ANÁLISIS

RETROSINTÉTICO
PROF. DRA. SANDRA FUENTES VILLALOBOS
SFUENTES@UCN.CL
PROGRAMA
1. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA.
2. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO.
3. MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES.
4. DESCONEXIÓN, SINTÓN Y EQUIVALENTE
SINTÉTICO.
5. DISEÑO DE LA SÍNTESIS.
6. INSTRUMENTOS PARA LA PLANIFICACIÓN DE
SÍNTESIS.
• El diseño de una síntesis requiere un profundo conocimiento de mecanismos de
reacción, condiciones experimentales, disolventes, catalizadores y reactivos
implicados.
• Una vía de síntesis es tanto mejor cuanto más corta y de mejor rendimiento sea.
Hay dos campos de investigación principales dentro del
campo de la síntesis orgánica. Se diferencian por el origen y
complejidad de los precursores químicos utilizados.

SINTESIS TOTAL
Las materias primas son, en general, compuestos derivados
del petróleo, de estructura simple

SÍNTESIS PARCIAL
Las materias primas son productos naturales de estructura
más compleja
Objetivos
1) Llevar a cabo la síntesis de productos naturales que
presentan un especial interés.

TAXOL: Aislado en 1967 de la corteza del tejo del Pacífico

Cáncer de pulmón, ovario, mama, cabeza y cuello

11 stereocenters => 211 = 2048 stereoisomers

2 rings & 1 bicyclic ring
2) Llevar a cabo la síntesis de compuestos para su
aprovechamiento en diferentes campos como el farmacéutico, la
industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.
3) La síntesis de compuestos para el estudio de propiedades
Físicas o químicas (investigación básica)
• Neurotoxin that binds to voltage-gated
sodium channels in nerve cells
• Naturally found in Karenia brevis which are
marine organisms typically found in fish
23 stereocenters => 223 = 8,400,000 stereoisomers
11 trans-fused rings
83 steps, 12 years
91% yield for each step but 0.043% total yield
• OBJETIVO: PERSIGUE LA PREPARACIÓN DE NUEVOS
COMPUESTOS EN FUNCIÓN DE SU INTERÉS, BIEN SEA
INDUSTRIAL O TEÓRICO (CIENTÍFICO).
• CADA PROCEDIMIENTO SINTÉTICO CONSTA
GENERALMENTE DE MÚLTIPLES ETAPAS:
Clasificación de las síntesis según la forma
secuencial: LINEALES
• EL PRODUCTO DE UNA ETAPA PREVIA ES REACTIVO PARA LA SIGUIENTE, ASÍ
DESDE LA PRIMERA MATERIA PRIMA HASTA EL PRODUCTO FINAL
A►B►C►D►►►►►►P

CONVERGENTES
• EL PRODUCTO FINAL SE OBTIENE POR CONDENSACIÓN DE FRAGMENTOS
GRANDES QUE SE HAN OBTENIDO, A SU VEZ, POR UNIÓN DE OTROS MÁS
PEQUEÑOS HASTA LLEGAR A DIVERSOS REACTIVOS DE PARTIDA
A B C D E F

GENERALMENTE
MEJOR
RENDIMIENTO
P
 Comparación entre una secuencia de síntesis lineal ,
convergente y divergente

síntesis convergente se aplica en la síntesis de moléculas

complejas e implican acoplamiento de fragmentos y síntesis
independiente en cada etapa.
Síntesis divergente:

• Una síntesis divergente es una estrategia con el objetivo de mejorar la

eficiencia de la síntesis química.
• A menudo es una alternativa a la síntesis convergente o síntesis lineal.
• En una estrategia de síntesis divergente tiene como objetivo generar una
biblioteca de compuestos químicos haciendo reaccionar primero una
molécula con un conjunto de reactivos.
• Esta metodología diverge rápidamente a un gran número de nuevos
compuestos.
Síntesis Combinatoria:
La característica de síntesis combinatoria es que los diferentes
compuestos se generan simultáneamente bajo idénticas condiciones de
reacción de una manera sistemática, de modo que, idealmente, los
productos de todas las combinaciones posibles de un conjunto dado de
materiales de partida (denominados bloques de construcción) se pueden
obtener a la vez.
 PLANIFICACIÓN DE UNA SÍNTESIS

¿Cómo diseñar la síntesis de una molécula objetivo (MOb)?

El acometer el diseño directo desde materiales comerciales

simples hasta la molécula objetivo es difícil y poco práctico en
resultados.
Resulta más operativa esta actuación:
1º ANÁLISIS RETROSINTÉTICO. Consistente en desarrollar un
estudio teórico previo del proceso en sentido inverso (antitético) a
la síntesis que se desea realizar, partiendo de la molécula
objetivo y estableciendo su relación con los adecuados
materiales de partida.
2º SÍNTESIS DIRECTA. Diseñada después, a partir de la
información obtenida en el análisis retrosíntético realizado y
consistente en establecer los pasos necesarios para transformar
las materias de partida en la molécula objetivo.
ANÁLISIS RETROSINTETICO
LA EJECUCIÓN PRÁCTICA DEL CONCEPTO DEL ANÁLISIS
RETROSINTÉTICO SE CONOCE COMO:
MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES

• DESCONEXIÓN: ES UNA OPERACIÓN SINTÉTICA QUE REPRESENTA

LA RUPTURA IMAGINARIA DEL O LOS ENLACES QUÍMICOS, QUE SE
HABRÍAN FORMADO EN LA MOLÉCULA OBJETIVO, A PARTIR DE LOS
SINTONES O MÁS PRECISAMENTE DE SUS EQUIVALENTES
SINTÉTICOS (MOLÉCULAS PRECURSORAS).
• LA CONDICIÓN PARA QUE UNA DESCONEXIÓN SEA ÚTIL ES QUE
EXISTA UNA REACCIÓN QUÍMICA REAL QUE EN LA PRÁCTICA SEA
CAPAZ DE ESTABLECER EL ENLACE QUE LA DESCONEXIÓN HA ROTO.
• DEBERÁN PRACTICARSE LAS DESCONEXIONES NECESARIAS,
SIMULTÁNEAS O SUCESIVAS, HASTA LLEGAR A REACTIVOS DE
PARTIDA COMERCIALES.
 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESTUDIO DE LA MOLÉCULA OBJETIVO (MOB):
• EL PRIMER PASO PARA REALIZAR EL ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ES EL
CONOCIMIENTO ESTRUCTURAL DE LA MOLÉCULA OBJETIVO, REFERIDO
CONCRETAMENTE A:
• IDENTIFICAR GRUPOS FUNCIONALES PRESENTES
• IDENTIFICAR EL MODELO
• EXAMINAR LAS DESCONEXIONES
• IDENTIFICAR EL PROBLEMA
• CONSIDERAR EL IGF
• REPETIR
El objetivo principal del análisis retrosintético es la
reducción de una estructura compleja.
Ejemplo de Retrosíntesis
UNA DESCONEXIÓN SE ENTIENDE COMO UNA
OPERACIÓN TEÓRICA INVERSA A UNA REACCIÓN
QUÍMICA PRÁCTICA.

SÍMBOLOS:
REACCIÓN: R1+R2 PRODUCTO

DESCONEXIÓN
MOLÉCULA OBJETIVO R1+ R2
 ANALISIS RETROSINTETICO

•“Método del sintón” introducido por Corey y Wipke.

•El plan de una síntesis se inicia con la elección de
una estructura química: Mob
SINTONES

ANALISIS
RETROSINTETICO
EQUIVALENTES
S1
MOb S2 SINTETICOS
Transformación
(REACTIVOS)

SINTESIS

Reacción
 COMO RESULTADO DE UNA DESCONEXIÓN
APARECEN DOS SINTONES

SINTÓN: FRAGMENTO ESTRUCTURAL, REPRESENTAN EL NUCLEOFILO Y EL

ELECTROFILO QUE REACCIONAN PARA DAR UN ENLACE PRODUCIDO EN UNA
DESCONEXIÓN (CARÁCTER TEÓRICO).

EQUIVALENTE SINTÉTICO: REACTIVO REAL UTILIZADO EN LA PRÁCTICA COMO

FUENTE DE SUMINISTRO DE UN SINTÓN (CARÁCTER EXPERIMENTAL).
Ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un éster se
realiza mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un
ácido carboxílico en medio ácido:

Si ahora aplicamos RETROSINTESIS en el anterior ejemplo, el éster se

puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintón catiónico (el
carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón aniónico (el ion
fenoxido).
La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez
desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer
los correspondientes equivalentes sintéticos.

 Para la síntesis de nuestro éster, existen sobre el papel varias alternativas

sintéticas con diferentes Equivalentes Sinteticos.
Alternativa 1
La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido
(pTsOH ó TsOH = ácido p-toluensulfonico, CH3C6H4SO3H)
Alternativa 2
La reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:

Alternativa 3
La reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:
Alternativa 4

La reacción entre el fenol y el éster de etilo o metilo del ácido

isopropanoico
Alternativa 5

La reacción emplea el carbonato del ácido isopropanoico y

cloro o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los
4 anteriores ejemplos, hay inversión en la polaridad de los
sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y el anión
del ácido isopropanoico:

C con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son

posibles sobre este tipo de carbonos
 RESUMEN DE LOS METODOS

•Las tres primeras propuestas: La reacción del fenol con el

ácido, el cloruro o el anhídrido de isopropilo producirán el
compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia
estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el
anhídrido son costosos, lo que generaría un éster mucho más
caro.
•Es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor
rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo
dependerá de que tan valiosa es el la molécula que se va a
sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales.
•La cuarta propuesta seria la síntesis de un éster “sacrificando”
otro éster, lo que se conoce como reacción de
transesterificación, de nuevo hay que tener en cuenta los costos
de los reactivos y los rendimientos.
La quinta propuesta, emplea el carbonato de isopropilo, el cual
es fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de
sodio o potasio que reacciona con bromo-benceno.
Esta desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente
(bromo) estaría enlazado a un carbono con hibridación sp2 y
las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de
carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene ángulo
de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo
impide).

Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de

manifiesto que siendo importante el proceso de
desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la
propuesta de una adecuada ruta sintética.
 El orden de los eventos.
Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es
importante saber cuál es el orden de las mismas.
Ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas sintéticas
para su obtención, una ruta retrosintética seria:

Es posible seguir con el proceso de desconexiones?

La amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el ácido
a un metilo, ambas reacciones son conocidas.
IGF=interconverción grupo funcional.

El p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de bajo

costo y el grupo metilo (electrón dador) orienta la sustitución electrofílica
aromática a posiciones orto y para preferentemente.
La síntesis seria:
Otra ruta para la síntesis de la Benzocaina
Si se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno,
buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en principio
redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones),
la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido orienta la
nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático.
Ejemplo, síntesis de uno de los compuestos presentes
en la flor de iris, muy común en Europa y empleado como
fijador de perfumes.
Clasificación de Sintones Polares

Teniendo en cuenta que las reacciones sintéticas más comunes son

del tipo polar, las que pueden ser vistas como la combinación de:
1) Un sintón que posea un átomo de carbono (electronegativo)
polarizado negativamente, o donador de electrones, se designa
como “d”.
2) Con otro sintón que posea un átomo de carbono (electropositivo)
polarizado positivamente, o aceptor electrones, se designa como “a”.
Los sintones están numerados (d0 , d1 , d2 , ... o a0 , a1, a2 , .... )
con respecto a las posiciones relativas de un grupo funcional (FG) y
el sitio de reacción.
Sintones donadores

Sintones aceptores
 FORMACIÓN Y DESCONEXIÓN DE ENLACES C-X
(HETEROÁTOMO)

1.- Carbono electrófilo y oxígeno nucleófilo. Esta

desconexión es muy común en los éteres y los alcoholes.

C O C + O

R OR'(Ar) R + OR'(Ar) R' = H, alquilo, arilo

R2SO 4 ó R-X R'O o OAr, incluso R'OH

Ejemplo para un éter:
O O
CH3 C-O CH3 sintones
MOb10
+
methoxybenzene

ONa equivalentes
CH3Br
síntesis de Williamson + sintéticos

IGF
PBr3
IGF
CH3OH
NaOH
OH

IGF SO3H
RGF
KOH
fusión H2SO4/SO3
Ejemplo para un alcohol:
En los alcoholes, la desconexión C-X, es decir C-O, orienta
a la preparación de los mismos a partir de moléculas
precursoras alifáticas, las cuales se hidratan por catálisis
ácida, o por oximercuración – desmercuración.

OH
C-O
CH3 + OH
CH3

1-cyclopentylethanol

hidratación H2O
CH2 / H +
Los ésteres y anhídridos, derivados del ácido carboxílico,
también pueden presentar la desconexión C- O. En este caso
se podría decir que la desconexión es acilo – oxígeno.
O O
C- O
OR' + OR'

(Ar)R (Ar)R

O
reacción
OR'
X
(Ar)R (X = Cl, OH en medio ácido)

O O O
X
C-O
O OH OH

O O O
(X = Cl, OH en medio ácido)
reacción
 Carbono electrófilo y azufre nucleófilo o
carbono nucleófilo y azufre electrófilo

C S C
+ S C S C
+ S

Los sulfuros (tioéteres) se pueden obtener por un esquema del tipo carbono electrófilo
y azufre nucleófilo. En cambio las sulfonas requieren para su formación un carbono
nucleófilo y un azufre electrófilo. Los sulfóxido son resultado de la oxidación de los
sulfuros o reducción de las sulfonas, como puede verse en el esquema:

. C S . sulfuros ejem.: . C SR' . C SR'

Williamson
O
O
. C S . sulfóxidos

O O O
. C S . sulfonas ejem.: . C S R' . C SO2R'
O O
SEAr
Los tioéteres, tienen una reactividad similar a los éteres, por lo que su
síntesis, también puede encararse por la reacción de Williamson.

Br

. CH 2 Br

S C-S
. +
Br S
Br
(MOb 11) Br
Br
síntesis de Williamson
+ HS
Br mayoritario

Br 2 Fe
NBS CH 3

Br HS
mayoritario
Br 2 /Fe
CH 3
Formación y desconexión de enlaces carbono – halógeno.
La variedad de reacciones de formación de enlaces carbono – halógeno, permite
vislumbrar tres tipos de desconexión:

Carbono electrófilo y halógeno nucleófilo C + X

Ejem : adición de HX a alquenos. IGF de ROH a RX
C-X CH3 CH3
Br
R X R X HBr
Adición de HX/ROH a alqueno

(a) (d)

Carbono nucleófilo y halógeno electrófilo. C + X

ejem.: Adición de X 2 a alqueno. SEAr y otros

C-X CH 3
Br
CH 3
R X R X Br 2 / AcOH Adición de X2 a alqueno
(d) (a) CH 3 CH 3
Br

Carbono y halógeno radicalarios. C + X

C-X ejem.: Bromaciones alílicas con NBS o X 2 y peróxido

R X R X Br Br2 alilicas con NBS o X2 y H2O2

(r) (r) H 2C
CH 3
NBS
H 2C
CH 3
Formación y desconexión de enlaces carbono - nitrógeno

El nitrógeno forma con el átomo de carbono enlaces sencillos (aminas),

dobles (iminas) y triples (nitrilos).
Existen dos tipos de métodos de formación de enlaces carbono-
nitrógeno que afectan a los enlaces sencillos y dobles:

Carbono electrófilo y nitrógeno nucleófilo. C + N

Aminas:
R NR'2 RX + HNR'2

NH Br CH2
N CH2 +

R Cl
HNR' 2
R NR' 2 +
Amidas: O

O R OEt
HNR' 2
+
O
 Imina derivados:
La desconexión del enlace doble C=N, es aplicable a iminas, oximas,
hidrazonas, etc., que se obtienen entre un aldehído o cetona con el
correspondiente compuesto amínico.
R" R"

RN RNH2 + O

R' R'

Carbono nucleófilo y nitrógeno electrófilo: C N

Esta situación se presenta en los compuestos aromáticos,

donde el anillo bencénico está unido a grupos: -NO2, NO, N2X..
Estos enlaces C-N, se forman por sustitución electrofílica
aromática SEAr.
 Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales
simples y asequibles

O O

C-N Cl
NH
(MOb 12 ) H 2N
cyclopentanam ine

N -cyclopentylcyclohex anecarbox am ide SOCl 2

O Cl
IGF

OH NH3

1 ) OH-/H 2O
+
2 ) H 3O CN Cl 2
peróxido

cyclohex anecarbonitrile cyclopentane

 Desconexión de dos grupos C-X
•Compuestos 1,1 – difuncionalizados

OEt
Ph 1, 1-diX
acetal
Ph CH + 2 MeO sintones
EtO
+
H
Ph CHO + 2MeOH equivalentes sintéticos

COOH CN
H3C
H3C H3C CH + NH2 + CN
NH2 NH2

2-aminobutanoic acid
HCl conc. Strecker NH3 KCN
H3C CHO
 • Compuestos 1,2 – Difuncionalizados

O
O O
O
O O O
IGF 1 , 2 -diX
+
N
N N H
PBr 3 HO
Br
C-O O
+
1 -(2 -b ro m o e th y l)-2 ,3 -d ih y d ro -4 ,1 -b e n z o x a z e p in -5 (1 H )-o n e H
OH
(MOb 14 )
OH

NH
C-N

COOH
O
+
o x ira n e
NH2
2 -a m in o b e n z o ic a c id
Moxnidazol es una droga antiparasitaria
 • Compuestos 1,3-Difuncionalizados:

Cl Cl
IGF 1, 3 - diX
COOH COOH
H3C OH H3C H3C
LiAlH4 HCl

O O O O
O O 1, 2 diX H2C
RGF
BrMg H Br H H
Br H

Mg/éter HBr
OH +
OH H
 DESCONEXIONES LÓGICAS C-C, VÍA LA
DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES

Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado

Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis
básico de desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la
relación 1,3 – dioxigenado:
sintones equivalentes sintéticos
O O O O
O O
1, 3-diO +
. .
+ . . . X .
. .
enolato X = buen grupo saliente
como el -OR

condensación de Claisen

equivalentes sintéticos
sintones
O O
O
O OH
OH
1, 3-diO + . .
+ H .
. . . enolato aldehído
. .
condensación aldólica

O OH
O IGF 1, 3-diO
etc. etc.
. .
. .
Compuestos α, β insaturado carbonílicos ( α, β insat.CO )

Los compuestos α,β-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la

deshidratación de un compuestos β-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión
pasa por funcionalizar la molécula insaturada a un alcohol.
H

CHO O
CHO
α, β insat. CO H 3C +
O 2N
O 2N MeOK, MeOH
MOb 22 H 2O
CHCl 2 CaCO 3 , calor

Reducción de Clemmensen.
O 2N

CH 3
CH 3 Cl 2 /calor

O 2N

HNO 3 /H 2 SO 4

Toda vez que un compuesto carbonílico α, β insaturado, MOb 22, puede

funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado,
es posible desconectar la molécula directamente por el doble enlace, formulando un
grupo C=O en el carbono β y un grupo -CH3 en el carbono α.
 β-Hidroxicompuestos
OH O
O
O
H
CH3
H 3C CH3
+
PCC OH
MOb 21 EtONa

condensación aldólica cruzada

+
2) H 3O

Br MgBr
HCHO
+
PCC:Ractivo de
Br 2 , calor Mg/éter Colling

La reacción entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una

reacción de condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y
no existe riesgo de autocondensación del aldehído por efectos estéricos. La base
que debe ser utilizada para formar los β- hidroxicarbonilos, tiene que ser una base
débil, para evitar la deshidratación de la función alcohol y producir de este modo un
compuesto α, β insaturado carbonílico
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples,
para las siguientes moléculas:
O
O O
O

tBu
Ph . O

Ph

Ph COOEt

O
 O O

MOb 16
Ph OEt
+ . .
O O
a EtONa

Ph . O
1, 3-diO O O
a b r - F-C
b
EtO . + +
Ph . Cl .
EtONa AlCl 3

la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a

que, en el medio básico de la reacción, el carbanión formado
PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de
resonancia e inductivos.
 O
O

MOb 17
+ EtO
tBu
O b
O O
b

tBu O O
a
O O OEt O
a 1, 3-diO
+.
OEt OEt
tBu tBu
EtONa/EtOH
O O
EtONa/EtOH

La desconexión (a), en la MOb 17, resulta ser la más

apropiada en el caso particular, puesto que conduce a
equivalentes sintéticos simples y asequibles
 Ph EtO IGF
Ph NC Ph
+ +
EtOOC O 1) OH- y luego H
Ph EtONa +
b 2) EtOH/H
a b
EtOH
EtOOC Ph 1, 3-diO
Ph
Ph 2 PhCH 2 MgBr
O a OEt
MOb 18
COOEt
+ IGF
+
Ph
Ph HCOOEt
EtONa/EtOH
O
HO
CrO 3 /H 2 SO 4 1) THF

2) H 2 O

La mejor alternativa de desconexión en la MOb 18, es la (b),

debido a que conduce a equivalentes sintéticos simétricos.
La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el uso
del formiato de etilo.
 La desconexión de la MOb 23, se inicia con el éster cíclico
(lactona), por ser el punto más crítico, lo que permite luego
desconectarlo como un compuesto carbonílico α,β insaturado.

COOMe
O H 3C
COOMe + OH O
O
OH O
O IGF a, b insat. CO 1, 3 -diO
+ CH2
H
H
MOb 23 H 3C CH3
H 3C CH3
H 3C CH3 +
H 3C CH3
H CH 2 (COOMe) 2
EtONa
NH 3
Tarea: Proponga la retrosíntesis de los siguientes compuestos.
Compruebe con la síntesis directa.