual es una sustancia altamente nociva por su acción teratógena y cancerígena.
Desafortunadamente con naftaleno y fluorenona siempre se obtienen o bien mezclas
de compuestos o rendimiento muy bajos.
114
Capítulo IV: Referencias Bibliográficas
4.1. Ware, J. C.; Borchert, E. E. J. Org. Chem. 1960, 26, 2267-2270.
4.2. Duan, S.; Turk, J.; Speigle, J.; Corbin, J.; Masnovi, J.; Baker, R. J. J. Org. Chem. 2000,
65, 3005-3009 .
4.3. Tsutomu Akama; Hiroyuki Ishida; Yasushi Shida; Uichiro Kimura; Katsushige Gomi;
Hiromitsu Saito; Eiichi Fuse; Satoshi Kobayashi,; Nobuyuki Yoda; y Masaji Kasai, J.
Med. Chem. 1997, 40, 1894-1900.
4.4. Tanimoto, I.; Kushioka, K.; Kitagawa, T.; Maruyama, K. Bulletin of the Chemical
Society of Japan 1979, 52, 3586-3591.
4.5. Pryor, W. A. Introducción a la química de los radicales libres 1975.
4.6. Kodomari, M.; Tamaru, Y.; Aoyama T. Synth. Commun. 2004, 34, 3029-3026.
4.7. Kauffman, J. M. Syntesis 2001, 197-9.
4.8. Wade, J.; Bouchert, E. E. J. Org. Chem. 1961, 26, 2267-70.
4.9. Wade, J.; Bouchert, E. E. J. Org. Chem. 1961, 26, 2263-7.
4.10. Nonhebel, D. C. Organic Syntesis Coll. 1973, 5, 206.
115
Capítulo V:
Síntesis de Fulvenos
Capítulo V: Introducción
5.1. INTRODUCCIÓN. REACCIÓNES DE KNOEVENAGEL
Los hidrógenos en α a determinados grupos funcionales deben su acidez a la

deslocalización de la carga negativa de la base conjugada de dichos compuestos. Un
ejemplo clásico en el que se aprecia este fenómeno es la reacción de Knoevenagel,
que consiste en la reacción entre un compuesto β-dicarbonílico y un aldehído o
cetona. Las reacciones son catalizadas por aminas o sistemas tampón que contengan
una amina y un ácido. Se cree que el mecanismo implica a los iones iminio, formados
entre una amina y el aldehído, actuando como electrófilos. Esto es así porque la forma
protonada de la imina es un electrófilo más reactivo que el correspondiente
compuesto carbonílico.
N
O O O H O O
R H EtO OEt EtO OEt
Esquema 5.1
Este tipo de condensación entre moléculas con hidrógenos débilmente ácidos

y compuestos carbonílicos puede transcurrir también catalizada por hidróxidos de
metales alcalinos (NaOH, KOH).
Las condensaciones de Knoevenagel entre compuestos con un grupo

carbonilo y un grupo metileno ácido, es uno de los métodos más comunes de
formación de alquenos. Estas reacciones están generalmente catalizadas por un ácido
de Lewis,1 aunque en los últimos años se han desarrollado procedimientos
catalizados mediante soportes sólidos inorgánicos. Algunos de los catalizadores más
comúnmente empleados son el óxido de aluminio,2 AlPO4-Al2O33 y KF−ZnCl2.4 Los
trabajos llevados a cabo por Shi y colaboradores5 demostraron la utilidad del empleo
de KF-montmorillonita como catalizador de las condensaciones Knoevenagel en fase
heterogénea. El método experimental consiste en mezclar un aldehído aromático
(5-1), malonitrilo o cianoacetato de etilo (5-2) y KF-montmorilllonita durante 3 horas
119
a 80ºC en DMF, obteniéndose como productos finales alquenos sustituidos (5-3) en

elevados rendimientos (esquema 5.2).
NC R
CHO KF-Montmorillonita
CN
+ H2C
R H
Cl DMF
Cl
5-1 5-2 R= COOEt, CN
5-3
86%
Esquema 5.2
Las 1-isocromanonas derivados de las (isocumarinas) presentan una amplia

actividad biológica, actúan como antifúngicos contra hongos fitopatógenos,6;7 y
algunas cetonas α,β-insaturadas poseen efectos antimicrobianos.8
La síntesis convencional empleada para la obtención de las isocromanonas

con substituyentes en la posición 4, se basa en una condensación de tipo
Knoevenagel, con control del pH, de 3-isocromanonas y aldehídos.9 Los productos
obtenidos de estas reacciones son una mezcla de los isómeros E y Z con unos
rendimientos que varían del 8∼30%, debido a que la mayoría de la 3-isocromanona de
partida se hidroliza al correspondiente ácido carboxílico. Sólo se consigue llegar a
rendimientos del orden de 40∼60% si se aumentan los tiempos de reacción y se
trabaja con aldehídos alifáticos de cadena larga.10 Dado que este método no permite
trabajar con una amplia variedad de aldehídos y no posibilita realizar experimentos a
gran escala, Lóráud y colaboradores11 desarrollaron un método sintético en un solo
paso que consiste en mezclar la 3-isocromanona con el aldehído aromático y unas
gotas de piperidina, calentando durante 1 hora a 140ºC, lo que permite obtener
rendimientos muy superiores (esquema 5.3).
120
O piperidina O
+ ArCHO
O ∆, argón O
Ar
Ar= Ph, 3´-piridilo, 2´,3´-(CH3O)2C6H3, 2´-ClC6H4 ~100%
Esquema 5.3
5.1.1. Reacciones Knoevenagel potenciadas con microondas
El interés por la síntesis orgánica sin disolventes12;13 o en agua,14;15,16 se ha

visto incrementado en los últimos años dada la importancia que ha experimentado la
química verde.17 Por lo que una reacción tan ampliamente estudiada como es la
formación de enlaces carbono-carbono mediante la condensación de Knovenagel no
podía escapar a su estudio. De hecho estas reacciones han sido estudiadas bajo
irradiación con microondas, y durante los últimos años se han llevado a cabo nuevos
ensayos entre los que cabe destacar los que a continuación se relacionan.
Los derivados del ácido barbitúrico presentan propiedades terapéuticas

sedantes y analgésicas.18 La reacción entre el ácido barbitúrico y un compuesto
carbonílico se remonta a principios de 1864 y conduce a la formación de los
productos mono y bicondensados.19 Estudios más recientes realizados por Villemin20
demostraron la posibilidad de realizar este tipo de reacción mediante catálisis con
montmorillonita-KSF, obteniendo además sólo el compuesto monocondensado. La
reacción tiene lugar a temperatura ambiente aunque lo hace muy lentamente, en
cambio bajo una fuente de microondas, se consigue aumentar la eficacia de la
condensación del ácido barbitúrico con distintos aldehídos y sin el empleo de
disolventes (esquema 5.4).
O O
N R H Montmorillonita KSF N R
O + C O
N O MW, 5 min N
O O
5-4 5-5
5-6
85-92%
R= 3,4-(OCH2O)C6H3, 3,4,5-(CH3O)3C6H2, 2-furilo
Esquema 5.4
121
Estos mismos autores21 realizaron la síntesis de 4-ariliden-1,3-(2H,4H)

isoquinolindiones mediante la mezcla de un aldehído aromático y 1,2,3,4-
tetrahidoisoquinolin-1,3-diona (5-7), en presencia de un catalizador básico
(KF/Al2O3). La reacción se hace por irradiación con microondas en ausencia de
disolvente, obteniendo un alto rendimiento del producto condensado (5-9) (esquema
5.5). Si la misma reacción se realiza a temperatura ambiente, se obtienen
rendimientos muy inferiores después de 24 horas de reacción.
O
O KF-Al2O3
C O
+ H
N MW, 60W, 6 min + H2O
H N
H
O
O
5-7 5-8 5-9
82%
Esquema 5.5
Los compuestos formados por anillos de cinco miembros tales como el ácido
tetrónico,22 pirazolona,23 cumaronas,24 tiohidantoína25 e indanona, presentan
hidrógenos ácidos debido probablemente a su estructura pseudo-planar, lo que facilita
la capacidad de estos compuestos para condensar fácilmente con aldehídos en
presencia de un ácido débil. Los estudios realizados por Villemin26 en 1995,
demostraron que era posible realizar la condensación de la creatinina (5-10) con una
serie de aldehídos en ausencia de disolvente y bajo una fuente de microondas
(esquema 5.6). La reacción tiene lugar en tiempos de reacción muy cortos (del orden
de 45 segundos a 4 minutos), debido posiblemente a que la creatinina es una molécula
polar capaz de interaccionar muy eficazmente con las microondas. Los rendimientos
son muy buenos (77-93%), observando tan sólo trazas de productos secundarios.
122
CH3 CH3
R
R H N NH MW N NH
C +
H
O NH NH
O O
1 2 3
R= 3,4-(OCH2O)-C6H3, 2-ClC6H4, 2-furilo, Ph, 4-OH-3-OCH3C6H3, 2,6-Cl2C6H3, 2-tienilo
Esquema 5.6
Los arilpirazoles son estructuras que están presentes en gran cantidad de

compuestos con importantes actividades biológicas y farmacológicas.27;28,29 La
síntesis convencional de este tipo de pirazoles se basa en la condensación de
hidracinas sustituidas con 1,3-dicetonas o sus equivalentes, tales como β-cetoésteres y
β-cianocetonas La limitación de este procedimiento es la poca disponibilidad de 1,3-
dicetonas sustituidas. Como alternativa a este problema Humphries y Finefield30
desarrollaron un método sintético en dos etapas. Primero se prepara la enol cetona
5-14 a partir de 4-metilacetofenona (5-12) y trifluoracetato de etilo (5-13) en las
condiciones que se recogen en el esquema 5.7. Para la segunda etapa se mezcla la
enol cetona (5-14) con 4-metilfenilhidracina. En los esquemas 5.7 y 5.8 se pueden
observar las condiciones de reacción y las diferencias entre realizar la síntesis con y
sin microondas. El método con microondas es simple y rápido, permitiendo obtener
una amplia variedad de compuestos a partir de reactivos comerciales.
123
O O OH
O
NaH, DME CF3
CH3 +
F3C OEt
H3C H3C
5-12 5-13 5-14
Esquema 5.7
Método Condiciones Rendimiento %
Convencional 100ºC/2h 60
microondas 160ºC/10min 95
O OH H
N N
NH2 Silice-TsOH, EtOH N CF3
CF3 +
5-14 5-15 5-16
Esquema 5.8
Método Condiciones Rendimiento %
Convencional 100ºC/6h 84
microondas 160ºC/5min 95
5.1.2. Aplicaciones de los dibenzofulvenos
El fragmento dibenzofulveno presente en varios fármacos dota a éstos de una

zona lipófila que interacciona con los centros receptores involucrados en diversos
procesos metabólicos. Así por ejemplo, el derivado de piridina 5-17, tiene actividad
antiinflamatoria,31 el benflumetol (5-18) actúa como antimalárico, la renitolina32 (5-
19),33 como antiviral, etc.
124
N
HO
Cl Cl
NH2
N
Cl NH
5-17 5-18 5-19

benflumetol renitolina
Figura 5.1
Muchos de los fotoconductores empleados en electrofotografía tienen

esqueleto de fulveno, en especial de dibenzofulveno, aunque en realidad la parte
estructural que permanece constante es la bifenilmetilénica ya que la parte tricíclica
puede presentar un anillo intermedio de siete eslabones (dibenzosubereno) o bien
carecer de él (bifenilmetileno) (figura 5.2).
Fulveno dibenzofulveno dibenzosubereno bifenilmetileno
Figura 5.2
El otro fragmento de la molécula consiste en un arilo con diversa sustitución,

algunos ejemplos generales se muestran en la figura 5.3.
Bn Ar
NH2 N N
N
Bn Ar
Ph
Figura 5.3
125
El desarrollo de nuevos compuestos fotoactivadores más efectivos para su

empleo en el tambor de las fotocopiadoras e impresoras láser es de gran interés, tanto
para una mayor definición en la impresión, como sobre todo para mejorar los métodos
de impresión láser en color. De hecho, en la base de datos de patentes esp@cenet
están registradas más de 5000 patentes sobre electrofotografía y 260 de éstas, en
particular, sobre los fotoconductores empleados.
126
Capítulo V: Resultados y Discusión
Ante la gran diversidad de aplicaciones que estos compuestos presentan tanto

en el campo de la industria electrofotográfica (p.ej. impresoras láser) como en la
industria farmacéutica, se estudió la aplicación de las microondas en la síntesis de
este tipo de compuestos. Para ello se pensó en realizar una condensación mediante
irradiación con microondas de compuestos aromáticos: fluoreno (5-20), difenilmetano
(5-21) y dibenzosubereno (5-22) con distintos compuestos carbonílicos. Esto
permitiría establecer un método sintético válido para los tres grandes grupos de
esqueletos mencionados en la introducción. En el esquema 5.9 se indican los
esqueletos y sus correspondientes precursores.
5-22 5-21
5-20
Esquema 5.9
127
La reacción de acoplamiento correspondería a un mecanismo como el que se

indica para el fluoreno:
Base
O
ataque
nucleófilico H
R
eliminación
H
H
H O
R
Esquema 5.10
Para estudiar la viabilidad de la reacción que se propone, se tuvo en cuenta el

trabajo desarrollado por Zhou y col.34 en el que se realiza una condensación entre
antrona y benzaldehído en presencia de NaOH utilizando etanol absoluto como
disolvente e irradiando con microondas (esquema 5.11).
O
O
CHO MW
7min
77%
Esquema 5.11
Esta síntesis presenta una diferencia fundamental con la que se plantea en esta
Tesis para la síntesis de dibenzofulvenos debido a la naturaleza del anión. En el caso
128
de la antrona la formación del anión se ve favorecida ya que tiene una buena

estabilización debido a los dos anillos aromáticos y al grupo carbonilo (figura 5.4).
O O
Figura 5.4
Mientras que en el caso de los compuestos aromáticos de tipo

dibenzofulveno, el anión responsable del ataque nucleófilo sobre el grupo carbonilo,
no está estabilizado. Por ello y como paso previo a la síntesis en el laboratorio, se
realizaron cálculos teóricos para determinar la facilidad de formar esos aniones. Para
ello se calcularon el calor de formación de la molécula neutra de partida y del anión
formado. La diferencia entre ambos será un indicativo de lo favorable que es el
equilibrio de disociación.
R H R + H
También se calcularon las cargas parciales sobre los hidrógenos metilénicos, dado
que se puede establecer una correspondencia entre el valor de éstas y la acidez de los
correspondientes hidrógenos.35 Los resultados de estos cálculos se indican en la tabla
5.1.∗
∗
CAChe 6.1 con hamiltoniano PM3, Fujitsu Ltd.
129
TABLA 5.1
Hf molécula ∆Hf anión- δ+
Hf anión
Estructura neutra neutro hidrógenos
(kcal/mol)
(kcal/mol) (kcal/mol) metilénicos
60,738 48,684 -12,054 0,067

5-22
43,600 26,900 -16,700 0,063

5-21
48,870 27,573 -21,297 0,073

5-20
12,956 -19,8556 -32,811 0,078

5-23
Como era de suponer la formación del anión es más favorable en la antrona

(5-23) que en el resto de los compuestos, tanto desde el punto de vista del equilibrio
de disociación como teniendo en cuenta el del valor de las cargas parciales positivas.
En segundo lugar figura el fluoreno (5-20), seguido del difenilmetano (5-21) y del
dibenzosubereno (5-22).
Con estos resultados en la mano, se decidió abordar los estudios de

laboratorio, ya que el fluoreno (5-20) parecía un buen candidato, y los otros dos, no
indicaban unos resultados totalmente desfavorables.
130
5.2.1. Reacción de condensación entre fluoreno y benzaldehído
De acuerdo con lo establecido en el apartado anterior es necesaria la

presencia de una base para arrancar uno de los hidrógenos metilénicos y realizar la
condensación con el aldehído. Se estudiaron varias bases para ver cuál resultaba más
adecuada para la reacción potenciada por microondas, utilizando como reacción
modelo la condensación de fluoreno con benzaldehído. Como ya se ha indicado en la
introducción, en muchos casos las microondas permiten llevar a cabo las reacciones
en ausencia de disolvente, lo que minimiza el impacto ambiental de las síntesis, por
tanto los primeros experimentos que se hicieron fueron en ausencia de disolvente.
O
MW
+ H
base H
5-20 5-24a 5-25a
Esquema 5.12
Las bases ensayadas fueron: trietilamina, piperidina, hidróxido sódico e

hidróxido potásico. Encontrándose que por irradiación con microondas en las
condiciones que se indican en la tabla 5.2 (entradas 1-4), ninguna de ellas llevaba al
producto deseado.
A la vista de estos resultados se consideró el estudio de las condensaciones en

presencia de un disolvente, y de acuerdo con los precedentes bibliográficos para la
condensación de antrona, en un primer intento se utilizó etanol absoluto. En estas
condiciones, bajo irradiación con microondas y utilizando como bases NaOH, KOH,
o Ca(OH)2, si se obtuvo el producto deseado, pero en todos los casos en un
rendimiento inferior al 50% (tabla 5.2, entradas 6-8).
131
TABLA 5.2
Tiempo Potencia Rendimiento
Entrada Base Disolvente
(min) (W) %
1 Piperidina - 5 800 -
2 Trietilamina - 10 800 -
3 NaOH - 15 800 -
4 KOH - 10 800 -
5 KF Etanol 5 800 -
6 NaOH Etanol 15 800 49
7 Ca(OH)2 Etanol 10 800 30
8 KOH Etanol 5 800 30
9 NaOH [BMIM][Cl] 5 800 48
10 KOH Diglime/agua 5 800 79
11 t-BuOK - 4 800 92
A raíz de que la reacción transcurría, pero en bajos rendimientos, se decidió

cambiar el disolvente por un líquido iónico ([BMIM][Cl]), debido a la gran
efectividad de acoplamiento de los líquidos iónicos con las microondas. Como base se
empleó NaOH ya que era la que había producido los mejores resultados con el etanol.
Así, al irradiar durante 5 minutos se obtuvo el producto de condensación en un 48%
de rendimiento (tabla 5.2, entrada 9).
Se pensó entonces en utilizar un disolvente de un punto de ebullición elevado

en el cual fuesen solubles los reactivos. El diglime (dietilén glicol dimetil éter, p.eb.
162ºC) pareció un candidato adecuado dada su naturaleza polar, y como base se
utilizó un hidróxido, siendo KOH el que condujo a los mejores resultados.
Para optimizar las condiciones de reacción se hicieron varios ensayos

modificando las proporciones de los reactivos y se encontró que era necesario un
pequeño exceso de base así como de benzaldehído. Así cuando se emplea una
relación benzaldehído:fluoreno:KOH (1.2/1/1.2), el rendimiento es del 79% quedando
132
una pequeña cantidad de fluoreno sin reaccionar. Es de señalar que cuando se

aumenta la proporción del benzaldehído, el rendimiento aumenta ligeramente, pero de
acuerdo con la filosofía de la Química Verde de utilizar siempre que sea posible
cantidades estequiométricas, el método no resulta recomendable.
Para llevar a cabo la reacción en disolución se introducen los reactivos en un

balón provisto de un refrigerante de aire conectado a uno de agua situado fuera de la
cavidad de irradiación multimodo. La evolución de las reacciones se sigue de manera
visual al observar un cambio de color en el medio de reacción. El progreso de la
reacción se sigue por cromatografía en capa fina ya que productos y reactivos
muestran Rf’s bastante diferenciados. Posteriormente el análisis del crudo de reacción
por RMN 1H permite comprobar el grado en que la reacción ha transcurrido, ya que
los benzaldehídos dan una señal característica del hidrógeno del grupo carbonilo a δ
10 ppm, que no es ocultada por ninguna otra.
Una vez purificada la reacción, el producto se identifica mediante RMN 1H,

13
C y DEPT 135. Asimismo, para su total caracterización se obtienen espectros de
masas, IR y UV y se mide su punto de fusión (en el caso de que se trate de un sólido).
Por lo tanto, se ha establecido que las microondas resultan adecuadas para

realizar la condensación de benzaldehído y fluoreno utilizando KOH como base y
diglime como disolvente.
Estas mismas condiciones se utilizaron para el difenilmetano y el

dibenzosubereno pero no se llegaron a aislar los productos de condensación
esperados. Resultando coherente con la mayor dificultad para obtener el anión tal y
como se había establecido mediante cálculos teóricos (tabla 5.1).
133
5.2.2. Reacción de condensación entre fluoreno y benzaldehídos

sustituidos
Con el fin de comprobar la aplicación del método a otros aldehídos, se ensayaron

estas mismas condiciones con benzaldehídos sustituidos. Como primer ejemplo se
estudió la condensación de fluoreno con p-anisaldehído.
Reacción de condensación de fluoreno con p-anisaldehído en disolución
En las condiciones optimizadas para el 9-bencilidénfluoreno (p-

anisaldehído:fluoreno:KOH, 1.2/1/1.2). se obtuvo un rendimiento del 92% del
correspondiente dibenzofulveno, 9-(4-metoxibenciliden)fluoreno (tabla 5.6, entrada
2).
O
Diglime / H2O
MW
+ H
H
OCH3 KOH
OCH3
5-20 5-24b 5-25b
92%
Esquema 5.13
Comprobación de la influencia de las microondas en la reacción
Una vez optimizadas las condiciones de reacción para la condensación de

fluoreno con p-anisaldehído, se consideró la posibilidad de realizar la misma reacción
pero por calentamiento convencional con el fin de comprobar la influencia de las
microondas. Para ello en un recipiente se colocaron las mismas cantidades de
reactivos, catalizadores y disolventes que se emplearon en la reacción con
microondas. Como fuente de calor se utilizó un baño de silicona, y el matraz de
reacción se conectó a un refrigerante de agua. Los resultados indicaron que cuando se
calienta durante tiempos similares a los necesarios para que la reacción transcurra en
presencia de microondas, los rendimientos son muy inferiores (de un 92% baja a un
134
25%). Es necesario multiplicar por 10 ese tiempo para que los rendimientos se
aproximen al método por microondas (tabla 5.3), y aún bajo estas condiciones se
observa por ccf la presencia de productos de partida en la prueba realizada con
calentamiento convencional. Se concluye por tanto que las microondas aceleran la
reacción disminuyendo apreciablemente los tiempos de reacción y mejorando los
rendimientos.
TABLA 5.3
Relación Tiempo Rdto
Reacción Base Disolvente Temperatura
Fluoreno/aldehído/base (min) %
Convencional 1/1.2/1.2 KOH Diglime/agua 5 175ºC 25

MW 1/1.2/1.2 KOH Diglime/agua 5 175ºC 92
Convencional 1/1.2/1.2 KOH Diglime/agua 55 175ºC 80
Reacción de condensación de fluoreno con benzaldehídos en ausencia de

disolvente
El hecho de que se precise realizar la reacción en un disolvente, lo cual no está de

acuerdo con los principios de la Química Verde17, nos llevó a realizar una última
prueba en ausencia de disolvente y utilizando como base t-butóxido potásico. Esta
base ya había sido utilizada en ausencia de disolvente y con gran éxito en nuestro
grupo de investigación para la síntesis de 4-aminoquinazolinas,36 β-feniletilaminas,
indolinas e isoquinolonas.37 Al optimizar las condiciones de reacción se encontró que
era suficiente con un exceso 120 mol% de p-anisaldehído y un 50 mol% de t-butóxido
potásico para obtener buenos rendimientos. Así cuando la reacción se lleva a cabo
utilizando una potencia de irradiación de 800W durante 1:10 min y una temperatura
de 180ºC, se obtiene un 68% del producto de condensación 5-25b, pero si se aumenta
el tiempo de irradiación a 3 min el rendimiento es casi cuantitativo (99%) (tabla 5.4).
Dado el buen resultado obtenido en la reacción de p-anisaldehído con t-BuOK en
ausencia de disolvente y utilizando únicamente un pequeño exceso de aldehído se
135
emplearon estas mismas condiciones para la reacción con benzaldehído. De esta

manera se obtuvo un rendimiento del 92% (tabla 5.2, entrada 11)
TABLA 5.4
Relación Tiempo Potenci Control de Rdto
Reacción Base Disolvente
Fluoreno/aldehído/base (min) a (w) Temperatura %
1 1/1,2/1,2 KOH Diglime/agua 5 800 No 92
OK
2 1/1,2/0,5 ------ 1:10 800 180ºC 68
OK
3 1/1,2/0,5 ------ 3 800 180ºC 99
De los resultados obtenidos, es de destacar que los rendimientos son

semejantes cuando se emplea KOH como base en diglime, que cuando se realiza en
ausencia de disolvente pero utilizando t-BuOK como base. Por supuesto éste último
procedimiento es más respetuoso con el medio ambiente al evitar el uso de disolvente
y menor cantidad de base. Pero dado que ambos métodos conducen a muy buenos
rendimientos se estudió la reacción de condensación de fluoreno con otros aldehídos
por ambos métodos (esquema 5.14).
Así se amplió el estudio a benzaldehídos sustituidos con más de un grupo

metoxilo (5-24c-f), obteniéndose los correspondientes dibenzofulvenos (5-25c-f), en
muy buenos rendimientos, tanto utilizando diglime y KOH como con t-BuOK en
ausencia de disolvente (tabla 5.5, entradas 3-6). El grupo metiléndioxi también
demostró ser compatible con ambas condiciones de reacción (tabla 5.5, entrada 7).
136
O
R1 Z MW
H
+
Z R1
R2 R4 KOH/diglime
o
R3 t-BuOK R4 R2
R3
5-20 5-24(a-k) 5-25(a-k)
Esquema 5.14
Por el contrario la presencia de grupos hidroxilo no condujo a los productos

de condensación (esquema 5.15) en las condiciones descritas, e incluso en otras
ensayadas en las que se utilizaron bases diferentes como el triton B y KF/Al2O3.
O Diglime / H2O
R1
+ H
R1
H
R2 KOH / MW
R3 R2
R3
5-20 5-24l R1=R2=H, R3=OH 5-25 l-o
5-24m R1=OMe, R2=OH, R3=H
5-24n R1=OH, R2=OMe, R3=H
5-24o R1=R3=OMe, R2=OH
Esquema 5.15
Sin embargo, si el grupo hidroxilo se protege como bencilo, la reacción

transcurre en buen rendimiento (tabla 5.5, entrada 8). Asimismo la presencia de
grupos que retiran carga tales como el nitrilo o el cloro conduce a los productos
esperados en buenos rendimientos (tabla 5.5, entradas 9-10).
Es de señalar que el 9-(4-cianobencilidén)fluoreno (5-25i) es un precursor
para llevar a cabo la síntesis de renitolina (5-19) en muy buen rendimiento.38
Asimismo, los derivados del 4-clorobenzaldehído son de gran interés, debido a que el
producto de reacción presenta una gran similitud con el benflumetol (5-18), un
137
fármaco con actividad antimalárica, cuya síntesis podría ser abordada mediante esta
metodología.
N
N HO
HO
Cl Cl
Cl Cl
O +
H
Cl Cl
5-18
Figura 5.5
Finalmente se estudió la influencia de un heteroátomo en el anillo aromático

del aldehído ya que como se comentó en la introducción existen compuestos de
interés farmacológico que contienen un anillo de piridina en su estructura. Así, se
encontró que para el 2-piridincarboxaldehído la reacción transcurre en buen
rendimiento aunque ligeramente inferior a los anteriormente descritos (tabla 5.5,
entrada 11). Sin embargo, los isómeros 3- y 4-piridincarboxaldehídos no reaccionaron
en las condiciones de reacción ensayadas (esquema 5.16).
O
O
H N
H
N
H H N
Diglime / H2O Diglime / H2O
N KOH / MW KOH / MW
Esquema 5.16
138
En resumen, se ha establecido la síntesis de dibenzofulvenos a partir de

fluoreno y benzaldehídos con diferentes patrones de sustitución mediante
potenciación por microondas. El estudio de diversas condiciones de reacción ha
llevado a establecer que los mejores resultados se obtienen cuando se utiliza un
disolvente de alto punto de ebullición como es el diglime y KOH como base, o en
ausencia de disolvente con t-BuOK. Las condiciones desarrolladas para la
condensación son compatibles con la presencia en el anillo del aldehído de grupos
metoxilo, halógenos y nitrilos pero no con la presencia de grupos hidroxilo, problema
que se solventa empleando el grupo bencilo como protector. El procedimiento
desarrollado se puede aplicar a la preparación de fotoconductores utilizados en
electrofotografía y en fármacos.
139
TABLA 5.5
Entrada Producto de diglime/H2O/KOH Sin disolvente t-BuOK
Rend
reacción (5-25) t/min T/ºC t/min T/ºC Rend (%)
(%)
1 5 79 4 137 92
5-25a
2 5 - 92 3 180º 99
H
OCH3 5-25b
3 5 - 85 4 150º 100
OCH3
H
OCH3 5-25c
4 5 - 100 2 180º 87
OCH3
H
OCH3 5-25d
5 5 - 89 6 174º 99
OCH3
H
OCH3
OCH3 5-25e
6 5 - 87 4 180º 97
H
H3CO OCH3
OCH3 5-25f
7 5 - 76 4 140º 96
H O
O 5-25g
8 5 - 98 3 180º 95
OBn
H
OCH3 5-25h
9 5 - 81 4 180º 86
H
CN 5-25i
10 5 - 80 4:30 128º 86
H
Cl 5-25j
11 5 - 69 3 150º 78
N
H
5-25k
Las reacciones han sido realizadas en un horno multimodo ETHOS D a 800W de potencia, con
control de la temperatura máxima (180ºC) para las reacciones en ausencia de disolvente
140
Capítulo V: Referencias Bibliográficas
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143
Capítulo VI:
Síntesis de Azoles
Capítulo VI: Introducción
6.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos bencimidazoles, benzoxazoles y benzotiazoles, son un grupo

de compuestos ampliamente estudiado debido a que estos núcleos se encuentran en
gran variedad de compuestos naturales y además son de gran importancia en el campo
de la medicina.1-5 Un ejemplo es el del benzoxazol que se encuentra formando parte
de gran cantidad de compuestos con actividad biológica como agentes
anticancerígenos,6;7 antibacterianos gram-positivos,8;9 antimicrobianos,10;11
antiinflamatorios,12-16 anti-convulsivos,17 agentes blanqueadores,18 fibras resistentes al
calor,19 etc. Dada la gran variedad de compuestos en los que aparecen y el amplio
abanico de funciones que desarrollan, es fácilmente explicable que los azoles, sus
derivados y sus rutas sintéticas, sean objeto de gran cantidad de estudios en la
industria química y farmacológica.
6.1.1. Procedimientos sintéticos para la preparación de benzoxazoles,

benzotiazoles y bencimidazoles
Hay un elevado número de rutas sintéticas para llevar a cabo la síntesis de

benzoxazoles, benzotiazoles y bencimidazoles.20 Las más comúnmente empleadas
para la síntesis de estos heterociclos son aquellas que involucran a un ácido
carboxílico o sus derivados con el correspondiente 2-aminofenol, 2-aminotiofenol ó
1,2-fenilendiamina, en presencia de un ácido fuerte y elevadas temperaturas, para la
obtención de benzoxazoles, benzotiazoles y bencimidazoles, respectivamente.21;22
De hecho las primeras síntesis de bencimidazoles se realizaron por fusión

térmica, calentando a temperaturas elevadas en disolventes, en presencia de ácidos
concentrados como el clorhídrico o el sulfúrico, o bajo presión en presencia de ácido
clorhídrico diluido. Sin embargo, los rendimientos alcanzados por estos métodos eran
muy bajos. Ante esta situación Hein23 y col. desarrollaron un nuevo método, en el que
147
a partir de la mezcla de la 1,2-fenilendiamina con el ácido carboxílico en presencia de

ácido polifosfórico bajo agitación, después de 4h a 250ºC, obtuvieron los
correspondientes azoles en buenos rendimientos (esquema 6.1).
NH2 Z
PPA /∆
+ Ph COOH Ph
ZH N
6-4a 6-5a Z= O, 90%
6-1a Z= O
6-2a Z= S 6-6a Z= S, 69%
6-3a Z= NH 6-7a Z= NH, 75%
Esquema 6.1
Un método similar es el desarrollado por So y Heeschen en el que para la

síntesis de benzoxazoles emplean una mezcla de ácido polifosfórico y ácido
metanosulfónico.24 (esquema 6.2).
NH2 O
PPA-MSA O
+ Ph
HO Ph
OH ∆ N
6-1a 6-4a 6-5a

Esquema 6.2
Otra forma de activar la reacción es utilizar P2O5 a temperaturas elevadas

(esquema 6.3).25
NH2 HOOC P2O5/ ∆ O
+ N
OH HO 160-180ºC
HO
6-1a 6-8 6-9
Esquema 6.3
Una alternativa es el empleo de una ruta sintética en dos pasos, para ello en
primer lugar se trata la 1,2-fenilendiamina, el 2-aminofenol o el 2-aminotiofenol, con
un equivalente de cloruro de ácido, obteniéndose como resultado el producto mono-
acilado, que en la segunda etapa se somete a una ciclodeshidratación. Ésta se puede
llevar a cabo bien calentando en ácidos acuosos,26 o bien por pirolisis a 200-
350ºC.27;28 Este procedimiento además de que utiliza condiciones de reacción muy
148
drásticas produce reacciones colaterales tales como acilaciones de Friedel-Craft29 y

reordenamientos de Fries.30
Otros métodos utilizan selenoamidas como sustitutivos de los ácidos
carboxílicos (esquema 6.4).31
R1 NH2 Se R1 N
reflujo, 3h
+ R C NH2 R
tolueno Z
R2 ZH R2
Z= O, S, NH R= arilo, heterociclo 40-85%
R1= H, Cl, Me
R2= H, Me
Esquema 6.4
Muchos de estos métodos presentan la desventaja de los largos tiempos de

reacción y el empleo de ácidos corrosivos. Como alternativa para evitar estas
limitaciones Srinivasan y col.32 desarrollaron un nuevo método en el que empleando
líquidos iónicos (6-8, 6-9) se consigue catalizar la reacción y obtener muy buenos
rendimientos, manteniendo la mezcla a temperatura ambiente con agitación.
Hc Hb
Bu N N Bu X Bu N N H X
Ha
[BBIM]X [HBIM]X
6-10 6-11
X=BF4
O
NH2 28ºC Z
+ Cl
[HBIM]X, 10 min
XH N
o
[BBIM]X, 40 min 92-96%
Z= NH, O, S
Esquema 6.5
Hell y col.33 estudiaron la capacidad de la zeolita Ersob-4 (E4), en la

ciclación de derivados del ácido benzoico con aminoalcoholes. Así, calentando la
149
mezcla de reacción en xileno a 130ºC durante 5h se obtuvieron los correspondientes

benzoxazoles en buen rendimiento (esquema 6.6).
O
NH2 O
+ HO E4
OH xileno N
6-1a 6-4a 6-5a
73%
Esquema 6.6
Sin embargo, cuando se utiliza este mismo procedimiento con la 1,2-

fenilendiamina o el 2-aminotiofenol tan sólo se produce la formación de las
correspondientes monoamidas (esquema 6.7).
O
NH2 NH2
+ HO E4 O
ZH xileno Z
Z= NH, S
Esquema 6.7
Hayashi y col.34 desarrollaron un método de síntesis de 2-aril-benzoxazoles

partiendo de 2-aminofenoles y aldehídos en presencia de carbón activado (Darco KB,
Aldrich), bajo atmósfera de oxígeno. Las reacciones se llevan a cabo en m-xileno a
120ºC durante 3 horas, obteniéndose en buenos rendimientos los correspondientes 2-
arilbenzoxazoles (Esquema 6.8).
150
O
NH2 O
+ H Darco KB
R2
R1 OH R2 xileno, 120ºC R1 N
4-29h 67-88%
R1= H, CH3, NO2,
R2= H, CH3, OCH3, Cl, CN, NO2
OH
O
R2
R1 N R1 N
H
R2
Esquema 6.8
Shodo y Oda35 realizaron la síntesis de benzoxazoles por calentamiento de o-

aminofenol con nitrilos (esquema 6.9)
NH2 CN O
∆
+
N
OH
6-1a 6-12 6-13
Esquema 6.9
Por otra parte, Evindar ha desarrollado un método para la formación

benzoxazoles y benzotiazoles vía ciclación catalizada con cobre sustituyendo los
reactivos de partida más habituales, 2-amino o 2-aminotio fenoles, por o-
haloanilidas36 (esquema 6.10).
X CuI (5 mol%)
Z
R1 1,10-fenantrolina (10 mol%) Z
N R2 R1 R2
H Cs2CO3, DME N
X= Cl, Br, I reflujo, 24h
Z= O, S
Esquema 6.10
151
6.1.2. Síntesis de azoles potenciada con microondas
Como ya se ha comentado el método más clásico de preparación de

benzoxazoles es por síntesis directa a partir del ácido carboxílico y el correspondiente
2-aminofenol. La reacción requiere altas temperaturas (160-220ºC) y largos tiempos
de reacción (12-18 horas), dando como resultado normalmente bajos rendimientos.37
En otros casos se parte de nitrilos lo que requiere el empleo de un ácido de Lewis y
altas temperaturas con eliminación de amoníaco.38 Otros métodos emplean agentes
complejantes39-41 o condiciones de pH muy ácidas.42 El principal inconveniente de
estos métodos son los prolongados tiempos de reacción.
Como solución a estos problemas, varios autores optaron por el empleo de las
microondas.43-45 Así, Chakraborti46;47 y Loupy48 prepararon benzoxazoles y
benzotiazoles por calentamiento directo de ácidos carboxílicos y o-aminofenoles u o-
aminotiofenoles, respectivamente (esquema 6.11).
NH2 Z
MW
+ Ph COOH Ph
ZH N
6-1a, Z= O 6-4a 6-5a, Z= O, 35-82%
6-2a, Z= S 6-6a, Z= S, 32-90%
46;47
Esquema 6.11
Otras aproximaciones a la síntesis de estos heterociclos emplean derivados de

los ácidos carboxílicos u otras funcionalidades con o sin una amplia variedad de
reactivos auxiliares. Por ejemplo, el método desarrollado por Toosi,49 a partir del o-
aminofenol u o-fenilendiamina en presencia de hidroyoduro de S-metilisotioamida en
46;47
gel de sílice muestra el efecto favorable de las microondas (esquema 6.12, tabla
6.1).
152
SCH3
R NH2 R Z
SiO2
+ NH2 I -
MW N
ZH
X= NH, O
Esquema 6.12
TABLA 6.1
MW/SiO2/850W Reflujo (etanol)
Z R
Tiempo/min Rto% Tiempo /min Rto%
NH H 5 88 60 77
O H 2 92 60 79
Otros métodos recurren a la irradiación de ácidos carboxílicos en presencia de

agentes activantes tales como PPA50 o PS-PPh3.51 Los cloruros de ácido también han
sido utilizados con este propósito, y Player preparó una biblioteca de 48 benzoxazoles
irradiando con microondas una disolución del cloruro de ácido y el o-aminofenol en
dioxano o xileno dentro de una ampolla sellada a 210-250ºC durante 15 min. Los
rendimientos oscilan del 46-96%.52
El método desarrollado por Biehl se realiza a partir de ß-cetoésteres (esquema
53
6.13), y se basa en la adición nucleófila del grupo tiol al grupo cetona del ß-
cetoéster seguido de eliminación de acetato de etilo del aducto resultante, que luego
sufre una adición intramolecular del grupo amino al grupo carbonilo y posterior
eliminación de agua.
SH S
O O MW
+ R1 R1 R2
R2 OEt NH2 150W, 250 psi N
240ºC, 4 min
93-99%
Esquema 6.13
Los oxazoles también pueden ser sintetizados a partir de aldehídos y

microondas. En 1991 G. Alvernne y col.54 descubrieron que cuando el o-
aminotiofenol era tratado con 2-cloro-1-formil-2-trifluorometil-1-fenileteno, se
153
formaba el 2-trifluormetilbenzotiazol junto con benzotiazepina que a temperatura

ambiente perdía el azufre dando quinolina. Aunque si el grupo trifluorometilo era
reemplazado por un grupo metilo se formaba únicamente la benzotiazepina. Tomando
como referencia este trabajo Gupta y col.,55 desarrollaron la síntesis de 2-
arilbenzotiazoles, a partir de la mezcla de o-aminotiofenol con β-clorocinamaldehído
en ausencia de un grupo que retire carga como el trifluorometilo, y empleando p-
TsOH, bajo irradiación con microondas sin disolvente (esquema 6.14). Los
rendimientos alcanzados con microondas son superiores a los obtenidos mediante
calentamiento convencional (baño de aceite). Para alcanzar rendimientos similares es
necesario aumentar drásticamente los tiempos de reacción (ver tabla 6.2).
NH2 OHC p-TsOH S
+ Ar
Cl Ar MW N
SH
H CHO H2N H CHO H2N

+
Ar Cl HS Ar
S
H
CHO
S H
H
CH3CHO + Ar N
N
Ar
S
Esquema 6.14
TABLA 6.2
MW/ 300W ∆/baño de aceite
Ar
Tiempo/min Rto% Tiempo /min Rto%
2.5 22
4-OMeC6H4 2.5 52
60 45
2 33
C6H5 2 65
65 53
2 30
4-ClC6H4 2 74
65 55
1.5 38
4-NO2C6H4 1.5 85
75 68
154
Loupy también utiliza aldehídos en presencia de MnO2/SiO2, o sus derivados

oxima en presencia de Ca(OCl2)/Al2O3 para la síntesis de azoles en buenos
rendimientos.48 Mitsuo Kodomari y col.56 realizaron pruebas de irradiación con
microondas de aldehídos alifáticos y aromáticos con o-aminotiofenol en presencia de
gel de sílice y en ausencia de disolvente. Encontraron que en el caso de los aldehídos
aromáticos eran necesarios 5 minutos a 600W para completar la reacción, obteniendo
rendimientos elevados (93% para el 2-arilbenzotiazol 6-16). Sin embargo para los
aldehídos alifáticos eran necesarios dos intervalos de 5 minutos, cada uno a 600W,
con un intermedio entre ambos de 2 minutos para homogeneizar la reacción (esquema
6.15).
SH MW, SiO2 S
+ R CHO R
Sin Disolvente N
NH2
6-2a 6-15 6-6
53-94%
R= C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 4-HOC6H4, 4-ClC6H4,

4-NO2C6H4, 4-piridil, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2
Esquema 6.15
Con este mismo fin han sido utilizados por Ranu y col. los líquidos iónicos
(esquema 6.16).57
NH2 N
[PMIM]Br
+ RCHO R
SH S
Microondas: 3-5 min
Convencional: 5-7 h
Esquema 6.16
Otros métodos en ausencia de disolvente son la condensación de o-

aminofenoles con ortoésteres en presencia de la arcilla KSF (esquema 6.17)58
155
R1 NH2 R1 N
KSF
+ R2 C(OEt)3 R2 + 3 EtOH
R1 ZH MW R1 Z
R1, R2= H, CH3
Z= O, S, NH
Esquema 6.17
Una aproximación totalmente diferente se basa en el acoplamiento de Suzuki,

en el que se sintetizan 2-arilbenzotiazoles a partir de 2-bromobenzotiazoles mediante
calentamiento convencional.59 Tomando esta síntesis como antecedente Heo y col.60
propusieron la posibilidad de cambiar el calentamiento convencional por el empleo de
microondas. Las estructuras ensayadas aparecen en el esquema 6.18, los productos se
obtienen en altos rendimientos y elevada regioselectividad.
Cl S Cl S
Pd(PPh3)4
Cl + (OH)2B R R
N Na2CO3, dioxano/H2O N
R= H, OMe
MW, 150ºC, 5min 6-16
75-79%
Esquema 6.18
156
Capítulo VI: Resultados y Discusión
Loupy48 y Chakraborti46;47 publicaron un procedimiento muy sencillo para la

preparación de benzoxazoles y benzotiazoles por condensación directa del o-
aminofenol u o-aminotiofenol con ácidos benzoicos bajo irradiación con microondas,
en un amplio rango de rendimientos (35-97%). Cuando nosotros tratamos de
reproducir esas condiciones, no obtuvimos los resultados esperados. Por ello,
consideramos de gran interés el desarrollo de un nuevo método basado en MAOS.
6.2.1 Síntesis de azoles a partir de tioácidos en ausencia de disolvente
Síntesis de benzoxazoles
De lo expuesto hasta ahora, se observa que muchos de los métodos
desarrollados para la síntesis de los benzoxazoles y benzotiazoles, emplean grupos
carboxilo activados o catalizadores (ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, P2O5,
etc.), para que la reacción ocurra con éxito.
Generalmente para activar el grupo carboxilo se emplean cloruros de acilo o
anhídridos pero es menos habitual el empleo de tioácidos. En vista de que no existían
precedentes bibliográficos del empleo de los mismos en la síntesis de benzoxazoles se
planteó estudiar su utilización y potenciación con microondas. 61
Así, cuando se calentó una mezcla de ácido tiobenzoico y 2-aminofenol (1:1)
en un horno multimodo a 800W durante 15 min., se obtuvo el correspondiente 2-
fenilbenzoxazol en un 75% de rendimiento de compuesto puro.
O
+ H2N N
MW
SH
800 W O
HO 15 min
6-17 6-1a 6-5a
75%
Esquema 6.19
157
La reacción se aplicó, en las mismas condiciones, a otros derivados del o-

aminofenol variando la naturaleza y la posición del sustituyente (Cl, Me, NO2), e
incluso se sustituyó el anillo aromático por un heterociclo. En todos los casos la
formación del benzoxazol tuvo lugar con éxito (tabla 6.3, entradas1-4).
O
+ H2N X N X
MW
SH
800 W O
HO R 15 min R
6-17 6-1(a-d) 6-5(a-d')
Esquema 6.20
TABLA 6.3
o-aminofenol (6-1) Benzoxazol (6-5) Rdt (%)
1 H2N N
6-1a 6-5a 75
HO O
2 H2N N
6-1b O 6-5b’ 88
CH3
HO CH3
3 H2N Cl N Cl
6-1c 6-5c’ 75
O
HO
4 H2N NO2 N NO2

6-1d 6-5d’ 65
HO O
Con el fin de comprobar la existencia de un efecto específico de microondas

se hicieron dos ensayos en los que se utilizaron exactamente las mismas condiciones
de tiempo y temperatura de reacción, encontrándose que mediante calentamiento
convencional el rendimiento era inferior al 20%. (tabla 6.4)
158
TABLA 6.4
Rendimiento (%)
Reactivos Producto
MW Convencional
6-17 + 6-1a 6-5a 75 <20
6-17 + 6-1c 6-5c’ 75 <15
Resultado que viene a corroborar que cuando se generan estados de transición

polares la reacción se puede ver favorecida por las microondas (esquema 6.21).
H2N
O O
HO
6-5 N
SH N
E. T. polar H E. T. polar
OH O
6-17 6-18 6-5a
Esquema 6.21
La misma reacción se ensayó en un reactor de microondas monomodo,

irradiando una mezcla de ácido tiobenzoico y 2-aminofenol (1:1) durante 1 minuto
(300W, 190ºC), conduciendo al 2-fenilbenzoxazol en rendimiento prácticamente
cuantitativo.
Síntesis de benzotiazoles
De forma similar a la síntesis de 2-fenilbenzoxazol se puede sintetizar el 2-
fenilbenzotiazol de forma cuantitativa a partir del ácido tiobenzoico y 2-
aminotiofenol. La reacción se hace en un horno microondas multimodo a una
potencia de 800 W durante 5 min (esquema 6.22).
159
O
H2N N
MW
SH +
HS S
6-17 6-2a 6-6a
Esquema 6.22
Estos resultados muestran que la utilización de ácidos tiobenzoicos es una

buena opción para preparar 2-arilbenzoxazoles y 2-arilbenzotiazoles.
6.2.2. Síntesis de azoles a partir de ácidos carboxílicos y P4S10 en ausencia

de disolvente
El procedimiento desarrollado es una muy buena alternativa para preparar 2-

arilbenzoxazoles. Sin embargo, presenta el inconveniente de que el número de
tioácidos comercialmente asequibles es muy reducido, ello conlleva la preparación
previa de los mismos a partir de los ácidos carboxílicos, 62 y aunque existen varios
procedimientos suelen resultar tediosos.
Un método en el que se utilicen los ácidos benzoicos como compuestos de
partida resultaría más adecuado. Por ello, se pensó en añadir P4S10 en el medio de
reacción, con el fin de que se produzca in situ el tioácido o que actúe de agente
activador de forma similar a como lo hace el P2O5.25
Como reacción modelo para establecer las condiciones de reacción se estudió
la condensación del ácido benzoico con o-aminofenol. Las variables a estudiar fueron
la proporción de reactivos y catalizador, temperatura, tiempos de reacción y potencia
de irradiación.
Los primeros ensayos se realizaron en un microondas Milestone modelo

ETHOS D. Se variaron las relaciones de ácido benzoico/o-aminofenol/P4S10: (1/1/1),
160
(1/1/0.4) y (1/1/0.2), encontrando que los mejores rendimientos se obtenían con la

relación (1/1/0.2), dado que con las otras relaciones las muestras se calcinaban. La
potencia de reacción fue 800W y después de irradiar durante 7.2 minutos, se obtuvo
un rendimiento de producto final del 66%. Si se prolonga el tiempo de irradiación a
14 minutos, el rendimiento se incrementa al 70%.
O
HO N
OH P4S10
+ O
H2N
MW
6-1a 6-4a 6-5a
Esquema 6.23
La misma reacción se ensayó en un horno microondas monomodo. Se

mantuvieron las cantidades de reactivos empleadas en las pruebas anteriores, y se
utilizó una potencia de irradiación de 150W, durante 5 minutos (temperatura máxima
195ºC), el rendimiento obtenido fue del 77%. Por tanto el empleo de un microondas
monomodo mejoró ligeramente el rendimiento.
Con el fin de comprobar la generalidad de la reacción, se ensayaron ácidos
benzoicos con distintos patrones de sustitución (metoxilos, metilo y Cl) pero los
rendimientos nunca superaron los anteriormente descritos e incluso algunas de las
reacciones resultaron poco reproducibles.
La síntesis de benzotiazoles se abordó de manera análoga. En un horno

microondas Milestone modelo ETHOS D se irradió la mezcla de ácido benzoico/o-
aminotiofenol/P4S10, empleando la misma relación molar ensayada para los
benzoxazoles (1/1/0.2), y una potencia de 800W, durante 2 minutos (temperatura
alcanzada 148ºC). En estas condiciones el rendimiento fue del 82%.
161
Al igual que en la síntesis de benzoxazoles se realizaron ensayos en un

microondas monomodo. Así, cuando se utilizó una potencia de irradiación de 150 W,
durante 2 minutos (temperatura alcanzada 166ºC), el rendimiento fue algo inferior
(70%). Cuando se elevó la potencia a 300W, y se utilizó una rampa de calentamiento
con un máximo de tiempo de 5 minutos y 1 minuto de irradiación a 190ºC, el
rendimiento fue prácticamente el mismo que en el horno multimodo (81%).
Al igual que en el caso de los benzoxazoles, se realizaron diferentes ensayos

con ácidos benzoicos con distintos patrones de sustitución (metoxilos, metilo y Cl),
pero los rendimientos nunca superaron los anteriormente descritos, siendo muy
fluctuantes en función de la sustitución e incluso algunas de las reacciones resultaron
poco reproducibles.
6.2.3. Síntesis de azoles a partir de ácidos carboxílicos y reactivo de

Lawesson en ausencia de disolvente
El reactivo de Lawesson es bien conocido por actuar como agente tionante

frente a ésteres, amidas, cetonas y aldehídos, así como para la transformación de
alcoholes en tioles.63
Recientemente el reactivo de Lawesson (LR) ha sido aplicado en MAOS para
la tionación de compuestos carbonílicos,64 desoxigenación de alcoholes,65 síntesis de
isocianatos,66 1,3,2-diazafosforinas y 1,3,2-oxazafosforinas,52 1,3,4-tiadiazoles67
tiofenos y 1,3-tiazoles.68
Tal y como ha sido propuesto, el reactivo de Lawesson sufre mediante
calentamiento ruptura del enlace fósforo-azufre del anillo de 4 miembros para dar dos
iluros de ditiofosfina muy reactivos. De hecho muchas de las reacciones del reactivo
de Lawesson implican a estos intermedios.63 Así, ha sido utilizado para activar ácidos
carboxílicos en la formación de enlaces peptídicos,63;69 por formación de un anhídrido
mixto entre el reactivo de Lawesson y el ácido carboxílico (esquema 6.24). Es más, el
162
reactivo de Lawesson puede generar in situ el tioácido, tal y como ha sido

comunicado por Rothenberger y colaboradores.70
S O
2 O 2 S
+ MeO P S R O P OMe
R OH S P OMe
SH
S
6-19 6-20 6-21
Esquema 6.24
Sin embargo, el reactivo de Lawesson nunca ha sido utilizado en la síntesis de

benzoxazoles o benzotiazoles, y dada su capacidad para formar anhídridos mixtos
podría ser un buen candidato para facilitar esta reacción. Si a esto se le une la
capacidad de las microondas para promover reacciones se podría convertir en un buen
método para sintetizar este tipo de heterociclos. Por ello y en vista de que el empleo
de P4S10 no llevaba a rendimientos muy elevados, se planteó como alternativa la
utilización de este reactivo.
Como reacción modelo para establecer las condiciones de reacción se utilizó

la síntesis de 2-fenilbenzoxazol a partir de ácido benzoico y o-aminofenol. Las
reacciones se llevaron a cabo en un reactor microondas monomodo y para su
optimización se manejaron varias variables:
La potencia de irradiación
La temperatura de reacción (150-190ºC)
Los tiempos de reacción y
la cantidad de LR (25, 35, 40 y 50 mol%)
Los mejores rendimientos se obtuvieron cuando la reacción se hace irradian,do

durante 4 min a una potencia de 300W y una temperatura de 190ºC, una mezcla
equimolecular de ácido benzoico y o-aminofenol utilizando un 35 mol% de reactivo
de Lawesson. En estas condiciones se obtuvo el 2-fenilbenzoxazol puro por RMN.
163
Una purificación adicional mediante cromatografía en columna de gel de sílice

condujo a un 83% del producto deseado (esquema 6.25). Rendimiento muy elevado si
se compara con el 35% obtenido por Chakraborti47 cuando la reacción se hace con
microondas pero en ausencia de reactivo de Lawesson.
O
HO N
OH LR
+ O
H2N MW
6-4a 6-5a
6-1a 83%
Esquema 6.25
Es de señalar, que aunque se aumente la cantidad de reactivo de Lawesson no

se consiguen mejores rendimientos, lo cual sugiere que algún subproducto procedente
del reactivo de Lawesson puede actuar como agente activante, aunque este punto
nunca había sido propuesto con anterioridad.
Con el fin de comprobar la compatibilidad de la reacción con la síntesis de

otros benzoxazoles sustituidos en la posición 2, se escogieron diversos ácidos
carboxílicos. Así, se ensayaron derivados del ácido benzoico con distintos
sustituyentes (cloro, metilo y grupos metoxilo), en diferentes posiciones y con distinto
grado de sustitución; ácidos aromáticos policíclicos condensados (figura 6.1); ácidos
heterocíclicos aromáticos, ácidos carboxílicos α,β-insaturados, ácidos carboxílicos no
conjugados y ácidos carboxílicos alifáticos (figura 6.2)
164
O O O O
H3CO
OH OH OH OH
OCH3 OCH3 H3CO OCH3

OCH3
Ac. benzoico Ac. 2,3-dimetoxibenzoico Ac. 2-metoxibenzoico Ac. 2,4,5-trimetoxibenzoico
O O O OH O
OH OH
OH
Cl
CH3
Ac. m-toluico Ac. p-clorobenzoico Ac. 1-naftoico Ac. 2-naftoico
Figura 6.1
O O O
O
O
OH OH OH
OH
N OH
N S
Ac. nicotínico Ac. picolínico Ac. 2-tiofencarboxílico Ac. cinámico Ac. fenilacético
O
O O O
OH H3C (CH2)5 H3C (CH2)10 H3C (CH2)16
H3CO
OH OH OH
OCH3
Ac. 3,4-dimetoxifenilacético Ac. heptanoico Ac. docecanoico Ac. esteárico
Figura 6.2
Para los derivados del ácido benzoico los rendimientos obtenidos fueron muy
buenos (tabla 6.5, entradas 1-7). Únicamente señalar el bajo rendimiento obtenido en
la reacción del ácido 2,3-dimetoxibenzoico para dar 6-5c (62%), esto es debido a que
se produce una desmetilación parcial en la posición orto, por el impedimento estéreo
ejercido por los dos sustituyentes en orto. De hecho, se aisló un 16% del 2-(2-hidroxi-
3-metoxifenil)benzoxazol (6-22).
NH2 N N
CO2H + LR
+
OH O O
MeO OMe MeO OMe MeO OH
6-4c 6-1a 6-5c 6-22
62% 16%
Esquema 6.26
165
H2N
N
LR
+ R CO2H R
HO MW O
6-1a 6-4(a-r) 6-5(a-r)
Esquema 6.27
TABLA 6.5
Entrada Ácido R Producto t (min) Rdto (%)
1 6-4a Ph 6-5a 4 83
2 6-4b 3,4-(MeO)2C6H3 6-5b 4 79
3 6-4c 2,3-(MeO)2C6H3 6-5c 4 62a
4 6-4d 2-MeOC6H4 6-5d 4 78
5 6-4e 2,4,5-(MeO)3C6H2 6-5e 4 74
6 6-4f 3-MeC6H4 6-5f 4 90
7 6-4g 4-ClC6H4 6-5g 4 75
8 6-4h 1-naftil 6-5h 4 87
9 6-4i 2-naftil 6-5i 4 86
10 6-4j 2-piridinil 6-5j 4 71
11 6-4k 3-piridinil 6-5k 4 57
12 6-4l 2-tienil 6-5l 4 80
13 6-4m 2-feniletenil 6-5m 4 59
14 6-4n C6H4CH2 6-5n 2 90
15 6-4o 3,4-(MeO)2C6H3CH2 6-5o 2 80
16 6-4p C6H13 6-5p 2 90
17 6-4q C11H23 6-5q 2 88
18 6-4r C17H35 6-5r 2 84
a
Desmetilación parcial en la posición orto para dar un 16% de 2-(2-hidroxi-3-
metoxifenil)benzoxazol.
Los ácidos aromáticos policíclicos condensados 6-4h y 6-4i, también fueron

transformados con éxito en los correspondientes benzoxazoles (86-87%, tabla 6.5,
166
entradas 8-9). El ácido 9-antracenocarboxílico, de igual manera, se convirtió

eficazmente en el correspondiente benzoxazol, prácticamente puro tal como se como
comprobó mediante RMN del crudo de reacción, pero el compuesto sublima muy
fácilmente y resulta difícil su manipulación.
Los ácidos derivados de los heterociclos aromáticos, ácido nicotínico, ácido
picolínico y ácido 2-tiofencarboxílico también condujeron a los correspondientes
benzoxazoles (tabla 6.5, entradas 10-12). Así como el ácido carboxílico α,β-
insaturado, ácido cinámico, aunque en este caso el rendimiento fue inferior (59%,
tabla 6.5, entrada 13).
Los ácidos carboxílicos no conjugados, tales como el fenilacético y
homoverátrico condujeron a los benzoxazoles 6-5m y 6-5n en muy buen rendimiento
(tabla 6.5, entradas 14 y 15), así como los ácidos alifáticos heptanoico, dodecanoico y
esteárico (tabla 6.5, entradas 16-18). En todos éstos la reacción necesitó un tiempo de
reacción menor (2 min).
Condiciones de reacción
A modo de resumen se especifican a continuación las condiciones utilizadas
para la preparación de los benzoxazoles sustituidos en la posición 2.
Microondas monomodo.
Mezclado de los reactivos.
Empleo de una barra agitadora, como medio mecánico de
homogenización de la reacción.
Relación molar de los reactivos ácido carboxílico:o-
aminofenol:LR (1:1:0.35).
Potencia de irradiación 300 W.
Temperatura de reacción 190 ºC.
Rampa de calentamiento máximo 5 minutos.
Tiempo de irradiación 4 minutos a 190 ºC, excepto en los ácidos
carboxílicos no conjugados que el tiempo se reduce a 2 min.
167
El crudo se elabora mediante lavado con diclorometano (30 mL)

y NaOH al 10% (2x20mL), secado y concentrado del producto
final.
Purificación del benzoxazol por cromatografía en columna de gel
de sílice, y finalmente caracterización del producto obtenido.
El procedimiento desarrollado se extendió a la síntesis de benzotiazoles. De

nuevo se utilizó como reacción modelo la reacción de ácido benzoico con o-
aminotiofenol, encontrando que igual que en los benzoxazoles la cantidad de reactivo
de Lawesson que llevaba a los mejores rendimientos era una proporción
equimolecular de ambos reactivos y un 35 mol% de reactivo de Lawesson. Las
condiciones de reacción son las mismas (300 W, 190 ºC), con la única excepción de
que los tiempos se reducen a la cuarta parte.
Se ensayaron los mismos ácidos que para la obtención de los benzoxazoles
(figuras 6.1 y 6.2), y los rendimientos obtenidos son siempre superiores al 80%,
excepto para los derivados del ácido cinámico (59%, tabla 6.6, entrada 13) y del ácido
2,4,5-trimetoxibenzoico (70%, tabla 6.6, entrada 5). Resultados que mejoran
sensiblemente los obtenidos por Chakraborti47 mediante irradiación con microondas
durante 20 min de los ácidos carboxílicos y el o-aminotiofenol, ya que según ese
procedimiento el 2-fenilbenzotiazol (6-6a) se obtiene en un 12% de rendimiento. Con
la utilización del reactivo de Lawesson ese rendimiento pasa a ser de un 91% (tabla
6.6, entrada 1).
168
H2N N
LR
R CO2H + R
HS MW S
6-4(a-r) 6-2a 6-6(a-r)
Esquema 6.28
TABLA 6.6
1 6-4a Ph 6-6a 1 91
2 6-4b 3,4-(MeO)2C6H3 6-6b 1 85
3 6-4c 2,3-(MeO)2C6H3 6-6c 1 81
4 6-4d 2-MeOC6H4 6-6d 1 81
5 6-4e 2,4,5-(MeO)3C6H2 6-6e 1 70
6 6-4f 3-MeC6H4 6-6f 1 85
7 6-4g 4-ClC6H4 6-6g 1 86
8 6-4h 1-naftil 6-6h 1 88
9 6-4i 2-naftil 6-6i 1 90
10 6-4j 2-piridinil 6-6j 1 88
11 6-4k 3-piridinil 6-6k 1 75
12 6-4l 2-tienil 6-6l 1 85
13 6-4m 2-feniletenil 6-6m 1 59
14 6-4n C6H4CH2 6-6n 0.5 91
15 6-4o 3,4-(MeO)2C6H3CH2 6-6o 0.5 85
16 6-4p C6H13 6-6p 0.5 90
17 6-4q C11H23 6-6q 0.5 91
18 6-4r C17H35 6-6r 0.5 84
169
Síntesis de bencimidazoles
Una vez establecido que el reactivo de Lawesson favorece la formación de

benzoxazoles y benzotiazoles mediante irradiación con microondas en ausencia de
disolvente, se amplió este estudio a la síntesis de bencimidazoles. Se realizaron las
pruebas con 1,2-fenilendiamina y los mismos ácidos de la figura 6.1 y 6.2, pero la
reacción no resultó tan general como para los benzoxazoles y los benzotiazoles ya que
muchas de las reacciones presentaron problemas de solubilidad que dificultaba su
elaboración. Sin embargo, aquellas reacciones cuya elaboración no presentó
problemas condujeron a rendimientos similares a los obtenidos en los casos del
benzoxazol y benzotiazol. En la tabla 6.7 (entradas 1-6) se recogen las reacciones que
bajo las mismas condiciones anteriormente descritas (horno monomodo a 300W y
190ºC, 4 min de irradiación), condujeron en buenos rendimientos a los productos
finales 6-7(a-f).
H2N N
LR
R CO2H + R
H2N MW N
H
6-4 6-3a
6-7(a-f)
Esquema 6.29
TABLA 6.7
1 6-4a Ph 6-7a 4 85
2 6-4f 3-MeC6H4 6-7b 4 95
3 6-4h 1-naftil 6-7c 4 52
4 6-4i 2-naftil 6-7d 4 99
5 6-4j 2-piridinil 6-7e 4 87
6 6-4n C6H4CH2 6-7f 4 77
170
6.2.4. Aspectos mecanísticos de la síntesis de azoles a partir de ácidos

carboxílicos y el reactivo de Lawesson
El papel del reactivo de Lawesson en la síntesis de azoles no está todavía del

todo claro. Es de suponer que tal y como ha sido descrito con anterioridad se forme
un derivado activado del ácido carboxílico que favorezca la reacción (esquema
6.30).69
R1 O 50 mol%
LR R1 O
N O
Boc O N
Boc O P OMe
R CH2Cl2
R S
R2
X H3N C COOR3
H
Et3N
R1 O R2
N
Boc N COOR3
H
R
Esquema 6.30
De hecho, cuando se irradia mediante microondas una mezcla de ácido

benzoico y reactivo de Lawesson, en las mismas condiciones que en la síntesis de
benzoazoles, el ácido carboxílico se consume en su totalidad, sin embargo no se
detecta la formación de ácido tiobenzoico. Por lo tanto, es de suponer que ésa no es la
forma activada del ácido carboxílico.
Por otra parte, en las condiciones descritas, el 2-aminofenol y el 2-
aminotiofenol reaccionan con el reactivo de Lawesson para dar los 2-sulfuros de
1,3,2-oxazafosfolina71 o 1,3,2-tiazafosfolina, respectivamente (esquema 6.31)
171
S S
NH2
+ MeO P S 2 Z P OMe
2
S P OMe NH
ZH
S
6-1a, Z= O LR 6-23, Z= O
6-2a, Z= S 6-24, Z= S
Esquema 6.31
Estos resultados sugieren que ambos reactivos, el ácido benzoico y el 2-

amino- ó el 2-aminotiofenol, pueden ser activados por el reactivo de Lawesson.
En resumén se ha desarrollado un método general, rápido y eficaz para la

síntesis de benzoxazoles y benzotiazoles a partir de ácidos carboxílicos y o-
aminofenol u o-aminotiofenol, respectivamente. El procedimiento se realiza en
ausencia de disolventes y emplea reactivo de Lawesson para activar el ácido
carboxílico, lo cual amplía la gama de aplicación del reactivo de Lawesson. El
método es competitivo con los anteriormente descritos, tanto con calentamiento
convencional como con microondas, ya que conduce a buenos rendimientos en
tiempos muy cortos de reacción.
El proceso puede ser usado para la síntesis paralela de benzoxazoles o
benzotiazoles ya que las condiciones de reacción (potencia de irradiación, tiempo de
reacción, y temperatura) son similares para cada tipo de ácido carboxílico.
Cuando se aplica el mismo procedimiento para la síntesis de bencimidazoles la
reacción no es de aplicación tan general, ya que depende del ácido carboxílico
empleado.
Por otra parte, se ha establecido que el ácido tiobenzoico constituye una
buena alternativa para la síntesis asistida por microondas de 2-arilbenzoxazoles y 2-
fenilbenzotiazol en ausencia de disolvente.
172
Asimismo, el P4S10 ha resultado ser una opción viable para la síntesis de este
tipo de compuestos, si bien con una eficacia menor cuando se compara con el reactivo
de Lawesson.
173
Capítulo VI: Referencias Bibliográficas
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178
Capítulo VII:
Síntesis de Flavonoides
Capítulo VII: Introducción
7.1. INTRODUCCIÓN Y PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LOS

FLAVONOIDES.
Los flavonoides, son uno de los grupos de productos naturales más diverso y
extenso ocupando un importante lugar entre los fenoles naturales. Inicialmente el
interés en los flavonoides surgió debido a que son pigmentos presentes en gran
número de plantas, pero además tienen aplicación en numerosos campos como el
curtido del cuero, la fermentación del té, el procesado del cacao y poseen propiedades
nutricionales, siendo compuestos con un amplio abanico de actividades biológicas.
La primera sugerencia de la existencia de estas sustancias en la naturaleza se

remonta al siglo XVII. Nehemiah Grew (1682), en documentos recopilados en la
Royal Society en Londres, mencionó las diferencias en las propiedades de solubilidad
de pigmentos de plantas; algunos eran solubles en aceites, otros en agua, así como de
su distinto comportamiento frente a los ácidos y álcalis.
El término antocianina (un tipo particular de flavonoide) fue empleado por
vez primera por Marquart1 para describir pigmentos rojos, azules y violetas solubles
en agua. Marquart consideró que estos pigmentos se formaban a partir de la
deshidratación de la clorofila. Otros investigadores consideraban que sólo existía un
único tipo de pigmento y la variedad de color observada en las flores procedía de la
interacción con otras sustancias en la célula.
Estos primeros estudios que relacionaban los flavonoides con los pigmentos
buscaron las posibles funciones que dichos pigmentos podían cumplir en las plantas:
protección contra animales (Kuntze, 1877)
atracción de polinizadores (Ludwing, 1889)
protección contra la luz de alta energía (Johow, 1884)
conversión de la luz en calor (Kny, 1892)
Sin embargo, fue en el siglo XX cuando se produjeron la mayor parte de los
descubrimientos en el campo de los flavonoides.
181
El término flavona apareció por primera vez en un documento de von

Kostanecki y Tambor2 que realizaron estudios pioneros sobre la estructura de este tipo
de compuestos. Finnemore3 definió la primera estructura de una isoflavona, y la
primera chalcona fue descubierta en las flores del azafrán (Carthamus tinctorius). La
relación isomérica entre las flavanonas y las chalconas implica la apertura de un
anillo y fue descubierta por Dean y Nierenstein.4 Las auronas y los biflavonoides
fueron descritos con posterioridad.
7.1.1. Estructura y nomenclatura de los flavonoides.
La estructura básica de los flavonoides consta de un esqueleto de 15

carbonos. La estructura más simple consiste en 2 anillos fenólicos conectados entre sí
por un puente de 3 carbonos (compuestos C6C3C6). Se encuentran ampliamente
distribuidos en los vegetales y son biosintetizados a partir del ácido shikímico y de la
acetilcoenzima A vía malonilCoA.
La inmensa mayoría de los flavonoides tienen un grupo carbonilo localizado

en el primer carbono del puente, por lo que se pueden considerar como derivados del
compuesto 1,3-difenilpropan-1-ona
O
Figura 7.1
1,3-difenilpropan-1-ona
Sin embargo, en la estructura básica de la mayoría de los flavonoides el

puente de 3 carbonos se encuentra ciclado mediante un enlace con un oxígeno (figura
7.2)
182
O
Figura 7.2
Flavanona
Nomenclatura.
Los nombres comunes son ampliamente empleados en la bibliografía de

flavonoides. Muchos de esos nombres proceden del nombre del género de la planta de
la cual fueron obtenidos:
Apigenina ___________________ Apio

Acacetina ___________________ Acacia
Malvidina ___________________ Malva
Petunidina ___________________ Petunia
Aunque estos nombres no dan pistas sobre las estructuras de los compuestos
sí que resulta sencillo reconocer las plantas de las que se obtuvieron originalmente.
De forma general el anillo de la izquierda, que deriva de la ruta

acetato/malonato, se denota como anillo A. El anillo de la derecha, que deriva de la
fenilalanina se denomina anillo B. El anillo heterocíclico, cuando está presente entre
el anillo A y B, se denota como anillo C.
3´
2´ 4´
8 B
7
9 O 2 5´
6´
A C
6 4 3
10
5
O
Figura 7.3
Numeración del núcleo flavona
183
En el caso particular de las auronas y auronoles, al anillo C no es de seis

miembros sino de cinco y el anillo B suele estar unido mediante un doble enlace y
con un carbono puente al anillo C:
7
2´ 3´
7
6 O 2
6 O OH 2´
2 3´
A C3 B 4´
A C3
5
6´ 5´
5 B 4´
4 4
O O 6´ 5´
Figura 7.4
Numeración de auronas y auronoles
184
Clases de flavonoides.
α
O
β
O O
O
Chalconas Dihidrochalconas Flavonas
O O 2 O *
*
3
*
OH OH
O O
O
Flavonoles Dihidroflavonoles Flavanonas

O O OH O O
O O R
Auronas Auronoles 3-Arilcumarinas

OCH3
OH
O + O
HO O
OH
OH
OH
Flavanos Antocianidina Proantocianidinas

O O
B
O 5´
8
O
A
O
O
Neoflavonoides Biflavonoides
Isoflavonoides
O O O O
O O
Isoflavonas Isoflavanonas Isoflavanos Isoflavenos

Isoflavonoides Tetracíclicos
O O O O O
O O
O O O
Pterocarpanos Cumestanos Rotenoides Cumaronocromonas
Figura 7.5
Estructuras de los Flavonoides
185
7.1.2. Síntesis e interconversión de flavonoides
Es un requerimiento generalmente aceptado que la estructura de un

compuesto natural no se establece con certeza hasta que es sintetizado a partir de
reactivos conocidos y usando métodos que dan resultados inequívocos. Esta regla es
aplicada con no menos rigor a los flavonoides. Hay varios casos en la bibliografía en
los que las estructuras, deducidas a partir de datos espectroscópicos, demostraron ser
erróneas cuando los compuestos en cuestión fueron sintetizados. Hay, por supuesto,
otras razones para la síntesis de estos compuestos en el laboratorio. Por ejemplo, la
síntesis de flavonoides, y de precursores de flavonoides, con átomos marcados
isotópicamente en posiciones definidas, permitió la elucidación de las rutas
biosintéticas. Además, varios derivados de flavonoides fueron preparados para
estudiar su utilidad como aditivos en los alimentos, su uso potencial como fármacos o
su utilidad como agentes contra plagas de plantas.
Uno de los mayores retos en la síntesis de flavonoides es construir el
esqueleto del flavonoide. Esto supone establecer el puente de tres carbonos (o de dos
en el caso de los isoflavonoides) que une los dos anillos aromáticos. Otra faceta
importante en su síntesis es la preparación de los precursores de los anillos A y B con
la sustitución adecuada. A continuación se recoge una breve descripción de las
síntesis clásicas de flavonoides.
Condensación de Claisen-Schmidt
Uno de los métodos más usados para establecer el núcleo flavonoide implica
la reacción de Claisen-Schmidt5 entre 2-hidroxiacetofenonas y derivados de
benzaldehídos para dar 2’-hidroxichalconas. La reacción se realiza en medio básico,
hidróxido sódico o potásico acuoso o etóxido sódico en etanol, calentando a 50ºC por
un período de varias horas. El mayor problema de este procedimiento es establecer la
sustitución deseada en los reactivos.
186
OH O OH
Base
R1 + H R1
CH3 R2
R2
O O
Esquema 7.1
Síntesis de chalconas, reacción de Claisen-Schmidt
Reacción de Algar-Flynn-Oyamada6
Permite convertir chalconas en flavonoles o 3-metil éteres de flavonoles en un
único paso. Se somete la chalcona a oxidación con H2O2 en medio alcalino,
formándose un epóxido en el doble enlace de la chalcona que es atacado por el grupo
fenóxido.
OH - R2
O
R1 R2 H2O2
OH- R1 O
O O
R3 = H, o CH3 R2
O
R1
OR3
O
Esquema 7.2
Síntesis de flavonas mediante la reacción de Algar-Flynn-Oyamada7
Reordenamiento de Baker-Venkataraman
El reordenamiento de Baker-Venkataraman5 implica la acilación de una 2-
hidroxiacetofenona con un cloruro de ácido aromático, en presencia de una base
(carbonato potásico o piridina). El éster resultante es tratado con una base fuerte
(hidróxido potásico o hidruro sódico), que induce la reacción entre el grupo metilo de
187
la acetofenona y el carbono carbonílico del éster. Finalmente la formación

intramolecular de un hemicetal, seguido de deshidratación conduce a la flavona.
O
R2
OH O R2 O 2
R1 + Cl R1
CH3 CH3
1
O O
Base
R2
O OH
Base
R1 R1 R2
O O O
Esquema 7.3
Síntesis de flavonas, reordenamiento de Baker-Venkhastaraman
Síntesis de Allan-Robinson8
Se realiza por calentamiento de un derivado de 2-hidroxiacetofenona con un

anhídrido de un ácido aromático y la sal sódica de ese ácido, como alternativa a ésta
se puede utilizar piridina o trietilamina.
R2
OH N(CH2CH3)3 O
R1 R1
OCH3 O OCH3
O R2 O
O
2
Esquema 7.4
Síntesis de Allan-Robinson de flavonas
188
Acilación de Fenoles.
Las flavanonas pueden sintetizarse directamente mediante la acilación de un

fenol. El fenol da lugar al anillo A, y el agente acilante al anillo B y el puente de tres
carbonos. Como catalizador se usa ácido polifosfórico o tricloruro de aluminio.9
R2
Ácido O
OH R2
HO polifosfórico R1
R1 +
O
O
Esquema 7.5
Síntesis de flavanonas a partir de la acilación de fenoles
Síntesis de antocianidinas
El método más conveniente, y el más empleado, para la síntesis de

antocianidinas es la condensación de un hidroxibenzaldehído adecuadamente
sustituido con un derivado de acetofenona, ésta proporciona el anillo B y los 2
carbonos puente. La reacción se lleva a cabo con HCl en un disolvente adecuado.10
OH
+
OAc HO O
HO OH O H+ OH
+ AcOH2C OAc
OH
Ph O O OH
O
Esquema 7.6
Un ejemplo de síntesis de antocianidinas11;12
189
Síntesis de auronas
Aunque se sintetizaron auronas a partir de otros flavonoides, principalmente

chalconas, la vía más práctica es la condensación entre una cumaranona
adecuadamente sustituida y un benzaldehído.13
O O R2 O R2
R1 + H R1
O O
Esquema 7.7
Síntesis de auronas
Isomerización
Wessely y Moser14 observaron la isomerización en el anillo A durante la

desmetilación de 7-hidroxi-5,8,4’-trimetoxiflavona. Posteriormente Farkas15 y
colaboradores desarrollaron esta reacción como un método general para la
preparación de 5,6,7,-flavonas trisustituidas. La primera flavona ensayada fue la 7-
metilwogonina-5-bencil éter (7-1) que se convirtió en un derivado del
dibenzoilmetano 7-2 por tratamiento con etóxido potásico. El dibenzoilmetano se
transforma cuantitativamente en 7-metiloroxilin (7-3) por desbencilación catalitica,
seguida de una ciclación por calentamiento a vacio (esquema 7.8).
190
OH OH
MeO O MeO
OBn O OBn O O
7-1 7-2
MeO O
HO
OH O
7-metiloroxilin
7-3
Esquema 7.8
Síntesis de isoflavonoides
Uno de los métodos para su obtención consiste en la adición de una unidad de

carbono a una molécula preformada de 14 átomos de carbono. Como reactivo se usa
2-hidroxibenzoina y un agente que proporcione un grupo formilo (formiato de etilo,
ortoformiato de etilo, etc.). El oxígeno del fenol pasa a ser el oxígeno del anillo C
formando un hemiacetal y produciéndose la eliminación de agua16 (esquema 7.9).
O
OH OH O
O
OH H OEt
Na
O O O
Esquema 7.9
Síntesis de isoflavonoides
La síntesis de pterocarpanos, isoflavonoides tetracíclicos ampliamente

extendidos en los miembros de la familia Fabaceae, sirve como ejemplo de
preparación de derivados a partir de flavonoides más sencillos. Como señaló
Dewick,17 una de las rutas de síntesis más simple es la reducción con borohidruro
191
sódico de una 2’-hidroxiflavona con el patrón de sustitución adecuada (esquema

7.10).
O O
R1 NaBH4 R1
R2 R2
O O
HO
Esquema 7.10
Síntesis de pterocarpanos
7.1.3. Síntesis de flavonoides mediante irradiación con microondas
Recientemente se han publicado trabajos en los que se recogen síntesis con

microondas de flavonoides,18-20 neoflavonoides y 4-cumarinas.20-24
Dentro de los estudios sobre la aplicación de la irradiación con microondas a

la promoción de reacciones orgánicas, la síntesis de flavonoides es un campo en el
que esta metodología ha sido aplicada, tanto en presencia como en ausencia de
disolvente.
Algunas de las síntesis descritas hasta la fecha figuran en los esquemas 7.11
al 7.17. Así, Varma y col.25 sintetizaron el esqueleto flavona a partir de la 1,3-
dicetona 7-4 utilizando Montmorillonita como soporte sólido.
OH O
Montmorillonita k10
MW, 1.2 min
O O O
7-4 7-5
75%
Esquema 7.11
192
Por otra parte, la irradiación con microondas también ha permitido preparar

neoflavonoides a partir de fenoles y ácidos cinámicos, en presencia de un soporte
sólido (Montmorillonita K10) y en medio ácido con buenos rendimiento (esquema
7.12).26
OH O O
CO2H Montmorillonita K10 R
R + R1
MW, 8-10 min
R1
7-6 7-7 7-8

65-85%
Esquema 7.12
Reordenamiento de Baker-Venkataraman
Esta reacción, descrita en el apartado 7.1.2 de este capítulo, para la síntesis de

flavonas, también fue ensayada por Bansal27 y col., abordando la síntesis de la
dicetona 7-4 mediante diferentes métodos. Así, cuando utiliza ultravioleta o
calentamiento convencional en baño de aceite, son necesarios tal y como se recoge en
el esquema 7.14 tiempos de reacción del orden de dos horas, sin embargo la misma
reacción realizada con microondas durante 5 minutos conduce a similares
rendimientos si se emplea NaOH/Cl-Ph como catalizador. Varma28 finalizó la ruta
hacia la flavona (esquema 7.13) calentando a una temperatura de 80º C durante 24 h
en presencia de montmorillonita K10, cuando se irradió con microondas se observó
una mejora en el rendimiento del producto final (7-5) y una disminución del tiempo
de reacción pasando de 24 horas a 2 minutos.
193
O
OH
O
O Mont. K10
80º C
O O
O
O
7-4 7-5
7-9
UV / NaOH / MeOH / 2h 96% MW / 2 min 76%
∆ / Al2O3 / 1.5h 90% ∆ / 24h 65%
MW / Al2O3 / 2min 66%
MW /NaOH /Cl-Ph/5min 96%
Esquema 7.13
Síntesis de flavonoides vía chalcona.
La formación de flavonoides vía chalcona, es otro método de síntesis de

flavonoides que también ha sido probado empleando como fuente de energía las
microondas. De este modo Varma29 realizó la ciclación del compuesto 7-10 en
presencia de montmorillonita K10, mediante irradiación con microondas durante un
minuto, obteniendo el compuesto 7-11 con un 80% de rendimiento (esquema 7.14).
H
NH2 Monmorillonita K10 N
MW, 1minuto
O O
7-10 7-11
80%
Esquema 7.14
Otro método de síntesis de flavonoides a partir de chalconas ha sido

desarrollado por Gupta30 y col. Consiste en la irradiación del compuesto 7-14 en
presencia de DMSO/SeO2/SiO2, produciéndose en buen rendimiento la ciclación
seguida de oxidación a la flavona 7-5. La chalcona 7-14 a su vez ha sido sintetizada
194
por Stoyanov31 y col., habiendo comprobado que tanto la reacción con calentamiento
convencional como la irradiación con microondas conducen a rendimientos similares
en los mismos tiempos de reacción, es más al prolongarlos (6 min) conduce a mezclas
de chalcona 7-14 y flavanona 7-15 (esquema 7.15).
OH O
+
H O O
O
Et
H/ 7-14 7-15
KO in a
m r ad
, 6 er
W lla c
M o
p
am
KOH/EtOH OH SiO2/SeO2 O
OH trazas de DMSO
+
H
MW, 2 min MW
O ampolla cerrada O O
O
7-5
7-12 7-14 80%
7-13 93%
KOH/EtOH
baño de aceite, 3 min

ampolla cerrada
Esquema 7.15
Del mismo modo Patonay32 y col. consiguieron mediante el empleo de

microondas mejorar considerablemente la síntesis de flavonoides sustituidos (7-16),
frente a los rendimientos alcanzados con calentamientos convencionales. (Esquema
7.16).
195
OH O
soporte sólido
MW
1:2
O O
7-14 7-15
Na2SO4 / DBU
MW, 110ºC, 20 minutos
O O
+ + OH
O
O O O O
HO HO
7-16 7-15 7-17

soporte sólido = SiO2, montmorillonita K-10, Na2SO4, CaCO3
7-16 7-15 7-17

MW(110ºc) 74% 0% 0%
∆(110ºC) 41% 3% 11%
Esquema 7.16
Por otra parte Kabalka33 desarrolló un método de síntesis de flavonas (7-19)

por microondas mediante la ciclación y deshidratación en etanol de los intermedios
7-18 y en presencia de CuCl2 (esquema 7.17).
O
O O
X
X CuCl2
R
EtOH, MW R1 O
R1 OH
5minutos R2
R2
7-19
7-18 89-98%
X = H, Br,Cl, CH3
R1 = H, CH3, OH
R2 = H, OH
Esquema 7.17
196
Capítulo VII: Resultados y Discusión
7.2.1. Síntesis de flavanonas
Como primer planteamiento sintético potenciado por microondas para la

obtención, en un solo paso, del esqueleto de flavanona (7-15), se estudió la
condensación aldólica de benzaldehído con o-hidroxiacetofenona, seguida de una
adición de tipo Michael del hidroxilo sobre la cetona α,β-insaturada generada
(esquema 7.18). Para que la reacción tenga lugar es necesaria la presencia de un
catalizador ácido o básico. Por lo que se realizaron diferentes ensayos:
En ausencia de disolvente: t-butilamina, NaOH, mezcla de piperidina y
ácido bórico, acetato sódico anhidro, Ba(OH)2,
En presencia de disolvente: KOH en etanol, KF en metanol.
Soportes sólidos: montmorillonita K10, montmorillonita KSF. Caolín.
Bases y soportes sólidos en presencia y ausencia de disolventes
orgánicos: piperidina con gel de silice en DMF, diclorometano o
dietilenglicol, y KF en gel de silice.
Todos los ejemplos se realizaron variando los tiempos de irradiación (2-12 minutos,
potencia de irradiación 800W), pero los rendimientos finales obtenidos no superaron
en ningún caso el 15% después de purificación por columna (esquema 7.19).
OH CHO O
Piperidina/ Ác. Bórico
+
Soporte sólido
O O
MW (800 W), 2min
7-15
7-12 7-13 15%
Esquema 7.19
197
Ante los bajos rendimientos obtenidos se optó por realizar la síntesis en dos
pasos. Para ello es necesario obtener en primer lugar la chalcona 7-14, la cual se
sintetizó en un 93% de rendimiento mediante calentamiento convencional en una
ampolla sellada (Esquema 7.20).30
OH CHO OH
∆, KOH
+
EtOH
O O
2-hidroxiacetofenona benzaldehido 7-14
7-12 7-13 93%
Esquema 7.20
Una vez sintetizada y purificada la chalcona, se buscaron las condiciones más

adecuadas para la obtención de la flavanona utilizando microondas. Para ello se
emplearon diferentes tipos de catalizadores, bien en presencia de un disolvente, o bien
utilizando un soporte sólido:
KF/Metanol.
Piperidina.
KF/Caolín.
KF/Zeolita.
Los mejores resultados se obtuvieron cuando se empleó KF/Metanol. Pero
aún así los rendimientos están en el rango del 21∼49% en función del tiempo de
irradiación. Tal y como se recoge en la tabla 7.1 el mejor rendimiento se obtuvo para
un tiempo de irradiación de 20 minutos y una potencia de 800W (70% en función de
producto de partida recuperado). Tiempos superiores o inferiores conducen a una
disminución de la cantidad de producto final sintetizado.
198
OH O
KF/MeOH
MW, 800 W
O O
7-14 7-15
Esquema 7.21
Tabla 7.1
ENSAYO TIEMPO POTENCIA(W) RDTO(%) RDTO(%)*
1 35min 400 -- --
2 25min 800 21 32
3 20min 800 49 70
4 15min 800 35 58
*Rendimiento en función del producto de partida recuperado Multimodo Milestone
modelo ETHOS D
7.2.2. Síntesis de flavonas
Ante la imposibilidad de mejorar los rendimientos en la síntesis de flavanonas

por el procedimiento anteriormente descrito, se optó por variar la estrategia sintética
planteándose como objetivo la síntesis del producto oxidado, es decir, la flavona.
Para ello nos basamos en la síntesis desarrollada por Mentzer34 para flavonas
a partir de fenoles y β–cetoésteres. Este método utiliza condiciones muy drásticas de
reacción (calentamiento a 240ºC durante tiempos prolongados de reacción), y se
obtienen las correspondientes flavonas pero en muy bajos rendimientos. Por ejemplo
crisina (7-22) y acacetina (7-29a) se preparan en un 20 y 21% de rendimiento,
respectivamente (esquema 7.22).
199
OH O O
HO O
+ OEt 240 ºC
HO OH 1.5 h
OH O
Floroglucinol Benzoilacetato de etilo Crisina

7-20 7-21 7-22
20%
Esquema 7.22
Molho35 propuso que esta reacción de dos componentes incluye varios pasos:
transesterificación, reordenamiento de Fries térmico para dar una β-dicetona y
finalmente ciclación a una γ-pirona (esquema 7.23). Estas etapas ocurren a través de
estados de transición dipolares (y podría esperarse un efecto microondas. Por lo tanto
este método parece ser un buen candidato para comprobar la efectividad de las
microondas.
O O O OH
R2 O
H OEt
R2
R1 O O
R1
reordenamiento
Fries
R1 R1 R1
OH OHO
O O
-H2O
R2 R2 R2
O O O
Esquema 7.23
Además esta síntesis es de gran aplicación ya que variando la naturaleza del

fenol y del β–cetoéster permite la síntesis de un amplio número de flavonas, de ahí
nuestro interés en el estudio de su potenciación mediante microondas.
200
Síntesis de crisina (7-22).
Con el fin de establecer las condiciones óptimas de irradiación con

microondas, se utilizó como reacción modelo la síntesis de crisina a partir de
floroglucinol y benzoilacetato de etilo. Para ello se tuvieron en cuenta distintas
variables: tiempo de reacción, potencia de irradiación, necesidad de utilizar
catalizadores y relación molar de los reactivos.
Se analizaron varias potencias de irradiación, y se concluyó que la potencia
más adecuada para llevar a cabo la reacción era la de 800W (regulador al 80%).
Con esta potencia de irradiación se realizaron varios ensayos variando la
relación molar de los reactivos y los tiempos de reacción. Así, se estableció que los
mejores rendimientos se obtenían cuando se utilizaba un exceso 200 mol % de β–
cetoéster respecto al floroglucinol.
En cuanto al tiempo de reacción, se hicieron ensayos a 2, 3, 5 y 7 min.,
obteniendo en todas ellas rendimientos similares de crisina. De estos experimentos se
dedujo que las condiciones más idóneas para la reacción consisten en la irradiación
por microondas de una mezcla de los dos reactivos en un matraz abierto hasta que se
observa un oscurecimiento de la mezcla de reacción (3 min. en el caso de la reacción
entre floroglucinol y benzoilacetato de etilo).
OH O O
HO O
+ OEt MW
HO OH 3 minutos
OH O
Floroglucinol Benzoilacetato de etilo Crisina

7-20 7-21 7-22
1:2
96%
Esquema 7.24
En todos los experimentos la elaboración de la reacción se realizó por

disolución de la mezcla de reacción en NaOH ac., seguida de un lavado con éter para
201
eliminar el exceso de benzoilacetato de etilo y precipitación con HCl(c). El producto

así obtenido se identificó como crisina en base a sus datos espectroscópicos y
comparación con los de la bibliografía.
Una vez establecido que la síntesis de crisina basada en la reacción de

Mentzer y utilizando microondas se producía en muy buen rendimiento (96%), se
consideró la opción de comparar los resultados obtenidos con la síntesis convencional
empleando una fuente de calor externa. Para ello, en primer lugar se midió la
temperatura alcanzada por la muestra en la reacción con microondas (figura 7.6),
observándose que la temperatura alcanzada después de 3 minutos de irradiación era
similar a la empleada en condiciones convencionales.36 Por ello se realizó la reacción
mediante calentamiento convencional en un baño de silicona, a esa temperatura.
Después de 20 minutos se observó que el crudo de reacción presentaba una mayor
cantidad de subproductos y el rendimiento final fue del 60% (similar al obtenido por
Teoule y col.37).
250
TemperaturaºC
200
150
100
50
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Tiempo/ segundos
Figura 7.6
202
En vista de que los rendimientos eran buenos, pero que las condiciones de
reacción exigían temperaturas elevadas, se pensó en utilizar catalizadores y/o soportes
sólidos que podrían disminuir la temperatura necesaria para que tenga lugar la
reacción. A continuación se exponen de forma resumida los ensayos realizados:
Se añadió a la mezcla de reacción un líquido iónico ([BMIM][Cl]) para
facilitar la interacción de los compuestos con las microondas. Pero se
encontró que aún añadiéndolo en muy pequeña cantidad la reacción
resulta difícil de controlar debido a las altas temperaturas que se alcanzan
dentro del recipiente, y el producto final se obtiene en menor
rendimiento.
Con el fin de conseguir un mayor control de la reacción se añadió junto al
líquido iónico ([BMIM][Cl]), un soporte sólido (el caolín), pero los
rendimientos siguieron siendo bajos, y se aprecia en cromatografía en
capa fina una gran cantidad de subproductos.
Si se utiliza hyflosupercel en lugar del caolín los rendimentos son todavía
inferiores.
Igualmente cuando se utiliza un sistema básico, KF/caolín, se forma
producto de reacción, pero en muy pequeña cantidad.
La mezcla KF/hyflosupercel, conduce al producto final en rendimientos
en torno al 20%.
Cuando se emplea acetato sódico/ hyflosupercel, se observa por
cromatografía en capa fina la presencia de una gran cantidad de
subproductos.
La utilización de un catalizador de naturaleza ácida, como el ácido
alcanforsulfónico, no mejora los rendimientos.
A la vista de estos resultados se deduce que a pesar de las elevadas temperaturas
alcanzadas en la reacción la mejor opción es realizar la síntesis por irradiación directa
de una mezcla de los compuestos de partida (el β-cetoéster y el floroglucinol). Como
203
ya se indicó el procedimiento experimental es muy sencillo, simplemente consiste en
la mezcla del fenol y el β–cetoéster en un tubo abierto y se irradia con microondas en
ausencia de disolvente o de soporte sólido. La reacción puede escalarse a cantidades
de multigramo con rendimientos similares. Por ejemplo, se pueden preparar 6 g de
crisina (7-22), en una única reacción, en un 98% de rendimiento. Estos factores hacen
de éste, un procedimiento benigno con el medio ambiente para la producción de
flavonas a gran escala.
Estos estudios se ampliaron a otros fenoles: pirocatequina, resorcina,

hidroquinona y pirogalol (figura 7.7).
OH
OH OH OH
OH
OH
OH OH OH
Pirocatequina Resorcina Hidroquinona Pirogalol
7-23 7-24 7-25 7-26
Figura 7.7
Sin embargo, la pirocatequina y la hidroquinona no condujeron a las

correspondientes flavonas. Se exponen a continuación los resultados obtenidos con el
pirogalol y la resorcina.
Síntesis de 7,8-dihidroxiflavona
De manera análoga se abordó la síntesis de la 7,8-dihidroxiflavona (7-27),

para ello se utilizaron como productos de partida el pirogalol y el benzoilacetato de
etilo. Realizando un estudio similar al de la reacción anterior se establecieron las
condiciones para la síntesis de la correspondiente flavona, aislándola en un 70% de
rendimiento después de 8 min de irradiación a una potencia de 800W.
204
OH
OH O HO O
MW
HO OH
+ EtO 8 min
O O
pirogalol benzoilacetato de etilo 7,8-dihidroxiflavona

7-26 7-21 7-27
1:2
70%
Esquema 7.25
Síntesis de 7-hidroxiflavona
Asimismo, a partir de resorcina se abordó la síntesis de 7-hidroxiflavona (7-

28), obteniéndola en un rendimiento del 72% después de un tiempo de irradiación de
10:30 min. La necesidad de un tiempo mayor de reacción se puede entender teniendo
en cuenta que el anillo de resorcina está menos activado, al tener sólo 2 grupos
hidroxilo.
O HO O
MW
HO OH
+ EtO 10:30 min
O O
resorcina benzoilacetato de etilo 7-hidroxiflavona,
7-24 7-21 7-28
1:2
72%
Esquema 7.26
Con estos resultados el paso siguiente fue ensayar las tres estructuras que
reaccionan con el benzoilacetato de etilo (floroglucinol, resorcina y pirogalol) con
otros β-cetoésteres sustituidos y obtener así flavonoides con distintas sustituciones.
205
7.2.3. Sintesis de flavonas a partir de diferentes β-cetoesteres.
Con el fin de comprobar la generalidad del método se estudió la reacción de

Mentzer potenciada por microondas, utilizando β-cetoésteres con distintos patrones
de sustitución (Cl, NO2, OH, CH3, OCH3, etc.) y los fenoles que mostraron reaccionar
(floroglucinol (7-20), pirogalol (7-26) y resorcina (7-24)), ver esquema 7.27.
R4
R5 R3
R1 O O R5
HO OH HO O
R2 R2
+ OEt MW
R1
R3
R6 R6 O
R4
7-20 R5= H, R6= OH
7-24 R5= R6= H
7-26 R5= OH, R6= H
Flavona R5 R6 R1 R2 R3 R4
a H OH
7-29 b H H H H OCH3 H
c OH H
a H OH
7-30 b H H H OCH3 OCH3 H
c OH H
a H OH
7-31 b H H H H OH H
c OH H
a H OH
7-32 b H H H OCH3 OCH3 OCH3
c OH H
a H OH
7-33 b H H H OCH2O H
c OH H
a H OH
7-34 b H H OCH3 H H H
c OH H
a H OH
7-35 b H H H H Cl H
c OH H
a H OH
7-36 b H H H H NO2 H
c OH H
a H OH
7-37 b H H H H CH3 H
c OH H
Esquema 7.27
Para ello, antes de abordar la síntesis fue necesario preparar los β-cetoésteres
ya que hay muy pocos comerciales.
206
Síntesis de β -cetoésteres
La síntesis clásica de β-cetoésteres se basa en la condensación de Claisen

entre dos ésteres derivados del ácido benzoico y del ácido acético. Existen diversas
variantes de este procedimiento, sin embargo en la presente Tesis utilizamos la
síntesis desarrollada por Dhavale38 ya que presenta la ventaja de que a partir del
mismo reactivo, el diazoacetato de etilo, se pueden sintetizar diversos β-cetoésteres.
Además resulta muy cómoda desde el punto de vista experimental -la reacción se
hace a temperatura ambiente-, y únicamente requiere una activación previa de la
alúmina a 200ºC durante 4 horas en una estufa a vacío. Una vez activada se añade
sobre la mezcla de reactivos con agitación y bajo atmósfera de nitrógeno.
De este modo se sintetizaron los β-cetoésteres que se indican en el esquema 7.28.
R1 O O
R1 O O
N t.a. R2
R2 N OEt
H +
OEt
Alúmina R3
R3
R4
R4
β-cetoéster R1 R2 R3 R4 Rdto%
7-38 H H OCH3 H 66
7-39 H OCH3 OCH3 H 63
7-40 H H OH H 40
7-41 H OCH2O H 45
7-42 H H Cl H 43
7-43 H H NO2 H 47
7-44 H H CH3 H 47
Esquema 7.28
Rección de Mentzer con 4-metoxibenzoilacetato de etilo.
La reacción de floroglucinol con 4-metoxibenzoilacetato de etilo conduce al

flavonoide natural acacetina (7-29a). La síntesis se llevó a cabo empleando las
condiciones desarrolladas para la síntesis de crisina, es decir, se irradió una mezcla de
207
floroglucinol y β-cetoéster en una relación 1:2 a una potencia de 800W. Se realizaron

dos ensayos variando los tiempos de reacción, 3:30min y 2:30min, obteniéndose el
producto final con rendimientos del 81% y 45% respectivamente.
Señalar que el procedimiento de elaboración fue idéntico al empleado para crisina, el
crudo de reacción se disolvió en NaOH ac., seguido de lavado con éter para eliminar
el exceso de β-cetoéster y precipitación con HCl(c), filtrado y secado a vacío.
OCH3
O O
HO OH MW
800 W HO O
+ OEt
3:30 min
H3CO
OH OH O
7-20 7-38 7-29a
81%
Esquema 7.29
Cuando se sustituye el floroglucinol por resorcina, los rendimientos

alcanzados, aun variando los tiempos de irradiación no superaron el 45%.
OCH3
O O
OH MW
800 W HO O
+ OEt
8:30 min
H3CO
OH O
7-24 7-38 7-29b
45%
Esquema 7.30
Para el pirogalol los mejores resultados se obtienen irradiando durante 4:30

minutos, pero el rendimiento es inferior al 50%.
OCH3
O O OH
OH MW HO O
+ OEt 800 W
OH H3CO 4:30 min

OH O
7-23 7-38 7-29c
<50%
Esquema 7.31
208
Reacción de Mentzer con 3,4-dimetoxibenzoilacetato de etilo.
Siguiendo el protocolo anterior se realizaron las reacciones de los tres fenoles

(floroglucinol, resorcina y pirogalol) con un β-cetoéster que presenta dos grupos
metoxilo en las posiciones 3 y 4 del anillo aromático.
Para el floroglucinol la reacción se comportó de manera similar a las anteriores,
obteniéndose el flavonoide natural 3’,4’-dimetil éter de luteolina (7-30a), en un 77%
de rendimiento después de 3:30 minutos de irradiación.
OCH3
O O
HO OH MW HO O
H3CO OCH3
OEt 800 W
+
H3CO 3:30 min
OH OH O
7-20 7-39 7-30a
77%
Esquema 7.32
Sin embargo, la resorcina no condujo al resultado esperado y aunque se

hicieron varios ensayos variando los tiempos de irradiación no se obtuvo el
flavonoide, observándose por ccf la formación de subproductos.
OCH3
O O
OH H3CO MW HO O
OEt OCH3
+ X
H3CO 800 W
OH O
7-24 7-39 7-30b
Esquema 7.33
Con el pirogalol la obtención de la flavona correspondiente se obtuvo en

moderado rendimiento después de 4 minutos de irradiación, tiempos superiores (5:30
min) o inferiores (2:30 min) no optimizaron el rendimiento.
209
OCH3
O O OH
OH MW
H3CO 800 W HO O
+ OEt OCH3
OH 4 min
H3CO
OH O
7-23 7-39 7-30c
42%
Esquema 7.34
Comprobado que tanto la resorcina como el pirogalol presentan una

reactividad más baja que el floroglucinol y que los crudos de reacción no resultan ser
tan limpios, se centró el estudio de la reactividad de los distintos β-cetoésteres
únicamente con el floroglucinol. Además, existen muchos flavonoides naturales que
presentan en el anillo A la misma sustitución que el floroglucinol, es decir, 5,7-
dihidroxisustituidos.
Reacción de Mentzer entre floroglucinol y diversos β-cetoésteres
Además de los flavonoides crisina (7-22), acacetina (7-29a) y 3’,4’-dimetil

éter de luteolina (7-30a), se sintetizaron a partir de floroglucinol y los
correspondientes benzoilacetatos de etilo otros flavonoides naturales como: apigenina
(7-31a), 3’,4’,5’-trimetil éter de tricetina (7-32a), 5,7-dihidroxi-3’,4’-
metilendioxiflavona (7-33a) y 5,7-dihidroxi-2’-metoxiflavona (7-34a). Los tiempos
de irradiación oscilan entre 2-7 min y los rendimientos entre 66-95% (tabla 7.2). Es
de señalar que para la reacción del 3,4,5-trimetoxibenzoilacetato de etilo el tiempo de
reacción es superior a los demás, debido al elevado punto de fusión de este
compuesto.
210
R4
R3
R1 O O
HO OH R2 MW HO O
OEt R2
R1
R3
OH R4 OH O
7-20 [7-31, 7-32, 7-33, 7-34] (a)
Esquema 7.35
Tabla 7.2
Rendimientos y tiempos de reacción para la ciclocondensación de floroglucinol
con β-cetoésteres promovida mediante irradiación con microondas
Tiempo de
Entrada R1 R2 R3 R4 Producto irradiación Rdto.(%)
(min)
1 H H OH H 7-31a 3.8 66
2 H OCH3 OCH3 OCH3 7-32a 7.0 95
3 H OCH2O H 7-33a 3.5 91
4 OCH3 H H H 7-34a 2.0 86
Asimismo se sintetizaron otros derivados de flavona no naturales ([7-35, 7-

36, 7-37]a), dado el interés de estos compuestos39 (tabla 7.3).
R4
R3
R1 O O
HO OH R2 MW HO O
OEt R2
R1
R3
OH R4 OH O
7-20 7-42, 7-43, 7-44 [7-35, 7-36, 7-37] (a)
Esquema 7.36
Tabla 7.3
Rendimientos y tiempos de reacción para la ciclocondensación de floroglucinol
con β-cetoésteres promovida mediante irradiación con microondas
Tiempo de
Entrada R1 R2 R3 R4 Producto irradiación Rdto.(%)
(min)
1 H H Cl H 7-35a 4.5 75
2 H H NO2 H 7-36a 12 68
3 H H CH3 H 7-37a 2.3 80
211
7.2.4. Estudios sobre el mecanismo de reacción.
Con el fin de encontrar evidencias de la existencia del efecto microondas se

comparó la preparación de crisina mediante reacción de Mentzer por ambos métodos:
calentamiento convencional y microondas, pero a temperaturas más bajas que las
descritas anteriormente. Con ello se pretende apreciar si existe una activación
mediante microondas, ya que como la reacción se hace en ausencia de disolvente los
posibles efectos específicos no quedan enmascarados.
Así, ambos experimentos se hicieron durante el mismo tiempo (10 min) y con
la misma rampa de temperaturas (desde 25 hasta 152ºC). En estas condiciones, y tras
análisis por HPLC,∗ se encontró que se obtenía un rendimiento 4 veces superior
irradiando con microondas.
Una razón para este efecto se puede encontrar en el mecanismo de la
reacción. Tal y como se indicó anteriormente Molho35 propuso que esta reacción
incluye varios pasos:
transesterificación,
reordenamiento de Fries térmico para dar una β-dicetona y
ciclación a una γ-pirona
Alguna de estas etapas, e incluso todas, tienen los elementos necesarios para
ser promocionadas por microondas ya que transcurren a través de estados de
transición más polares que los reactivos.40
Una alternativa que pudiera resultar viable y también susceptible de
experimentar efecto microondas es que se produzca la adición del fenol al grupo
cetona del benzoilacetato seguida de deshidratación y una acilación de Friedel-Crafts
(esquema 7.37).
∗
Los crudos de reacción se analizaron por HPLC usando una columna Discovery HS PEG,
con un gradiente de 15% CH3CN/85% agua (10mM acetato amónico) a CH3CN, flujo= 1 mL
min-1. Las absorbancias se registraron a 268 nm.
212
7-21
O O
OEt OH
HO O HO O
+
O O
HO OH
OH OEt OH OEt
7-45
OH Friedel-Crafts
7-20
HO O
OH O
7-22
Esquema 7.37
Con el fin de comprobar la validez de esta alternativa, se ensayó la reacción

de floroglucinol con el éster del ácido fenilpropiólico ya que la adición de tipo
Michael conduciría a un intermedio 7-45 que, por posterior acilación de Friedel-
Crafts, produciría crisina (esquema 7.38). Esta transformación no tuvo lugar por lo
que es de suponer que este mecanismo no es válido.
O
HO OH OEt HO O
+ adición 1,4
O
OH OH OEt
7-20 7-45
X Friedel-Crafts
HO O
OH O
7-22
Esquema 7.38
En el mecanismo propuesto por Molho35 el primer paso de la síntesis es la

formación del éster mediante una transesterificación. Sin embargo, esta hipótesis no
está de acuerdo con el hecho de que cuando se irradió floroglucinol en presencia de
213
fenilpropionato de etilo (7-46) por un largo periodo de tiempo, no se produjo reacción

entre ambos, recuperando intactos los compuestos de partida.
OH
OH O O
OEt MW
+ O OH
X
HO OH
7-20 7-46 7-47
Esquema 7.39
Con el mismo fin se probó la reacción del floroglucinol con el

benzoilacetonitrilo pero no se obtuvo ningún derivado de flavona (esquema 7.40).
7-20
HO OH
HO O NH HO OH
Fries
OH + O
O
N OH OH NH O
C
7-48
HO O
OH NH
7-49
Esquema 7.40
Por otra parte, es conocido que los β-cetoésteres dan α-oxo cetenas cuando se
calientan a temperaturas elevadas,41 y éstas -al contrario que las cetenas y vinilcetenas
las cuales dan cicloadiciones [2+2]-, dan fácilmente cicloadiciones [4+2].42 Por ello el
intermedio éster podría formarse mediante una cicloadición [4+2] entre el
floroglucinol y la α-oxo cetena generada in situ, de forma similar a la adición de
alcoholes a acetilcetena (7-50) descrita por Birney y colaboradores43 (esquema7.41).
214
O O O
ROH OR OR
O OH O
7-50 7-51 7-52
Esquema 7.41
Con el fin de comprobar la formación de la α-oxo cetena, se intentó la

cicloadición [4+2] entre el benzoilacetato de etilo y quinona, actuando ésta como
dienófilo. Sin embargo, no se llegó a identificar el producto de cicloadición (7-54).
O O O O
O
C
OEt C
+
C
O
O O
7-53 7-21
X
O O
O
O
7-54
Esquema 7.42
Tampoco la imina 7-55 resultante de la condensación de bencilamina con

anisaldehído (MgSO4, CH2Cl2), condujo al producto de cicloadición (esquema 7.43).
O O
+ OEt O
N N C
C X
C
O
OMe OMe
7-55 7-21
Esquema 7.43
215
Sin embargo, la irradiación de fenol y el 4-metoxibenzoilacetato de etilo

confirmó la formación del intemedio α-oxo cetena, ya que aunque no se obtuvo el
éster esperado, si se llegó a identificar el producto resultante de la cicloadición con
otra molécula de α-oxo cetena, aislándose el dímero 7-5644 (esquema 7.44). En esta
reacción también se obtuvo 4-metoxiacetofenona como subproducto, pero no se aisló
la flavona correspondiente. Resultado esperable teniendo en cuenta que el fenol debe
ser menos reactivo que el floroglucinol, y que es coherente con la falta de reactividad
encontrada para la pirocatequina. En la bibliografía existen numerosos ejemplos de
cicloadiciones que son promocionadas mediante microondas,45 por tanto está también
puede serlo.
OMe OMe
OMe
O O HO O
O OEt O O
C O O
O
O C C
C C O
2 O O
OMe OMe
OMe
OMe
7-56
7-38
Esquema 7.44
Una vez que se ha formado el éster (esquema 7.45), sufre un reordenamiento

de Fries térmico no catalizado (esquema 7.46), de manera similar a lo que ocurre para
el acetoacetato de α-naftol cuando se calienta a 200ºC.35 Esta etapa, al tratarse de una
reacción unimolecular donde la adición intramolecular genera un incremento en la
polaridad, también debe verse favorecida por las microondas, a pesar de que no existe
contribución entrópica.46
216
O Ph
H HO O O HO O O
HO O [4+2]
C OH O
+ O
∆ HO Ph HO Ph
7-20
HO
7-58
O Ph
OEt
7-21
Esquema 7.45
Las etapas finales, formación del hemicetal y deshidratación, deben de

producirse muy fácilmente en las condiciones de reacción.
δ−
HO O O HO δ+ O O HO OH HO O Ph
O O O
Fries
HO Ph HO Ph HO O Ph HO O
7-57 dipolar
7-58
Esquema 7.46
Por el contrario, cuando se compara la reacción entre un β-cetoéster y un

fenol en medio ácido (condensación de von Pechmann) mediante calentamiento
convencional con la realizada por microondas, no se observa incremento en el
rendimiento.47 De hecho, cuando se calienta a reflujo floroglucinol y benzoilacetato
de etilo en ácido trifluoroacético, da la 4-fenilcumarina en 85% de rendimiento.48
Resultado que se puede explicar considerando que cuando el compuesto de partida es
polar, tal como ocurre en el cetoéster protonado, no deben de esperarse efectos
específicos de microondas, sino únicamente efectos térmicos, que es lo sucede cuando
se realiza la reacción de Pechmann por irradiación con microondas (esquema 7.47).49
217
H EtO
HO OH OEt δ+O δ+
HO HO O O
δ+ O
+ O H
H O+
HO Ph O+ δ
δ HO Ph HO Ph
dipolar dipolar
7-20 7-21 7-59
Esquema 7.47
En resumen, en la presente Tesis Doctoral se ha desarrollado un método

eficaz y en ausencia de disolvente para la síntesis de flavonas, en el cual la irradiación
con microondas facilita grandemente el acceso a este tipo de compuestos. El método
es válido para flavonas con o sin sustituyentes en el anillo B, éste último actúa como
inhibidor de la ciclooxigenasa-2.50
Además, es la primera vez que se obtienen α-oxo cetenas por irradiación con
microondas en ausencia de disolvente. El éxito de la irradiación de microondas en
esta síntesis en comparación con los procedimientos clásicos, es un dato a favor de
que la diferencia de la polaridad entre los estados de transición y los reactivos puede
indicar cuando las reacciones pueden ser promovidas por las microondas.
En la tabla 7.4 se indican a modo de resumen las flavonas sintetizadas junto

con los rendimientos y los tiempos de reacción empleados.
218
R4
R3
R1 O O
HO OH HO O
R2 R2
+ OEt MW
R1
R3
OH OH O
R4
7-20
Tiempo de
Flavona R1 R2 R3 R4 Irradiación Rdto%
(min)
7-22 H H H H 3.0 96
7-29 a H H OCH3 H 3.5 81
7-30 a H OCH3 OCH3 H 3.5 77
7-31 a H H OH H 3.8 66
7-32 a H OCH3 OCH3 OCH3 7.0 95
7-33 a H OCH2O H 3.5 91
7-34 a OCH3 H H H 2.0 86
7-35 a H H Cl H 4.5 75
7-36 a H H NO2 H 12.0 68
7-37 a H H CH3 H 2.3 80
Tabla 7.4
219
Capítulo VII: Referencias Bibliográficas
7.3. REFENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
7.1. Marquart, L. C. Die Farben der Blüthen. Eine chemish-physiol. 1835, Abhandlung,
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223
Capítulo VIII:
Modelado de Espectros de
Absorción Electrónica de
Flavonoides
Capítulo VIII: Introducción
8.1. INTRODUCCIÓN
Una de las propiedades interesantes de los flavonoides es su capacidad de

absorber la luz ultravioleta. De hecho los flavonoides, que aparecieron por primera
vez en los ancestros de las embriofitas -las cuales comprende al grupo monofilético
de todas las plantas terrestres: musgos, helechos, gimnospermas y angiospermas- se
cree que fueron una de las adaptaciones clave para la transición a la vida terrestre
desde el alga verde primigenia, debido a su capacidad de absorber la radiación
ultravioleta, mucho más intensa en la atmósfera que en el agua.
Los flavonoides incoloros suelen acumularse en las capas más superficiales de las
plantas y captan hasta el 90% de las radiaciones UV, impidiendo los efectos nocivos
de estas radiaciones en los tejidos internos. Además, los flavonoides desempeñan
también un importante factor en la atracción de insectos y pájaros, que a diferencia
del ser humano y la mayoría de los mamíferos, ven en la zona ultravioleta del
espectro electromagnético.
Por otra parte muchas de las determinaciones analíticas de flavonoides se
hacen mediante HPLC y para ello utilizan como detector un ultravioleta-visible
(diode-array). La espectroscopia ultravioleta-visible es una herramienta que si bien se
usa en determinación estructural, no aporta tanta información como la resonancia
magnética nuclear o la difracción de rayos-X, sin embargo es una técnica de relativo
bajo coste y de fácil disponibilidad y es por ello por lo que se utiliza como detector en
cromatografía. De ahí que una herramienta que permita predecir los espectros UV-vis
podría resultar útil (junto con el espectro de masas) para la identificación de los
flavonoides sin necesidad de su aislamiento.
Por otra parte, en los últimos años tanto los soportes informáticos como los
programas de cálculo molecular han evolucionado proporcionando a los
investigadores herramientas de cálculo fácilmente disponibles. Éstos permiten
predecir diversas propiedades moleculares, entre ellas las espectroscópicas:
desplazamientos en RMN, vibraciones en IR y también absorciones UV-vis.
227
Para realizar los cálculos UV-vis generalmente se utiliza el programa ZINDO

(Zerner 's Intermedíate Neglect Diatomic Differential Overlap)1 que incorpora el
hamiltoniano INDO (Intermediate Neglect of Differential Overlap). Aunque pueden
utilizarse otros, como el CNDO (Complete Neglect of Differential Overlap) para
calcular estas transiciones.
En el campo de los flavonoides los antecedentes bibliográficos sobre el

cálculo de las absorciones UV-visible no han sido tan abundantes como cabría
esperar, a pesar del gran auge experimentado en los modelos de cálculo. Los primeros
trabajos realizados emplearon métodos semiempíricos, utilizando modelos HMO
4
(Hückel MO)2 y PPP(Pariser-Parr-Pople).3 Así, Roshal y col. utilizaron el método
PPP SCF CI (PPP Self Consistent Field Configuration Interaction), utilizando
parámetros semiempíricos para calcular las bandas de absorción de flavona (figura
8.1).
Figura 8.1
Espectro de flavona experimental (línea continua), transiciones calculadas por Roshal y
col. (líneas verticales, la altura de las líneas es proporcional a la fuerza del oscilador).
De igual modo Cornard y col. empleando métodos semiempíricos calcularon

mediante un cálculo CI sobre una estructura optimizada usando AM1 las bandas de
absorción de quercetina (figura 8.2),5 3’,4’-dihidroxiflavona6 y de 2’-metoxiflavona7.
228
Figura 8.2
Espectro UV-vis de quercetina en MeOH (línea continua) y bandas de absorción
calculadas por Cornard y col. (líneas verticales).
Mitnik y col.8 calcularon mediante métodos ab initio el espectro UV-vis de

quercetina, utilizando para ello el método CHIH-DFT con una base 3-21G*(figura
8.3).
Figura 8.3
Espectro UV-vis de quercetina calculado con el modelo CHIH.
Asimismo, Cornard y col.9 calcularon las bandas de absorción del complejo

Zn(II)–3-hidroxiflavona empleando métodos TD-DFT (B3LYP con bases 6-31G(d,
p)) para obtener los estados excitados (figura 8.4).
229
Figura 8.4
Espectro UV-vis del complejo Zn(II)–3-hidroxiflavona en metanol (linea continua).
Posiciones de las transiciones electrónicas calculadas (líneas verticales).
230
Capítulo VIII: Resultados y Discusión
8.2.1. Cálculo de las transiciones electrónicas de flavona
A la vista de las escasas publicaciones previas sobre el cálculo de las

transiciones electrónicas UV-vis de los flavonoides, y que los resultados no se ajustan
a los espectros obtenidos experimentalmente, se decidió realizar un estudio más
exhaustivo utilizando diversos método teóricos.
Como primera aproximación se utilizó el programa ZINDO, implementado en
el programa CAChe.10 Así, la estructura de la flavona (figura 8.5) se minimizó
mediante el Programa MOPAC 2002 integrado en CAChe utilizando el Hamiltoniano
PM3. Se consideraron cuatro geometrías, las cuales difieren en el ángulo diedro φ
entre el anillo B y el C: 0, 30, 60 y 90 grados y se calcularon los espectros de
absorción para cada una de ellas usando el método semiempírico ZINDO con el
Hamiltoniano INDO/1. En la figura 8.6 se muestran en diferentes colores los
espectros calculados (AB0-PM3, AB30-PM3, AB60-PM3 y AB90-PM3), y en la
figura 8.7 el espectro de flavona en metanol:11 λmáx. 250, 294 y 307 (hombro) nm. En
todos los casos se observan que los espectros difieren bastante del experimental.
C
O φ
Α B
O
Figura 8.5
231
286
277
261
AB0-PM3
AB30-PM3
AB60-PM3
AB90-PM3
241
283
200 213 226 239 252 264 277 290 303 316 329 341 354 367 380 393
nm
Figura 8.6.
Espectros UV-vis calculados con ZINDO/INDO1 para flavona a distintos valores de φ.
Figura 8.7
Espectro de UV-vis de flavona en metanol.
Otra posibilidad con el método ZINDO es usar una aproximación ZINDO-

RPA (Random-Phase Approximation). Así, para el cálculo de los espectros se utilizó
el programa Arguslab,12 debido a que el programa CAChe no implementa este
232
modelo. De esta forma, se obtuvieron los valores de λmax: 222, 251 y 295 nm (figura
8.8). La línea del espectro se generó con el programa SWizard.13
90000
80000
295
70000
60000
50000
222
40000
30000
251
20000
10000
0
400 377 357 339 323 308 294 282 270 260 250 241 233 225 217 211 204
nm
Figura 8.8
Espectro UV-vis calculado con ZINDO/RPA para flavona
Al no obtener resultados satisfactorios se consideró la posibilidad de utilizar

ZINDO para refinar las estructuras obtenidas mediante minimización con PM3.
Cuando esto se llevó a cabo con la estructura φ=30 las transiciones calculadas fueron
239, 275, 283 nm (figura 8.10,  AB30-Z), mientras que cuando se minimizó la
estructura φ=0 se obtuvieron absorciones a mayor longitud de onda: 249, 292 y 302
nm, más próximas a los valores experimentales (figura 8.10,  AB0-Z).
233
8.2.2. Influencia del disolvente
Con el fin de mejorar estos resultados se decidió considerar la influencia del

disolvente, hay que tener en cuenta que la inmensa mayoría de las mediciones de las
propiedades moleculares se hacen en presencia de él. El papel del disolvente puede
ser muy variado, siendo en ocasiones muy importante, por ejemplo en reacciones
donde se producen rupturas de enlaces con aparición de cargas, el fenómeno de
solvatación de las especies cargadas hace que la reacción sea mucho menos costosa
energéticamente que en el vacío, e incluso puede hacer variar el mecanismo de
reacción. Este fenómeno se conoce como efecto electrostático del disolvente, y es el
efecto más importante a tratar.
Una aproximación para valorar sus efectos consiste en considerar al
disolvente como un continuo y caracterizarlo por su constante dieléctrica εo. Para ello
se genera una cavidad donde se aloja la molécula, lo cual requiere una energía que se
calcula según la electrostática clásica. El disolvente como medio continuo (sin
estructura), se polariza por efecto del soluto provocando una respuesta electrostática
que afecta a la energía, la estructura y las propiedades de este último. Para considerar
el efecto del disolvente se pueden utilizar varios modelos:
El modelo de Onsager, es el más simple y considera la cavidad del

disolvente esférica, de esta forma el potencial que genera el disolvente queda
perfectamente definido por el radio de la esfera (R) y εo. Como resulta obvio, este
modelo no proporciona buenos resultados en moléculas que se alejan de esta
geometría.
El modelo del continuo polarizable (PCM, Polarizable Continuum Model),

fue desarrollado originalmente por Tomasi, Miertus y Scrocco. En él, el solvente es
tratado como un dieléctrico continuo infinito, mientras que el soluto se localiza en
una cavidad molecular obtenida en términos de esferas que rodean a cada átomo con
un radio r, y se suman espacialmente todas. A este procedimiento también se le
234
conoce como generador de poliedros (GEPOL, Generating Polyhedra), y garantiza

que la cavidad mantenga la forma real de la molécula. La superficie divisoria entre el
solvente y el soluto se divide en pequeños elementos utilizados para calcular las
integrales de la superficie como sumas finitas. Estos elementos, llamados tesserae se
definen como proyecciones en la superficie de las caras del poliedro inscrito en cada
esfera. Cada tesserae está caracterizado por sus vértices, su área y su número de
puntos representativos (el promedio de vértices en la superficie). Cuanto mayor sea el
número de tesseraes utilizado (y menor el área que los define), más preciso será el
cálculo de las integrales de la superficie, aunque lógicamente se incrementará el coste
computacional.
Los modelos continuos no son capaces sin embargo de describir las
interacciones químicas específicas entre el soluto y el disolvente, como por ejemplo la
formación de enlaces de hidrógeno. De esta manera, cuando sea importante tener en
cuenta estas interacciones solvente-soluto, es necesario la inclusión específica de
algunas moléculas reales de disolvente junto con la molécula de soluto y calcular todo
el sistema como un clúster o supermolécula, junto con el dieléctrico continuo. Esta
aproximación, aunque es mucho más precisa, dificulta y aumenta los cálculos a
realizar, por lo que no se ha utilizado.
El modelo de Tomasi es mucho más adecuado ya que genera una buena
representación de la geometría molecular. Sin embargo, tiene un problema común con
el modelo de Onsager y es que la cavidad es fija, y la optimización de la geometría
molecular introduce un error, debería permitirse por tanto que la cavidad varíe en la
optimización. Esta es la base del siguiente modelo.
El modelo de isodensidades ajusta la cavidad a las líneas de isodensidad

electrónica de la molécula de soluto, hasta que consigue la autoconsistencia en la
cavidad. Esto se hace a la vez que se resuelve la ecuación de Schrödinger del sistema.
Es un modelo muy costoso computacionalmente, pero es el único que permite
considerar el efecto del disolvente de forma cuántica.
235
A la vista de estas consideraciones, una primera aproximación se realizó

utilizando el modelo de Onsager. Para estimar el radio de la cavidad se utilizó el
programa Gaussian 03,14 el cual calcula el volumen molecular en un contorno de
0,001 electrones/bohr3. A partir de este dato se determina el radio para el modelo de
Onsager, el cual es superior en 0,5Å al radio correspondiente al volumen calculado.
Así, el valor del radio de Osanger resultó ser de 4,85 Å.
En la figura 8.9 se compara la molécula (representada utilizando el modelo
CPK), con una esfera azul que representa la cavidad correspondiente al radio
calculado con gaussian 03 y una esfera roja con un radio de 7.0 Å que contiene a la
molécula en su totalidad.
O
flavona
Figura 8.9
Con el fin de establecer si distintos valores de R ejercían alguna influencia y

en que sentido, los cálculos se realizaron considerando ambos radios (R= 4,85 Å y 7
Å), y ase aplicaron a las estructuras φ=0º (AB0) y φ=30º (AB30).
Los valores obtenidos para la estructura AB0 y una cavidad de radio 4,85Å,
coincidieron con los obtenidos cuando no se consideraba la presencia de disolvente
(figura 8.10,  AB0-Z). En cambio para un radio de la cavidad de 7Å los valores de
las absorciones fueron: 251, 293, 300 nm (figura 8.10,  AB0-7).
Para la estructura AB30 los valores calculados coinciden para ambas
cavidades, siendo: 248, 290 y 294 nm (figura 8.10,  AB30-4,85).
236
AB0-PM3
AB0-7
AB0-Z
AB30-PM3
AB30-4,85
AB30-Z
201 211 221 231 242 252 262 272 283 293 303 313 324 334 344 354 365 375 385 395
nm
Figura 8.10
Comparación de los espectros UV-vis para distintos valores de R y φ.
A la vista de que se obtenían resultados aproximados, pero no totalmente

coincidentes, se decidió aumentar el nivel de los cálculos utilizando el programa
Gaussian 03. Así, de nuevo tomando flavona como referencia se llevó a cabo una
minimización empleando la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) y sin ninguna
restricción geométrica. Para ello se utilizó el funcional híbrido triparamétrico de
Becke, el cual tiene en cuenta los efectos de correlación local y correcciones según el
gradiente de Lee, Yang y Parr (B3LYP), con una base 3-21g. Sobre esta estructura
minimizada se realizaron cálculos TD-DFT (Time domain-DFT) para el estado
excitado lo que permitió calcular las absorciones correspondientes a las transiciones
electrónicas permitidas.
Estos cálculos se realizaron con simulación del disolvente utilizando un
modelo de polarización continua (PCM). Dentro de este modelo se pueden introducir
diversos parámetros para definir la cavidad. Por defecto, el método que emplea G03
237
en los cálculos PCM es el UA0 (United Atom Topological Model), en el que se sitúa
una esfera entorno a cada átomo pesado del soluto, incluyendo los átomos de
hidrógeno en la esfera del átomo al cual están unidos. La cavidad se puede modificar
incluyendo esferas alrededor de cada uno de los átomos de hidrógeno.∗
En un primer estudio se decidió utilizar una base 3-21g, que significa una
función de 3 gausianas (para orbitales internos) y una función que emplea dos
gausianas y otra función (para orbitales atómicos de valencia).
La estructura molecular de la flavona se optimizó utilizando esta base y el
modelo de polarización continua (PCM) para simular el efecto del disolvente
(MeOH). Con estos parámetros el cálculo de las transiciones electrónicas indicó
máximos a longitudes de onda de 266 y 280 nm, los cuales difieren bastante de los
experimentales (250, 294 y 307 nm). A continuación se introdujo una modificación
UFF (United Force Field) que considera esferas individuales en los átomos de
hidrógeno, obteniendo unas longitudes de onda de 255, 281 y 293 nm. Una
modificación adicional de este modelo es la construcción de la superficie de la
cavidad añadiendo el radio del disolvente (SAS, solvent accesible surface) al de los
átomos. De este modo los resultados fueron λmáx: 254, 275 y 291 nm.
Los modelos que utilizan los radios establecidos por Bondi para construir las
esferas en torno a los átomos de la molécula de soluto condujeron a los máximos 254,
275, 291 nm. Si se utiliza el modelo que usa los radios determinados por Pauling los
resultados son 255, 283, 295 nm.
∗
Modelo de superficie denominado SES (Solvent Excluding Surface) en el que se añaden
esferas para suavizar la superficie en función del radio del disolvente. Este modelo se utiliza
por defecto en los cálculos PCM.
238
Figura 8.11
Cavidades del soluto según los distintos modelos empleados: PCM (azul), UFF-SAS (verde), UFF-
SES (rojo), Pauling-SES (negro), Bond-SESi (amarillo).
En las figuras 8.12 y 8.13 se muestran las diferentes cavidades Pauling-SES, Pauling-
SAS y Bondi-SES.
239
Figura 8.12
Cavidades del soluto según los distintos modelos empleados: Pauling-SES (color sólido), Pauling-
SAS (color translúcido)
Figura 8.13
Cavidades del soluto según los distintos modelos empleados: Pauling-SES (color sólido), Bondi-
SES (red azul).
A la vista de que con la base 3-21g los resultados eran aproximados pero no
del todo coincidentes, se decidió cambiar a una base más refinada, aunque esto
implicase un mayor consumo de recursos de cálculo, pasando de apenas 1 h a 24 h.
Para ello se empleó una base 6-311++g(2d,2p) en la que la capa interior se define con
seis gausianas. Y cada base de la capa de valencia se divide en tres partes que se
definen con tres, una y una gausianas.
Los resultados para los diversos modelos de cavidad del soluto se muestran
en la tabla 8.1 y figura 8.14. Se puede observar que el cambio de base conduce a
resultados más aproximados a los experimentales. En concreto, el modelo que mejor
240
se ajusta es el que considera los radios de Pauling y la aproximación SES (Solvent

Excluded Surface) para construir la superficie.
Tabla 8.1
Abs. máxima (nm)
Experimental (MeOH) 250 294 307 hombro
B3LYP/3-21g, PCM 256 266 281
B3LYP /3-21g, PCM UFF- SES 255 281 293
B3LYP /3-21g, PCM UFF-SAS 254 275 291
B3LYP /3-21g, PCM Bondi- SES 255 283 295
B3LYP /3-21g, PCM Pauling- SES 255 284 295
B3LYP /6-311++g(2d,2p), PCM 248 289 299
B3LYP /6-311++g(2d,2p), PCM UFF- SES 248 288 299
B3LYP /6-311++g(2d,2p), PCM Pauling- SES 247 292 305
B3LYP /6-311++g(2d,2p), PCM Pauling- SAS 250 280 295
B3LYP /6-311++g(2d,2p), PCM Bondi-SES 247 290 300
B3LYP /6-311++g(2d,2p), PCM Bondi- SAS 250 280 294
Tabla 8.1 Resumen de los resultados con los distintos modelos de cálculo
para flavona.
241
310
300
290
280
270
260
250
240
1 2 3
Experimental (MeOH) B3LYP/3-21g, PCM

B3LYP/3-21g, PCM UFF-SES B3LYP/3-21g, PCM UFF-SAS
B3LYP/3-21g, PCM Bondi- SES B3LYP/3-21g, PCM, Pauling- SES
B3LYP/6-311++g(2d,2p), PCM B3LYP/6-311++g(2d,2p), PCM UFF- SES
B3LYP/6-311++g(2d,2p), PCM Pauling- SES B3LYP/6-311++g(2d,2p), PCM Pauling- SAS
B3LYP/6-311++g(2d,2p), PCM Bondi- SES B3LYP/6-311++g(2d,2p), PCM Bondi- SAS
Figura 8.14
Comparación de las absorciones de flavona calculadas junto con la experimental (azúl oscuro)
Las absorciones calculadas con los modelos Pauling-SES y Bondi-SES son

similares, siendo también muy parecidas las cavidades generadas, tal y como se puede
observar en la figura 8.14.
En la figura 8.15 se muestra el espectro UV-vis calculado a partir de la fuerza
del oscilador para las distintas transiciones utilizando B3LYP/6-311++g(2d,2p),
Pauling-SES.15;16 Como se observa, los resultados obtenidos se ajustan grandemente a
los valores experimentales, tanto el la longitud de onda como en la forma de las
bandas de absorción.
242
Figura 8.15
Espectro calculado para flavona mediante B3LYP/6-311++g(2d,2p), Pauling-SES
243
8.2.3. Aplicación a otros flavonoides
Con el fin de comprobar la validez de esta metodología a la hora de predecir

la absorción de otras flavonas, se estudió la 3’,4’-dimetoxiflavona. Su espectro UV-
vis en metanol se indica en la figura 8.16
OCH3
O
OCH3
O
3',4'-dimetoxiflavona
Figura 8.16
Espectro UV-vis (MeOH) de la 3’,4’-dimetoxiflavona
Los resultados obtenidos se indican en la tabla 8.2. Sorprende que el método

que añade el radio del disolvente para estimar la cavidad de solvatación (Pauling-SAS
o Bondi-SAS), es la que da resultados más aproximados a los experimentales. Esto
difiere de los resultados obtenidos para la flavona, donde el resultado más ajustado
era el obtenido cuando no se tenía en cuenta el radio del disolvente (Pauling-SES).
244
TABLA 8.2
Abs. máxima (nm)
Experimental 242 314 333
Bondi-SES 239 296 322
Bondi-SAS 243 309 325
Pauling-SES 243 284 320
Pauling-SAS 243 309 325
Tabla 8.2. Resumen de los resultados con los distintos modelos de cálculo para la
3’,4’-dimetoxiflavona.
Figura 8.17
Representación de las cavidades de la 3’,4’dimetoxiflavona calculadas con radios Bondi, SAS
(transparente), SES (sólido).
Con el fin de ampliar estos estudios se realizaron cálculos para un esqueleto

de flavonoide diferente como es la isoflavona, en particular se analizó la 5,7-
dimetoxiisoflavona. La estructura de este compuesto es lo suficientemente distinta de
la de los dos ejemplos anteriores como para introducir nuevas variables que pudiesen
arrojar alguna luz sobre el comportamiento de los métodos de cálculo. En la tabla 8.3
se muestran los resultados. Observando que al igual que en el caso de flavona los
245
resultados que mejor se ajustan a los experimentales son los obtenidos mediante los
modelos Bondi-SES y Pauling-SES.
H3CO O
H3CO O
5,7-dimetoxi-isoflavona
Figura 8.18
Espectro UV-vis (MeOH) de 5,7- dimetoxiisoflavona
TABLA 8.3. Abs. máxima (nm)

Experimental 251 308 hombro
rb3lyp/6-311++g(2d,2p) Pauling-SAS 268 299
rb3lyp/6-311++g(2d,2p) Pauling-SES 263 311
rb3lyp/6-311++g(2d,2p) Bondi-SAS 261 300
rb3lyp/6-311++g(2d,2p) Bondi-SAS 263 311
Tabla 8.3. Resumen de los resultados con los distintos modelos de cálculo para la
5,7-dimetoxiisoflavona.
246
Figura 8.19
Representación de las cavidades de la 5,7-dimetoxiisoflavona calculadas con radios Pauling, SAS
(transparente), SES (sólido).
Los resultados obtenidos para los tres flavonoides estudiados llevan a pensar
que hay que realizar estudios más detallados. Debe existir algún tipo de
condicionamiento estructural o de índole electrónico que justifique el que para la
flavona y la 5,7-dimetoxiisoflavona la superficie SES sea la que lleve a resultados
más coincidentes con los experimentales, mientras que para la 3’,4’-dimetoxiflavona
sea la SAS. Sobre todo si se tiene en cuenta que la diferencia de tamaño entre las
cavidades SES y las SAS es bastante considerable (figuras 8-12, 8.17 y 8.19).
A la vista de los anteriores resultados se puede concluir que para predecir de

forma fiable los espectros de absorción electrónica de los flavonoides hay que recurrir
a métodos que exigen un fuerte esfuerzo computacional (aprox. 24 horas en
ordenadores del CESGA), y que es necesario utilizar modelos en los que se tiene en
cuenta el efecto del disolvente. Entre las posibilidades exploradas, el uso de métodos
TD-DFT B3LYP con un modelo PCM para el disolvente, con radios establecidos por
el modelo de Pauling o el de Bondi son los más adecuados cuando se utiliza el
programa Gaussian 03.
247
Capítulo VIII: Referencias Bibliográficas
8.1. Zerner, M. C.; Lowe, G. H.; Kirchner, R. F.; Mueller-Westerhoff, U. T. J. Am.

Chem. Soc. 102, 589 (1980). Zerner, M.C.; Correa de Mello, P.; Hehenberger, M. Int.
J. Quant. Chem. 21, 251 (1982). Zerner, M.C. en Reviews of Computational
Chemitry, Ed. K.B. Lipkowitz y D.B. Boyd (VCH Publishing,New York, 1991), vol.
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(Theochem) 2004, 681, 7176.
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Capítulo VIII: Referencias Bibliográficas
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8.11. Los espectros de los productos han sido obtenidos de : “The systematic Identification
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Berlin 1970.
8.12. ArgusLab 4.0.1, M. A. Thompson. Planaria Software LLC, Seattle, WA.

http://www.arguslab.com.
8.13. Gorelsky, S. I. SWizard program, http://www.sg-chem.net/, CCRI, University Of

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8.14. Gaussian 03 Revision C.01, Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria,
G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, Jr., J. A.; Vreven, T.; Kudin, K.
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Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara,
M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.;
Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.;
Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.;
Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.;
Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.;
Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.;
Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.; Clifford, S.;
Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.;
Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; Nanayakkara, A.;
Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez,
C.; y Pople, J. A.; Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
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8.16. O'Boyle, N. M.; Tenderholt, A. L.; Langner. K. M. J. Comp. Chem., 2007.
249
Capítulo IX:
Conclusiones
Capítulo IX: Conclusiones
9. CONCLUSIONES
1. Se ha estudiado la ciclación radicalaria con transferencia de atómo de N-

aliltricloroacetamidas con Cu(I) en ausencia de disolvente e irradiación con
microondas. Una vez optimizadas las condiciones de reacción se encuentra que
únicamente es necesario un 50 mol% de CuCl y que la reacción conduce a las
correspondientes pirrolidin-2-onas en rendimientos aceptables, en tiempos de
reacción muy cortos (1-11 min) y sin necesidad de utilizar atmósfera inerte. Los
resultados obtenidos demuestran la viabilidad de la irradiación con microondas
para potenciar reacciones radicalarias. El procedimiento se ha aplicado a la
síntesis del esqueleto presente en los alcaloides indolizidínicos. La utilización de
un 10 mol% de líquido iónico (cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio) acortan un
mínimo de tres veces los tiempos de reacción.
2. Se ha realizado el estudio de la halogenación radicalaria de compuestos

aromáticos con CuX2 mediante potenciación con microondas. Se establece que la
halogenación de antraceno necesita de un susceptor como el grafito,
obteniéndose, cuando se utiliza CuCl2, el 9,10-dicloroantraceno en muy buen
rendimiento. Si en su lugar se emplea un líquido iónico (cloruro de 1-butil-3-
metilimidazolio), la selectividad de la reacción varía y se forma mayoritariamente
el 9-cloroantraceno. El procedimiento de halogenación radicalaria se extiende a la
halogenación de otros sistemas aromáticos, concluyendo que el proceso
transcurre de forma más efectiva cuando el potencial de ionización de los
compuestos es bajo, excepto cuando éste presenta un átomo de nitrógeno.
3. Se ha abordado la síntesis de dibenzofulvenos a partir de fluoreno y

benzaldehídos con diferentes patrones de sustitución mediante irradiación con
microondas. El estudio de diversas condiciones de reacción ha llevado a
establecer que los mejores resultados se obtienen cuando se utiliza un disolvente
253
de alto punto de ebullición como es el diglime y KOH como base, o en ausencia

de disolvente con t-BuOK. Las condiciones desarrolladas para la condensación
son compatibles con la presencia en el anillo del aldehído de grupos metoxilo,
halógenos y nitrilos pero no con la presencia de grupos hidroxilo, problema que
se solventa empleando el grupo bencilo como protector. El procedimiento
desarrollado se puede aplicar a la preparación de fotoconductores utilizados en
electrofotografía y en fármacos.
4. Se han establecido las bases para la síntesis de flavonas mediante la reacción de

Mentzer a partir de fenoles y benzoilacetatos con diferentes patrones de
sustitución, por irradiación con microondas. La reacción transcurre en tiempos
muy cortos y en muy buenos rendimientos (66-96%). Se realiza un estudio
comparativo entre el procedimiento convencional y el potenciado por microondas
y de forma general se puede establecer que los rendimientos obtenidos mediante
microondas triplican los descritos con anterioridad por métodos convencionales y
que los tiempos de reacción se reducen en 50 veces. Los estudios realizados sobre
el mecanismo de la reacción demuestran que la reacción transcurre a través de la
formación de una α-oxo cetena, y constituye un ejemplo de la existencia de
efecto específico de microondas.
5. Se ha demostrado que el ácido tiobenzoico, un grupo más activado que el ácido

carboxílico, constituye una buena alternativa para la síntesis asistida por
microondas de 2-arilbenzoxazoles, y 2-fenilbenzotiazol en ausencia de disolvente.
6. Se ha desarrollado un método general, rápido y eficaz para la síntesis de

benzoxazoles y benzotiazoles a partir de ácidos carboxílicos y o-aminofenol,
o-aminotiofenol, u o-fenilendiamina respectivamente. La reacción se lleva a cabo
en ausencia de disolvente y necesita de un reactivo tal como el P4S10 o el reactivo
de Lawesson para activar el grupo carboxilo, siendo mucho más efectivo el
último. Estos resultados contribuyen a ampliar la gama de aplicaciones del
254
reactivo de Lawesson. El método es competitivo con los anteriormente descritos

en la bibliografía, tanto con calentamiento convencional como con microondas,
conduciendo a buenos rendimientos en tiempos muy cortos de reacción.
7. Se han modelado los espectros UV-vis de flavona, 3’,4’-dimetoxiflavona y

5,7-dimetoxiisoflavona utilizando diversos métodos semiempíricos y ab
initio. Se demuestra la necesidad de considerar el efecto del disolvente con
un modelo de polarización continua, estudiándose la influencia de los
distintos tipos de cavidades moleculares. La base de cálculo más adecuada
resultó ser la B3LYP 6-311g, que aunque requiere un esfuerzo
computacional elevado proporciona valores de λmax para las transiciones
electrónicas muy aproximados a los experimentales.
255
Capítulo X:
Experimental
Capítulo X: Experimental General
10.1. GENERAL
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro BRUKER AC-300

(300.13 MHz para 1H y 75.47 para 13
C), o en un espectrómetro Varian Mercury
300M. Los desplazamientos químicos están expresados en unidades δ (ppm) y las
constantes de acoplamiento en Hz, y como referencia la frecuencia de la señal del
disolvente.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Gallemkamp y no están

corregidos.
Los espectros de IR se realizaron en un espectrofotómetro BOMEN sobre

pastillas de KBr para los productos líquidos, y en un “goldengate” para los productos
sólidos.
Los espectros de masas de baja resolución se midieron en un sistema Hewlett-

Packard 59970 –GC/MS operando a 70 eV, o en un TRACE DSQ TERMO
FINNIGAN.
Los espectros de UV se realizaron en un equipo Cary 100 de Varian.
Los análisis elementales han sido realizados en un equipo CARLOHERBA

EA 1108.
Para la cromatografía en capa fina se empleó gel de sílice GF-254 Merck y

las manchas se visualizaron bajo luz (254 nm) para los compuestos que absorben a
dicha longitud de onda, y también por revelado empleando yodo, fosfomolíbdico,
FeCl3 (para compuestos fenólicos).
Como revelador de las capas finas para los flavonoides se empleó una
disolución de MeOH al 1% de difenilborato de etanolamina, y se fijan con una
259
disolución de polietilenglicol (PEG 6000) al 5% en etanol. Para su visualización se

utiliza una luz UV de 360 nm.
La purificación por cromatografía se refiere siempre a cromatografía en

columna a media presión con gel de sílice 230-400 mesh.
Para la cromatografía en preparativa se emplearon placas de 20 x 20 cm de

1mm de espesor, utilizando una mezcla de 60 g de gel de sílice GF-254 de Fluka, 20 g
de Kieselgel 60-Gde Merck y 160 g de agua destilada.
La alúmina activada empleada en la formación de los cetoesteres se introdujo

durante 4horas en una estufa de vacío a 180ºC.
El material de vidrio utilizado en las reacciones que exigieron condiciones

anhidras se secó por calentamiento a 140 ºC durante 12 horas y posterior enfriamiento
en corriente de argón seco.
Los disolventes utilizados en las reacciones se secaron por destilación sobre
un agente desecante adecuado, en atmósfera de argón inmediatamente antes de su
uso. Los agentes desecantes utilizados fueron P2O5 (CH2Cl2), KOH (piridina),
Na/Benzofenona (Tolueno), CaH2 y se mantiene sobre tamices moleculares en
atmósfera inerte (DMSO).
Las adiciones de disoluciones y disolventes se llevaron a cabo vía jeringa.
El secado de las disoluciones obtenidas tras la elaboración de cada reacción

se llevó a cabo con Na2SO4 ó MgSO4 anhidros.
El catalizador cloruro cuproso empleado en las síntesis de las

tricloroacetamidas se recristalizó por disolución en HCl concentrado y posterior
precipitación con abundante agua, después se filtró y lavó con etanol y éter etílico.
260
El cloruro cúprico empleada en la síntesis de antraceno y derivados se

deshidrata durante veinticuatro horas en una estufa a 100ºC cambiando el color azul
de la forma hidratada a un color castaño correspondiente a la forma anhidra.
Para las reacciones en microondas de tricloroacetamidas, antraceno,

flavonoides y fluoreno se empleó un Milestone modelo ETHOS D de potencia
máxima 1000W, y en el caso de los oxazoles se empleó un horno monomodo,
Discover, CEM Corp de potencia máxima 300W.
261
Capítulo X: Experimental tricloropirrolidonas
N-ALILTRICLOROACETAMIDA
CH2Cl2 H
NH2 N CCl3
1. Piridina
O
2. Cl3CCOCl
Alilamina 3-37
En un balón seco y bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió alilamina (1 g,

17.51mmol) en diclorometano seco a 0ºC (10 mL). Sobre la disolución se añadió
piridina seca (2.12 mL, 52.53mmol), y el cloruro de tricloroacetilo (1.95 mL, 35.03
mmol) gota a gota. La reacción se dejó 24 horas en atmósfera inerte, a temperatura
ambiente y con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10
mL), y se lavó sucesivamente la fase orgánica con agua (10 mL), una disolución de
HCl al 10% (10 mL), y salmuera (10 mL). Los extractos orgánicos se secaron, y
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía con AcOEt/ hexano (2:8)
como eluyente para obtener 3-37 (3.01 g, 85 %) como un sólido cristalino.
P.f. 30.8-31.2 ºC (hexano)

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (s ancho, 1H, NH), 5.92-5.79 (m, 1H,
CH=CH2), 5.25 (d, 1H, CH2=CH, J= 18.2 Hz), 5.20 (d, 1H, CH2=CH, J= 10.2 Hz),
3.97 (t, 2H, CH2N, J= 5.7 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 161.9 (C=O), 132.2 (CH=CH2), 117.6
(CH=CH2), 92.5 (CCl3), 43.5 (NCH2).
IR (KBr) ν: 3268 (NH), 1690 (C=O) 1535 (C=C) cm-1.
EM m/z (%):168 (M++2-HCl, 3); 166 (M++1-HCl, 7); 84 (100), 81 (74).
Análisis Elemental: Calculado para C5H6NOCl3: C, 29.66; H, 2.99; N, 6.92,
encontrado C, 29.40; H, 3.36; N, 6.79.
262
N,N-DIALILTRICLOROACETAMIDA
CH2Cl2
N N
H 1. Piridina O CCl3
2. Cl3CCOCl
Dialilamina 3-38
En un balón seco y bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió la dialilamina (5

g, 0.0515 moles) en diclorometano seco a 0ºC (15 mL). Sobre la mezcla se añadió
piridina seca (12.45 mL, 0.154 moles), y el cloruro de tricloroacetilo (11.5 mL, 0.103
moles) gota a gota. La reacción se dejó 24 horas en atmósfera inerte, a temperatura
ambiente y con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10
como eluyente para obtener 3-38 (8.8 g, 71%) como un aceite amarillento.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 5.91-5.72 (m, 2H, CH=CH2), 5.37-5.15 (m,
4H, CH=CH2), 4.40-4.28 (m, 2H, NCH2), 4.09-3.98 (m, 2H, NCH2).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.1 y 161.45 (C=O), 131.9 y 130.9
(CH=CH2), 120.3 y 118.9 (CH=CH2), 92.9 (CCl3), 52.4 y 50.6 (CH2N).
IR (Goldengate) ν: 1675 (C=O), 1408 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 243 (M++2, 3); 241 (M+, 3); 208 (M++2-Cl, 27); 206 (M+-Cl,
41), 124 (86), 82 (100).
Análisis Elemental: Calculado para C8H10NOCl3: C, 39.62; H, 4.16; N,
5.78., encontrado: C, 39.93; H, 3.92; N, 5.46.
263
N-ALIL-N-CICLOHEXILTRICLOROACETAMIDA
NH N CCl3
CH2Cl2
1. Piridina
2. Cl3CCOCl
Alilciclohexilamina 3-39
En un balón seco y bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió la

alilciclohexilamina (1 g, 7.23mmol) en diclorometano seco a 0ºC (10 mL). Sobre la
disolución se añadió piridina seca (2.2 mL, 0.021mol), y el cloruro de tricloroacetilo
(2 mL, 0.014 mol) gota a gota. La reacción se dejó 24 horas en atmósfera inerte, a
temperatura ambiente y con agitación. La mezcla de reacción se diluyó en
diclorometano (10 mL) mL, y se lavó sucesivamente la fase orgánica con agua (2×10
mL), una disolución de HCl al 10% (10 ml), y salmuera (10 mL). Los extractos
orgánicos se secaron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía con
AcOEt/ hexano (2:8) como eluyente para obtener 3-39 (1.75 g, 86%) como un sólido.
P.f. 55.7-56.9 ºC (hexano)

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 5.90-5.77 (m, 1H, CH=CH2), 5.21 (d, 1H,
CH=CH2, J= 17.4 Hz), 5.16 (d, 1H, CH=CH2, J= 11.0 Hz), 4.33 (t, 1H, CHN, J= 11.5
Hz), 3.94 (d, 2H, CH2N, J= 5.1 Hz), 1.88 (t ancho, 4H, CH2CH2, J= 15 Hz), 1.69 (d,
1H, CH2CH2, J= 13.2 Hz), 1.51 (c, 2H, CH2CH2, J= 12 Hz), 1.32 (c, 2H, CH2CH2, J=
13 Hz), 1.13 (t, 1H, CH2CH2, J= 12.7 Hz)
(CH=CH2), 93.8 (CCl3), 59.1 (CH-CH2), 47.1 (CH2N), 30.7, 25.6 y 25.2 (CH2
CH2CH2).
IR (KBr) ν: 1656 (C=O) cm-1.
EM m/z (%): 287 (M++4, 2); 285 (M++2, 8); 283 (M+, 8), 250 (M++2-Cl,
28); 248 (M+-Cl, 43); 166 (39), 83 (100).
Análisis Elemental: Calculado para C11H16NOCl3: C, 46.42; H, 5.67, N,
4.92, encontrado C, 46.16; H, 5.75, N, 4.99.
264
N-ALIL-N-CICLOPENTILTRICLOROACETAMIDA
O
NH Cl3C N
CH2Cl2
1. Piridina
2. Cl3CCOCl
Alilciclopentilamina 3-40
En un balón seco y bajo atmósfera de nitrógeno se disuelve

alilciclopentilamina (600 mg, 4.79mmol en diclorometano seco a 0ºC (10 mL). Sobre
la disolución se añade piridina seca (1.07 mL, 9.58 mmol), y el cloruro de
tricloroacetilo (1.15mL, 14,37 mmol) gota a gota. La reacción se deja 24 horas en
atmósfera inerte, a temperatura ambiente y con agitación. La mezcla de reacción se
disuelve en diclorometano (10 mL), y se lava sucesivamente la fase orgánica con
agua (10 mL), una disolución de HCl al 10% (10 mL), y salmuera (10 mL). Los
extractos orgánicos se secan, y concentran. El residuo se purifica por cromatografía
con AcOEt/ hexano (0.4:9.6) como eluyente para obtener 3-40 (1.14 g, 89%) como un
aceite.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 5.95-5.82 (m, 1H, CH=CH2), 5.20 (d, 1H,
CH=CH2, J= 17.7 Hz), 5.18 (d, 1H, CH=CH2, J= 9.7 Hz), 4.92 (s ancho, 1H, CHN),
3.92 (s ancho, 2H, CH2N), 2.06-1.58 (m, 8H, CH2CH2).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ:160.0 (C=O), 133.0 (CH2=CH), 116.2
(CH2=CH), 93.7 (CCl3), 60.8 (CHN), 46.9 (CH2N), 29.1 y 24.1 (CH2CH2).
IR (KBr, film): 1677 (C=O), 1417 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 275 (M++6, 1), 273 (M++4, 6); 271 (M++2, 10); 269 (M+, 17);
236 (M++2-Cl, 41); 234 (M+-Cl, 61), 152 (63), 84 (97), 69 (100).
5.18. y encontrado: C,44.24; H, 5.63; N, 5.27.
265
N-(4-METOXIBENCILIDEN)PROP-2-EN-1-AMINA
H MgSO4 N
+ NH2
MeO MeO
p-anisaldehído alilamina 3-44
Sobre una disolución de p-anisaldehído (5.45 g, 0.04 mmoles) en

diclorometano seco (20 mL), se añade MgSO4 (1.3 g), tamices moleculares de 3Å
activados mediante calor (1.2 g), y alilamina (2.51g, 0.04 mmoles). La mezcla se
mantiene con agitación mecánica durante 24 horas, se filtra y se concentra para
eliminar el diclorometano, y posteriormente se destila a vacío (0.05 mmHg, a 78ºC).
El producto final es un aceite 3-44 (5.9g, 84%), empleado en la siguiente etapa, sin
purificar.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H, CH=N), 7.71 (d, 2H, ArH, J=8.5
Hz), 6.94 (d, 2H, ArH, J= 8.5 Hz), 6.07 (ddt, 1H, CH=CH2, J= 17.1, 10.2 y 5.9 Hz),
5.24 (dc, 1H, CH2=CH, J= 17.1 y 1.6 Hz), 5.16 (dc, 1H, CH2=CH, J= 10.2 y 1.6 Hz),
4.23 (dc, 2H, CH2N, J=5.8 y 1.6 Hz), 3.85, (s, 3H, OMe).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 161.7 (C-OMe), 161.3 (CH=N), 136.1
(CH=CH2) 129.7 (CH, Ar), 129.1 (C cuartern. arom.), 115.9 (CH=CH2), 114.0 (CH
arom.), 63.4 (CH2N), 55.3 (OMe).
IR (KBr, film): 1649, 1608, 1511 cm-1.
EM m/z (%): 175 (M+, 55), 174 (100), 147 (21), 136 (49), 135 (67), 121
(27).
266
N-ALIL-4-METOXIBENCILAMINA
N N
NaBH4 H
MeO MeO
3-44 3-45
Sobre una disolución en etanol (20 mL) de N-(4-metoxibenciliden)prop-2-en-

1-amina (3-44) (2 g) preparada en el paso anterior, se añade en pequeñas dosis NaBH4
(521 mg, 13.8 mmol). Transcurridas 48 horas, se evapora el disolvente, el crudo se
disuelve en eter etílico (20 mL), y se extrae con una disolución de HCl al 10% (3x15
mL). La fase acuosa se basifica con NaOH al 10% y se extrae con diclorometano
(3x10mL), la fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, y se evapora. El
producto final N-alil-4-metoxibencilamina 3-45 (1.9 g, 94%) es un aceite de alta
pureza, válido para RMN, y que se emplea en la siguiente etapa sin ningún tipo de
purificación.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H, ArH, J= 8.6 Hz), 6.87 (d, 2H,
ArH, J= 8.6 Hz), 5.93 (ddt, 1H, CH=CH2, J= 17.1, 10.7 y 5.9 Hz), 5.20 (dd, 1H,
CH=CH2, J= 17.2 y 1.1 Hz), 5.12 (dd, 1H, CH=CH2, J= 10.2 y 1.1 Hz), 3.80 (s, 3H,
OMe), 3.73 (s, 2H, ArCH2), 3.27 (d, 2H, NCH2CH, J= 5.9 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 158.6 (C-OMe), 136.6 (CH=CH2), 132.4
(cuart. arom.), 129.3 (CH arom.), 115.9 (CH=CH2), 113.8 (CH arom.), 55.2 (OMe),
52.7 y 51.7 (2xCH2).
IR (KBr, film): 1611, 1513 cm-1.
EM m/z (%):177 (M+, 35), 176 (62), 148 (35), 135 (37), 121 (100).
267
N-ALIL-N-(4-METOXIBENCIL)TRICLOROACETAMIDA
O
CH2Cl2 N CCl3
N
H
1. Piridina MeO
MeO
2. Cl3CCOCl
3-45 3-41
En un balón seco y bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió a N-alil-4-

metoxibencilamina (3-45) (1.5 g, 8.47mmol) en diclorometano seco a 0ºC (10
mL). Sobre la disolución se añadió piridina seca (2.04 mL, 0.025mol), y el
cloruro de tricloroacetilo (1.9 mL, 0.016 mol) gota a gota. La reacción se dejó
24 horas en atmósfera inerte, a temperatura ambiente y con agitación. La
mezcla de reacción se diluyó en diclorometano (10 mL), y se lavó
sucesivamente la fase orgánica con agua (2×10 mL), una disolución de HCl al
10% (10 mL), y salmuera (10 mL). Los extractos orgánicos se secaron, y
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía con AcOEt/ hexano
(0.5:9.5) como eluyente para obtener 3-41 (2.28g, 84%) como un aceite.
ArH, J= 7.2 Hz), 5.90- 5.70 (m, 1H, CH=CH2), 5.38-5.10 (m, 2H, CH=CH2), 4.92,
4.62, 4.26, 3.92 (s ancho, 4H, CH2NCH2), 3.82 (s, 3H, OMe).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.0 y 160.8 (C=O), 159.2 (C-OMe), 132.0,
130.8, 129.5, 128.5 (Ar, CH=CH2), 119.7 y 118.4 (CH=CH2), 114.2 (Ar), 93.2 (CCl3),
55.3 (OCH3), 51.9, 50.9, 49.5 (CH2).
IR (Goldengate) ν: 1678 (C=O), 1613, 1513 cm-1.
EM m/z (%): 325 (M++4, 0.6); 323 (M++2, 1.7); 321 (M+, 1.8); 288 (M++2-
Cl, 36); 286 (M+-Cl, 47), 252 (27), 250 (57), 121 (100).
Análisis Elemental: Calculado para C13H14NO2Cl3: C, 48.40; H, 4.37; N,
4.34, encontrado C, 47.96; H, 4.01; N, 4.42.
268
N-ALIL-N-FENILTRICLOROACETAMIDA
NH N CCl3
CH2Cl2
1. Piridina
2. Cl3CCOCl
N-alilanilina 3-42
En un balón seco y bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió N-alilanilina (1 g,

7.5mmol) en diclorometano seco a 0ºC (10 mL). Sobre la disolución se añadió
piridina seca (1.77 mL, 0.022mol), y el cloruro de tricloroacetilo (1.67 mL, 0.015
mol) gota a gota. La reacción se dejó 24 horas en atmósfera inerte, a temperatura
ambiente y con agitación. La mezcla de reacción se disolvió en diclorometano (10
como eluyente para obtener 3-42 (1.83 g, 88%) como un aceite.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.31 (m, 5H, Ph), 6.01-5.88 (m, 1H,
CH=CH2), 5.22 (d, 1H, CH=CH2, Jcis= 9.9 Hz), 5.13 (d, 1H, CH=CH2, Jtrans= 17.0
Hz), 4.39 (d, 2H, CH2N).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 160.6 (C=O), 141.5 (cuaternario, Ar), 131.5,
130.0, 129.3 y 129.0 (Ar y CH=CH2), 120.0 (CH=CH2), 93.6 (CCl3), 58.2 (NCH2).
IR (Goldengate) ν: 1678 (C=O), 1595, 1493 (C=C) cm-1
EM m/z (%): 283 (M++6, 0.3); 281 (M++4, 4); 279 (M++2, 13); 277 (M+,
14); 244 (M++2-Cl, 7); 242 (M+-Cl, 12); 160 (92), 132 (60), 119( 43), 77 (100).
5.03, encontrado: C, 47.87; H, 3.11; N, 5.15.
269
N-BENCILOXICARBONIL-2-HIDROXIMETILPIPERIDINA
ClCOOCH2Ph
OH OH
N N
H NaHCO3 10% Cbz
AcOEt
2-hidroximetilpiperidina 3-46
Sobre una disolución de 2-hidroximetilpiperidina (5 g, 43.41 mmol) en 50

mL de una disolución acuosa de NaHCO3 del 10% (8 g, 83 mL) y 50 mL de AcOEt,
enfriado a 0ºC, se añadió gota a gota carboxibencilo (18.6 mL, 130.22 mmol). Una
vez finalizada la adición, la reacción se mantiene con agitación a temperatura
ambiente durante 24 h. Se separan las dos fases. Y la fase acuosa se lava con 20 mL
de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con 20 mL de HCl del
10%, posteriormente con 20 mL de agua, se secan y concentran. El residuo se purificó
por cromatografía en acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente obteniéndose 3-46
(7.5 g, 70%) como un aceite.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (s, 5H, ArH); 5.13 (s, 2H, CH2Ph);
4.40-4.33 (m, 1H, CHN); 4.03 (d ancho, 1H, CH2N); 3.8 (dd, 1H, CH2OH, J=11.1 y
6.0 Hz); 3.63 (dd, 1H, CH2OH, J=11.1 y 6.0 Hz); 2.94 (t ancho, 1H, CH2N); 1.69-
1.45 (m, 6H, CH2×3).
IR (KBr) υ: 1680 (C=O) cm-1.
EM m/z (%): 218 (M+ -CH2OH, 17), 174 (27), 142 (M+-OCH2Ph, 0.5), 114
(M+ -COOCH2Ph, 1), 115 (100).
270
N-BENCILOXICARBONIL-2-FORMILPIPERIDINA
C2O2Cl2
OH
N N CHO
Cbz Cl2CH2/ DMSO Cbz
3-46 3-47
Sobre una disolución de cloruro de oxalilo (0.29 mL, 3.32 mmol) en

diclorometano seco (10 mL) a -60º C y bajo argón, se añadió DMSO seco (0.22 mL)
en diclorometano (3 mL). Transcurridos 10 min fue añadida una disolución de 3-46
(710 mg, 2.85 mmol) en diclorometano seco (6 mL), manteniéndose con agitación
durante 15 min. Se adicionó trietilamina (2.2 mL, 15.8 mmol) y se llevó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción se añadió agua (13
mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Los
extractos orgánicos se lavaron con HCl del 1%, Na2CO3 del 4% y NaCl saturado, se
secaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto 3-47 como un
aceite (590 mg, 84%) que sin posterior purificación fue empleado en la reacción
siguiente.
IR (KBr) υ: 1732 (C=O), 1698 (C=O) cm-1.
271
N-BENCILOXICARBONIL-2-(2-METOXICARBOXIETENIL) PIPERIDINA
Ph3P=CHCOOMe
N CHO N COOMe
Cbz Cbz
Tolueno
3-47 3-48
El aldehído 3-47 (20.8 mmol) se disolvió en tolueno seco (275 mL) y se

añadió Ph3P=CHCOOMe (8.4 g, 24.96 mmol), manteniéndose a 80ºC bajo argón
durante 12 h. Se retiró la reacción, se concentró el tolueno a presión reducida y el
producto se purificó por cromatografía con acetato de etilo/hexano (2:8) como
eluyente, obteniendo 3-48 (4.7 g, 75%) como un aceite.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (s, 5H, ArH), 6.89 (dd, 1H, J=15.9 y 4.1
Hz, CH=CHCOOMe), 5.83 (dd, 1H, CH=CHCOOMe), 5.13 (s, 2H, CH2Ph), 5.04 (s
ancho, 1H, CHN), 4.08 (d ancho, 1H, J=12.7 Hz, CH2N)), 3.73 (s, 3H, OMe), 2.90(t
ancho, 1H, CH2N, J=11.5 Hz), 2.84 (m, 1H, CH2N), 1.84-1.39 (m, 6H, -CH2-).
IR (KBr) υ: 1725 (C=O), 1696 (C=O) cm-1.
EM m/z (%): 303 (M+, 4), 244 (M+ -CO2Me, 0.2), 212 (M+ -CH2Ph, 10), 168
(M+ -CO2CH2Ph, 58), 136 (11), 115 (CH2Ph, 100).
272
N-TRICLOROACETIL-2-(2-METOXICARBOXIETENIL) PIPERIDINA
1. HBr/AcOH
N COOMe N COOMe
Cbz 2.ClCOCCl3 COCCl3
3-48 3-43
DMAP
Sobre la solución de HBr-HOAc del 33% (2 mL) se adicionó el producto 3-48

(370 mg, 1.22 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0ºC, agitándose durante 4 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el
residuo se disolvió en diclorometano seco (6 mL). Se añadió, a 0ºC, DMAP (1.2 g,
9.9 mmol) y cloruro de tricloroacetilo (0.46 mL, 3.8 mmol), manteniéndose a
temperatura ambiente 24 h. Se diluyó con diclorometano (6 mL) y la fase orgánica se
lavó con agua (10 mL), HCl del 10% (10 mL) y NaCl saturado (10 mL), se secó y
concentró. El residuo se purificó por cromatografía con acetato de etilo/hexano (5:95)
como eluyente para obtener el producto 3-43 (210 mg, 60%).
P.f. 60.1-60.4º
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 6.90 (dd, 1H, CH=CHCOMe, J= 16 y 3.8
Hz); 5.88 (d ancho, 1H, CH=CHCOOMe, J= 15.2 Hz); 5.42 (s ancho, 1H, CHN);
4.44 (d ancho, 1H, J= 13.2 Hz, CH2N), 3.75 (s, 3H, COOMe); 3.35-2.85 (m, 1H,
CH2N); 2.05-1.47 (m, 6H, CH2×3).
RMN 13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 166.7 y 160.3 (C=O), 146.1 y 123.3
(CH=CH), 93.4 (CCl3), 53.4 (CH-CH2), 52.2 (OCH3), 45.5, 29.3, 25.6 y 20.0 (CH2).
IR (KBr) υ: 1725 (C=O), 1767 (C=O) cm-1.
EM m/z (%): 319 (M++6, 0.1); 317 (M++4, 1), 315 (M++2, 3); 313 (M+, 3);
280 (53), 278 (73), 242 (41), 168 (81), 136 (100).
Análisis Elemental: Calculado para C11H14NO3Cl3: C, 42; H, 4.49; N, 4.45. y
encontrado: C, 41.67; H, 4.32; N, 4.56.
273
4-CLOROMETIL-3,3-DICLOROPIRROLIDIN-2-ONA
Cl
H CuCl
N CCl3 Cl Cl
O N O
MW H
3-37 3-49
MÉTODO A
En un balón se mezcla 3-37 (100 mg, 0.494 mmoles), que previamente ha

estado en la línea de vacío para eliminar trazas de disolvente, con el catalizador
cloruro cuproso (24.4 mg, 0.247 mmoles). La mezcla se homogeneiza bien antes de
introducirlo en el horno microondas durante 5:30 minutos a una potencia del 800W.
El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando como
eluyente acetato de etilo-hexano (2:8), se observa la formación de producto de
reacción pero el componente mayoritario es producto de partida. Se procede a la
eliminación del CuCl por filtración. Posteriormente se aísla por cromatografía en
columna (AcOEt/hexano, 2:8) identificándose el producto 3-49 (5 mg, 5%).
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H, NH), 4.00 (dd, 1H, CH2, J= 11.2,
4.4 Hz), 3.79-3.69 (m, 2H, CH2), 3.32-3.25 (m, 2H, CH2), 3.24-3.17 (m, 1H, CH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 169.2 (C=O), 83.0 (CCl2), 53.5 (CH), 43.5 y
40.9 (2xCH2).
IR (KBr) ν: 3248 (NH), 1715 cm-1.
EM m/z (%): 205 (M++4, 6); 203 (M++2, 18); 201 (M+, 18); 168 (M++2-Cl,
6), 166 (M+-Cl, 9); 111 (64), 109 (100), 96 (27).
Análisis Elemental: Calculado para C5H6NOCl3: C, 29.66; H, 2.99, N, 6.92,
encontrado C, 30.02, H, 2.80, N, 7.02.
274
4-CLOROMETIL-3,3-DICLOROPIRROLIDIN-2-ONA
Cl
H CuCl
N CCl3 Cl Cl
O [BMIM][Cl] N O
H
3-37 MW 3-49
MÉTODO B
En un balón se procede a mezclar 3-37 (100 mg, 0.494 mmoles), que

previamente ha estado en la línea de vacío para eliminar trazas de disolvente, con el
catalizador cloruro cuproso (24.4 mg, 0.247 mmoles) y el cloruro de 1-butil-3-
metilimidazolio [BMIM][Cl] (8.68mg, 0.049mmoles). La mezcla se homogeneiza
bien antes de introducirlo en el horno microondas durante 59 segundos a una potencia
del 800W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando
como eluyente acetato de etilo-hexano (2:8), se observa la formación de producto de
reacción pero el componente mayoritario es producto de partida. Se procede a la
eliminación del CuCl por filtración. Posteriormente se aísla por cromatografía en
columna (AcOEt/hexano, 2:8) identificándose el producto 3-49. Se aisló en muy
pequeñas cantidades.
275
1-ALIL-4-CLOROMETIL-3,3-DICLOROPIRROLIDIN-2-ONA
Cl
Cl Cl
N CuCl
N O
O CCl3 MW
3-38 3-50
MÉTODO A

introducirlo en el horno microondas durante 8 minutos a una potencia del 800W. El
crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando como
reacción pero aun queda producto de partida. Se procede a la eliminación del CuCl
por filtración. Posteriormente se aísla por cromatografía en columna (AcOEt/hexano,
1:9) identificándose el producto 3-50 (aceite amarillo, 32 mg, 32%)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 5.73 (ddt, 1H, CH=CH2, J= 16.5, 10.4, 6.0
Hz), 5.27 (m, 2H, CH=CH2), 3.97 (m, 3H, CH2), 3.73 (dd, 1H, CH2, J= 11.3, 10.0
Hz), 3.57 (dd, 1H, CH2, J= 10.0, 7.0 Hz), 3.22 (dd, 1H, CH2, J= 10.0, 8.3 Hz), 3.15-
3.05 (m, 1H, CHCH2Cl).
(CH=CH2), 83.7 (CCl2), 51.6 (CH), 47.4, 46.4 y 41.1 (3×CH2).
IR (KBr) ν: 1741 (C=O) cm-1.
EM m/z (%): 245 (M++4, 3); 243 (M++2, 9); 241 (M+, 9); 208 (M++2-Cl,
65), 206 (M+-Cl, 100), 111(25), 109 (41).
Análisis Elemental: Calculado para C8H10NOCl3: C, 39.62; H, 4.16; N, 5.78,
encontrado C, 39.62; H, 4.28; N, 5.79.
276
1-ALIL-4-CLOROMETIL-3,3-DICLOROPIRROLIDIN-2-ONA
Cl
Cl Cl
N CuCl
N O
O CCl3 [BMIM][Cl]
MW
3-38 3-50
MÉTODO B

cloruro cuproso (20.4 mg, 0.206 mmoles) y el cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio
[BMIM][Cl] (8.68mg, 0.049mmoles). La mezcla se homogeneiza bien antes de
introducirlo en el horno microondas durante 30 segundos a una potencia del 800W. El
reacción pero aun hay producto de partida. Se procede a la eliminación del CuCl por
filtración. Posteriormente se aísla por cromatografía en columna (AcOEt/hexano, 1:9)
identificándose el producto 3-50 (56 mg, 56%).
277
1-CICLOHEXIL-4-CLOROMETIL-3-3-DICLORO-PIRROLIDIN-2-ONA
O Cl
Cl Cl
N CCl3
N O
CuCl
MW
3-39 3-51
MÉTODO A

reacción pero aun queda algo de producto de partida. Se procede a la eliminación del
CuCl por filtración. Posteriormente se aísla por cromatografía en columna
(AcOEt/hexano, 1:9) identificándose el producto 3-51 (77 mg, 77%).
P.f.: 74 – 75 ºC (hexano)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 4.01-3.92 (m, 2H, CHCH2), 3.71 (t, 1H, CH2,
J= 10.5 Hz), 3.60 (dd, 1H, CH2, J= 10.0 y 6.4 Hz), 3.13 (t, 1H, CH2, J= 9 Hz), 3.07-
2.97 (m, 1H, CHCH2Cl), 1.80-1.65 (m, 5H, CH2), 1.47-1.31 (m, 4H, CH2), 1.11-1.07
(m, 1H, CH2).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 165.3 (C=O), 84.2 (CCl2), 52.2 y 51.7
(2xCH), 43.9, 41.2, 29.7, 29.6 y 25.2 (5xCH2).
IR (KBr) ν: 1713 cm-1.
EM m/z (%): 287 (M++4, 2); 285 (M++2, 5); 283 (M+, 5); 250 (M++2-Cl,
15); 248 (M+-Cl, 23), 206 (33), 204 (98), 202 (100), 83 (39).
4.92, encontrado C, 46.78; H, 5.24; N, 5.33.
278
1-CICLOHEXIL-4-CLOROMETIL-3-3-DICLORO-PIRROLIDIN-2-ONA
O Cl
Cl Cl
N CCl3
N O
CuCl
[BMIM][Cl]
MW
3-39 3-51
MÉTODO B

[BMIM][Cl] (6.11 mg, 0.035mmoles). La mezcla se homogeneiza bien antes de
(AcOEt/hexano, 1:9) identificándose el producto 3-51 (83 mg, 83%).
279
1-CICLOPENTIL-4-CLOROMETIL-3,3-DICLOROPIRROLIDIN-2-ONA
Cl Cl Cl
O
Cl3C N O
CuCl N
MW
3-40 3-52
MÉTODO A

introducirlo en el horno microondas durante 1 minuto a una potencia del 800W. El
(AcOEt/hexano, 1:9) identificándose el producto 3-53 (sólido blanco, 62 mg, 62%).
P.f. 59.8-60.1ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 4.48 (quint, 1H, CH2CHCH2, J= 8 Hz), 4.01
(dd, 1H, CH2, J= 11.5 and 4.2 Hz), 3.75 (t, 1H, J= 10.8 Hz), 3.61 (dd, 1H, CH2, J=
10.0 y 6.8 Hz), 3.18 (dd, 1H, CH2, J= 10.0 y 8.0 Hz), 3.11-3.01 (m, 1H, CH), 1.95-
1.86 (m, 2H, CH2), 1.82-1.51 (m, 6H, CH2CH2CH2).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 165.7 (C=O), 84.1 (CCl2), 54.0 y 51.7
(2xCH), 44.1, 41.2, 28.9, 28.6 y 24.2 (CH2).
IR (KBr) ν: 1703 cm-1.
EM m/z (%): 275 (M++6, 0.6), 273 (M++4, 6); 271 (M++2, 18); 269 (M+,
20); 236 (M++2-Cl, 40); 234 (M+-Cl, 56), 206 (60), 204 (90), 202 (100), 125 (31), 123
(43).
5.18. y encontrado: C, 44.49 ; H, 5.69 ; N, 5.37.
280
1-CICLOPENTIL-4-CLOROMETIL-3,3-DICLOROPIRROLIDIN-2-ONA
Cl Cl Cl
O
Cl3C N O
CuCl N
[BMIM][Cl]
3-40 MW
3-52
MÉTODO B

[BMIM][Cl] (6.46 mg, 0.037 mmoles). La mezcla se homogeneiza bien antes de
reacción pero todavía hay producto de partida. Se procede a la eliminación del ClCu
1:9) identificándose el producto 3-53 (71 mg, 71%).
281
4-CLOROMETIL-3,3-DICLORO-1-FENILPIRROLIDIN-2-ONA
Cl
O Cl
Cl
N CCl3 N O
CuCl
MW
3-42 3-53
MÉTODO A

(AcOEt/hexano, 1:9) identificándose el producto 3-52 (sólido blanco, 82 mg, 82%).
P.f. 138.3-141 ºC (hexano)1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (dd, 2H, ArH, J = 7.7 y 1.3 Hz), 7.46 (t,
2H, ArH, J= 7.8 Hz), 7.29 (t, 1H, ArH, J= 7.4 Hz), 4.13 (2 dd, 2H, J=11.5 y 4.0 Hz y
J= 9.6 y 7.0 Hz), 3.87 (dd, 1H, J= 11.2 y 10.2 Hz), 3.76 (dd, 1H, CH2, J= 9.9 y 8.3
Hz), 3.27 (m, 1H, CH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 164.4 (C=O), 137.9, 129.2, 126.2 y 120.2
(Ar), 84.0 (CCl2), 51.1 (CH), 49.1 (CH2Cl) y 41.0 (CH2N).
IR (KBr) ν: 1708 (C=O), 1595, 1495 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 283 (M++6, 1); 281 (M++4, 12); 279 (M++2, 39); 277 (M+, 39);
244 (M++2-Cl, 5); 242 (M+-Cl, 7), 119 (100), 104 (35), 77 (59).
5.03, encontrado C, 47.33; H, 3.55; N, 4.88.
282
4-CLOROMETIL-3,3-DICLORO-1-FENILPIRROLIDIN-2-ONA
Cl
O Cl
Cl
N CCl3 N O
CuCl
[BMIM][Cl]
MW
3-42 3-53
MÉTODO B
En un balón se mezcla 3-42 ( 100 mg, 0.36 mmoles), que previamente ha

[BMIM][Cl] (6.28 mg, 0.036mmoles). La mezcla se homogeneiza bien antes de
introducirlo en el horno microondas durante 50 segundos a una potencia del 800W. El
reacción pero todavía hay producto de partida. Se procede a la eliminación del CuCl
1:9) identificándose el producto 3-52 (77 mg, 77%). Rendimiento en función del
producto de partida recuperado 84%.
283
4-CLOROMETIL-3,3-DICLORO-1-(4-METOXIBENCIL)PIRROLIDIN-2-ONA
Cl Cl Cl
N O
N CuCl
MeO O CCl3
MW
OMe
3-41 3-54
MÉTODO A

(AcOEt/hexano, 1:9) identificándose el producto 3-54 (aceite, 65 mg, 65%).
ArH, J= 8.8 Hz), 4.58 (d, 1H, ArCH2, J= 14.4 Hz), 4.39 (d, 1H, ArCH2, J= 14.4 Hz),
3.98 (dd, 1H, CH2, J= 11.2 y 4.0 Hz), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.68 (dd, 1H, CH2, J= 11.2
y 9.6 Hz), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 165.9 (C=O), 159.6 (C-OMe), 129.6 (CH
arom.), 126.5 (cuart. arom.), 114.4 (CH arom.), 83.8 (CCl2), 55.3 (OMe), 51.5
(CH2CHCH2), 47.3, 47.1 y 41.0 (3xCH2).
IR (KBr) ν: 1729 (C=O), 1612, 1514 cm-1.
EM m/z (%): 327 (M++6, 0.08), 325 (M++4, 0.1); 323 (M++2, 0.3); 321 (M+,
0.3); 288 (M++2-Cl, 61); 286 (M+-Cl, 97), 236 (18), 121 (100).
4.34. y encontrado: C, 48.73; H, 4.66; N, 4.51.
284
4-CLOROMETIL-3,3-DICLORO-1-(4-METOXIBENCIL)PIRROLIDIN-2-ONA
Cl Cl Cl
N O
N CuCl
MeO O CCl3 [BMIM][Cl]

OMe
MW
3-41 3-54
MÉTODO B

285
2-CLORO-2-(2,2 –DICLORO-3-OXOOCTAHIDROINDOLIZIN-1-IL) ACETATO DE

METILO
Cl
COOMe
CuCl
Cl
N COOMe N
MW Cl
COCCl3
O
3-43 3-55
MÉTODO A

(AcOEt/hexano, 2:8) identificándose el producto 3-55 (sólido blanco, mezcla de
diastereoisómeros, 84 mg, 84%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3, diastereoisómero mayoritario) δ: 4.78 (d, 1H,

CHClCOOMe, J= 7.6 Hz); 4.20 (d ancho, 1H, J=11.3); 3.88 (s, 3H, OCH3);3.58-3.47
(m, 1H, CH2N); 3.24 (td, 1H, CH2N, J= 7.5 y 6.3 Hz); 2.80 (td, 1H, CHCCl2, J= 12.8
y 3.6 Hz); 2.33 (d ancho, 1H, J= 12.4 Hz), 1.96 (m, 1H), 1.77 (d ancho, 1H, J= 11.7
Hz), 1.57-1.35 (m, 3H).
IR (KBr) ν: 1740 (C=O), 1670 (C=O) cm-1.
EM m/z (%): 318 (14), 316 (44), 314 (M++1, 51), 242 (95); 241 (100); 170
(69).
4.45, encontrado C, 42.28; H, 4.51; N, 4.33.
286
2-CLORO-2-(2,2 –DICLORO-3-OXOOCTAHIDROINDOLIZIN-1-IL) ACETATO DE

METILO
Cl
COOMe
CuCl
Cl
N COOMe N
[BMIM][Cl] Cl
COCCl3
O
3-43 MW 3-55
MÉTODO B

287
Capítulo X: Experimental haloarenos
CLORACIÓN DE ANTRACENO
Cl
CuCl2
grafito
Cl
4-1 4-2
MÉTODO A.
En una cápsula de cerámica se mezcla el antraceno (4-1) (300 mg, 1.683

mmol) con cloruro cúprico anhidro (1.130 g, 8.404 mmol) y 75 mg de grafito. La
mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia en el microondas a 800W
hasta que los vapores formados al calentar disminuyen hasta casi desaparecer. El
crudo de reacción se lava con 100 mL de diclorometano y se filtra. La fase
orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 75 mL) y con 75 mL de agua,
se seca con sulfato sódico anhidro y, se concentra en rotavapor. Se obtienen 4-2
(sólido amarillo, 371 mg, 93%).
P.f.: 201-203 ºC (bibliografía 212-213ºC).2

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ : 8.58-8.49 (m, 4H), 7.68-7.64 (m, 4H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ : 129.0 (s), 127.1 (d), 125.2 (d).
IR (Goldengate) υ: 747 (C-Cl), 1619 (C=C), 3020 (-C=C- H) cm-1.
EM m/z (%): 248 (M++2, 65), 246 (M+,100), 210 (M+-Cl, 12), 176 (M+-2Cl,
45).
UV λmáx: 403, 381, 362, 345 nm.
288
Cl Cl
CuCl2
+
[BMIM][Cl]
Cl
4-1 4-2 4-8
MÉTODO B.
En una cápsula de cerámica se mezclan el antraceno (4-1) (300 mg, 1.683
mmol) con 1.5 cloruro cúprico anhidro (339 mg, 2.521 mmol) y 300 mg de líquido
iónico. La mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia en el microondas a
800W hasta que los vapores formados al calentar disminuyen hasta casi
desaparecer. El crudo de reacción se lava con 100 mL de diclorometano y se filtra.
La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 75 mL) y con 75 mL de
agua, se seca con sulfato sódico anhidro y, se concentra en rotavapor. Se obtienen
143 mg de un sólido amarillo producto monoclorado 4-8 (58%). Además se
obtienen 25 mg del compuesto diclorado 4-2 (9%), siendo este un sólido amarillo.
Datos espectrocópicos de 9-cloroantraceno (4-8):

P.f.: 104.5-107 ºC (bibliografía 101-102 ºC).3
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ : 8.52 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.00
(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.62 (t, 2H, J=0.03 Hz), 7.53 (t, 2H, J=0.03 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 131.9 (s), 128.9 (s), 128.5 (d), 126.7 (d),
126.0 (d), 125.6 (d), 124.7 (d).
IR (Goldengate) υ: 725 (C-Cl), 1619 (C=C), 3046 (-C =C-H) cm-1.
EM m/z (%) : 213 (M++2, 42), 211 (M+, 100), 176 (M+-Cl, 45).
UV λmáx : 391, 370, 352, 335 nm.
Datos espectrocópicos de 9,10-dicloroantraceno (4-2):

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.58-8.49 (m, 4H), 7.68-7.64 (m, 4H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 129.0 (s), 127.1 (d),125.2 (d).
289
IR (Goldengate) υ: 747 (C-Cl), 1619 (C=C), 3020 (-C=C–H) cm-1.

EM m/z (%): 246 (M+, 100), 248 (M++2, 65), 210 (M+-Cl, 12), 176 (M+-2Cl,
45).
UV λmáx: 403, 381, 362, 345 nm.
290
Cl
CuCl2
Cl
4-1 4-2
MÉTODO C.

mmol) con 5 equivalentes de cloruro cúprico anhidro (1.130 g, 8.404 mmol). La
mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia a 800W en el microondas
se seca con sulfato sódico anhidro y, se concentra en rotavapor. Se obtienen 348
mg de 4-2 (sólido amarillo, 83%).
291
BROMACIÓN DE ANTRACENO
Br
CuBr2
Br
4-1 4-9
MÉTODO A.
En una cápsula de cerámica se mezcla el antraceno (4-1) (300 mg, 1.683

mmol) con 5 equivalentes de bromuro cúprico anhidro (1.880 g, 8.417 mmol) y 75
mg de grafito. La mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia a 800 W en
el microondas hasta que los vapores formados al calentar disminuyen hasta casi
La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 75 mL) con 75 mL de
222 mg de 4-9 (sólido amarillo 40%).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ : 128.3 (d), 128.2 (s), 127.4 (d), 127.4 (s).
IR (Goldengate) υ: 665 (C-Br), 1441 (C=C), 3073 (-C=C-H) cm-1.
EM m/z (%): 338 (M++2, 62), 336 (M+, 100), 334 (M++4, 80), 256 (M+-Br,
34), 176 (M+-2Br, 82).
UV λmáx : 404, 382, 362, 346 nm.
292
BROMACIÓN DE ANTRACENO
Br
CuBr2
Br
4-1 4-9
MÉTODO C.

mmol) con 5 equivalentes de bromuro cúprico anhidro (1.880 g, 8.417 mmol). La
mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia a 800 W en el microondas
se seca con sulfato sódico anhidro y, se concentra en rotavapor. Se obtienen 190
mg de 4-9 (sólido amarillo, 33%).
293
CLORACIÓN DE NAFTALENO
Cl
CuCl2
grafito
Cl
4-3 4-4
MÉTODO A.
En una cápsula de cerámica se mezclan el naftaleno (4-3) (300 mg, 2.334

mmol) con 5 equivalentes de cloruro cúprico anhidro (1.575 g, 11.714 mmol) y 75
La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 75 mL) y 75 mL de
170 mg de 4-4 (aceite amarillo claro, 45 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ : 8.30-8.26 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.50
(s ancho, 2H).
IR (Goldengate) υ: 757.23 (C-Cl), 1579.61 (C=C), 3078 (-C=C-H) cm-1.
EM m/z (%): 200 (M++4, 17) , 198 (M++2, 62), 196 (M+, 100), 162 (M+-Cl,
53), 126 (M+-2Cl, 31).
294
BROMACIÓN DE NAFTALENO
Br Br
CuBr2
+
grafito
Br
4-3 4-10 4-7
MÉTODO A.
En una cápsula de cerámica naftaleno (4-3) (300 mg, 2.344 mmol) con 5
de bromuro cúprico anhidro (2.615 g, 11.708 mmol) y 75 mg de grafito. La mezcla
en polvo se tritura y a continuación se irradia a 800 W en el microondas hasta que
los vapores formados al calentar disminuyen hasta casi desaparecer. El crudo de
reacción se lava con 100 mL de diclorometano y se filtra. La fase orgánica se lava
con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 75 mL) y con 75 mL de agua, se seca con
sulfato sódico anhidro y, se concentra en rotavapor. Se obtienen 348 mg de un
aceite amarillo claro 4-7 (57%). Se obtuvieron también, 241 mg del compuesto
dibromado 4-10 (aceite amarillo, 41%).
Datos espectrocópicos de 1-bromonaftaleno (4-7):

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H),
7.62 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.7 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): 134.6 (s), 132.0 (s), 122.8 (s), 129.9 (d), 128.3
(d), 128.3 (d), 127.9 (d), 127.3 (d), 127.1 (d), 126.7 (d), 126.2 (d).
IR (Goldengate) υ: 651 (C–Br), 1501 (C=C), 3054 (-C=C-H) cm-1.
EM m/z (%): 208 (M++2, 76), 206 (M+, 100), 127 (M+-Br, 75).
Datos espectrocópicos de 1,4-dibromonaftaleno (4-10):

IR (Goldengate) υ: 501 (C–Br), 1604 (C=C), 3075 (-C=C-H) cm-1.
EM m/z (%): 288 (M++2, 47), 286 (M+, 100), 284 (M+-2, 53), 207 (M+-Br,
44), 126 (M+-2Br, 63).
295
BROMACIÓN DE NAFTALENO
Br
CuBr2
[BMIM][Cl]
4-3 4-7
MÉTODO B.
En una cápsula de cerámica se mezclan el naftaleno (4-3) (300 mg, 2.344

mmol) con 1.5 de bromuro cúprico anhidro (785 mg, 3.515 mmol) y 300 mg de
líquido iónico. La mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia a 800 W
en el microondas hasta que los vapores formados al calentar disminuyen hasta casi
141 mg de 4-7 (aceite amarillo, 29%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.29 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H),
7.62 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.7 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 134.6 (s), 132.0 (s), 122.8 (s), 129.9 (d),
128.3 (d), 128.3 (d), 127.9 (d), 127.3 (d), 127.1 (d), 126.7 (d), 126.2 (d).
IR (Goldengate) υ: 651 (C–Br), 1501 (C=C), 3054 (-C=C-H hibridación sp2)
cm-1.
EM m/z (%): 208 (M++2, 76), 206 (M+, 100), 127 (M+-Br, 75).
296
CLORACIÓN DE FLUORENONA
O O O O
CuCl2 Cl Cl + Cl Cl + Cl
grafito
Cl
4-5 4-6a 4-6b 4-6c
MÉTODO A.
En una cápsula de cerámica fluorenona (4-5) (300 mg, 1.667 mmol) con 5
equivalentes de cloruro cúprico anhidro (1.120 g, 8.330 mmol) y 75 mg de grafito.
La mezcla en polvo se tritura y a continuación se irradia a 800 W en el microondas
orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 75 mL) y con 75 mL de agua.
La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y, se concentra en rotavapor.
Se obtienen 93 mg de un sólido amarillo, triclorado 4-6a (33%). También se
obtuvieron los productos diclorados 4-6b (53mg, 21%) y monoclorados 4-6c (45
mg, 21%).
Datos espectrocópicos de 2-clorofluorenona (4-6c):

P.f.: 115-119ºC (bibliografía 121-123ºC).5
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.63 (s ancho, 1H),
7.52 (d, 2H, J=4 Hz), 7.46 (sa, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 192.4 (s, C=O), 142.54 (s), 135.62 (s), 135.0
(d), 134.5 (s), 134.1 (d), 129.3 (d), 124.66 (d), 124.60 (d), 121.3 (d), 120.4 (d).
IR (Goldengate) υ: 730, 1597 (C=C), aprox. 1720 (C=O), 3063 (-C=C-H
hibridación sp2) cm-1.
EM m/z (%) : 216 (M++2, 32), 214 (M+, 100), 179 (M+-Cl, 2).
Datos espectrocópicos de 2,7-diclorofluorenona (4-6b):

P.f.: 191.3-194.2ºC (bibliografía 192-194ºC)∗
∗
Producto comercial de Aldrich.
297
IR (Goldengate) υ: 708, 1597 (C=C), 1716 (C=O), 3083 (-C=C-H

EM m/z (%): 252 (M++4, 20), 250 (M++2, 65), 248 (M+, 100), 213 (M+-Cl,
3), 178 (M+-2Cl, 3).
Datos espectrocópicos de 2,4,7-triclorofluorenona (4-6a):

P.f.: 128-131 ºC (bibliografía. 122-123ºC).6
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2 Hz),
7.56 (d, 1H, J=2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=2 Hz)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 189.8 (s, C=O), 140.6 (s), 136.9 (s), 135.9
(s), 135.4 (d), 135.3 (s), 134.7(d), 129.9 (s), 125.0(d), 124.9 (d), 124.13 (s), 123.4 (d).
IR (Goldengate) υ: 724, 1575, 1722 (C=O), 1593 (C=C), 3070 (-C=C-H
EM m/z (%): 288 (M++6, 9), 286 (M++4, 34), 284 (M++2, 88), 282 (M+,
100), 247 (M+-Cl, 4), 212 (M+-2Cl, 12), 177 (M+-3Cl, 4).
298
BROMACIÓN DE FLUORENONA
O O O
CuBr2 Br Br + Br
grafito
4-5 4-11a 4-11b
MÉTODO A.
En una cápsula de cerámica se mezclan la fluorenona (4-5) (300 mg, 1.667

mmol) con 5 equivalentes de bromuro cúprico anhidro (1.861 g, 8.332 mmol) y 75
agua. La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y, se concentra en
rotavapor. Se obtienen 52 mg de 4-11a (sólido amarillo, 52%). También se
obtienen 16 mg del producto monobromado 4-11b (sólido amarillo, 18%).
Datos espectrocópicos de 2-bromofluorenona (4-11b):

P.f.: 180-183ºC (bibliografía 191-193ºC)7
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.1
Hz), 7.62 (dd, 1H, J1=8 Hz, J2=1.6 Hz), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J=8 Hz),
7.37-7.31 (m, 1H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 143.6 (s), 142.9 (s), 137.1 (d), 135.0 (d),
133.7 (s), 129.4 (d), 127.6 (d), 124.6 (d), 122.9 (s), 121.7 (d), 120.4 (d).
IR (Goldengate) υ: 670, 1582, 1597 (C=C), 1716 (C=O), 3068 (-C=C-H
EM m/z (%): 260 (M+, 100), 258 (M+-2, 98), 180 (M+-Br, 92).
299
Datos espectrocópicos de 2,7-dibromofluorenona (4-11a):

P.f.: 201.5-202.4 ºC (bibliografía 201-202ºC)8
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, 2H, J=3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J1=8.1
Hz, J2=2 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 142.2 (s), 137.4 (d), 135.2 (s), 127.8 (d),
121.8 (d).
IR (Goldengate) υ: 683 (C–Br), 1443, 1593 (C=C), 1724 (C=O), 3041 (-C =
C-H hibridación sp2) cm-1.
EM m/z (%): 340 (M++4, 53), 338 (M+, 100), 336 (M+-2, 50), 259 (M+-Br,
23), 180 (M+-2Br, 10).
300
Capítulo X: Experimental fulvenos
9-BENCILIDENFLUORENO
O
Diglime / H2O
+ H
KOH / MW
H
5-20 5-24a 5-25a
MÉTODO GENERAL A
En un balón de 100 mL seco se pesan 166.22 mg (1 mmol) de fluoreno

(5-20), 127.34 mg (1.2 mmoles) de benzaldehído (5-24a) y 67.33 mg (1.2 mmoles) de
KOH. Se adicionan 4 mL de dietilén glicol dimetil éter y unas gotas de agua (1 mL
aprox.) hasta la total disolución del KOH. Al matraz de reacción, provisto de plato
poroso, una vez introducido en el horno microondas se le une un refrigerante de agua
provisto de un tubo alargadera con el fin de situar el refrigerante de agua en el
exterior del microondas. Se irradia energía a 800W durante 5 minutos a lo largo de
los que la disolución experimenta cambios de color de transparente a naranja claro.
Para comprobar que la reacción ha finalizado se realiza una cromatografía en capa
fina utilizando AcOEt:hexano (1:9) como eluyente.
El crudo de reacción se disuelve en diclorometano (60 mL) y se lava con agua
(2 x 25 mL), la fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se
elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna, usando
AcOEt:hexano (0.2:9.8) como eluyente (para la adición del producto sobre la
columna es preciso añadir una mínima cantidad de MeOH). Obteniéndose, después de
concentrar las correspondientes fracciones el producto 5-25a (sólido naranja, 206 mg,
79%)
301
9-BENCILIDENFLUORENO
O OK
+ H
MW H
5-20 5-24a 5-25a
MÉTODO GENERAL B
En un vial de 10mL seco se pesan 166.22 mg (1 mmol) de fluoreno (5-20),

127.34 mg (1.2 mmoles) de benzaldehído (5-24a) y 56 mg (0.5 mmoles) de t-
butóxido potásico. Se muele el fluoreno con el t-butóxido potásico, y sobre la mezcla
se añade el aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se irradia a 800W,
marcando un control de temperatura a 180ºC, durante 4 minutos a lo largo de los que
la mezcla experimenta cambios de color. Para comprobar que la reacción ha
finalizado se realiza una cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (1:9)
como eluyente.
El crudo de reacción se disuelve en diclorometano (60 mL), se lava con
disolución de HCl al 10% (25 mL) y se vuelve a lavar con agua (25 mL), la fase
orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se elimina a vacío.
Obteniéndose, después de concentrar las correspondientes fracciones el producto
5-25a (sólido naranja, 254 mg, 92%).
P.f. : 75-78 ºC (bibliografía 75-76 ºC).9

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (dd, 1H, J=1.2, J=6.7 Hz), 7.83-7.79 (m,
3H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.59-7.39 (m, 7H), 7.16 (td, 1H, J=6.3, J=0.8 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 141.28, 139.53, 139.23, 136.93, 136.59,
136.53 (cuatern, Ar), 129.31, 128.56, 128.25, 128.06, 127.32, 127.02, 126.70, 124.44
(=CH, Ar)
IR νmáx (goldengate): 3055.81 (=C-H), 728.011 (=C-H), 1595.65, 1490.67
(C=C), 1434.18 (C=C) cm-1
UV λmáx (MeOH): 204, 227, 249, 257, 298, 324 nm.
EM m/z (%): 254(M+, 82), 253(M+-1, 100),126(22).
302
9-(4-METOXIBENCILIDEN)FLUORENO
O OK
+ H
MW H
OCH3
OCH3
5-20 5-24b 5-25b
MÉTODO B

163.4 mg (1.2 mmoles) de p-anisaldehído (5-24b) y 56 mg (0.5 mmoles) de t-
butóxido potásico. Se muele el fluoreno con el t-butóxido potásico, sobre la mezcla se
añade el aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se irradia a 800W,
como eluyente.
5-25b (sólido naranja, 281mg, 99%).
P.f.: 131-133 ºC (bibliografía 132-133 ºC)9

Hz), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, 2H, J=8.8, J=2.0 Hz), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.17-7.12 (m,
1H), 7.02 (d, 2H, J=8.5 Hz), 3.91 (s, 3H, OMe)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 159.54, 141.11, 139.68, 138.95, 136.63,
135.45, 129.09 (Ar cuaternario), 130.86, 128.28, 127.89, 127.35, 126.90, 126.59,
124.18, 120.07, 119.70, 119.53,113.94 (=CH, Ar), 55.34 (OCH3).
IR νmáx (goldengate): 732 (=C-H), 1601 (C=C), 1506, 1447 (C=C) cm-1.
UV λmáx (MeOH): 206, 211, 226, 233, 256, 297, 343 nm.
EM m/z (%): 285 (M++1, 50), 284 (100), 283 (53), 269 (M+-15,42), 253
(M+-OMe, 50), 239 (70), 120 (52).
303
9-(3,4-DIMETOXIBENCILIDEN)FLUORENO
O
OK
H
+
H
OCH3 MW
OCH3 OCH3
OCH3
5-20 5-24c 5-25c
MÉTODO B
199.4 mg (1.2 mmoles) de veratraldehído (5-24c) y 56 mg (0.5 mmoles) de t-butóxido
potásico. Se muele el fluoreno con el t-butóxido potásico, sobre la mezcla se añade el
aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se irradia a 800W, marcando un
control de temperatura a 180ºC, durante 4 minutos a lo largo de los que la mezcla
experimenta cambios de color. Para comprobar que la reacción ha finalizado se
realiza una cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (1:9) como eluyente.
5-25c (sólido naranja, 314 mg, 100%).
P.f. : 113-116 ºC (bibliografía 113-116 ºC)9

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.73 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.31
(m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.11 (td, 1H, J=8.9, J=1.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J=8 Hz),
3.98 (s, 3H, OMe), 3.90 (s, 3H, OMe)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 167.74, 153.29, 141.36, 139.53, 139.06,
136.45, 136.17, 132.53 (Ar cuaternario), 128.70, 128.28, 127.49, 127.10, 126.65,
124.67, 106.59 (=CH, Ar), 61.02, 56.12(OCH3).
IR νmáx (goldengate): 727 (=C-H), 1597 (C=C), 1509, 1440 (C=C), 3058
(=C-H), 1238, 1130 (C-O), 2955 (C-H) cm-1.
UV λmáx (MeOH): 204, 231, 248, 256, 296, 350 nm.
EM m/z (%): 315 (M++1, 39), 314 (100), 299 (M+-15, 32), 283 (M+-OMe,
38), 239 (47), 151 (57).
304
9-(3,5-DIMETOXIBENCILIDEN)FLUORENO
O
OK
OCH3
H
+ OCH3
H
MW
OCH3
OCH3
5-20 5-24d 5-25d
MÉTODO B

199.4 mg (1.2 mmoles) de 3,5-dimetoxibenzaldehído (5-24d) y 56 mg (0.5 mmoles)
de t-butóxido potásico. Se muele el fluoreno con el t-butóxido potásico, sobre la
mezcla se añade el aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se irradia a
800W, marcando un control de temperatura a 180ºC, durante 2 minutos a lo largo de
los que la mezcla experimenta cambios de color. Para comprobar que la reacción ha
finalizado se realiza una cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano
(0.5:9.5) como eluyente.
5-25d (aceite amarillo, 272 mg, 87%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, 1H, J=8 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.2 Hz)
7.82 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.94-
6.93 (m, 2H), 6.71-6.70 (m, 1H), 3.90 (s, 6H)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 161.08, 141.50, 139.60, 139.37, 138.94,
136.82, 136.65 (cuatern, Ar), 128.83, 128.50, 127.43, 127.22, 126.90, 125.06, 120.52,
119.98, 119.81, 107.15, 100.77 (=CH, Ar), 55.77 (OCH3)
IR νmáx (goldengate): 3063 (=C-H), 2956 (C-H), 1588 (C=C), 1449, 1422
(C=C), 1203, 1151 (C-O) cm-1
UV λmáx (MeOH): 206, 228, 249, 256, 297, 326 nm.
EM m/z (%): 314 (M+, 100), 313 (M+-1, 53), 283 (M+-OMe, 46), 239 (39).
305
9-(3,4,5-TRIMETOXIBENCILIDEN)FLUORENO
O
OK
OCH3
H
+ OCH3
H
OCH3 MW
OCH3 OCH3
OCH3
5-20 5-24e 5-25e
MÉTODO B

235.45 mg (1.2 mmoles) de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (5-24e) y 56 mg (0.5
mmoles) de t-butóxido potásico. Se muele el fluoreno con el t-butóxido potásico,
sobre la mezcla se añade el aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se
irradia a 800W, marcando un control de temperatura a 180ºC, durante 6 minutos a lo
largo de los que la mezcla experimenta cambios de color. Para comprobar que la
reacción ha finalizado se realiza una cromatografía en capa fina utilizando
AcOEt:hexano (0.5:9.5) como eluyente.
5-25e (aceite amarillo, 340 mg, 99%).
Hz), 7.68 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.12 (t, 1H, J=7.6 Hz),
6.8 (s, 2H), 4.00 (s, 3H, OMe), 3.81 (s, 6H, 2xOMe)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 153.29, 141.36, 139.53, 139.06, 136.45,
136.17, 132.16, 128.7 (Ar cuaternario), 128.28, 127.49, 127.42, 127.10, 126.65,
124.67, 120.27, 119.91, 119.67, 106.59 (=CH, Ar), 61.02, 56.12 (OCH3).
IR νmáx (goldengate): 3058 (=C-H), 2934 (C-H), 1502 (C=C), 1577, 1449
(C=C), 1235, 1121 (C-O), 728 (=C-H) cm-1
UV λmáx (MeOH): 206, 248, 256, 297, 301, 341 nm.
EM m/z (%): 344 (M+, 100), 329 (M+-15, 57), 215 (20), 181 (27)
306
9-(2,3,4-TRIMETOXIBENCILIDEN)FLUORENO
O
OK
H
+
H
H3CO OCH3 MW
OCH3 H3CO OCH3
OCH3
5-20 5-24f 5-25f
MÉTODOB

235.45 mg (1.2 mmoles) de 2,3,4-trimetoxibenzaldehído (5-24f) y 56 mg (0.5
5-25f (sólido amarillo, 335 mg, 97%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.8-7.74 (m, 6H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.18
(da, 1H, J=7.2), 6.75 (da, 1H, J=8.4), 4.02, 3.95, 3.94 (3xs, 9H, 3xOMe)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 154.24, 152.58, 142.44, 141.21, 139.71,
139.01, 136.82, 135.95 (Ar cuaternario), 128.38, 128.03, 127.02, 126.66, 125.73,
124.29, 123.63, 123.51, 120.46, 119.81, 119.59, 107.21 (=CH, Ar), 61.61, 61.17,
56.09 (OCH3).
IR νmáx (goldengate): 2936 (=C-H), 2835 (C-H), 1729, 1738, 1492 (C=C),
1460, 1435 (C=C), 1294, 1102 (C-O) cm-1
UV λmáx (MeOH): 206, 231, 249, 256, 340 nm.
EM m/z (%): 344 (M+, 100), 254 (66), 253 (78), 252 (45), 215 (27), 178
(28), 165 (32).
307
9-PIPERONILIDENFLUORENO
O OK
+ O
H
MW H O
O
O
5-20 5-24g 5-25g
MÉTODO B

180 mg (1.2 mmoles) de piperonal (5-24g) y 56 mg (0.5 mmoles) de t-butóxido
potásico. Se muele el fluoreno con el t-butóxido potásico, sobre la mezcla se añade el
aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se irradia a 800W, marcando un
control de temperatura a 180ºC, durante 4 minutos a lo largo de los que la mezcla
experimenta cambios de color. Para comprobar que la reacción ha finalizado se
realiza una cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (0.5:9.5) como
eluyente.
5-25g (aceite amarillo, 287 mg, 96%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, 1H, J=7.2), 7.74 (d, 3H, J=8.1), 7.61
(s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H) 7.15-7.10 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J=7.6) 6.06 (s, 2H)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 147.79, 147.51, 141.18, 139.56, 139.01,
136.42, 135.89, 130.58 (Ar cuaternario) 128.41, 128.05, 127.74, 127.12, 126.93,
126.66, 124.36, 123.45, 120.10, 119.73, 119.56, 109.60, 108.51 (=CH, Ar) 101.27
(O-CH2-O)
(=C-H) cm-1
UV λmáx (MeOH): 202, 230, 248, 256, 295, 307, 353 nm
EM m/z (%): 298 (M+, 100), 240 (47), 239 (84), 120 (40)
308
9-(3-BENCILOXI-4-METOXIBENCILIDEN)FLUORENO
O
H
OK H
OCH3
+
O OCH3
MW
O
5-20 5-24h 5-25h
MÉTODO B

273.78 mg (1.2 mmoles) de 3-benciloxi-4-metoxibenzaldehído (5-24h) y 56 mg (0.5
5-25h (aceite amarillo, 370 mg, 95%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.76 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (da,
2H, J=6.4 Hz), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.11 (dt, 1H,
J=1.2, J=8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8 Hz), 5.19 (s, 2H, ArCH2), 4.00 (s, 3H, OMe)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 149.78, 148.08, 141.19, 139.70, 139.03,
136.98, 136.59, 135.62 (cuatern, Ar.) 129.34, 129.34, 128.66, 128.41, 128.05, 127.99,
127.47, 127.41, 127.01, 124.38, 122.96, 120.19, 119.81, 119.63, 115.03, 111.73
(=CH, Ar.), 126.71 (=CH), 71.05 (O-CH2), 56.07 (OCH3).
IR νmáx (goldengate): 3029 (=C-H), 2930 (C-H), 150.6, 1449, 1439 (C=C),
1252, 1131 (C-O), 727 (=C-H) cm-1
UV λmáx (MeOH): 204, 229, 248, 256, 279, 295, 349 nm.
EM m/z (%): 390 (M+, 67), 271 (30), 227 (25), 165(26), 91 (100).
309
9-(4-CIANOBENCILIDEN)FLUORENO
O OK
+ H
MW H
CN
CN
5-20 5-24i 5-25i

MÉTODO B
157.35 mg (1.2 mmoles) de 4-cianobenzaldehído 5-24i y 56 mg (0.5 mmoles) de t-
añade el aldehído. La muestra se coloca en el microondas, se irradia energía a 800W,
5-25i (sólido de color beige, 239 mg, 86 %).
P.f.: 156-158ºC (acetato de etilo).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.65 (m, 7H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.31
(m, 4H), 7.07 (td, 1H, J= 1.03, J=7.7 Hz)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 142.1, 141.9, 139.7, 139.2, 138.7, 111.7
(cuatern. Ar), 136.1, 111.72 (cuatern.), 132.5, 130.3, 129.7, 129.2, 127.5, 127.1,
124.6, 124.5 (=CH, Ar), 120.3 (CH), 119.0 (C≡N)
IR νmáx (KBr): 3062 (=CH), 2224 (C≡N), 1600, 1495 (C=C), 1436 (C=C),
729 (=CH)
UV λmáx (MeOH): 227, 253, 332 nm.
EM m/z (%): 281 (M++2, 100), 279 (M+, 89), 126(55).
310
9-(4-CLOROBENCILIDEN)FLUORENO
O OK
+ H
MW H
Cl
Cl
5-20 5-24j 5-25j
MÉTODO B

168 mg (1.2 mmoles) de 4-clorobenzaldehído (5-24j) y 56 mg (0.5 mmoles) de t-
5-25j (sólido amarillo, 247 mg, 86%).
Hz), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.52 (s, 2H), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.1 (td, 1H,
J=7.6, J=1.2 Hz)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 141.38, 139.25, 137.07, 136.28, 135.33,
133.87 (Ar cuaternario), 130.66, 128.80, 128.44, 127.07, 126.74, 125.64, 124.32,
120.27, 119.84, 119.63 (=CH, Ar)
IR νmáx (goldengate): 729 (=C-H), 1486 (C=C), 1447, 1435 (C=C) cm-1
UV λmáx (MeOH): 202, 227, 250, 257, 299, 327, 331 nm.
EM m/z (%): 290 (M+, 50), 289 (49), 288 (M+, 89), 254 (47), 253 (M+-Cl,
98), 252 (100), 250 (56), 126 (71), 125 (49), 113 (44).
311
9-(2-PIRIDINILIDEN)FLUORENO
O OK
N
+ H
MW N
H
5-20 5-24k 5-25k

MÉTODO B

128.53 mg (1.2 mmoles) de 2-piridinaldehído (5-24k) y 56 mg (0.5 mmoles) de t-
5-25k (aceite de color beige, 200 mg, 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8 Hz),
7.82 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.43-
7.31 (m, 3H), 7.27-7.15 (m, 2H)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 155.61, 149.65, 141.77, 139.96, 139.68,
138.78, 136.32 (Ar cuaternario), 136.26, 129.29, 128.73, 127.08, 126.43, 125.72,
122.42, 120.55, 119.63 (=CH, Ar).
(=C-H) cm-1.
UV λmáx (MeOH): 224, 257, 286, 298, 327, 341 nm.
EM m/z (%): 255 (M+,,30), 254 (M+-1,100), 127 (13.)
312
Capítulo X: Experimental azoles
2-FENILBENZOXAZOL
O
+ H2N N
MW
SH
800 W O
HO 15 min
6-17 6-1a 6-5a
Una mezcla de ácido tiobenzoico (6-17) (90 mg, 0.652 mmol) y 2-aminofenol
(6-1a) (79 mg, 0.724 mmol) se irradia con microondas durante 15 minutos a una
potencia de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina
empleando como eluyente AcEOt:Hexano (2:8), observandose la ausencia de
producto de partida. El crudo de reacción se disuelve en diclorometano y se lava con
NaOH al 10% (3x25 mL) y con agua (3x25 mL). La fase orgánica se seca con sulfato
sódico anhidro, se filtra a gravedad y se concentra en el rotavapor. Se obtiene el
compuesto 6-5a (102 mg, 75%).
313
6-METIL-2-FENILBENZOXAZOL
O
H2N N
MW
SH +
800 W O
HO 15 min
6-17 6-1b 6-5b'
Una mezcla de ácido tiobenzoico (6-17) (90 mg, 0.652 mmol) y 2-amino-5-
metilfenol (6-1b) (88 mg, 0.717 mmol) se irradia con microondas durante 15 minutos
a una potencia de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa
fina empleando como eluyente AcEOt:Hexano (2:8), observandose la ausencia de
producto de partida. El crudo de reacción se disuelve en diclorometano y se lava con
NaOH al 10%(3x25 mL) y con agua (3x25 mL). La fase orgánica se seca con sulfato
sódico anhidro, se filtra a gravedad y se concentra en el rotavapor. Se obtiene el
compuesto 6-5b’ (119 mg, 88%).
P.f.: 90-93 °C (bibliog 90-92 °C)10

RMN lH (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (dd, 2H, J=6.59, J=3.08), 7.64 (d,
J=8.35), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.35), 2.51 (s, 3H, CH3-Ar)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ:162.8 (s), 151.2 (s), 140.1 (s), 135.8 (s), 131.5
(d), 129.1 (d), 127.7 (d), 127.5 (s), 126.1 (d), 119.8 (d), 110.9 (d), 22.0 (q).
IR (KBr, film) νmáx: 1605 (C=N), 1551 (C=C), 1478 (C=C), 1051 cm-l
UV λmáx (MeOH): 203, 303 nm.
EM m/z (%): 209 (M+, 12),104 (20),79 (100),63 (40),75 (100).
314
5-CLORO-2-FENILBENZOXAZOL
O
H2N Cl N Cl
MW
SH +
800 W O
HO 15 min
6-17 6-1c 6-5c'
clorofenol (6-1c) (114 mg, 0.797 mmol) se irradia con microondas durante 15
minutos a una potencia de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía
en capa fina empleando como eluyente AcEOt:Hexano (2:8), observandose la
ausencia de producto de partida. El crudo de reacción se disuelve en diclorometano y
se lava con NaOH al 10%(3x25 mL) y con agua (3x25 mL). La fase orgánica se seca
con sulfato sódico anhidro, se filtra a gravedad y se concentra en el rotavapor. Se
obtiene el compuesto 6-5c’ (124 mg, 75%).
P.f. : 99~102 °C (bibliog 100~101 °C) 11

RMN lH (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (dd, 2H, J=1.97, J=7.8), 7.75 (d, 1H,
J=1.76), 7.51 (d, 1H, J=8.8), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.32 (d, H-6).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 164.6 (s), 149.6 (s), 143.5 (s), 132.1 (d),
130.5 (d),130.3 (s),129.2(d),127.9(d), 127.1 (d), 126.9(s), 125.6(d), 120.2(d),111.5(d).
IR (KBr, film) νmáx: 1605 (C=N), 1552 (C=C), 1489 (C=C), 1052 cm-1
EM m/z (%): 229 (M+, 100),78 (45),63 (100),51 (40).
315
5-NITRO-2-FENILBENZOXAZOL
O
H2N NO2 N NO2
MW
SH +
800 W O
HO 15 min
6-17 6-1d 6-5d'
nitrofenol (6-1d) (123 mg, 0.797 mmol) se irradia con microondas durante 15
minutos a una potencia de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía
en capa fina empleando como eluyente AcEOt:Hexano (2:8), observandose la
ausencia de producto de partida. El crudo de reacción se disuelve en diclorometano y
se lava con NaOH al 10%(3x25 mL) y con agua (3x25 mL). La fase orgánica se seca
con sulfato sódico anhidro, se filtra a gravedad y se concentra en el rotavapor. Se
obtiene el compuesto 6-5d’ (aceite, 112 mg, 65%).
RMN lH (300 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (dd, 2H, J=2.19, J=5.78),7.78 (dd, lH,
J=3.5, J=6.6),7.70 (d, lH, J=8.79),7.60-7.44 (m, 3H), 7.39- 7.34 (m, 2H).
IR (KBr, film) νmáx: 3098 (-C=C-H), 1616 (C=N), 1553 (C=C), 1527 (NO2),
1482 (C=C), 1350 (NO2 cm-l).
EM m/z (%): 240 (M+, 6),195 (5), 106 (12),92 (32),78 (35),64 (100),51 (60).
316
MÉTODO GENERAL DE SÍNTESIS DE AZOLES A PARTIR DE P4S10

APLICADO A 2-FENILBENZOXAZOL
O
N
HO
OH P4S10
+ O
H2N MW
6-4a 6-1a 6-5a
En un vial seco se pesan 123 mg (1 mmol) de ácido benzoico (6-4a), 109 mg

(1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 88 mg (0.2 mmoles) de P4S10. La mezcla de
reacción se homogeneiza y provisto de una barra agitadora se introduce en la cavidad
de reacción, del microondas monomodo. Se irradia energía a 300W durante 5
minutos. Para comprobar que la reacción ha finalizado se realiza una cromatografía
en capa fina utilizando hexano como eluyente.
El crudo de reacción se disuelve en diclorometano (30mL) y se lava con una
disolución de sosa al 10% (2 x 20 mL), la fase orgánica se seca con sulfato sódico
anhidro, y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en
columna, usando AcOEt:hexano (0.5:9.5) como eluyente. Obteniéndose, después de
concentrar las correspondientes fracciones el producto sólido 6-5a (150 mg, 77%).
317
2-FENILBENZOXAZOL
O
N
HO
OH LR
+ O
H2N MW
6-4a 6-1a 6-5a

(1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de Lawesson.
La mezcla de reacción se homogeneiza y provisto de una barra agitadora se introduce
en la cavidad de reacción, del microondas monomodo. Se irradia energía a 300W
durante 4 minutos. Para comprobar que la reacción ha finalizado se realiza una
cromatografía en capa fina utilizando hexano como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5a (162mg, 83%).
P.f. : 104-105ºC (etanol), (bibliografía 104-105 ºC).12

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (m, 2H, ArH), 7.78 (m, 1H, ArH), 7.58
(m, 1H, ArH), 7.52 (m, 3H, ArH), 7.35 (m, 2H, ArH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.2 (C=N), 151.0, 142.4 y 127.4 (Ar.
cuater.), 131.7, 129.1, 127.8, 125.3, 124.8, 120.3 y 110.8 (CH, Ar).
IR νmáx (KBr): 1616, 1553, 1489, 1450, 1242, 1053 cm-1.
EM m/z (%):195 (M+, 100), 167 (16).
318
13
2-(3,4-DIMETOXIFENIL)BENZOXAZOL
O
HO N
OH LR H3CO
+ O
H3CO H2N MW
H3CO
OCH3
6-4b 6-1a 6-5b
En un vial seco se pesan 196.2 mg (1 mmol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico

(6-4b), 109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
de Lawesson. La mezcla de reacción se homogeneiza y provisto de una barra
agitadora se introduce en la cavidad de reacción, del microondas monomodo. Se
irradia energía a 300W durante 4 minutos. Para comprobar que la reacción ha
columna, usando AcOEt:hexano (2:8) como eluyente. Obteniéndose, después de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5b (201 mg, 79%).
P.f.: 116-118ºC (hexano).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (dd, 1H, ArH, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.66-
7.63 (m, 2H, ArH), 7.43 (d ancho, 1H, ArH, J= 8.5 Hz), 7.26-7.20 (m, 2H, ArH), 6.82
(d, 1H, ArH, J= 8.4 Hz), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.3 (C=N), 152.2, 150.9, 149.5, 142.4 y
120.0 (Ar cuaternario), 124.9, 124.7, 121.4, 119.8, 111.2, 110.6 y 110.3 (=CH, Ar),
56.3 y 56.2 (OCH3).
IR νmáx (KBr): 1620, 1603, 1506, 1456, 1251, 1024 cm-1
EM m/z (%): 255 (M+, 100), 240 (19), 212 (28), 197 (4), 169 (11).
Análisis elemental: Calculado para C15H13NO3: C, 70.58; H, 5.13; N,
5.49, y encontrado 70.45; H, 5.28; N, 5.43.
319
2-(2,3-DIMETOXIFENIL)BENZOXAZOL
O
HO N
OH LR
+ O
OCH3 H2N MW
H3CO OCH3
OCH3
6-4c 6-1a 6-5c
En un vial seco se pesan 182 mg (1 mmol) de ácido 2,3-dimetoxibenzoico

(6-4c), 109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5c (158 mg, 62%).
P.f. : 75-76ºC (hexano).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.77 (m, 1H, ArH), 7.69 (dd, 1H, ArH,
J= 7.9, 1.5 Hz), 7.60-7.53 (m, 1H, ArH), 7.35-7.29 (m, 2H, ArH), 7.14 (t, 1H, ArH,
J= 8.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, ArH, J= 8.2, 1.4 Hz), 3.99 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H,
OCH3).
61.7 y 56.3 (OCH3).
IR νmáx (KBr): 1581, 1541, 1479, 1454, 1265, 1248, 1041 cm-1.
EM m/z (%): 255 (M+, 100), 240 (18), 226 (56), 212 (10), 197 (13), 169 (2).
Análisis elemental: Calculado para C15H13NO3: C, 70.58; H, 5.13; N, 5.49, y
encontrado 70.41; H, 5.09; N, 5.38.
320
14
2-(2-METOXIFENIL)BENZOXAZOL
O
HO N
OH LR
+ O
OCH3 H2N MW
OCH3
6-4d 6-1a 6-5d

En un vial seco se pesan 152 mg (1 mmol) de ácido 2-metoxibenzoico (6-4d),
109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
Lawesson. La mezcla de reacción se homogeneiza y provisto de una barra agitadora
se introduce en la cavidad de reacción, del microondas monomodo. Se irradia energía
a 300W durante 4 minutos. Para comprobar que la reacción ha finalizado se realiza
una cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (0.5:9.5) como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5d (171 mg, 78%).
P.f. : 67ºC (etil eter), (bibliografía 66ºC).15

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (dd, 1H, ArH, J= 7.7, 1.3 Hz), 7.82 (1H,
m, ArH), 7.57 (m, 1H, ArH), 7.46 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.34-7.30 (m, 2H, ArH), 7.10-
7.03 (m, 2H, ArH), 3.98 (s, 3H, OCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 161.8 (C=N), 158.7, 150.5, 142.4 y 116.3 (Ar
cuaternario), 133.0, 131.5, 125.1, 124.5, 120.9, 120.4, 112.3 y 110.7 (=CH, Ar), 56.3
(OCH3).
IR νmáx(goldengate): 1617, 1582, 1548, 1495, 1454, 1430, 1281, 1266,
1260,1014 cm-1.
EM m/z (%): 225 (M+, 100), 196 (94), 120 (3).
Análisis elemental: Calculado para C14H11NO2: C, 74.65; H, 4.92; N, 6.22, y
encontrado 74.26; H, 4.98; N, 6.12.
321
2-(2,4,5-TRIMETOXIFENIL)BENZOXAZOL
O H3CO
H3CO HO N
OH LR H3CO
+ O
H3CO OCH3 H2N MW
OCH3
6-4e 6-1a 6-5e
En un vial seco se pesan 212 mg (1 mmol) de ácido 2,4,5-trimetoxibenzoico

(6-4e), 109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5e (211 mg, 74%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.69 (m, 1H, ArH), 7.59 (s, 1H, ArH),
7.50-7.46 (m, 1H, ArH), 7.26-7.21 (m, 2H, ArH), 6.53 (s, 1H, ArH), 3.91, 3.87 y 3.86
(3 s, 3x3H, 3xOCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.3 (C=N)155.2, 154.2, 149.1, 143.0, 140.5
y 101.5 (Ar cuaternario), 125.0, 124.9, 118.9, 110.5, 108.3 y 100.9 (=CH, Ar), 56.7,
56.2 (OCH3).
IR νmáx (KBr): 1614, 1510, 1454, 1216, 1030 cm-1.
EM m/z (%): 285 (M+, 100), 271 (29), 256 (76), 242 (19), 240 (17), 227 (7),
212 (13).
Análisis elemental: Calculado para C16H15NO4: C, 67.36; H, 5.30; N, 4.91 y
encontrado, C, 67.66; H, 4.96; N, 5.11.
322
2-(3-METILFENIL)BENZOXAZOL
O
HO N
OH LR
+ O
H2N MW
H3C
CH3
6-4f 6-1a 6-5f
En un vial seco se pesan 136 mg (1 mmol) de ácido m-toluico (6-4f), 109 mg

cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (0.5:9.5) como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5f (188 mg, 90%).
P.f. : 82-83ºC (etanol), (biblio 81-82ºC).10

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH, J=
7.6Hz), 7.79-7.76 (m, 1H, ArH), 7.58-7.55 (m, 1H, ArH), 7.40 (t, 1H, ArH, J= 7.6
Hz), 7.35-7.32 (m, 2H, ArH), 2.45 (s, 3H, CH3).
(CH3).
IR νmáx (KBr): 1601, 1552, 1454, 1246, 1059 cm-1.
EM m/z (%): 209 (M+, 100), 180 (7).
323
2-(4-CLOROFENIL)BENZOXAZOL
O
HO N
OH LR Cl
+ O
Cl H2N MW
6-4g 6-1a 6-5g
En un vial seco se pesan 156.5 mg (1 mmol) de ácido 4-clorobenzoico (6-4g),

109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5g (171 mg, 75%).
P.f.: 151-152ºC (hexano), (bibliografía 151-152ºC).16

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, 2H, ArH, J= 8.8 Hz), 7.73 (m, 1H,
ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.43 (d, 2H., ArH. J= 8.8 Hz), 7.31 (m, 2H, ArH).
cuaternario), 129.4, 129.0, 125.5, 124.9, 120.3 y 110.8 (=CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1615, 1483, 1452, 1243, 1091 cm-1.
EM m/z (%):231 (M++2, 32), 229 (M+, 100), 203 (9), 201 (25), 166 (26),
100 (29), 92 (32).
324
2-(1-NAFTIL)BENZOXAZOL
O
OH HO LR
N
+
H2N MW
O
6-4h 6-1a 6-5h
En un vial seco se pesan 172 mg (1 mmol) de ácido 1-naftoico (6-4h), 109

mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5h (213 mg, 87%).
P.f.: 103-105ºC (etanol), (bibliografía5 104-105ºC).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 9.55 (d, 1H, ArH, J= 8.7 Hz), 8.44 (dd, 1H,
ArH, J= 7.3, 1.1 Hz), 8.01 (d, 1H, ArH, J= 8.2 Hz), 7.95-7.92 (m 2H, ArH), 7.74 (td,
1H, ArH, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.66-7.56 (m, 3H, ArH), 7.43-7.39 (m, 2H, ArH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.1 (C=N), 150.4, 142.6, 134.2, 130.9,
123.9 (Ar cuaternario), 132.5, 119.6, 128.9, 128.1, 126.7, 126.5, 125.5, 125.2, 124.7,
120.5 y 110.7 (=CH, Ar).
IR νmáx (KBr): 1539, 1452, 1244 cm-1.
EM m/z (%):245 (M+, 83), 244 (100), 216 (8), 189 (3), 153 (7), 127
(3), 126 (3).
325
2-(2-NAFTIL)BENZOXAZOL
O
HO
OH LR N
+
H2N MW O
6-4i 6-1a 6-5i
En un vial seco se pesan 172 mg (1 mmol) de ácido 2-naftoico (6-4i), 109 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5i (211 mg, 86%).
P.f. : 113-115ºC (etanol), (bibliografía 113-115ºC).17

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (s, 1H, ArH), 8.31 (dd, 1H, ArH, J= 8.7,
1.8 Hz), 7.99-7.94 (m, 2H, ArH), 7.90-7.86 (m, 1H, ArH), 7.83-7.80 (m, 1H, ArH),
7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.3(C=N), 151.0, 142.5, 134.9, 133.1 y
124.5 (Ar cuaternario), 129.1, 128.9, 128.3, 128.1, 127.9, 127.0, 125.4, 124.8, 124.1,
120.3 y 110.8 (=CH, Ar).
IR νmáx (KBr): 1616, 1551, 1454, 1246 cm-1.
EM m/z (%): 245 (M+, 100), 244 (19), 216 (7), 189 (3), 153 (15), 127 (16),
126 (9).
326
2-(PIRIDIN-2-IL)BENZOXAZOL
OH HO N
LR
N +
MW N O
H2N
6-4j 6-1a 6-5j
En un vial seco se pesan 123 mg (1 mmol) de ácido picolínico (6-4j), 109 mg

cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (3:7) como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5j (139 mg, 71%).
P.f.: 111-112ºC (hexano), bibliografía 109-110ºC.18

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (d, 1H, J= 4.9 Hz), 8.35 (d, 1H, J= 7.9
Hz), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.45- 7.34 (m, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 161.6 (C=N), 151.2, 146.2 y 141.9 (Ar
cuaternario), 150.4, 137.2, 126.2, 125.7, 125.1, 123.6, 120.8, 111.4 (CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1554, 1451, 1439, 1243, 1076, 737 cm-1.
EM m/z (%):196 (M+, 100), 195 (65), 170 (23), 168 (20), 142 (12), 117 (16),
98 (14), 92 (19).
327
2-(PIRIDIN-3-IL)BENZOXAZOL
OH HO N
LR
+
N MW N O
H2N
6-4k 6-1a 6-5k
En un vial seco se pesan 123 mg (1 mmol) de ácido nicotínico (6-4k), 109 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5k (112 mg, 57%).
P.f. : 107-111ºC (hexano), bibliografía 110.5-111.5ºC.19

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 9.48 (s, 1H), 8.77, 8.76 (dt, 1H, J=1.3 y J=
3.1 Hz), 8.53, 8.49(dc, 1H, J=2 y J= 4 Hz), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H),
7.49-7.442 (m, 1H), 7.41-7.37(m, 2H).
cuaternario), 152.10, 148.83, 134.73, 125.81, 125.01, 123.77, 120.37, 110.87 (CH,
Ar).
IR νmáx (KBr): 1574, 1449, 1407, 1061, 745.16 cm-1.
EM m/z (%):196 (M+, 100), 195 (32), 170 (22), 92 (8).
328
2-(2-TIENIL)BENZOXAZOL
OH HO N
LR
S +
S O
H2N MW
6-4l 6-1a 6-5l
En un vial seco se pesan 128 mg (1 mmol) de ácido 2-tiofencarboxilico

(6-4l), 109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5l (157 mg, 80%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (dd, 1H, J= 4.0 y 1.4 Hz), 7.71 (m, 1H),
7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J= 5.0, 3.7 Hz).
cuaternario), 130.5, 130.1, 128.5, 125.3, 124.9, 120.0 y 110.6 (=CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1616, 1569, 1494, 1450, 1419, 1245, 1227, 1007 cm-1.
EM m/z (%): 203 (M++2, 7), 202 (M++1, 18), 201 (M+, 100), 173 (22), 172
(16), 92 (17), 86 (22).
329
2-(2-FENILETENIL)BENZOXAZOL
OH HO
LR N
+
H2N MW O
6-4m 6-1a 6-5m
En un vial seco se pesan 148 mg (1 mmol) de ácido cinámico (6-4m), 109 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5m (130 mg, 59%).
P.f : 83ºC (hexano), (bibliografía 84 ºC).17

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 1H, CH=CH, J= 16.3 Hz), 7.72 (dd,
1H, ArH, J= 6.0, 3.2 Hz), 7.57 (dd, 2H, ArH, J= 7.7, 1.4 Hz), 7.51 (dd, 1H, ArH, J=
5.9, 3.3 Hz), 7.40 (m, 3H, ArH), 7.31 (dd, 2H, ArH, J= 5.9, 3.3 Hz), 7.06 (d, 1H,
CH=CH, J= 16.4 Hz).
cuaternario), 139.7, 130.0, 129.2, 127.8, 125.4, 124.7, 120.1, 114.2, 114.2 y 110.5
(=CH, Ar).
EM m/z (%): 221 (M+, 27), 219 (100), 191 (9), 165 (5), 85 (56), 83 (99).
330
2-BENCILBENZOXAZOL21
O HO
LR N
OH +
H2N MW O
6-4n 6-1a 6-5n
En un vial seco se pesan 136 mg (1 mmol) de ácido fenilacético (6-4n), 109

concentrar las correspondientes fracciones un aceite 6-5n (188 mg, 90%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.71 (m, 1H, ArH), 7.48-7.45 (m, 1H,
ArH), 7.43-7.26 (m, 7H), 4.28 (s, 2H).
cuaternario), 129.3, 129.1, 127.6, 124.9, 124.4, 120.1, 110.7 (=CH, Ar), 35.5 (CH2).
EM m/z (%):209 (M+, 73), 208 (55), 206 (22), 180 (33), 91 (100).
331
2-(3,4-DIMETOXIBENCIL)BENZOXAZOL
O
H3CO
OH HO
LR H3CO
+ N
H2N MW
OCH3 O
OCH3
6-4o 6-1a 6-5o
En un vial seco se pesan 196mg (1 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilacético

(6-4o), 109 mg (1 mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5o (215 mg, 80%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.64 (m, 1H, ArH), 7.43- 7.40 (1H, m,
ArH), 7.27-7.22 (m, 2H, ArH), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, ArH, 8.0 Hz), 4.17 (s,
2H, CH2), 3.83 y 3.81 (2 s, 2x3H, 2xOCH3).
127.4 (Ar cuaternario), 124.9, 124.4, 121.4, 120.0, 112.4, 111.7, 110.6 (=CH, Ar),
56.1 (OCH3), 35.0 (CH2).
IR νmáx (KBr): 1607, 1576, 1517, 1456, 1259, 1141, 1024 cm-1.
EM m/z (%): 269 (M+, 100), 254 (42), 226 (7), 183 (5), 151 (20).
Análisis elemental: Calculado para C16H15NO3: C, 71.36; H, 5.61; N, 5.20 y
encontrado, C, 71.05; H, 5.73; N, 5.16.
332
2-HEXILBENZOXAZOL 22
O HO N
H3C (CH2)5
H3C (CH2)5 LR
+ O
OH H2N MW
6-4p 6-1a 6-5p
En un vial seco se pesan 130 mg (1 mmol) de ácido heptanoico (6-4p) 109

una cromatografía en capa fina utilizando AcOEt:hexano (1:9) como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un aceite 6-5p (183 mg, 90%).
(m, 2H, ArH), 2.92 (t, 2H, α-CH2, J= 7.7 Hz), 1.88 (quint., 2H, β-CH2, J= 7.6 Hz),
1.43 (m, 2H, γ-CH2), 1.34 (m, 4H, CH2), 0.89 (t, 3H, CH3, J= 7.0 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 167.6 (C=N), 151.0 y 141.6 (Ar cuaternario),
124.6, 124.2, 119.7 y 110.4 (=CH, Ar), 31.6, 29.1, 28.9, 27.0 y 22.7 (CH2), 14.2
(CH3).
IR νmáx (KBr): 2930, 1616, 1571, 1456, 1242, 1151, 929, 744 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 203 (M+, 27), 188 (9), 175 (3), 160 (13), 149 (42), 146 (78),
133 (100).
333
2-UNDECILBENZOXAZOL 23
O HO N
H3C (CH2)10
H3C (CH2)10 LR
+ O
OH H2N MW
6-4q 6-1a 6-5q
En un vial seco se pesan 200 mg (1 mmol) de ácido laurico (6-4q) 109 mg (1

mmol) de o-aminofenol (6-1a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de Lawesson. La
mezcla de reacción se homogeneiza y provisto de una barra agitadora se introduce en
la cavidad de reacción, del microondas monomodo. Se irradia energía a 300W
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5q (240 mg, 88%).
P.f.: 31-32ºC (etanol).

1.44 (m, 2H, γ-CH2), 1.27 (s ancho, 14H, CH2), 0.88 (t, 3H, CH3, J= 6.8 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 167.6 (C=N), 151.0 y 141.6 (cuarter., Ar),
124.6, 124.2, 119.7 y 110.5 (=CH, Ar), 32.1, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 28.9, 27.0 y
22.9 (CH2), 14.3 (CH3).
IR νmáx (KBr): 2926, 1616 , 1574, 1456, 1242, 744 cm-1.
EM m/z (%):273 (M+, 57), 230 (2), 189 (29), 188 (32), 175 (66), 146 (74),
133 (100).
334
2-HEPTADECILBENZOXAZOL 24
O HO N
LR H3C (CH2)16
H3C (CH2)16
+ O
OH H2N MW
6-4r 6-1a 6-5r
En un vial seco se pesan 284 mg (1 mmol) de ácido esteárico (6-4r) 109 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-5r (300 mg, 84%).

1.39 (m, 2H, γ-CH2), 1.25 (s ancho, 26H, CH2), 0.88 (t, 3H, CH3, J= 6.6 Hz).
124.6, 124.2, 119.7 y 110.5 (=CH, Ar), 32.1, 29.92, 29.88, 29.86, 29.81, 29.7, 29.6,
29.4, 29.39, 28.9, 27.0 y 22.9 (CH2), 14.3 (CH3).
IR νmáx (KBr): 2922, 2850, 1616, 1570, 1472, 1458, 1244, 1144, 756, 746
-1
cm .
EM m/z (%):357 (M+, 4), 189 (26), 188 (16), 175 (59), 146 (52), 133 (100).
335
2-FENILBENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR
+ S
H2N MW
6-4a 6-2a 6-6a

(1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
una cromatografía en capa fina utilizando hexano como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6a (192 mg, 91%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.97-7.94 (m, 3H, ArH), 7.80 (dd, 1H, ArH,
J= 7.9, 1.3 Hz), 7.42-7.37 (m, 4H, ArH), 7.28 (td, 1H, ArH, J= 7.5, 1.2 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 168.3 (C=N), 154.3, 135.3 y 133.8 (cuatern,
Ar), 131.2, 129.3, 127.8, 126.6, 125.4, 123.5 y 121.8 (=CH, Ar).
IR νmáx (KBr): 1608, 1510, 1479, 1433, 1313, 1225, 964 cm-1.
EM m/z (%):211 (M+, 100), 108 (2).
336
2-(3,4-DIMETOXIFENIL)BENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR H3CO
+ S
H3CO H2N MW H3CO
OCH3
6-4b 6-2a 6-6b
En un vial seco se pesan 196.2 mg (1 mmol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico

(6-4b), 125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de
reactivo de Lawesson. La mezcla de reacción se homogeneiza y provisto de una barra
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6b (230 mg, 85%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (ddd, 1H, ArH, J= 8.0, 1.2, 0.6 Hz),
7.86 (ddd, 1H, ArH, J= 8.0, 1.2, 0.6 Hz), 7.71 (d, 1H, ArH, J= 2.1 Hz), 7.59 (dd, 1H,
ArH, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.47 (ddd, 1H, ArH, J= 8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.35 (ddd, 1H, ArH,
J= 7.9, 7.3, 1.1 Hz), 6.92 (d, 1H, ArH, J= 8.5 Hz), 4.01 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H,
CH3).
126.9 (Ar cuaternario), 126.5, 125.1, 123.1, 121.7, 121.4, 111.2 y 110.0 (CH, Ar),
56.3 y 56.2 (2xOCH3).
IR νmáx (KBr): 1601, 1522, 1483, 1433, 1263, 1147, 1020 cm-1.
EM m/z (%):271 (M+, 100), 256 (18), 228 (29), 213 (7), 185 (22), 159 (5).
337
2-(2,3-DIMETOXIFENIL)BENZOTIAZOL14
O
HS N
OH LR
+ S
OCH3 H2N MW
H3CO OCH3
OCH3
6-4c 6-2a 6-6c
En un vial seco se pesan 182 mg (1 mmol) de ácido 2,3-dimetoxibenzoico

(6-4c), 125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6c (219 mg, 81%).
P.f. : 84-85ºC (etanol).

ArH, J= 7.9 Hz), 7.49 (t, 1H, ArH, J= 7.6 Hz), 7.38 (t, 1H, ArH, J= 7.6 Hz), 7.19 (t,
1H, ArH, J= 8.1 Hz), 7.02 (d, 1H, ArH, J= 8.0 Hz), 4.01 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H,
OCH3).
60.8 y 56.2 (2xOCH3).
IR νmáx (KBr): 1581, 1495, 1259, 1097, 999 cm-1.
EM m/z (%): 271 (M+, 100), 256 (49), 228 (25), 185 (28), 159 (11).
338
2-(2-METOXIFENIL)BENZOTIAZOL 14
O
HS N
OH LR
+ MW S
OCH3 H2N OCH3
6-4d 6-2a 6-6d
En un vial seco se pesan 152 mg (1 mmol) de ácido 2-metoxibenzoico (6-4d),

125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6d (195 mg, 81%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (dd, 1H, ArH, J= 7.8, 1.7 Hz), 8.11 (d,
1H, ArH, 7.6 Hz), 7.93 (d, 1H, ArH, J= 7.9 Hz) 7.52-7.42 (m, 2H, ArH), 7.37 (t, 1H,
ArH, J= 7.5 Hz), 7.14 (t, 1H, ArH, J= 7.7 Hz), 7.05 (d, 1H, ArH, J= 8.2 Hz), 4.04 (s,
3H, OCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.4 (C=N), 157.5, 152.5 136.4 y 122.5 (Ar
(OCH3).
IR νmáx(KBr): 1597, 1581, 1460, 1250 cm-1.
EM m/z (%): 241 (M+, 100), 212 (35), 136 (31).
339
2-(2,4,5-TRIMETOXIFENIL)BENZOTIAZOL
O H3CO
H3CO HS N
OH LR H3CO
+ S
H3CO OCH3 H2N MW
OCH3
6-4e 6-2a 6-6e
En un vial seco se pesan 212 mg (1 mmol) de ácido 2,4,5-trimetoxibenzoico

(6-4e), 125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6e (211 mg, 70%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (s, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH, J= 7.9
Hz), 7.89 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.46 (ddd, 1H, ArH, J= 8.2, 7.0, 1.2 Hz), 7.34 (dd, 1H,
ArH, J= 7.9, 0.9 Hz), 6.62 (s, 1H, ArH), 4.04, 4.01 y 3.97 (3 s, 3x3H, OCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 163.3 (C=N), 153.0, 152.4, 152.3, 143.0,
136.0 y 114.6 (Ar cuaternario), 126.0, 124.4, 122.5, 121.4, 111.5 y 97.4 (=CH, Ar),
56.8, 56.7 y 56.3 (OCH3).
IR νmáx (goldengate): 1610, 1509, 1456, 1425, 1401, 1276, 1207, 1022 cm-1.
EM m/z (%):301 (M+, 100), 286 (11), 272 (30), 256 (11), 228 (11), 215 (4),
186 (5), 160 (2).
Análisis elemental: Calculado para C16H15NO3S: C, 63.77; H, 5.02; N, 4.65 y
encontrado, C, 64.05 ; H, 4.73; N, 4.87.).
340
2-(3-METILFENIL)BENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR
+ S
H2N MW
H3C
CH3
6-4f 6-2a 6-6f
En un vial seco se pesan 136 mg (1 mmol) de ácido m-toluico (6-4f), 125 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6f (188 mg, 85%).
P.f. : 72-72.5ºC (etanol), (bibliografía 72ºC).27

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (ddd, 1H, ArH, J= 8.8, 1.2, 0.6 Hz),
7.95 (d, 1H, ArH, J= 0.6 Hz), 7.88 (t ancho, 2H, ArH) 7.49 (td, 1H, ArH, J= 8.3, 1.2
Hz), 7.38 (t ancho, 2H, ArH, J= 8 Hz), 7.29 (ddd, 1H, ArH, J= 7.6, 1.2, 0.6 Hz), 2.45
(s, 3H, CH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 168.6 (C=N), 154.3, 139.1, 135.3, 133.7 (Ar
cuaternario), 132.1, 129.2, 128.2, 126.5, 125.4, 125.1, 123.4, y 121.9 (=CH, Ar), 21.6
(CH3).
IR νmáx (KBr): 1608, 1483, 1435, 1311, 791, 758 cm-1.
EM m/z (%): 225 (M+, 100), 210 (2).
341
2-(4-CLOROFENIL)BENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR Cl
+ S
Cl H2N MW
6-4g 6-2a 6-6g
En un vial seco se pesan 156.5 mg (1 mmol) de ácido 4-clorobenzoico (6-4g),

125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6g (211 mg, 86%).

ArH, J= 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, ArH, J= 7.9 Hz), 7.47 (td, 1H, ArH, J= 7.5, 1.2 Hz),
7.39 (d, 2H, ArH, J= 8.8 Hz), 7.34 (td, 1H, ArH, J= 7.1, 0.9 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 166.7 (C=N), 154.3, 137.2, 135.3, 132.3 (Ar
cuaternario), 129.4, 128.9, 126.7, 125.6, 123.5 y 121.9 (=CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1589, 1505, 1458, 1436, 1399, 1315, 1228, 1089, 964
-1
cm .
EM m/z (%):(%) 247 (M++2, 40), 245 (M+, 100), 243 (75), 210 (23),
122 (22), 108 (92), 105 (27).
342
2-(1-NAFTIL)BENZOTIAZOL
O
OH HS
LR N
+
H2N MW
S
6-4h 6-2a 6-6h

mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6h (229.68 mg,
88%).
P.f. : 82-83ºC (hexano), (bibliografía 126ºC).28

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.96 (dd, 1H, ArH, J= 8.4, 0.9 Hz), 8.21 (dd,
1H, ArH, J= 7.4, 1.1 Hz), 7.97 (m, 4H, ArH), 7.66-7.54 (m, 4H, ArH), 7.45 (t ancho,
1H, ArH, J= 7.8 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ:168.0 (C=N), 154.6, 135.8, 134.4, 131.1 y
131.0 (Ar cuaternario), 131.4, 129.8, 128.8, 128.0, 126.9, 126.6, 126.3, 125.7, 125.3,
123.9 y 121.8 (=CH, Ar).
IR νmáx (KBr): 1608, 1591, 1504 cm-1.
EM m/z (%): 261 (M+, 58), 260 (100), 153 (1), 130 (1).
343
2-(2-NAFTIL)BENZOTIAZOL
OH HS
LR N
+
H2N MW S
6-4i 6-2a 6-6i

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6i (234.9 mg, 90%).
P.f.: 132-133ºC (etanol), (bibliografía 140.5-141.5ºC).29

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (d, 1H, ArH, J= 1.8 Hz), 8.20 (dd, 1H,
ArH, J= 8.4, 1.8 Hz), 8.14 (d, 1H, ArH, J= 8.4 Hz), 7.96-7.84 (m, 4H, ArH), 7.56-
7.48 (m, 3H, ArH), 7.39 (td, 1H, ArH, J= 7.5, 1.3 Hz).
131.2 (cuatern, Ar), 129.1, 129.0, 128.1, 127.8, 127.7, 127.1, 126.6, 125.5, 124.7,
123.5 y 121.9 (=CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1600, 1497, 1454, 1431, 1364, 1312, 1274, 1186,
1121, 983, 933, 729 cm-1.
EM m/z (%):261 (M+, 100), 260 (48), 153 (3), 126 (1), 108 (3).
344
2-(PIRIDIN-2-IL)BENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR
N + N S
H2N MW
6-4j 6-2a 6-6j
En un vial seco se pesan 123 mg (1 mmol) de ácido picolínico (6-4j), 125 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6j (187 mg, 88%).
P.f : 136-137 ºC (hexano), (bibliografía 136ºC).30

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (dd, 1H, J= 4.8, 0.9 Hz), 8.31 (dd, 1H,
J= 7.9, 0.9 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.90 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.75 (td, 1H, J= 7.7,
1.8 Hz), 7.45 (td, 1H, J= 7.6, 1.3 Hz), 7.35 (td, 1H, J= 7.7, 0.9 Hz), 7.28 (m, 1H).
cuaternario), 149.8, 137.2, 126.5, 125.9, 125.4, 123.8, 122.2 y 121.0 (=CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1585, 1458, 1433, 1317, 979 cm-1.
EM m/z (%): 212 (M+, 100), 211 (93), 186 (19), 184 (15), 168 (6), 140 (7),
110 (35), 108 (44), 106 (31).
345
2-(PIRIDIN-3-IL)BENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR
+ N S
N H2N MW
6-4k 6-2a 6-6k
En un vial seco se pesan 123 mg (1 mmol) de ácido nicotínico (6-4k), 125 mg

a 300W durante 1 minuto. Para comprobar que la reacción ha finalizado se realiza una
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6k (158 mg, 75%).
P.f. : 127-131.1 ºC (Acetatato de etilo), (bibliografía 129-131ºC).31

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 9.25 (s, CH-Ar), 8.66 (d, J=4.8, CH-Ar),
8.29 (d, J=6.15, CH-Ar), 8.05 (d, J=8, CH-Ar), 7.85 (d, J=7, CH-Ar), 7.49-7.33 (3H,
CH-Ar)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 164.58(C=N), 154.03, 135.06, 129.70 (Ar
cuaternario), 151.71, 148.69, 134.66, 126.78, 125.87, 123.93, 123.65, 121.90 (=CH,
Ar).
IR νmáx (goldengate): 1568, 1455, 1425, 1306, 959.76 cm-1.
EM m/z (%): 212 (M+, 100), 211 (42), 186 (32), 108 (16).
346
2-(2-TIENIL)BENZOTIAZOL
O
HS N
OH LR
S + S S
H2N MW
6-4l 6-2a 6-6l
En un vial seco se pesan 128 mg (1 mmol) de ácido 2-tiofencarboxilico

(6-4l), 125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6l (184 mg, 85%).
P.f. : 98-99ºC (hexano), (bibliografía 98ºC).32

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (dd, 1H, J= 8.8, 1.4 Hz), 7.80 (dt, 1H,
J= 7.5, 1.0 Hz), 7.61 (dd, 1H, J= 3.5, 1.3 Hz), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.33 (td, 1H, J= 7.7,
1.3 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 5.0, 3.7 Hz).
cuaternario), 129.5, 128.9, 128.3, 126.7, 125.5, 123.2 y 121.7 (=CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1540, 1472, 1435, 1416, 1311, 1223, 1078 cm-1.
EM m/z (%):217 (M+, 100), 215 (70), 184 (7), 173 (15), 108 (70), 82 (30).
347
2-(2-FENILETENIL)BENZOTIAZOL
OH HS LR N
+
H2N MW
S
6-4m 6-2a 6-6m
En un vial seco se pesan 148 mg (1 mmol) de ácido cinámico (6-4m), 125 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6m (140 mg, 59%).
P.f. : 110-111ºC (hexano), (bibliografía 110-111°C).33

ArH, J= 7.9 Hz), 7.56-7.33 (m, 9H, ArH, CH=CH).
cuaternario), 137.9, 129.7, 129.2, 127.6, 126.6, 125.6, 123.2, 122.3 y 121.8 (CH, Ar).
IR νmáx (goldengate): 1506, 1495, 1453, 1372, 1310, 1142, 1108 cm-1.
EM m/z (%):237 (M+, 40), 236 (100).
348
2-BENCILBENZOTIAZOL14
O HS LR N
OH + MW
H2N S
6-4n 6-2a 6-6n
En un vial seco se pesan 136 mg (1 mmol) de ácido fenilacético (6-4n),

25109 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
concentrar las correspondientes fracciones un aceite 6-6n (205 mg, 91%).
1H, ArH, J= 7.7, 1.1 Hz), 7.44 (td, 1H, ArH, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.40-7.28 (m, 6H, ArH),
4.44 (s, 2H, CH2).
cuaternario), 129.5, 129.2, 127.6, 126.3, 125.1, 123.1 y 121.8 (=CH, Ar), 40.9 (CH2).
IR νmáx (goldengate): 1646, 1594, 1515, 1494, 1454, 1436, 1311, 1288, 1103
-1
cm .
EM m/z (%): 225 (M+, 80), 224 (100), 111 (25), 105 (28), 91 (82).
349
2-(3,4-DIMETOXIBENCIL)BENZOTIAZOL
O
H3CO
OH HS
LR H3CO
+ N
H2N MW
OCH3 S
OCH3
6-4o 6-2a 6-6o
En un vial seco se pesan 196mg (1 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilacético

(6-4o), 125 mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de
como eluyente.
concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6o (242 mg, 85%).
P.f. : 68-69ºC (hexano).

1H, J= 7.9, 1.3 Hz), 7.40 (td, 1H, ArH, J= 7.9, 1.2 Hz), 7.28 (t, 1H, ArH, 7.6 Hz),
6.90-6.85 (m, 2H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH, J= 7.9 Hz), 4.34 (s, 2H, CH2), 3.82 y 3.81
(2 s, 2x3H, 2xOCH3).
129.9 (Ar cuaternario), 126.1, 125.0, 122.9, 121.7, 121.5, 112.6, 112.6 y 111.6 (=CH,
Ar), 56.03, y 56.00 (OCH3), 40.4 (CH2).
IR νmáx (KBr): 1589, 1518, 1454, 1236, 1142 cm-1.
EM m/z (%):285 (M+, 100), 270 (9), 242 (13), 227 (11), 199 (14), 151 (10).
Análisis elemental: Calculado para C16H15NO2S: C, 67.34; H, 5.30; N, 4.91 y
encontrado, C, 67.14; H, 5.28; N, 4.85.
350
2-HEXILBENZOTIAZOL 34
O HS N
LR H3C (CH2)5
H3C (CH2)5
+ S
OH H2N MW
6-4p 6-2a 6-6p
En un vial seco se pesan 130 mg (1 mmol) de ácido heptanoico (6-4p) 125

mg (1 mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
concentrar las correspondientes fracciones un aceite 6-6p (197 mg, 90%).
ArH, J= 7.9, 1.4 Hz), 7.43 (t, 1H, ArH, J= 7.7 Hz), 7.32 (t, 1H, ArH, J= 7.7 Hz), 3.10
(t, 2H, α-CH2, J= 7.7 Hz), 1.87 (quint., 2H, β-CH2, J= 7.5 Hz), 1.44 (m, 2H, γ-CH2),
1.33 (m, 4H, CH2), 0.87 (t, 3H, CH3, J= 7.0 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ:172.6 (C=N), 153.5 y135.4 (Ar cuaternario),
126.1, 124.8, 122.7 y 121.7 (=CH, Ar), 34.6, 31.7, 29.9, 29.1 y 22.7 (CH2), 14.3
(CH3).
IR νmáx (KBr): 2957, 2928, 2856, 1522, 1456, 1437, 758, 729 cm-1.
EM m/z (%):219 (M+, 38), 190 (21), 176 (41), 162 (82), 149 (100).
351
2-UNDECILBENZOTIAZOL35
O HS N
LR H3C (CH2)10
H3C (CH2)10
+ S
OH H2N MW
6-4q 6-2a 6-6q
En un vial seco se pesan 200 mg (1 mmol) de ácido laurico (6-4q) 125 mg (1

mmol) de 2-aminotiofenol (6-2a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de Lawesson.
concentrar las correspondientes fracciones un aceite 6-6q (263 mg, 91%).
ArH, J= 7.9 Hz), 7.44 (t, 1H, ArH, J= 8.0 Hz), 7.33 (t, 1H, ArH, J= 8.0 Hz), 3.11 (t,
2H, α-CH2, J= 7.7 Hz), 1.88 (quint., 2H, β-CH2, J= 7.5 Hz), 1.45 (m, 2H, γ-CH2),
1.27 (s ancho, 14H, CH2), 0.88 (t, 3H, CH3, J= 6.6 Hz).
126.1, 124.8, 122.7 y 121.7 (=CH, Ar), 34.6, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4 y
22.9 (CH2), 14.3 (CH3).
IR νmáx (KBr): 2924, 2854, 1522, 1456, 1437, 758, 729 cm-1.
EM m/z (%): 289 (M+, 5), 246 (3), 204 (6), 176 (4), 162 (39), 149 (100).
352
2-HEPTADECILBENZOTIAZOL35
O HS N
LR H3C (CH2)16
H3C (CH2)16
+ S
OH H2N MW
6-4r 6-2a 6-6r
En un vial seco se pesan 284 mg (1 mmol) de ácido esteárico (6-4r) 125 mg

concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-6r (300 mg, 84%).

1H, ArH, J= 8.0, 1.4 Hz), 7.44 (td, 1H, ArH, J= 7.3, 1.4 Hz), 7.33 (td, 1H, ArH, J=
7.5, 1.4 Hz), 3.11 (t, 2H, α-CH2, J= 7.7 Hz), 1.88 (quint., 2H, β-CH2, J= 7.5 Hz), 1.44
(m, 2H, γ-CH2), 1.26 (s ancho, 26H, CH2), 0.88 (t, 3H, CH3, J= 6.8 Hz).
126.1, 124.8, 122.7 y 121.7 (=CH, Ar), 34.6, 32.2, 29.95, 29.93, 29.89, 29.86, 29.82,
29.69, 29.59, 29.52, 29.4 y 22.9 (CH2), 14.3 (CH3).
IR νmáx (KBr): 2924, 2852, 1522, 1456, 1437, 758, 729 cm-1.
EM m/z (%): 373 (M+, 78), 330 (17), 204 (10), 176 (4), 162 (12), 149 (100).
353
2-FENILBENCIMIDAZOL
O
N
H2N
OH LR
+ N
H2N MW H
6-4a 6-3a 6-7a

(1 mmol) de 1,2-fenilendiamina (6-3a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
a 300W durante 4 minutos a 190ºC. Para comprobar que la reacción ha finalizado se
realiza una cromatografía en capa fina utilizando diclorometano:metanol (2%) como
eluyente.
columna, usando diclorometano:metanol (9:1) como eluyente. Obteniéndose, después
de concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-7a (165 mg, 85%).
P.f. : 298.4-304.2ºC (isopropanol), (bibliografía 294-295°C).36

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8.04-7.98 (m, 2H, ArH), 7.524 (d, 2H, J= 3.1
Hz, ArH), 7.36-7.283 (m, 3H, ArH), 7.12 (d, 2H, J=3.1 Hz, ArH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 152.24, 138.98, 129.73 (Ar
cuaternario), 130.22, 129.10, 129.06, 126.86, 122.91, 115.05(=CH, Ar)
IR νmáx (KBr): 2837, 2677, 1591, 1541, 1445, 1277 cm-1.
EM m/z (%):195.1 (M++1, 47), 194.1 (M+, 100), 193.1(M+-1, 60), 104 (14).
354
2-(3-METILFENIL)BENCIMIDAZOL
O
N
H2N
OH LR
+ N
H2N MW Me H
Me
6-4f 6-3a 6-7b
En un vial seco se pesan 136 mg (1 mmol) de ácido 3-metil-benzoico (6-4f),

108 mg (1 mmol) de 1,2-fenilendiamina (6-3a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo
irradia energía a 300W durante 4 minutos a 190ºC. Para comprobar que la reacción ha
finalizado se realiza una cromatografía en capa fina utilizando diclorometano:metanol
(1.5%) como eluyente.
columna, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente. Obteniéndose,
después de concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-7b (197
mg, 95%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.57-
7.54 (m, 2H), 7.32-7.16 (m, 4H), 4.41 (s, 1H, NH), 2.35 (s, 3H, CH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 152.67, 139.7, 129.77 (Ar
cuaternario), 131.3, 126.1, 127.6, 123.9, 114.96 (=CH, Ar), 21.9 (CH3).
IR νmáx (KBr): 3053, 2920, 1610, 1446, 1275 cm-1.
EM m/z (%):209 (M++1, 54), 208 (M+, 100), 207(M+-1, 78), 103 (20).
355
2-(1-NAFTIL)BENCIMIDAZOL
O
H2N
OH N
LR
+
H2N MW N
H
6-4h 6-3a 6-7c

mg (1 mmol) de 1,2-fenilendiamina (6-3a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
realiza una cromatografía en capa fina utilizando diclorometano:metanol (98’5:1’5)
como eluyente.
después de concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-7c (127
mg, 52%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 7.81-7.17(m, 11H, H-Ar), 4.15 (s,
1H, NH)
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 134.06, 131.37, 129.05, 128.07,
119.84, 109.86 (Ar cuaternario), 130.67, 130.61, 128.57, 128.17, 127.36, 126.55,
125.91, 125.16, 123.01, 115.35 (=CH, Ar).
IR νmáx (KBr): 3047, 1526, 1281 cm-1.
EM m/z (%):245 (M++1, 49), 244 (M+, 56), 243(M+-1, 100), 242(M+-2, 50).
356
2-(2-NAFTIL)BENCIMIDAZOL
O
H2N
OH LR N
+
H2N MW N
H
6-4i 6-3a 6-7d

(1 mmol) de 1,2-fenilendiamina (6-3a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
realiza una cromatografía en capa fina utilizando diclorometano:metanol (2%) como
eluyente.
columna, usando diclorometano:metanol (9:1) como eluyente. Obteniéndose, después
de concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-7d (242 mg,
99%).
P.f. : 210-211.4ºC (isopropanol), (bibliografía 210-212ºC).37

RMN 1H (300 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 8.54 (s-ancho, 1H, CH-Ar), 8.16
(dd, 1H, J=1.8 y 8.4 Hz, CH-Ar) 7.88-7.19(m, 9H, H-Ar), 3.914 (s, 1H, NH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 152.13, 139.15, 134.26, 133.35 (Ar
cuaternario), 128.93, 128.71, 127.88, 127.27, 126.90, 126.81, 124.03, 123.31, 123.26,
123.00, 115.35 (C-Ar)
IR νmáx (KBr): 3057, 1504, 1283 cm-1.
EM m/z (%):245 (M++1, 51), 244 (M+, 100), 243(M+-1, 72), 242(M+-2, 31).
357
2-(PIRIDIN-2-IL)BENCIMIDAZOL
O
H2N N
OH LR
+ N N
N H2N MW H
6-4j 6-3a 6-7e
En un vial seco se pesan 123 mg (1 mmol) de ácido picolínico (6-4j) (108

mg, 1 mmol) de 1,2-fenilendiamina 6-22 y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
realiza una cromatografía en capa fina utilizando diclorometano:metanol (1.5%)
como eluyente.
después de concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-23e (169
mg, 87%).
P.f. : 215.2-219.0ºC (isopropanol), (bibliografía 218ºC).38

RMN 1H (300 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 8.62 (d, 1H, J=4.9 Hz), 8.47 (dt,
1H, J=8.4, J=1.2 Hz), 7.86 (td, 1H, J=7.7, J=1.8 Hz), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.33 (ddd,
1H, J=7.5, J=4.8, J=1.3 Hz), 7.3 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+MeOH) δ: 148.44, 147.92 (Ar cuaternario),
149.38, 137.73,124.95, 123.73, 122.165 (C-Ar).
IR νmáx (KBr): 1592, 1443, 1311, 739.20 cm-1.
EM m/z (%):196 (M++1, 16), 195 (M+, 100), 105 (7), 78 (16).
358
2-BENCILBENCIMIDAZOL
H2N N
LR
+
O H2N N
MW
H
OH
6-4n 6-3a 6-7f
En un vial seco se pesan 136 mg (1 mmol) de ácido fenilacético (6-4n), 108

mg (1 mmol) de 1,2-fenilendiamina (6-3a) y 141 mg (0.35 mmoles) de reactivo de
realiza una cromatografía en capa fina utilizando acetato de etilo: hexano (7:3) como
eluyente.
después de concentrar las correspondientes fracciones un producto sólido 6-7f (161
mg, 77%).
P.f. : 188.6-192.3ºC (isopropanol), (bibliografía 179-180ºC)39

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (dd, 1H, J=3.2, J=9.2 Hz CH-Ar), 7.26-
7.18(m, 7H, CH-Ar), 4.27 (s, 1H, NH), 4.20 (s, 2H, C-CH2-C).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 153.77, 138.89, 136.77 (Ar cuaternario),
129.12, 127.24, 127.19, 122.46, 114.96 (=CH, Ar), 30.18(C-CH2-C).
IR νmáx (KBr): 3049, 1624, 1465, 1456, 1269 cm-1.
EM m/z (%):209 (M++1, 45), 208 (M+, 91), 207(M+-1, 100), 206(M+-2, 56),
91(33).
359
Capítulo X: Experimental flavonoides
(E)-2’-HIDROXICHALCONA
OH
OH CHO
∆, KOH
+
EtOH
O
O
7-12 7-13 7-14
En una ampolla se introducen, la 2-hidroxiacetofenona (7-12) (1.36 g, 10

mmol) y benzaldehído (7-13) (1.06 g, 10 mmol). Sobre los reactivos se añaden KOH
(2g) y etanol (10 g). La mezcla se mantiene con agitación y bajo calentamiento, hasta
que hierva, y a partir de ese momento se dejó 8 minutos. Se disuelve en
diclorometano (20 mL) y agua (20 mL), y se acidifica la disolución. Se separan las
dos fases, la acuosa se vuelve a lavar con diclorometano (10 mL). Se juntan las dos
fases orgánicas que se lavan con una disolución de HCl al 10% (10 mL), finalmente
la fase orgánica se lava con agua para retirar los restos de ácido, se seca con sulfato
sódico
Posteriormente se aísla por cromatografía en columna (AcOEt/hexano, 4:96)
identificándose el producto 7-14, (sólido, 2.03 mg, 93%)
P.f.: 86.4-87.7ºC (acetato de etilo), (bibliografía 86-88ºC).40

RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, CH=CH, J=15.4 Hz), 7.94 (dd, 1H,
CH-Ar, Jorto=8.2, Jtrans=1.6 Hz), 7.67 (d, 1H, CH=CH, J=15.4 Hz), 7.68-7.67 (m, 2H ),
7.51 (td, 1H, J=7.5, J=1.5 Hz), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H, J=8.4 y J=1.3 Hz),
6.95 (td, 1H, J=8.1 y J=1.1 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 193.97 (s, C=O), 163.83 (s, C-OH), 145.69,
119.08 (CH=C), 136.62, 131.14, 129.87, 120.37, 118.88 (CH-Ar), 129.27, 128.88
(2CH-Ar), 134.84, 120.47 (Ar cuaternario).
IR (golden gate) ν: 3033 (CH), 1636 (C=O), 1571 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 225 (M++1, 10), 224 (M+, 97), 223 (M+-1, 100), 147 (92), 103
(53).
360
FLAVANONA
O
OH
KF/MeOH
MW 800 W
O
O
7-14 7-15
En un balón se introducen, la (E)-2’-hidroxichalcona de la etapa anterior

(7-14) (224 g, 1 mmol) con KF (58 mg, 1 mmol), todo ello disuelto en metanol (5
mL). La mezcla se mantiene en el ultrasonidos, hasta que se consigue la completa
disolución de los reactivos. Finalmente se evapora el disolvente. El crudo se
introduce en el horno microondas durante 20 minutos, al 800 W de la potencia. La
reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando como eluyente
(AcOEt/hexano, 4:6), observando la formación de un producto, pero con presencia de
rectivo de partida. Posteriormente se aísla por cromatografía en columna
(AcOEt/hexano, 4:6) identificándose el producto 7-15 (sólido, 109 mg, 49%).
Rendimiento en función de producto de partida recuperado 70%.
P.f.: 76.1-76.9 (acetato de etilo), (bibliografía 76-78ºC)41

RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (dd, 1H Ar, J=1.9 y 8.3 Hz), 7.55-7.39
(m, 6H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H, J=3.1 y 13.2 Hz), 3.10 (dd, 1H, J=13.2 y
17.1 Hz), 2.90 (dd, 1H, J=2.85 y 16.1 Hz).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 192.19 (s, C=O), 136.42, 129.07,
129.00,127,28, 126.37, 121.85, 118.36 (=CH, Ar), 161.78, 138.96, 121,17 (Ar
cuaternario), 79.84 (CH-C), 44.91 (CH2-C).
IR (goldengate) ν: 3043 (CH), 1685 (C=O), 1604 (C=C), 1300, 1225 (C-O)
-1
cm .
EM m/z (%): 225 (M++1, 16), 224 (M+, 85), 223 (M+-1, 100), 147 (64).
361
(4-METOXIBENZOIL)ACETATO DE ETILO
O O O
O
H OEt
+
EtO
MeO MeO
N2
7-60 7-61 7-38
En un balón se introducen, el p-anisaldehído (7-60) (2 g, 14.6 mmol) y

diazoacetato de etilo (7-61) (1.84 g, 16.1 mmol). La mezcla se mantiene con agitación
y bajo atmósfera inerte 10 minutos, transcurrido ese tiempo se añade la alúmina
activada (20 g) (10 veces el peso del aldehído), la reacción se deja con agitación 24
horas. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando
como eluyente un 8% de metanol en diclorometano, observando la formación
mayoritaria de un producto. Se procede a la eliminación de la alúmina por filtración a
través de una placa con celita para evitar obturaciones, empleando como disolvente
una mezcla de diclorometano-metanol al 50%. Posteriormente se aísla por
cromatografía en columna (AcOEt/hexano, 15:85) identificándose el producto 7-38
(aceite, 2.15 g, 66%)
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, 2H, J=11.1 Hz, CH- Ar), 6.96 (d, 2H,
J=8.9 Hz, CH- Ar), 4.22 (c, 2H, J=7, J=14.4 Hz, CH3CH2O), 3.96 (s, 2H, OC-CH2-
CO), 3.89 (s, 3H, OCH3), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3CH2O).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 191.04, 167.78 (s, C=O), 130.89, 113.86
(2CH-Ar), 129.07 (Ar cuaternario), 61.25 (s, OCH2CH3), 55.53 (s, OCH3), 45.78 (s,
OC-CH2-CO), 14.09 (OCH2CH3).
IR (goldengate) ν: 2989 (CH), 1675.6 (C=O), 1599 (C=C), 1257, 1214
(C-O) cm-1.
EM m/z (%): 223 (M++1, 26), 222 (M+, 46), 135 (100).
362
(3,4-DIMETOXIBENZOIL)ACETATO DE ETILO
O O O
O MeO
MeO
H OEt
+
EtO
MeO N2 MeO
7-62 7-61 7-39
En un balón se introducen, el veratraldehído (7-62) (2 g, 12 mmol) y

diazoacetato de etilo (7-61) (1.84 g, 16 mmol). La mezcla se mantiene con agitación y
bajo atmósfera inerte 10 minutos, transcurrido ese tiempo se añade la alúmina
través de una placa con zelita para evitar obturaciones, empleando como disolvente
(aceite, 1.92 g, 63%).
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (d, 1H, J=8.23 Hz, CH- Ar), 7.55 (s, 1H,
CH- Ar), 6.91(d, 1H, J=8 Hz, CH-Ar), 4.23(c, 2H, J=7, J= 14 Hz, OCH2CH3), 3.97
(s, 6H, OCH3), 3.94 (s, 2H, OC-CH2-CO), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3CH2O).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 191.07, 167.77 (s, C=O), 123.6, 110.31,
110.26 (3CH-Ar), 153.82, 149.17, 134.97 (Ar cuaternario), 61.48 (s, OCH2CH3),
56.11 ( 2, OCH3), 45.78 (s, OC-CH2- CO), 14.11 (OCH2CH3)
IR (golden gate) ν: 2989 (CH), 1670 (C=O), 1585 (C=C), 1255, 1242 (C-O)
-1
cm .
EM m/z (%): 253 (M++1, 19), 252 (M+, 25), 165 (100), 137 (30).
363
(4-HIDROXIBENZOIL)ACETATO DE ETILO
O O O
O
H OEt
+
EtO
HO N2 HO
7-63 7-61 7-40
En un balón se introducen, el 4-hidroxibenzaldehído (7-63) (1.5 g, 12.2

mmol) y diazoacetato de etilo (7-61) (1.54 g, 13.4 mmol). La mezcla se mantiene con
agitación y bajo atmósfera inerte 10 minutos, transcurrido ese tiempo se añade la
alúmina activada (15 g) (10 veces el peso del aldehído), la reacción se deja con
agitación 24 horas. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina
empleando como eluyente un 8% de metanol en diclorometano, observando la
formación mayoritaria de un producto. Se procede a la eliminación de la alúmina por
filtración a través de una placa con zelita para evitar obturaciones, empleando como
disolvente una mezcla de diclorometano-metanol al 50%. Posteriormente se aísla por
(aceite, 1.02 g, 40%).
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, 2H, J= 10.4 Hz,CH- Ar), 6.89 (dd,
2H, J=6 y 16 Hz, CH- Ar), 6.81(s, 1H, OH), 4.23(c, 2H, J=1.8, J=7 Hz, OCH2CH3),
3.96 (s, OC-CH2-CO), 1.27 (t, 3H, J=7 Hz, CH3CH2O).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 168.04, 160.84 (C=O), 131.27, 115.44 (CH-
Ar), 128.03 (Ar cuaternario), 61.77 (OCH2CH3), 151.11 (C-OH), 45.79 (OC-CH2-
CO), 14.07 (OCH2CH3)
IR (golden gate) ν: 3379 (OH), 2983 (CH), 1668 (C=O), 1582 (C=C), 1271
(C-O) cm-1.
EM m/z (%): 209 (M++1, 14), 208 (M+, 45), 121 (100), 93 (34).
364
(3,4-METILENDIOXIBENZOIL)ACETATO DE ETILO
O O
O O
O OEt
O H +
EtO
O
O N2
7-64 7-61 7-41
En un balón se introducen, el piperonal (7-64) (1.5 g, 9.9 mmol) y

(aceite, 1.05 g, 44.6%).
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (dd, 1H, J=1.6 y 8 Hz, CH- Ar), 7.44 (s,
CH-Ar), 6.87 (d, 1H, J=8 Hz, CH- Ar), 6.07(s, 2H, O-CH2-O), 4.22(c, 2H, J=7,
J=14.4 Hz, CH3CH2O), 3.92(s, 2H, OC-CH2-CO), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3CH2O).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 167.49, 151.92 (C=O), 125.19, 108.11,
107.99 (CH-Ar), 148.16, 142.01,130.89 (Ar cuaternario), 61.03 (OCH2CH3), 102.03
(OC-CH2-CO), 45.89(s, OCH2O), 14.09 (OCH2CH3)
IR (goldengate) ν: 2983 (CH), 1673 (C=O), 1488 (C=C), 1241 (C-O) cm-1.
EM m/z (%): 237 (M++1, 11), 236 (M+, 52), 148 (100), 121 (43).
365
(4-CLOROBENZOIL)ACETATO DE ETILO
O O O
O
H OEt
+
EtO
Cl N2 Cl
7-64 7-61 7-42
En un balón se introducen, el 4-clorobenzaldehído (7-64) (1.5 g, 10.6 mmol)

y diazoacetato de etilo (7-61) (1.33 g, 11.6 mmol). La mezcla se mantiene con
agitación y bajo atmósfera inerte 10 minutos, transcurrido ese tiempo se añade la
alúmina activada (15 g) (10 veces el peso del aldehído), la reacción se deja con
agitación 24 horas. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina
formación mayoritaria de un producto. Se procede a la eliminación de la alúmina por
filtración a través de una placa con zelita para evitar obturaciones, empleando como
disolvente una mezcla de diclorometano-metanol al 50%. Posteriormente se aísla por
(aceite, 1.02 g, 43%).
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 12.58 (s, 1H, OH), 7.91(d, 2H, J=8.6 Hz,
CH- Ar), 7.47(dd, 2H, J=1.8, J=6.4 Hz, CH- Ar) 5.65(s, 1H, =CH), 4.23(c, 2H, J=7,
J=17 Hz, CH3CH2O), 3.97 (s, 2H, OC-CH2-CO), 1.27 (t, 3H, J=7 Hz, CH3CH2O).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 191.36, 167.23 (s, C=O), 140.20 (C-Cl),
125.19, 129.66, 129.01 (CH-Ar), 134.28 (Ar cuaternario), 87.63 (s, CH), 61.33 (s, O-
CH2CH3), 45.88(s, OC-CH2-CO), 14.04 (OCH2CH3).
IR (goldengate) ν: 2983 (CH), 1686 (C=O), 1490 (C=C), 1263 (C-O), 841
(C-Cl) cm-1.
EM m/z (%): 228 (M++2, 11), 227 (M++1, 10), 226 (M+, 32.4), 181 (12),
139 (100), 111 (44).
366
(4-METILBENZOIL)ACETATO DE ETILO
O
O O O
H +
EtO OEt
H3C N2
H3C
7-67 7-61 7-44
En un balón se introducen, el 4-metilbenzaldehido (7-67) (2 g, 16.6 mmol) y

activada (20 g) (10 veces el peso del aldehido), la reacción se deja con agitación 24
(aceite, 1.6 g, 46.6%).
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85(dd, 1H, J=1.6, J=6.4 Hz, CH- Ar), 7,29
(d, 1H, J=7.6 Hz, CH- Ar), 4.22(c, 2H, J=7, J=14.4 Hz, CH3CH2O), 3.97 (s, 2H, OC-
CH2-CO), 2.43 (s, 3H, C-CH3),1.27 (t, 3H, J=7 Hz, CH3CH2O).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 191.11, 167.63 (s, C=O), 129.44, 129.23
(CH-Ar), 144.68, 133.60 (Ar cuaternario), 87.63 (s, CH), 61.41 (s, O-CH2CH3),
45.95(s, OC-CH2-CO), 21,69 (s, C-CH3), 14.31 (OCH2CH3).
IR (goldengate) ν: 2981 (CH), 1681 (C=O), 1465 (C=C), 1267 (C-O)cm-1.
EM m/z (%): 207 (M++1, 19), 206 (M+, 32), 161 (10), 119 (100).
367
CRISINA
OH O O
HO O
+ OEt MW
HO OH
OH O
7-20 7-21 7-22
En un balón se mezclan, floroglucinol (7-20) (126 mg, 1 mmol) y

benzoilacetato de etilo (7-21) (384 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza bien
antes de introducirlo en el horno microondas durante 3 minutos a una potencia de
800W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando
mayoritaria de un producto. La reacción se elabora disolviéndola en 20 mL de
NaOH(ac) al 10%, y se extrae con éter etílico (15 mL). La fase acuosa se acidifica
hasta pH 1 con HCl concentrado, y se filtra el precipitado amarillo así formado que se
identifica como 7-22 (243 mg, 96%)
P.f.: 288-290ºC (diclorometano-metanol), (bibliografía 42 pf 290ºC).

RMN1H (300 MHz, DMSO) δ: 12.8 (s, H, OH-5), 11 (s, H, OH-7),8.07 (br
d, 2H, H-2’, H-6’, J= 8.1 Hz), 7.63-7.57 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’), 6.98 (s, 1H, H-3),
6.56 (d, 1H, H-8, J= 2.1 Hz), 6.25 (d, 1H, H-6, J= 2.2 Hz).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ: 181.8 (C4), 164.6 (C7), 163.1 (C2), 161.3
(C5), 157.3 (C9), 131.9 (C4´), 130.7 (C1´), 129.1 (C2`,C6`), 126.3 (C3´, C5`), 105.1
(C3), 103.8 (C10), 99.1 (C6), 94.1 (C8).
IR (KBr) ν: 3527 (OH), 3083 (OH, “puente”), 1656 (C=O), 1609, 1580,
1556, 1445 (C=C) cm-1.
UV: λmax (MeOH), 247 hombro, 268, 313 nm.
UV: λmax (MeONa), 238, 263 hombro, 277, 361 nm.
EM m/z (%):254 (M+), 226 (69 %), 152 (47 %), 105 (13 %), 102 (13 %), 77
(20 %).
368
7,8-DIHIDROXIFLAVONA
OH
OH O HO O
MW
HO OH
+ EtO
O O
7-26 7-21 7-27
En un balón se mezclan, pirogalol (7-26) (0.3 g, 2.4 mmol) y benzoilacetato

de etilo (7-21) (0.915 g, 4.76 mmol). La mezcla se homogeneiza bien antes de
introducirlo en el horno microondas durante 5 minutos a una potencia de 800 W. El
eluyente un 7% de metanol en diclorometano, observando la formación mayoritaria
de un producto. La reacción se elabora disolviéndola en 20 mL de NaOH(ac) al 10%,
y se extrae con éter etílico (15 mL). La fase acuosa se acidifica hasta pH 1 con HCl
concentrado, y se filtra el precipitado amarillo así formado que se identifica como
7-27 (396 mg, 65.41 %).
P.f.: 248-251ºC (diclorometano-metanol 50%), (bibliografía43 pf. 250-251ºC).

RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ: 8.15 (m, 2H, H-2’, H-6’), 7.60-7.57 (m, 3H,
H-3’, H-4’, H-5’), 7.40 (d, 1H, H-5, J= 8.6Hz), 6.99 (d, 1H, H-6, J= 8.7 Hz), 6.89 (s,
1H, H-3).
(C9), 133.1 (C8), 131.4 (C1`, C4`), 129.0 (C3`, C5`), 126.3 (C2`, C6´), 116.9 (C10),
115.0 (C5), 114.1 (C6).
IR (KBr) ν: 3194 (OH), 3078 (OH), 1623 (C=O), 1549, 1470, 1444 (C=C)
-1
cm .
UV: λmax (MeOH), 267, 295 hombro, 316 hombro nm.
UV: λmax (MeONa), 234 hombro, 283, 398 nm.
EM m/z (%): 254 (M+), 226 (10 %), 152 (13 %), 105 (7 %), 102 (9 %), 77 (5
%).
369
7-HIDROXIFLAVONA
O HO O
MW
HO OH
+ EtO
O O
7-24 7-21 7-28
En un balón se mezclan, resorcina (7-24) (0.3 g, 2.73 mmol) y benzoilacetato

de etilo (7-21) (1.04 g, 5.4 mmol). La mezcla se homogeneiza bien antes de
introducirlo en el horno microondas durante 10:30 minutos a una potencia de 800 W.
eluyente un 7% de metanol en diclorometano, observando la formación mayoritaria
de un producto. La reacción se elabora disolviéndola en 20 mL de NaOH(ac) al 10%,
y se extrae con éter etílico (15 mL). La fase acuosa se acidifica hasta pH 1 con HCl
concentrado, y se filtra el precipitado amarillo así formado que se identifica como
7-28 (463 mg, 72 %).
P.f.: 240-242ºC (diclorometano-metanol 50%), (bibliografía44 pf. 241-242ºC).

RMN1H (300 MHz, DMSO) δ: 11.1(s, H, OH), 8.05 (dd, 2H, H-2’, H-6’, J=
7.5, 2 Hz), 7.87 (d, 1H, H-5, J= 8.6 Hz), 7.59-7.56 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’), 7.09 (d,
1H, H-8, J= J= 2.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, H-6, J= 9.2 y 2.2 Hz), 6.89 (s, 1H, H-3).
(C9), 131.5 (C1`), 131.3 (C4`), 129.1 (C3`, C5`), 126.4 (C5), 126.1 (C2`, C6`), 116.0
(C10), 115.1 (C6), 106.6 (C3), 102.5 (C8).
IR (goldengate) ν: 3000-2500 (OH, C-H), 1625 (C=O), 1606, 1575, 1546,
1510, 1454 (C=C) cm-1.
UV: λmax (MeOH), 252, 268, 307 nm.
UV: λmax (MeONa), 266, 307, 359 nm.
EM m/z (%): 238 (M+), 210 (25), 136 (17), 105 (8), 102 (3), 77 (5).
370
ACACETINA
O O OCH3
HO OH MW HO O
OEt
+
H3CO
OH OH O
7-20 7-38 7-29a
En un balón se mezclan, floroglucinol (7-20) (126 mg, 1 mmol) y 4-

metoxibenzoilacetato de etilo (7-38) (444 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza
bien antes de introducirlo en el horno microondas durante 3:30 minutos a una
formación mayoritaria de un producto. La reacción se elabora disolviéndola en 20 mL
de NaOH(ac) al 10%, y se extrae con éter etílico (15 mL). La fase acuosa se acidifica
identifica como 7-29a (229 mg, 81%)
P.f. 271-273ºC (diclorometano-metanol), bibliografía45 274 ºC.

RMN1H (300 MHz, DMSO) δ: 12.91 (s ancho, 1H, OH-5), 11.02 (s ancho,
1H, OH-7), 8.03 (d, 2H, H-2’, H-6’, J= 8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, H-3’, H-5’, J= 8.6 Hz),
6.87 (s, 1H, H-3), 6.55 (d, 1H, H-8, J= 2.1 Hz), 6.24 (d, 1H, H-6, J= 1.6 Hz), 3.35 (s,
3H, OMe).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ:181.7 (s, C-4), 164.4 (s, C-7), 163.2 (s,
C-2), 162.2 (s, C-4’), 161.3 (s, C-5), 157.3 (s, C-9), 128.3 (d, C-2’, C-6’),
122.8 (s, C-1’), 114.5 (d, C-3’, C-5’), 103.6 (s, C-10), 103.5 (d, C-3), 98.9 (d,
C-6), 94.0 (d, C-8), 55.5 (q, OCH3).
IR (golden gate) ν: 3153 (OH), 1652 (C=O), 1606, 1507 (C=C) cm-1.
EM m/z (%):284 (M+, 100), 256 (41), 152 (22), 135 (34), 132 (41), 107 (9).
UV: λmax (MeOH), 251, 268, 327 nm.

UV: λmax (MeONa), 255, 276, 382 nm.
371
LUTEOLINA 3’,4’-DIMETIL ETER
OCH3
O O
HO OH H3CO HO O
OEt MW
OCH3
+
H3CO
OH OH O
7-20 7-39 7-30a
En un balón se mezclan, floroglucinol (7-20) (126 mg, 1 mmol) y 3,4-

dimetoxibenzoilacetato de etilo (7-39) (504 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza
P.f. 291-294ºC (diclorometano-metanol), (bibliografía45 291ºC).

RMN1H (300 MHz, DMSO) δ: 12.92 (s ancho, 1H, OH-5), 10.98 (s ancho,
1H, OH-7), 7. 68 (dd, 1H, H-6’, J= 8.7 Hz, J= 2.1 Hz), 7.56 (d, 1H, H-2’, J= 2.1 Hz),
7.13 (d, 1H, H-5’, J= 8.7 Hz), 6.97 (s, 1H, H-3), 6.57 (d, 1H, H-8, J= 2.2 Hz), 6.24 (d,
1H, H-6, J= 2.2 Hz), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 3H, OMe).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ: 181.8 (s, C-4), 164.4 (s, C-7), 163.2 (s, C-2),
161.3 (s, C-5), 157.3 (s, C-9), 152.1 (s, C-4’), 149.0 (s, C-3’), 122.9 (s, C-1’), 120.0
(d, C-6’), 111.7 (d, C-5’), 109.4 (d, C-2’), 103.8 (d, C-3), 103.6 (s, C-10), 98.9 (d, C-
6), 94.1 (d, C-8), 55.8 and 55.7 (OCH3).
EM m/z (%): 314 (M+, 100), 286 (7), 271 (26), 165 (4), 162 (21), 153 (45).
372
APIGENINA
OH
O O
HO OH HO O
MW
+ OEt
HO
OH OH O
7-20 7-40 7-31a

hidroxibenzoilacetato de etilo (7-40) (448 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza
P.f.:356-357ºC (diclorometano-metanol), (bibliografía46 351ºC).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 7.69 (d, 2H, J= 8.8 Hz, H-2’, H-
6’), 6.84 (d, 2H, J= 8.4 Hz, H-3’, H-5’), 6.43 (s, 1H, H-3), 6.35 (d, 1H, J= 1.2 Hz, H-
8), 6.18 (d, 1H, J= 1.3 Hz, H-6).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 182.4 (s, C-4), 164.6 (s, C-7), 163.9
(s, C-2), 161.2 (s, C-4’), 160.8 (s, C-5), 157.7 (s, C-9), 127.9 (d, C-2’, C-6’), 121.7 (s,
C-1’), 115.6 (d, C-3’, C-5’), 103.9 (s, C-10), 102.5 (d, C-3), 98.8 (d, C-6), 93.8 (d, C-
8).
EM m/z (%): 270 (M+, 100), 242 (40), 153 (31), 152 (24), 121 (23).
373
TRICETINA 3’,4’,5’-TRIMETIL ETER
OCH3
OCH3
O O
HO OH H3CO HO O
OEt MW OCH3
+
H3CO
OH OCH3 OH O
7-20 7-32a
En un balón se mezclan, floroglucinol (7-20) (126 mg, 1 mmol) y 3,4,5-

trimetoxibenzoilacetato de etilo (comercial), (564 mg, 2 mmol). La mezcla se
homogeneiza bien antes de introducirlo en el horno microondas durante 7 minutos a
una potencia de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa
fina empleando como eluyente un 7% de metanol en diclorometano, observando la
P.f.: 277-278ºC (diclorometano-metanol), (bibliografía42 274ºC).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 7.0 (s, 2H, H-2’, H-6’), 6.47 (s, 1H,
H-3), 6.36 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H-8), 6.18 (d, 1H, J= 2.5 Hz, H-6), 3.85 (s, 6H,
2xOCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3).
(s, C-7), 161.5 (s, C-5), 157.9 (s, C-9), 153.4 (C-3’, C-5’), 141.1 (s, C-4’), 126.5 (s,
C-1’), 104.9 (d, C-2’, C-6’, C-10), 103.7 (d, C-3), 99.3 (d, C-6), 94.2 (d, C-8).
IR (golden gate) ν: 3240 (OH), 1654 (C=O), 1620, 1591, 1502 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 344 (M+, 100), 329 (52), 301 (18), 268 (42), 195 (41), 153
(39).
374
5,7-DIHIDROXI-3’,4’-METILENDIOXIFLAVONA
O O O
HO OH MW HO O
O OEt O
+
O
OH OH O
7-20 7-41 7-33a
En un balón se mezclan, floroglucinol (7-20) (126 mg, 1 mmol) y

benzoilacetato de etilo (7-41) (472 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza bien
antes de introducirlo en el horno microondas durante 3:30 minutos a una potencia de
800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (s, 1H, OH-5), 10.87 (s, 1H, =H-7),
7.65 (d, 1H, J= 7.7 Hz, H-6’), 7.64 (s, 1H, H-2’), 7.08 (d, 1H, J= 8.3 Hz, H-5’), 6.86
(s, 1H, H-3), 6.50 (d, 1H, J= 1.1 Hz, H-8), 6.20 (br s, 1H, H-6), 6.15 (s, 2H, OCH2O).
(s, C-2), 161.3 (s, C-5), 157.6 (s, C-9), 150.7 (s, C-4’), 148.3 (s, C-3’), 124.6 (s, C-
1’), 121.3 (d, C-6’), 108.2 (d, C-5’), 105.7 (d, C-2’), 104.0 (s, C-10), 103.5(d, C-3),
101.7 (t, CH2), 98.9 (d, C-6), 93.8 (d, C-8).
EM m/z (%): 299 (M++1, 80), 298 (M+, 94), 270 (35), 236 (37), 152 (10),
149 (100), 146 (53), 121 (36).
375
5,7-DIHIDROXI-2’-METOXIFLAVONA
O O
HO OH HO O
OEt MW
+
OCH3
OCH3
OH OH O
7-20 7-34a

metoxibenzoilacetato de etilo (comercial) (444 mg, 2 mmol). La mezcla se
homogeneiza bien antes de introducirlo en el horno microondas durante 2 minutos a
una potencia de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa
fina empleando como eluyente un 7% de metanol en diclorometano, observando la
P.f. 283-285ºC (diclorometano-metanol).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 7.66 (dd, 1H, J= 8.7, 1.3 Hz, H-6’),
7.31 (dt, 1H, J= 7.2 Hz, 1.2 Hz, H-4’), 6.91 (t, 1H, H-5’), 6.89 (d, 1H, J= 8.4 H, H-
3’), 6.77 (s, 1H, H-3), 6.23 (d, 1H, J= 2.0Hz, H-8), 6.08 (d, 1H, J= 1.6 Hz, H-6), 3.75
(s, 3H, OCH3).
(s, C-2), 161.0 (s, C-5), 157.6 (s, C-9), 156.8 (s, C-2’), 133.0 (d, C-4’), 129.0 (d, C-
6’), 120.7 (d, C-5’), 117.4 (s, C-1’), 117.1 (d, C-3’), 109.6 (d, C-3), 103.9 (s, C-10),
98.8 (d, C-6), 93.9 (d, C-8), 55.9 (q, OCH3).
EM m/z (%): 284 (M+, 100), 255 (21), 153 (74), 152 (25), 135 (9), 132 (21),
131 (40).
376
5,7-DIHIDROXI-4’-CLOROFLAVONA
Cl
O O
HO OH HO O
OEt MW
+
Cl
OH OH O
7-20 7-42 7-35a

clorobenzoilacetato de etilo (7-42) (452 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza
P.f.: 276-278ºC (diclorometano-metanol), (bibliografía48 298-300ºC).

8), 6.17 (d, 1H, J= 2.0 Hz, H-6).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 182.3 (s, C=O), 164.4 (s, C-7),
162.8 (s, C-2), 161.5 (s, C-5), 157.9 (s, C-9), 138.0 (s, C-4’), 129.5 (s, C-1’), 129.2 (d,
C-2’, C-6’), 127.4 (d, C-3’, C5’), 105.2 (d, C-3), 104.5 (s, C-10), 99.4 (d, C-6), 94.2
(d, C-8).
IR (golden gate) ν: 3347, 3094 (OH), 1656 (C=O), 1618, 1490 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 290 (M++ 2, 57), 288 (M+, 100), 262 (22), 260 (60), 152 (50),
141 (29), 139 (68).
377
5,7-DIHIDROXI-4’-NITROFLAVONA
NO2
O O
HO OH MW HO O
OEt
+
O2N
OH OH O
7-20 7-43 7-36a

clorobenzoilacetato de etilo (7-43) (474 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza
bien antes de introducirlo en el horno microondas durante 12 minutos a una potencia
de 800 W. El crudo de reacción se analiza por cromatografía en capa fina empleando

8), 6.12 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H-6).
(s, C-2), 161.0 (s, C-5), 157.8 (s, C-9), 149.3 (s, C-4’), 136.9 (s, C-1’), 127.1 (d, C-2’,
C-6’), 123.9 (d, C-3’, C-5’), 107.3 (d, C-3), 104.6 (s, C-10), 99.6 (d, C-6), 94.2 (d, C-
8).
IR (golden gate) ν: 3074,
+
1656, 1597, 1518, 1344 cm-1.
EM m/z (%): 299 (M , 100), 284 (32), 271 (9), 253 (46), 152 (14).
378
5,7-DIHIDROXI-4’-METILFLAVONA
CH3
O O
HO OH MW HO O
OEt
+
H3C
OH OH O
7-20 7-44 7-37a

metilbenzoilacetato de etilo (7-44) (412 mg, 2 mmol). La mezcla se homogeneiza
identifica como 7-37a (214mg, 80%)
P.f.: 263-265ºC (diclorometano-metanol).

8), 6.18 (d, 1H, J= 2.0 Hz, H-6), 2.33 (s, 3H, CH3).
(s, C-2), 161.4 (s, C-5), 157.9 (s, C-9), 142.5 (s, C-4’), 129.5 (d, C-2’, C-6’), 128.1 (s,
C-1’), 126.0 (d, C-3’, C-5’), 104.4 (s, C-10), 104.2 (d, C-3), 99.1 (d, C-6), 94.1 (d, C-
8), 21.0 (q, CH3).
IR (golden gate) ν: 2900 (OH), 1645 (C=O), 1615, 1606, 1511 (C=C) cm-1.
EM m/z (%): 268 (M+, 100), 240 (57), 152 (58), 124 (39), 119 (18), 115
(38), 91 (14).
379
2-HIDROXI-3-(4-METOXIBENZOIL)-6-(4-METOXIFENIL)-4H-PIRAN-4-ONA
O O MeO
OH MW
OEt O OH OMe
+
MeO
O O
Fenol
7-38 7-56
En un balón se mezclan, fenol (47 mg, 0.5 mmol) y 4-metoxibenzoilacetato

de etilo (7-38) (222.24 mg, 1 mmol). La mezcla se homogeneiza bien antes de
introducirlo en el horno microondas durante 30 minutos a una potencia de 800 W. El
eluyente un acetato de etilo: hexano 7:3, observando la formación de un producto. La
reacción se elabora disolviéndola en 20 mL de NaOH(ac) al 10%, y se extrae con
diclorometano (15 mL). La fase acuosa se acidifica hasta pH≤7 con HCl concentrado,
y se seca el compuesto extraído que se identifica como (7-56) (14 mg, 14%)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (dd, 2H, J= 8.8 Hz, CH-Ar), 7.77 (d, 2H,
J= 8.8 Hz, CH-Ar), 7.01 (d, 2H, J= 8.8 Hz, CH-Ar), 6.94 (d, 2H, J= 8.8 Hz, CH-Ar),
6.54 (s, 1H, CH), 3.90, 3.89(d,J=4.4 Hz, 6H, OCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 198.24, 180.80, 165.65, 163.28, 163.24,
160.70, 136.20, 122.54, 98.79 (s, C-cuater.), 131.78 (d, C-Ar), 128.56 (d, C-Ar),
114.58 (d, C-Ar), 113.12 (d, C-Ar), 96.47 (s, CH), 55.57, 55.43 (s, OCH3)
380
Capítulo X: Referencias Bibliográficas
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Capítulo XI:
XI:
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Capítulo XI: Bibliografía General
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388

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CAPÍTULO II: OBJETIVOS ............................................................................................51

CAPÍTULO IV: SÍNTESIS DE HALOARENOS

CAPÍTULO V: SÍNTESIS DE FULVENOS

CAPÍTULO VI: SÍNTESIS DE AZOLES

CAPÍTULO VII: SÍNTESIS DE FLAVONOIDES

CAPÍTULO IX: CONCLUSIONES ................................................................................253

CAPÍTULO XI: BIBLIOGRAFÍA GENERAL .............................................................387

[BMIM][Cl] Cloruro de 1-butil-3-metil imidazolio

[PMIM][Br] Bromuro de propilmetil imidazolio

AM1 Austin Model One

ATRC Ciclación radicalaria con transferencia de átomo

c.c.f. Cromatografía en capa fina

CNDO Complete Neglect of Differential Overlap

COSY Espectroscopia de RMN de correlación

CPK Corey Pauling Koltum

ddt Doble doblete de tripletes

DEPT-135 Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

DFT: Teoría del Funcional de la Densidad

DMAP 4-Dimetilamino piridina

ET Energía del estado de transición

GAMESS General Atomic and Molecular Electronic Structure System

GEPOL Generating Polyhedra

HOMO: Orbital molecular ocupado de más alta energía

HPLC Cromatografía líquida de alta eficacia

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MM2 Molecular Mecanic 2

MOPAC Molecular orbital package

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MSA Ácido metanosulfónico

NBS N-bromo succinimida

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NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

p.eb. Punto de ebullición

P.f. Punto de fusión

PCM Polarizable Continuum Model

PEG Polietilén glicol

PM3 Parameterized Model revision 3

PPA Ácido polifosfórico

ppm Partes por millón

p-TsOH Ácido p-toluensulfónico

RHF Hartree Fock restringido

RPA Random-Phase Approximation

SAS Solvent Accesible surface

SES Solvent Excluded Surface

SN2 Sustitución Nucleófila Bimolecular

SOMO Orbital molecular de más alta energía con un único electrón

t.a. Temperatura ambiente

TD-DFT modelación Teoría del funcional de densidad dependiente del tiempo