Qumicaheterocicl

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Qumica Heterocclica
Concepcin Barthlemy Gonzlez
M. Pilar Cornago Ramrez
Soledad Esteban Santos
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Qumica Heterocclica
CoNCEPCIN BarTHLEMY goNZLEZ

M dEL PILar CorNago raMrEZ
SoLEdad ESTEBaN SaNToS
UNIVErSIdad NaCIoNaL dE EdUCaCIN a dISTaNCIa
qumica heterocclica
quedan rigurosamente prohibidas, sin la

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en las leyes, la reproduccin total o
parcial de esta obra por cualquier medio
o procedimiento, comprendidos la reprografa
y el tratamiento informtico, y la distribucin
de ejemplares de ella mediante alquiler
o prstamos pblicos.
universidad Nacional de educacin a Distancia

madrid 2015
www.uned.es/publicaciones
concepcin Barthlemy Gonzlez, m. del Pilar cornago ramrez,

Soledad esteban Santos
rosa m. claramunt Vallesp (coordinacin y revisin)
iSBN electrnico: 978-84-362-6912-3
Edicin digital: julio 2015
aUToraS
Concepcin Barthlemy Gonzlez es licenciada y doctora en Ciencias Qumicas por la UCM y la UNEd, respectivamente. Profesora Titular desde 1991 en la
Facultad de Ciencias de la UNEd, su labor docente se ha desarrollado en Qumica
general y en varios cursos de Formacin Permanente. Ha desempeado su labor
investigadora en colaboracin con el Instituto de Catlisis y Petroleoqumica del
CSIC desde 1988, originando numerosas publicaciones en revistas cienticas y congresos especializados, siendo coautora de diferentes materiales didcticos con la
metodologa de la enseanza a distancia.
M. del Pilar Cornago Ramrez es licenciada en Ciencias Qumicas y en Farmacia por la UCM y doctora en Ciencias Qumicas por la UNEd. Profesora Titular
del rea de Qumica orgnica en la UNEd, ejerce su labor docente en varias asignaturas del grado en Qumica, en el Mster Universitario de Ciencia y Tecnologa
Qumica y en cursos de Formacin de Profesorado. Es autora de diversos textos
educativos y materiales didcticos y su labor investigadora desarrollada en el CSIC
y en la UNEd, se traduce en publicaciones en revistas de alto ndice de impacto.
Soledad Esteban Santos doctora en Ciencias Qumicas y licenciada en Sociologa por la UCM. Profesora Titular de Qumica general ejerce tambin su docencia
en los Msteres Universitarios de Ciencia y Tecnologa Qumica y de Formacin del
Profesorado de Educacin Secundaria. asimismo es directora de cursos del Programa de Formacin de Profesorado de la UNEd. autora de textos y otros materiales
didcticos de enseanza a distancia, as como de artculos en investigacin experimental y en didctica de la qumica, educacin a distancia y divulgacin cientica.
NdICE
Presentacin
UNIdad dIdCTICa I
Tema 1. HETEROCICLOS AROMTICOS
objetivos
1.1. Introduccin
1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los
compuestos heterocclicos
1.3. Clasificacin de los heterociclos
1.4. Heterociclos aromticos
1.5. Criterios de aromaticidad
1.6. Tautomera en compuestos heteroaromticos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobacin
Solucin a los ejercicios de autocomprobacin
Tema 2. HETEROCICLOS NO AROMTICOS
objetivos
2.1. Introduccin
2.2. Tensin de ngulo de enlace en carbociclos
2.3. Tensin de ngulo de enlace en heterociclos
2.4. Torsin de enlace
2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos flexibles
2.6. Interacciones de tipo atractivo a travs del espacio
QUMICA HETEROCCLICA
Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES

objetivos
3.1. Introduccin
3.2. aziridinas
3.3. 2h-azirinas
3.4. oxiranos
3.5. Tiiranos
3.6. diaziridinas y 3h-diazirinas
3.7. oxaziridinas
3.8. aplicaciones de los compuestos con anillos de tres eslabones
y dos heterotomos
3.9. azetidinas 8
3.10. oxetanos
3.11. Tietanos
Tema 4. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
objetivos
4.1. Introduccin
4.2. Pirrol, furano y tiofeno: caractersticas generales
4.3. Pirroles
4.4. Furanos
4.5. Tiofenos
4.6. Indoles
4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos
4.8. Heterociclos benzo[c] condensados
Tema 5. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
objetivos
5.1. Introduccin
10
NDICE
5.2.
5.3.
5.4.
5.5.
5.6.
Caractersticas generales de los azoles

Imidazoles
Pirazoles
Triazoles y tetrazoles
Benzodiazoles y benzotriazoles

Tema 6. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
objetivos
6.1. Introduccin
6.2. oxazoles, tiazoles y benzoderivados
6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados
6.4. oxadiazoles y tiadiazoles
6.5. Betanas y compuestos mesoinicos
UNIdad dIdCTICa II
Tema 7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
objetivos
7.1. Introduccin
7.2. Piridinas
7.3. deshidropiridinas
7.4. reacciones de sustitucin por radicales
7.5. reduccin de piridinas y sales de piridinio: dihidropiridinas
7.6. N-xidos, N-imidas y N-iluros de piridina
7.7. Hidroxi- y aminopiridinas
7.8. alquil y alquenilpiridinas
7.9. cidos piridincarboxlicos
11
QUMICA HETEROCCLICA
Tema 8. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (II). QUINOLINAS
E ISOQUINOLINAS. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS. SALES DE PIRILIO
objetivos
8.1. Quinolinas e isoquinolinas
8.2. otras piridinas fusionadas
8.3. Sistemas con oxgeno
8.4. Benzopiranos
Tema 9. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS,
TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
objetivos
9.1. Introduccin
9.2. reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas
9.3. Pirimidinas y purinas
9.4. otras diazinas, triazinas y tetrazinas
9.5. Sistemas fusionados
9.6. oxazinas y tiazinas
Tema 10. HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS.
OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
objetivos
10.1. Introduccin
10.2. Mtodos de obtencin
10.3. Propiedades
10.4. diazepinas y benzodiazepinas
12
..
NDICE
Tema 11. NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS
11.1.
11.2.
11.3.
11.4.
Monociclos
Policiclos
Formas de nombrar derivados de heterociclos
representacin del estado de hidrogenacin en determinados
heterociclos
11.5. resumen
Bibliografa
13
PRESENTACIN
El texto qumica heterocclica constituye el material bsico para el estudio de la asignatura optativa de la materia qumica orgnica del ttulo de
grado en Qumica, denominada qumica heterocclica y aplicaciones a la
qumica Farmacutica de 5 crditos ECTS.
Su objetivo general consiste en el estudio de la estructura, comportamiento qumico y aplicaciones de los heterociclos, o molculas orgnicas
con estructuras cclicas o anillos que contienen, adems de tomos de carbono e hidrgeno, heterotomos entre los que destacan nitrgeno, oxgeno,
azufre, o fsforo, entre otros. La importancia de los heterociclos no deriva
slo de su abundancia, son un 80% de los compuestos orgnicos, sino por
formar parte de las estructuras de molculas de gran relevancia en la vida
y en la sociedad: bases pricas o pirimidnicas de los cidos nucleicos, vitaminas, hormonas, antibiticos, alcaloides, frmacos, herbicidas, colorantes
y otros agentes de importancia industrial como colorantes, inhibidores de
la corrosin o agentes estabilizadores.
El programa se ha desarrollado en 11 temas, organizndolo en dos Unidades didcticas. La primera Unidad didctica consta de seis temas. En
los temas 1 y 2 se presentan las caractersticas generales de los heterociclos
aromticos y no aromticos. En el tema 3 se tratan los de tres y cuatro eslabones con uno o ms heterotomos y en los temas 4, 5 y 6 los heterociclos de
cinco eslabones aromticos, pirrol, furano, tiofeno con un heterotomo, y
la familia de los azoles con varios heterotomos, para terminar examinando
las betanas y los compuestos mesoinicos de carcter ms complejo.
En la segunda Unidad didctica de cinco temas, se estudian los heterociclos de seis eslabones con uno o ms heterotomos (piridinas, piridazinas,
pirimidinas, pirazinas, triazinas y tetrazinas) y sus benzoderivados en los
temas 7, 8 y 9. a continuacin se procede a examinar los de siete eslabones
en el tema 10 y por ltimo se analizan las diferentes reglas de nomenclatura
en el tema 11.
15
QUMICA HETEROCCLICA
En cuanto a la estructura de cada tema, se han incluido bien sea al principio o al inal diferentes epgrafes comunes a todos ellos: objetivos, lista de
heterociclos nombrados, ejercicios de autocomprobacin y solucin a los
ejercicios de autocomprobacin, cuyo propsito es el de facilitar la comprensin de los contenidos y su aprendizaje.
agradecemos a la profesora rosa M Claramunt Vallesp por la lectura y
revisin del manuscrito, as como por sus comentarios y sugerencias.
las autoras
16
UNIdad dIdCTICa I
Tema 1
Heterociclos aromticos
objetivos
1.1. Introduccin
1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos
heterocclicos
1.3. Clasiicacin de los heterociclos
1.4. Heterociclos aromticos
1.5. Criterios de aromaticidad
1.6. Tautomera en compuestos heteroaromticos
OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se estudian la estructura de los compuestos heterocclicos aromticos y los criterios fsico-qumicos ms importantes que permiten determinar la heteroaromaticidad.
Objetivos especicos:
1. deinir el concepto de compuesto heterocclico
2. distinguir los compuestos heterocclicos aromticos de los no aromticos.
3. deinir el concepto general de aromaticidad.
4. Establecer las condiciones para que un compuesto sea aromtico, no
aromtico o antiaromtico.
5. dentro de los heterociclos aromticos, distinguir los -excedentes de los
-deicientes.
6. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a travs de los valores de
sus longitudes de enlace y de sus momentos dipolares.
7. Explicar en qu consiste la corriente diamagntica de anillo y sus consecuencias.
8. relacionar la aromaticidad de un heterociclo con los datos aportados
por tcnicas espectroscpicas de rMN, ultravioleta, fotoelectrnica y
de transmisin electrnica.
9. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a travs de la energa de
resonancia calculada empricamente por tcnicas termoqumicas.
10. Explicar los trminos de energia de deslocalizacin, de energa de resonancia de dewar y de energa de resonancia por electrn, as como su
relacin con el carcter aromtico.
11. razonar cules sern las formas tautmeras predominantes en los heterociclos aromticos ms importantes de cinco y de seis eslabones.
1.1. INTRODUCCIN
Primeramente daremos una deinicin muy general de lo que en Qumica orgnica se entiende por compuestos heterocclicos: son aqullos que
contienen anillos o ciclos cuyos eslabones estn constituidos, adems de
por tomos de carbono, por otro u otros elementos distintos a ste (heterotomo). En esto se diferencian, pues de los llamados carbociclos, en los que
todos los elementos que forman el esqueleto del anillo son carbonos.
El nmero de este tipo de compuestos es enorme, encontrndose en
gran cantidad en la naturaleza. En este sentido, hay que considerar que
los tres hechos clave en la historia de la Qumica de Heterociclos estn
relacionados precisamente con productos naturales. Estos hechos son: a)
el aislamiento de diversos derivados de furano a partir de plantas, en el
ao 1780; b) el descubrimiento del pirrol por destilacin seca de pezuas y
cuernos de animales en 1834, y c) la separacin de la picolina del alquitrn
de hulla, en 1846.
Muchos de los compuestos naturales constituidos por heterociclos son
de una importancia fundamental para los sistemas vivos. Por ejemplo, las
bases pricas y pirimidnicas de los cidos nucleicos (dichas bases son derivados de los heterociclos purina y pirimidina, respectivamente) o la cloroila, la hemoblobina, los pigmentos biliares, que contienen el heterociclo
pirrol. Tambin en numerosas vitaminas encontramos heterociclos (vitaminas B1, B2, B3, C, etc...).
Por otra parte, tambin poseen estructura heterocclica la mayora de
los alcaloides. Entre ellos se encuentra un gran nmero de sustancias utilizadas como drogas (morina, cocana, nicotina, codena...). Estas ltimas a
menudo pueden ser manipuladas en el laboratorio con objeto de modiicar
su estructura, dando lugar as a productos semisintticos, como por ejemplo la herona.
21
QUMICA HETEROCCLICA
otras veces es necesario realizar su sntesis o la de otros compuestos de

estructura relacionada, generalmente con ines farmacuticos, ya que aunque
se encuentren en la naturaleza frecuentemente lo hacen en muy bajas concentraciones. a este grupo hay que aadir otros heterociclos empleados con
ines industriales, tales como pesticidas, tintes, tejidos polimricos (como la
caprolactama, con la que se fabrica el nylon) y tantos otros.
1.2. ORIENTACIONES GENERALES SOBRE LA NOMENCLATURA DE
LOS COMPUESTOS HETEROCCLICOS
Como acabamos de decir, existe una gran cantidad y diversidad de heterociclos. adems, su estructura suele ser bastante compleja. Todo ello da lugar a que la forma de nombrarlos no resulte fcil. Por esta razn, exponer en
este momento unas normas completas de nomenclatura heterocclica resultara tedioso y lleno de diicultad para el estudiantado, que an no est familiarizado con estos compuestos.
Sin embargo, es necesario sealar al menos algunas normas bsicas con
las que se pueda abordar el estudio de esta asignatura sin que se presenten
problemas en la comprensin del lenguaje heterocclico. de esta manera,
cada vez que se nombre un heterociclo se podr entender cul es su estructura y as identiicarlo.
Por ello, daremos ahora solamente unas orientaciones mnimas sobre la
forma de nombrar los heterociclos. En este momento no es necesario aprender estas normas de memoria. Lo ms conveniente es que las lea dos o tres
veces y que despus, cuando se nombre un heterociclo, vuelva atrs a este
apartado, y compruebe de cul se trata. asi ir tomando contacto de un modo
paulatino con la relacin nombre/estructura de los heterociclos.
al inal del programa se expondr en el Tema 11 la nomenclatura de heterociclos de una forma ms completa y extensa.
1.2.1. Normas bsicas
El objetivo ideal de un sistema de nomenclatura es encontrar una forma
tal de nombrar los compuestos que se pueda deducir sin ambigedad su
estructura a partir de su nombre, y viceversa. Esta es la caracterstica de
22
HETEROCICLOS AROMTICOS
la nomenclatura sistemtica. cuyas normas estn formuladas y recogidas

por la IUPaC (Internacional Union of Pure and applied Chemistry).
Por otra parte, desde un punto de vista histrico hay que tener en cuenta que en los primeros tiempos de la Qumica orgnica se fueron aislando
y caracterizando numerosos heterociclos, de los que en un principio no
se conoca la estructura y que, sin embargo, era necesario nombrar. Para
esto se utilizaron nombres relacionados, bien con sus fuentes naturales
o bien con alguna de sus propiedades. Estos son los llamados nombres
vulgares.
Este tipo de nomenclatura no proporciona una relacin nombre/estructura, por lo que se ha intentado erradicarla. Sin embargo, esto solo se ha
conseguido en parte, debido a su profundo arraigo. actualmente se conservan solo los nombres vulgares de los heterociclos ms importantes (unos sesenta), que estn permitidos por la IUPaC y que se utilizan como base para
construir los nombres de otros heterociclos estructuralmente relacionados
con ellos. Para esto se necesitan unas normas de numeracin que permitan
indicar la posicin de los sustituyentes. En el caso de heterociclos monocclicos la numeracin comienza por el heterotomo y en los heterociclos policclicos, por un tomo inmediatamente prximo a la unin de los anillos.
Ejemplos:
Nombres vulgares: piridina

(1)
pirimidina
(2)
isoquinolina
(3)
En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, sern solamente

aqullos reconocidos por la IUPaC, y se usarn siempre junto con la representacin de la estructura del heterociclo correspondiente.
adems de este tipo de nomenclatura basada en los nombres vulgares, se
utiliza la nomenclatura sistemtica, sobre todo para los nuevos sistemas
heterocclicos y para los antiguos menos corrientes. dentro de esta nomenclatura sistemtica existen a su vez distintos mtodos. El sistema ms utili-
23
QUMICA HETEROCCLICA
zado sobre todo para heterociclos monocclicos consiste en construir el

nombre del heterociclo por medio de preijos y de suijos.
El preijo indica el heterotomo o heterotomos presentes, y el suijo, el
tamao del anillo y si es saturado o no saturado (en este ltimo caso, solo
para anillos que contengan el mximo nmero posible de dobles enlaces no
acumulados).
Ejemplos de preijos:
oxa (oxgeno)
tia (azufre)
selena (selenio)
telura (teluro)
aza (nitrgeno), etc...
Ejemplos de suijos
irina
Anillo de tres eslabones
ireno
iridina
irano
eto
Anillo de cuatro eslabones
etidina
etano
ol
Anillo de cinco eslabones
olidina
olano
ina
Anillo de seis eslabones
ino
inano
24
insaturado
saturado
insaturado
saturado
insaturado
saturado
insaturado
saturado
slo cuando el heterotomo es N

para los dems heterotomos
slo cuando el heterotomo es N
para todos los heterotomos
solo cuando el heterotomo es N
Ejemplos de Nomenclatura:
aziridina
(4)
tiirano
(5)
oxireno
(6)
azheterociclo con N; iridina: ciclo saturado de tres eslabones con N

tiheterociclo con S; irano: ciclo saturado de tres eslabones
oxheterociclo con o; ireno: ciclo insaturado de tres eslabones
Cuando en un mismo heterociclo hay dos (o ms) heterotomos iguales
se emplea el preijo di (o tri, etc.) y adems se numeran estos heterotomos.
Cuando los heterotomos son diferentes se nombran teniendo en cuenta un
orden de prioridad, que es el orden en que aparecen los preijos correspondientes en la Tabla 11.1 y el mismo en el que han aparecido en este apartado.
El ciclo en este caso se numera comenzando por el heterotomo preferente,
siguiendo en un sentido tal que los otros heterotomos lleven los nmeros
ms bajos posibles. Tenga en cuenta que para los heterotomos ms corrientes (N, o y S) el orden de prelacin es: oxgeno > azufre > nitrgeno.
Ejemplos:
1,3-diazeto
(7)
1,2-oxazetidina
(8)
5-hidroxioxazol
(9)
Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con nmeros

la posicin del O y del N.
En el caso de que en un heterociclo, a pesar de existir el mximo nmero de dobles enlaces posibles, haya aun tomos saturados, la nomenclatura
se complica. Lo mismo ocurre con los heterociclos policclicos, en los que
cabe adems ms de un sistema para nombrarlos. Por ello, no los trataremos
ahora, sino que segn vayan apareciendo heterociclos de nomenclatura ms
compleja, explicaremos en ese momento la forma en que sta se ha realizado.
Si siguiera teniendo dudas al respecto, avance en este texto hasta el Tema 11.
25
QUMICA HETEROCCLICA
1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS

Se clasiican en dos grandes grupos:
a) Heterociclos alifticos: en realidad pueden considerarse desde un
punto de vista estructural como los anlogos cclicos de teres, aminas,
amidas, enaminas, etc. Poseen muchas propiedades comunes a las de sus
anlogos acclicos. Sin embargo, el hecho de que haya un heterotomo formando parte de un ciclo da lugar a caractersticas especicas, ya que las
propiedades peculiares del grupo funcional quedan por ello ms o menos
modiicadas. Tambin se les conoce como heterociclos no aromticos.
b) Heterociclos aromticos: poseen algunas de las propiedades tpicas
de los compuestos aromticos.
de estos dos grupos es la Qumica Heteroaromtica la que presenta mayor inters, razn por la que comenzaremos por el estudio de este tipo de
heterociclos.
1.4. HETEROCICLOS AROMTICOS
Una forma bastante tradicional de comenzar su tratamiento consiste en
partir de dos tipos de sistemas de anillos aromticos:
Grupo I: compuestos heteroaromticos derivados de reemplazar en el
benceno o en hidrocarburos policclicos bencenoides, uno o ms grupos CH
por uno o ms heterotomos (como son o, S, Se, Te, N, P. etc...). Tales son
los casos de:
piridina
(1)
pirimidina
(2)
quinolina
(10)
Grupo II: compuestos heteroaromticos derivados de reemplazar en

el carbanin ciclopentadienilo uno o ms grupos CH por uno o ms heterotomos. Tales son, por ejemplo:
26
furano
(11)
tiofeno
(12)
pirrol
(13)
Nota: consideraremos a estos dos grupos de heterociclos como derivados del benceno o del ciclopentadienilo slo de una forma terica.
en la prctica ello no signiica que se sinteticen as.
Pero, por qu podemos considerar como aromticos a todos estos tipos
de heterociclos? Para comprenderlo mejor antes de seguir adelante haremos una revisin del concepto general de aromaticidad.
1.4.1. Concepto de aromaticidad
El trmino aromtico nace como consecuencia del olor agradable de
ciertos compuestos que se haban aislado de los aceites esenciales de algunas plantas. Posteriormente se comprob experimentalmente que en esos
compuestos la proporcin H/C era relativamente baja, y se lleg a la conclusin de que el benceno era el compuesto aromtico por excelencia. recordaremos ahora a grandes rasgos la asignacin de la estructura dada al benceno
(de todas formas, puede revisarlo con mayor profundidad en cualquier texto
de Qumica orgnica general). Las teoras con las que se justiic su estructura fueron, en primer lugar, la teora de la resonancia y, posteriormente, la
teora de orbitales moleculares.
Segn la teora de la resonancia el benceno sera un hbrido entre una
serie de formas cannicas, de las que las de mayor peso son las dos formas
de Kekul:
Experimentalmente se comprob que, en efecto, los enlaces C/C del benceno eran intermedios entre doble y sencillo, ya que las longitudes de los enlaces
C/C del benceno eran todas iguales y de un valor comprendido entre las de los
27
QUMICA HETEROCCLICA
enlaces C/C sencillo y doble. Por otra parte, se supuso que con esta estructura
resonante la molcula adquira estabilidad, denominndose energa de resonancia a la diferencia de la energa de la molcula real del benceno y la que
tendra la molcula terica del ciclohexatrieno (es decir, una de las formas de
Kekul). Su clculo se realiz experimentalmente por procesos termoqumicos, mediante calores de combustin o de hidrogenacin.
La teora de orbitales moleculares nos brinda una interpretacin que
resulta bastante grica: los seis orbitales atmicos p procedentes de cada
uno de los seis tomos de carbono del ciclo que tienen hibridacin sp2 y
que se encuentran en posicin perpendicular respecto al hexgono plano que
constituye la molcula, se solapan dando lugar a seis orbitales moleculares
(tres enlazantes y tres antienlazantes). Lo seis electrones , pertenecientes
cada uno a cada uno de esos orbitales p, se situan ahora en esos tres orbitales
moleculares enlazantes, asociados a todos los tomos de carbono del benceno. Constituyen as seis electrones deslocalizados por toda la molcula, con
lo cual ya no estn localizados en ningn enlace olefnico. Mediante un tratamiento matemtico se deduce que esta deslocalizacin supone una estabilizacin de la molcula, obteniendose con ello una energa de deslocalizacin.
Hckel estableci una regla regla de Hckel para determinar si un
sistema cclico plano y totalmente conjugado es o no aromtico, es decir, si
est estabilizado por deslocalizacin. Esta regla est basada en sencillos clculos de orbitales moleculares y hace referencia a molculas en las que existen orbitales p situados en todos los eslabones de un ciclo plano. La condicin
de aromaticidad para tales molculas es que en ese sistema cclico plano
debe haber 4n +2 electrones deslocalizados (siendo n cero o un nmero
entero). En el caso de sistemas de estructura anloga, pero que contienen
4n electrones se ha comprobado que no ya slo no presentan las caractersticas aromticas, sino que son mucho menos estables que los compuestos
similares que no son aromticos. Por eso se les denomina antiaromticos y
de ellos se dice que estn desestabilizados por resonancia.
Segn lo anterior se han sintetizado numerosos sistemas cclicos conjugados con (4n + 2) electrones y que pudieran ser planos, muchos de los
cuales, efectivamente, resultaron tener propiedades parecidas a las del benceno. Tambin se han sintetizado compuestos con 4n electrones . En la
Tabla 1.1 aparecen los compuestos ms importantes de estas caractersticas,
referidas solo a carbociclos.
28
Tabla 1.1. Algunos carbociclos aromticos y antiaromticos

Sistemas aromticos
n
4n + 2
n. electrones
Sistemas antiaromticos
ciclos
4n
n. electrones
10
ciclos
1.4.2. Heterociclos aromticos deficientes

Pensemos en los heterociclos aromticos del Grupo I, que poseen una
estructura directamente relacionada con la del benceno u otros hidrocarburos aromticos bencnicos, al sustituir en ellos uno o ms grupos CH por
heterotomos. Son ejemplos, como hemos visto ya, la piridina, pirimidina o
quinolina, entre otros. En todos ellos existen (4n + 2) electrones deslocalizados sobre (4n + 2) tomos, en ciclos planos, por lo que segn la regla de
Hckel sern aromticos.
Para comprenderlo mejor analizaremos en primer lugar la piridina, que
dentro de los heterociclos aromticos ms importantes de seis eslabones,
conteniendo nitrgeno es el ms sencillo. Su estructura geomtrica consiste en un anillo hexagonal y plano, aunque algo distorsionado debido a
que la longitud de los enlaces C/N es algo menor que la de los enlaces C/C.
anlogamente al benceno, se puede representar por una estructura cclica,
con cinco tomos de carbono y uno de nitrgeno, todos ellos con hibridacin sp2 y con un orbital p perpendicular al plano de la molcula, habiendo
un electrn en cada uno de ellos.
29
QUMICA HETEROCCLICA
En este caso es fcil comprobar que la piridina cumple con la condicin

de aromaticidad segn la regla de Hckel, haciendo n=1. Es decir, como en
el benceno existirn seis electrones deslocalizados entre los tres orbitales
moleculares (oM) enlazantes (Fig. 1.1).
Todo esto es cualitativamente similar al caso del benceno, teniendo en
ambas molculas los orbitales moleculares la misma simetra (Fig. 1.1). Sin
embargo, existen tambin algunas diferencias:
a) Las energas de los orbitales moleculares de la piridina son ms bajas que las energas de los orbitales moleculares correspondientes del benceno, debido a la mayor electronegatividad del tomo de nitrgeno. Esto se
traduce en diferencias en la reactividad, ya que al ser de menor energa los
oM , sern menos nucleilos que los del benceno.
b) En el benceno los oM 2 y 3 son degenerados (es decir, de igual
energa), mientras que en la piridina no.
Fig. 1.1. orbitales moleculares del benceno (a) y de la piridina (b) (el tamao
de los crculos es indicativo del valor relativo de los coeicientes de orbital;
y
fases opuestas de las funciones de onda).
30
La presencia del tomo de nitrgeno en el ciclo aromtico impone, pues,

ciertas diferencias. Tambien altera sensiblemente la distribucin de la densidad electrnica sobre los tomos del anillo. En el benceno esta distribucin en el estado fundamental es tal que a cada tomo de carbono le corresponde un electrn . En la piridina esta distribucin se distorsiona (Fig.
1.2.a) porque al ser el nitrgeno ms electronegativo que el carbono tiende
a tirar de la densidad electrnica de los restantes carbonos del anillo.
Fig. 1.2. distribucin de la densidad electrnica :

a) en la piridina;
b) en la pirimidina
Como puede observarse el resultado es que los carbonos en a y g al nitrgeno piridnico tienen en el estado fundamental una densidad electrnica
menor que la unidad. Por el contrario, habr una localizacin de densidad
electrnica sobre el heterotomo.
Se llega a la misma conclusin si se aplica la teora de la resonancia. as,
tendramos para la piridina las formas resonantes siguientes:
La existencia de las formas cannicas polares c, d y e justiica la densidad electrnica de la piridina, indicada en la igura 1.2.a.
Continuando con los heterociclos de seis eslabones que contienen nitrgeno, puede haber tambin otros resultantes de sustituir en el benceno no
ya un solo grupo CH por un tomo de nitrgeno como era la piridina
sino por sustitucin de dos como la pirimidina e, incluso, tres o cuatro.
31
QUMICA HETEROCCLICA
En estos casos los resultados en cuanto a la distribucin de la densidad

electrnica son parecidos a la piridina, aunque an ms acusados, debido
a la presencia de varios heterotomos (que son ms electronegativos que el
carbono). Tal es el caso de la pirimidina (Fig. 1.2.b).
En deinitiva, en este tipo de heterociclos aromticos, al sustituirse en
el benceno un carbono por un tomo ms electronegativo, tendremos que:
esta diferencia de electronegatividad da lugar a un incremento de densidad electrnica sobre el heterotomo, con la consiguiente prdida de
densidad electrnica en los tomos de carbono del anillo.
Por este motivo, los heterociclos aromticos de esta caracterstica fueron denominados como deicientes (debido a esa deiciencia electrnica
sobre los tomos de carbono del anillo).
asimismo los grupos CH bencnicos pueden ser reemplazados por otros
heterotomos (elementos de los grupos III, IV y VI, como boro, silicio, fsforo, arsnico, oxgeno, azufre, etc...) Hay que tener en cuenta la valencia
de estos heterotomos. Por ejemplo, el oxgeno y el azufre, al ser divalentes,
podrn participar en este tipo de ciclos formando una especie inica cargada positivamente; o el silicio, que como es tetravalente saturar su cuarta
valencia con un hidrgeno:
(14)
(15)
(16)
(17)
1.4.3. Heterociclos aromticos excedentes

El Grupo II de los heterociclos aromticos est constituido, como ya
dijimos, por los que derivaran de la sustitucin de grupos CH del anin
ciclopentadienilo por un heterotomo. Consistirn en un ciclo plano de
32
cinco eslabones en el que hay seis electrones (cuatro de los dos dobles
enlaces ms un par de electrones sin compartir del heterotomo). Se trata
pues de un sistema que tambin cumple la regla de Hckel para la aromaticidad, ya que hay 4n + 2 electrones (con n=1) deslocalizados sobre
cinco tomos.
Estudiemos el caso del heterociclo con un nitrgeno, el pirrol, (nombre

vulgar). El anlisis de la geometra de esta molcula nos muestra que es
plana, lo cual a su vez indica que el nitrgeno ha de tener hibridacin sp2.
El nitrgeno forma tres enlaces dos con dos carbonos y uno con un hidrgeno que se situan en el plano de la molcula, mientras que su par de
electrones sin compartir se encuentra en un orbital p, perpendicular a
ese plano. Este orbital p interaccionar as con los otros cuatro orbitales p
que provienen de cada tomo de carbono del ciclo (Fig. 1.3).
Fig.1.3. Estructura del pirrol
Sobre los orbitales moleculares del pirrol y del anin ciclopentadienilo

pueden hacerse consideraciones anlogas al caso de la piridina y el benceno
(Fig. 1.4).
33
QUMICA HETEROCCLICA
(a)
(b)
Fig. 1.4. orbitales moleculares del anin ciclopentadienilo (a) y del pirrol (b)
Hay dos hechos muy importantes que hay que tener en cuenta y que derivan de la distribucin de electrones en el pirrol (Fig. 1.5.a):
a) el anillo es rico en electrones, ya que se distribuyen seis electrones
sobre cinco tomos.
b) los cuatro tomos de carbono tienen una densidad electrnica mayor
que los carbonos del benceno (aunque la densidad electrnica sea
an mayor en el tomo de nitrgeno).
En otros heterociclos de este tipo ocurre algo similar (furano en la igura
1.5.b). Es como si el heterotomo hubiera perdido parte de su par de elec-
34
trones y lo hubiera repartido entre los carbonos. recordar que en la piridina

ocurra lo contrario, la densidad electrnica de los cinco carbonos disminua
en relacin a la de los carbonos del benceno.
(a)
(b)
Fig. 1.5. densidades de electrones : (a) en el pirrol; (b) en el furano.
Segn la teora de la resonancia, se llegara al mismo resultado. as, en

general, tendramos:
Por este motivo, a estos heterociclos aromticos de anillos de cinco eslabones se les clasiica como heterociclos aromticos excedentes.
Los ms importantes son el pirrol (13), furano (11) y tiofeno (12). En estos dos ltimos heterociclos los heterotomos son divalentes, por lo que ya
no estarn unidos a ningn hidrgeno. Este grupo de heterociclos de cinco
eslabones es an ms numeroso que el de seis. as, pueden participar en
ellos otros elementos de los grupos V y VI del Sistema Peridico, o pueden
ser sustituidos ms grupos CH del ciclo por otros herotomos, principalmente nitrgeno.
35
QUMICA HETEROCCLICA
(imidazol y pirazol: nombres vulgares; oxazol e isotiazol: nombres semivulgares; isotiazol, para diferenciarlo de su ismetro, tiazol
).
Nota: cuando un anillo posee el mximo nmero de dobles enlaces, pero

contiene an un tomo saturado, para evitar ambigedad en su nomenclatura se ha de indicar ese tomo: se utiliza un preijo constituido
por un nmero que indica su posicin y h. en el caso que nos ocupa
resulta 1hpirazol.
Para que sean aromticos, uno de los heterotomos precisamente el
que soporta los dos enlaces sencillos deber poder deslocalizar uno de
sus pares de electrones sin compartir en el ciclo y que se forme as el
sextete electrnico deslocalizado. Por ello, no podr haber carbonos en
ese ciclo con hibridacin sp3, sino sp2.
1.4.4. Otros heterociclos con carcter aromtico

1.4.4.1. Sistemas monocclicos
adems de los dos tipos de heterociclos aromticos que acabamos de ver,
se ha sintetizado gran nmero de otros diferentes, que normalmente cumplen la regla de Hckel de aromaticidad; es decir, sistemas cclicos planos
insaturados que contienen (4n + 2) electrones . Los ms sencillos son los
monocclicos y, entre ellos, los ms corrientes son los que contienen nitrgeno como heterotomo. Este, bien puede contribuir con un par de electrones
al sistema deslocalizado (como en el pirrol), o bien puede formar parte de
un doble enlace (como en la piridina).
Los heterociclos de este tipo ms simples son de tres y cuatro eslabones,
respondiendo a los tipos:
(X, Y, Z: heterotomos)
36
Sin embargo, en realidad se trata generalmente de compuestos muy inestables, ya que revierten rpidamente a estructuras de cadena abierta. Ejemplos de estos heterociclos son ciertos derivados de triaziridina (23), el ditieto
(24) o el anin del tieto (25):
triaziridina
(23)
ditieto
(24)
anin del tieto

(25)
En estos casos el nmero de electrones es de seis (es decir, cumplen la

ley de Hckel siendo n=1). Tambien es de seis en los cationes heterocclicos
de cinco eslabones (26) y (27) que son bastante estables y poseen caractersticas aromticas segn muestran sus longitudes de enlace intermedias y
sus espectros rMN, criterios de aromaticidad que despus estudiaremos.
catin 1,2ditiolio
(26)
catin 1,3ditiolio
(27)
Existen asimismo ejemplos de heterociclos mayores con propiedades

aromticas. Los ms importantes poseen diez electrones (n=2). as encontramos heterociclos de ocho y nueve eslabones con nitrgeno (de tipo
pirrlico) como heterotomo,
(28)
(29)
(28) derivado de 1,4dihidro1,4diazocina (diaz: dos nitrgenos; ocina: heterociclo insaturado de ocho eslabones).
(29) derivado de azonina (az: heterotomo nitrgeno; onina: heterociclo insaturado de nueve eslabones).
37
QUMICA HETEROCCLICA
Se ha comprobado que cuando los grupos r no son aceptores de electrones esos ciclos tienen la planaridad suiciente para que se produzca una importante deslocalizacin electrnica. Sin embargo, cuando los sustituyentes
r tienen un fuerte carcter electrn-aceptor esas estructuras tienden a ser
no planas, con lo que hay una gran localizacin de los pares electrnicos sin
compartir sobre los heterotomos.
Hasta ahora, todas estas estructuras posean sistemas de dobles enlaces
cis. Sin embargo, tambin se han sintetizado estructuras que contien dos
dobles enlaces trans unidos por un puente metileno, y que poseen caractersticas aromticas. Tal es el caso del compuesto (30):
(nitrgeno de tipo piridnico)
(30)
Por otra parte, existen tambin ejemplos aunque escasos de heterociclos con propiedades aromticas que poseen catorce e, incluso, dieciocho
electrones . as, el aza[18]anuleno (31):
(nitrgeno de tipo piridnico)

18 electrones (n = 3)
(31)
Nota: el trmino anuleno se utiliza para nombrar compuestos carbocclicos con dobles enlaces conjugados. el nmero 18 indica los eslabones del ciclo y el preijo aza que hay un nitrgeno.
1.4.4.2. Sistemas de heterociclos fusionados

Pueden estar fusionados al benceno o a otros sistemas cclicos. as, por
ejemplo, con diez electrones (n=2) tenemos:
38
quinolina
(10)
indol
(34)
indolizina
pirrolo[1,2-a]piridina
(32)
ciclo[3,2,2]azina
(35)
ciclopenta[b]piridina
(33)
(X = NH, O, S)
Derivado heterocclico del
dianin pentaleno
(36)
1.4.5. Heterociclos antiaromticos

Se han sintetizado sistemas heterocclicos antiaromticos con cuatro u
ocho electrones (es decir, n = 1 o n = 2 segn la regla de Hckel para compuestos antiaromticos). Muchos de ellos son muy poco estables, pudindose aislar tan solo a bajas temperaturas.
(X = O, S)
(37)
4 electrones
azetes benzofusionados
(38)
8 electrones
1Hazepina
(39)
8 electrones
(38) az: nitrgeno; ete: heterociclo insaturado de cuatro eslabones.

(39) az: nitrgeno, epina: heterociclo insaturado de siete eslabones.
39
QUMICA HETEROCCLICA
Para que sean considerados como antiaromticos lo cual queda veriicado por la determinacin de ciertas propiedades isicoqumicas, como veremos seguidamente deben, adems, ser planos. En caso de no tener planaridad sus caractersticas corresponden simplemente a las de los polienos.
1.5. CRITERIOS DE AROMATICIDAD
Existen una serie de propiedades fsicas con las que se puede determinar
claramente si un heterociclo posee o no naturaleza aromtica. Tales son las
longitudes de enlace, los momentos dipolares, la energa de resonancia y los
espectros rMN, como ms importantes.
a continuacin examinaremos uno a uno estos criterios que nos permitirn determinar si un heterociclo es o no aromtico.
1.5.1. Longitudes de enlace
En un principio se puede hacer la generalizacin de que en los compuestos aromticos las longitudes de los enlaces del anillo tienen un valor intermedio entre el correspondiente al enlace simple y al doble. as, en un polieno
conjugado acclico las longitudes de enlace no son iguales, sino que van alternndose sus valores, mientras que por ejemplo en el benceno, las longitudes
s lo son.
Veamos lo que ocurre en algunos de los compuestos heterocclicos aromticos que ya hemos tratado anteriormente. Para ello, habremos de examinar las longitudes de enlaces sencillos y dobles entre los correspondientes
tomos (referidos a compuestos acclicos y a tomos con hibridacin sp2).
Tabla 1.2. Valores de las longitudes de enlace entre tomos
con hibridacin sp2
Enlaces sencillos
CC
CN
Co
CS
40
()
1,48
1,45
1,36
1,75
Enlaces dobles
C=C
C=N
C=o
C=S
()
Enlace
()
1,34
1,27
1,22
1,64
Cbenc Cbenc
1,39
Comenzaremos por los que tienen nitrgeno. as, en la piridina los datos
experimentales indican que las longitudes de enlace son las indicadas en
este esquema:
(1)
Es decir, las de los enlaces C/N son intermedias entre las correspondientes a enlaces carbononitrgeno sencillo y doble, mientras que las de los
enlaces carbonocarbono son prcticamente iguales a la del benceno.
algo anlogo puede decirse de otros heterociclos de seis miembros que
poseen tomos de nitrgeno. Esto es indicativo de que existe en ellos una
gran deslocalizacin de electrones.
Sin embargo, en los heterociclos de cinco miembros hay ya una alternancia considerable en cuanto al valor de las longitudes de los enlaces
carbonocarbono. Veamos el pirrol:
Fjese en los valores de 1,417 y los 1,382 para esos enlaces carbono
carbono y comprelos con los de la Tabla 1.2.
Esta alternancia denota en este caso cierto grado de localizacin electrnica. Este hecho es an ms acusado en los heterociclos de cinco eslabones que contienen azufre y, sobre todo, oxgeno. as:
(11)
(40)
(12)
41
QUMICA HETEROCCLICA
Es decir, puede extraerse la conclusin de que:

heterociclos de seis miembros... mayor deslocalizacin electrnica que
en los heterociclos de cinco miembros.
Este efecto de localizacin de electrones se acentua an ms en los sistemas bicclicos resultantes de la fusin de un heterociclo de cinco eslabones
con un ciclo de seis, tales como:
indol
(41)
indolizina
(32)
El valor de las longitudes de los enlaces nos da una medida del orden de
los mismos.
Las constantes de acoplamiento vecinales en los espectros rMN 1H pueden proporcionar en muchas ocasiones una medida de la longitud de los
enlaces y, por tanto, tambin del orden de los mismos. Supongamos en un
ciclo tres tomos de hidrgeno a, b y c adyacentes entre s, las constantes de acoplamientos Jab y Jbc sern iguales si los enlaces CaCb y CbCc
tienen la misma longitud. Es decir, en este caso Jab/Jbc ser 1. Sin embargo,
en el caso de que uno de esos enlaces fuera sencillo y el otro doble, esa relacin sera 0,5.
Jab / Jbc = 1
42
Jab / Jbc = 0,5
Es decir, segn el valor de la relacin Jab/Jbc y reirindonos a los heterociclos tendremos:

Jab/Jbc
0,5... alternancia completa CC y C=C... no aromaticidad

1... no alternancia CC y C=C... aromaticidad
Por tanto, cuanto ms prxima a 1 sea Jab/Jbc, ms aromtico ser el

heterociclo.
1.5.2. Medida de momentos dipolares

Tambin se ha propuesto como prueba de aromaticidad el valor de los
momentos dipolares. as, se ha comprobado en el furano y en el tiofeno que
sus momentos dipolares son menores que los de los correspondientes heterociclos tetrahidrogenados, e incluso, que en el pirrol tiene sentido opuesto. Esto demuestra la participacin de formas cannicas con separacin de
carga (formas b, c, d y e de la seccin 1.4.3), que contrarrestan en parte el
efecto inductivo del heterotomo.
Entre los heterociclos aromticos de seis eslabones, analizaremos el
caso de la piridina; en ella el valor del momento dipolar es, por el contrario,
superior a lo que cabra esperar. Esto tambin es indicativo de la participacin de formas cannicas con separacin de cargas (c, d y e, seccin 1.4.2),
en las que el tomo de nitrgeno soporta una carga negativa.
1.5.3. Efectos de corriente de anillo
En el anillo bencnico existe el llamado efecto de corriente diamagntica de anillo, que es en parte responsable de que los desplazamientos qumicos en los espectros rMN 1H de compuestos bencnicos sean superiores
a los de polienos acclicos anlogos. Explicaremos este fenmeno algo ms
detenidamente:
La presencia de los electrones deslocalizados induce una corriente
diamagntica de anillo cuando el compuesto bencnico en solucin se sita
43
QUMICA HETEROCCLICA
en un campo magntico, alinendose las molculas perpendicularmente a

ese campo exterior.
Esta corriente diamagntica de anillo da lugar a su vez a un campo magntico secundario, como puede verse en la igura 1.6.
campo aplicado
campo inducido
Fig.1.6. Corriente diamagntica de anillo y campo magntico inducido por ella
Este campo secundario tiene la particularidad siguiente:

Dentro del anillo, se opone al campo externo. Por tanto, los ncleos de hidrgeno situados hacia el interior del anillo, resultaran apantallados, su desplazamiento qumico ser menor que el esperado.
Fuera del anillo, refuerza el campo externo. Por tanto, los ncleos
de hidrgeno situados en la periferia del anillo estarn desapantallados, su
desplazamiento qumico ser mayor al esperado.
de todo lo anterior se deduce fcilmente que la existencia en un ciclo de
esta corriente de anillo dar prueba de su aromaticidad. Esto es observable
en sus espectros rMN 1H, a travs de cambios en el valor del desplazamiento qumico de los protones de dicho ciclo. Un interesente ejemplo, lo
constituye el polieno cclico conjugado llamado aza[18]anuleno, del que ya
hemos hablado en la seccin 1.4.4 que cumple la regla de Hckel para n=2 y
es prcticamente plano. Su espectro rMN 1H muestra un multiplete alrededor de un d de 9 ppm que correspondera a los cinco protones internos, que
se encuentran apantallados, y un doblete a campo ms bajo (aproximadamente a 10 ppm), perteneciente a los Ha, que al ser externos al ciclo estaran
desapantallados.
44
Hay que considerar que para comprobar si hay o no desapantallamiento

es necesario emplear un trmino de comparacin como referencia, que ser
un compuesto no aromtico que se corresponda con el estudiado. as en los
casos del tiofeno y furano tendramos:
Heterociclos a
estudiar:
(12)
(13)
(42)
(43)
Heterociclos
de referencia:
al comparar los desplazamientos qumicos del tiofeno y del furano con

los de los dihidroheterociclos correspondientes, observamos que en los primeros ha habido un desplazamiento hacia campo ms bajo, es decir, presentan valores mayores de los desplazamientos qumicos de los protones
anlogos. Esto sera, pues, una prueba de su aromaticidad.
Sin embargo, este mtodo de medida de la posible aromaticidad, aunque
es uno de los criterios ms modernos tiene varias limitaciones:
En ocasiones, el compuesto no aromtico de referencia es difcil de
conseguir.
Hay otros factores a considerar que pueden inluir tambin en el valor de los desplazamientos qumicos. Tales son los efectos del disolvente, e
incluso la misma presencia del heterotomo, que distorsiona la distribucin
de los electrones .
45
QUMICA HETEROCCLICA
Tambin ha de tenerse presente el tamao del anillo, ya que si es

grande incrementa la corriente diamagntica, como ocurre en los anulenos
y heteroanulenos.
Por todo ello debe concluirse que el efecto de corriente de anillo ha de considerarse ms bien desde un punto de vista cualitativo que cuantitativo.
1.5.4. Otras pruebas espectroscpicas

Existen otros datos espectroscpicos que, si bien no pueden considerarse estrictamente como criterios de aromaticidad, son vlidos para comprobar los clculos por orbitales moleculares en las estructuras heterocclicas.
I. espectroscopa de absorcin ultravioleta: los espectros UV de los compuestos carbocclicos aromticos tienen una absorcin caracterstica *.
Pues bien, en muchos compuestos heteroaromticos se obseva que las bandas asignadas a absorciones * son muy similares a las del correspondiente compuesto carbocclico aromtico (si bien en los heterociclos existen
ms bandas, debidas con gran seguridad a absorciones n *). as tenemos:
*
max (nm)
Benceno
Piridina
256
251
n *
log
max (nm)
log
2,40
3,30
_
270
_
2,65
II. espectroscopa fotoelectrnica: cuando la luz ultravioleta de alta energa interacciona con molculas en fase gaseosa, produce un impacto por el
que los electrones son lanzados fuera de los orbitales moleculares que ocupaban. La energa de estos electrones est directamente relacionada con los
valores de los potenciales de ionizacin, por lo cual este tipo de espectros
proporciona en deinitiva la energa de los orbitales moleculares llenos.
Las bandas se asignan a estados electrnicos de los iones moleculares y as
se puede reconocer de que orbitales han sido expulsados los electrones.
46
Esta espectroscopia ofrece as una evidencia experimental de la similitud de los enlaces entre los compuestos heterocclicos y sus anlogos
carbocclicos. Por otra parte, tambin se pueden comprobar con esta tcnica las predicciones de cambios en los niveles energticos ocurridos en series
de heterociclos cuando se introducen determinadas modiicaciones en su
estructura (por ejemplo, sustitucin del heterotomo por otro del mismo
grupo del Sistema Peridico).
III. espectroscopa de transmisin electrnica: esta tcnica se basa en el
hecho de que un electrn perteneciente a un haz de electrones puede ser
capturado aunque solo por un periodo de tiempo muy pequeo, de 1012
a 1015 s y situarse as en un orbital molecular desocupado de una molcula. Mediante el anlisis de los cambios que se producen en el espectro de
dispersin electrnica se pueden determinar los valores de las ainidades
electrnicas de los orbitales moleculares de esa molcula. Esto, a su vez,
permite conocer los niveles energticos de sus orbitales moleculares no
ocupados.
de esta forma, por estas dos tcnicas, se han determinado los valores de las energas de los orbitales de los compuestos heteroaromticos
ms corrientes, valores que ratiican los obtenidos mediante clculos mecanocunticos.
1.5.5. Energa de resonancia emprica: determinacin de la aromaticidad a travs de mtodos termoqumicos

Hay otra prueba de aromaticidad que, adems, tiene mayor carcter
cuantitativo: la evidencia termodinmica de que las energas de enlace de
una estructura aromtica son mayores que si esa estructura no lo fuera. Es
decir, si la aromaticidad, tal y como hemos dicho, coniere ms estabilidad
a la molcula, sta tendr una entalpa de formacin mayor (aHf) que si
su estructura no fuera aromtica.
Sin embargo, hay un problema de tipo prctico: las entalpas de formacin son difciles de obtener experimentalmente. Por ello, hay que recurrir
a mtodos indirectos, como son la determinacin del valor de las entalpas
de hidrogenacin o de combustin de los compuestos que se sospechan
sean aromticos.
47
QUMICA HETEROCCLICA
Por qu? Porque si la entalpa o calor de formacin del compuesto aromtico es mayor (en valor absoluto), las entalpas de hidrogenacin o de
combustin, por el contrario, sern menores de lo que correspondera a una
estructura no aromtica.
i. mtodo basado en la obtencin de las entalpas de hidrogenacin
analicemos como ejemplo el caso concreto del benceno y su reaccin de
hidrogenacin (Fig. 1.7).
Fig. 1.7. diagrama energtico del benceno y del ciclohexatrieno
Si la estructura aromtica (con electrones deslocalizados) es ms estable

que una no aromtica (con electrones localizados), por ejemplo, una de las
de Kekul, la entalpa de formacin de la primera, f ser mayor que la de
la segunda, f'. Consideremos ahora el caso de la hidrogenacin total, en
ambos casos el producto inal es el mismo, ciclohexano. Sin embargo, el calor de hidrogenacin del compuesto aromtico, h, debera ser menor que
el de la estructura con doble enlaces alternados, h', por razones obvias,
como puede observarse fcilmente en la igura 1.7.
48
Veamos cmo puede veriicarse lo anterior. Experimentalmente se ha

comprobado que al hidrogenarse el benceno hasta ciclohexano se desprenden 208 kJ.mol1. Es decir, h=208 kJ.mol1. Sin embargo, el clculo de
h' no puede hacerse de forma experimental, ya que la estructura de Kekul es una molcula irreal. Este clculo puede realizarse de forma terica,
utilizando como datos los valores de los calores de hidrogenacin de dobles
enlaces carbono/carbono. Esto podra hacerse de distintas maneras.
Una de estas formas sera tomando como base el modelo del ciclohexeno, cuyo calor de hidrogenacin de 119 kJ.mol1:
h = -119 kJ.mol-1
Entonces y para el caso de la reaccin:
h'?
podemos suponer que el calor de hidrogenacin, h' sera 3 x (119 kJ.

mol1)=357 kJ.mol1, ya que existen en esa molcula (irreal) tres dobles
enlaces carbonocarbono. Comparando este valor con el obtenido experimentalmente para el benceno tendramos que, en efecto, este ltimo es menor, con una diferencia de:
(357 kJ.mol1)(208 kJ.mol1)=149 kJ.mol1
Esta diferencia expresa que si el benceno libera al hidrogenarse menos
energa que si no fuera aromtico (149 kJ menos por mol) es porque su molcula contendr menos energa (precisamente 149 kJ menos por mol) que
si tuviera la estructura de Kekul. Es decir, al ser aromtico es ms estable
que esa estructura de enlaces localizados. Y en qu cuanta es ms estable?
En esos 149 kJ.mol1.
49
QUMICA HETEROCCLICA
Esta energa de estabilizacin es lo que se conoce como energa de renonancia emprica (ER), que, en deinitiva, resulta ser:
ER= fdeslocalizacin f localizacin
Con todo esto podemos obtener datos cuantitativos de cuanto ms estable resulta un compuesto por ser aromtico.
No obstante, hay que tener en cuenta que el valor de esta energa de
resonancia emprica depende en primer lugar del modelo con enlaces localizados elegido como referencia, y tambien de las energas de enlace que se
hayan tomado.
En nuestro caso, hemos tomado como modelo el 1,3,5ciclohexatrieno
y como energa de hidrogenacin la del doble enlace del ciclohexeno, que
es un doble enlace aislado. Sin embargo, en nuestro modelo los tres dobles
enlaces estn conjugados. Por ello, otra forma en que hubiramos podido
calcular la energa de hidrogenacin de esa estructura de Kekul, tal vez
ms rigurosa, sera teniendo en cuenta los calores de hidrogenacin de los
procesos siguientes:
1 = 119 kJ.mol1
2 = 111 kJ.mol1
El valor del calor de hidrogenacin del tercer enlace se obtendra por

extrapolacin de los calores de hidrogenacin del primero y del segundo:
3 = 103 kJ.mol1
50
Con ello resultara que el calor de hidrogenacin de la estructura de

Kekul sera ligeramente diferente a la que se calcul por el procedimiento
anterior: 'h=(119)+(-111)+(103)=333 kJ.mol1. Por tanto, el valor
de la energa de resonancia emprica ser ahora tambin algo distinto:
ER=(208)(333)=125 kJ.mol1
Lo importante en este tipo de clculos no est en el valor en sentido
absoluto de la energa de resonancia, sino en que se pueden establecer
con ellos una comparacin aceptable del grado de estabilidad de una
serie de compuestos (siempre que los clculos se hayan realizado por
mtodos similares).
Precisamente, el mayor problema de los clculos de energas de resonancias basados en calores de hidrogenacin radica en la diicultad de encontrar unos modelos tericos adecuados con los que se puedan calcular dichos
calores de hidrogenacin.
Por estos problemas se suele utilizar tambin otro mtodo:
ii. mtodo basado en la obtencin de las entalpas de combustin.
En este caso el valor de la energa de resonancia puede conseguirse a
partir de la entalpa de combustin (Hcomb.) de la molcula real y de la
correspondiente a una de sus formas con enlaces localizados, simplemente
restando una de otra.
Por ejemplo en el caso de la piridina, tendramos, la entalpa de combustin de la piridina obtenida experimentalmente por tcnicas termoqumicas y la entalpa de combustin de una de las formas de Kekul. Esta
ltima entalpa no puede determinarse experimentalmente, ya que se trata
de una molcula irreal, por lo que ha de hacerse recurriendo a distintos
mtodos tericos.
Uno de estos procedimientos consiste en considerar la contribucin de
cada enlace a la entalpa de combustin total. Para ello, se utilizan los valores de la entalpa de combustin de cada enlace, los cuales han sido calculados previamente y son datos disponibles que se hallan tabulados en los
manuales de constantes isicoqumicas pertinentes.
51
QUMICA HETEROCCLICA
Volviendo a nuestro ejemplo de la piridina, tendramos que su forma de

Kekul, habra de considerarse
comb. calc. = 2 Hcomb. (c=c) + 2 Hcomb. (c c) +
+ Hcomb. (c=n) + Hcomb. (cn) +
+ contribucin del anillo
Resultara as:
Er piridina = Hcomb. exp. comb. calc.
El mtodo basado en las entalpas de combustin presenta tambin un
inconveniente. Las entalpas de combustin son muy grandes mucho ms
que las de hidrogenacin, por lo que el error experimental, aunque sea
pequeo, arrastra al inal de los clculos un error considerable.
1.5.6. Energa de deslocalizacin: determinacin de la aromaticidad
por clculos mecanocunticos
Hay otra forma de determinar la energa debida a la deslocalizacin. Utilizaremos la aproximacin de Hckel, teniendo en cuenta que partimos de
compuestos completamente insaturados, planos o casi planos, con un ciclo
completo de tomos con orbitales p interaccionando unos con otros. Segn
dicha aproximacin, los electrones de los orbitales moleculares se tratan
independientemente de los electrones en los enlaces . Es decir, es como si
en ese sistema los electrones no inluyeran para nada en los electrones
deslocalizados.
Las energas de los orbitales moleculares se pueden expresar en funcin de dos constantes:
Integral de Coulomb, a, que da una medida aproximada de la capacidad de un tomo determinado para atraer electrones. Se puede expresar
este trmino de otra forma, considerando que en un sistema de electrones
y constituidos solo por carbonos, a representa la energa de un electrn en
un orbital p aislado, antes de que se solape.
52
Integral de resonancia, b, que es una medida de la estabilizacin

ganada con la interaccin de orbitales p adyacentes.
todo esto puede comprenderse mejor analizando el caso del benceno. Su
molcula contiene un total de doce ncleos y cuarenta y dos electrones, por
lo que la solucin de la ecuacin de Schrdinger para este sistema es complicada en grado sumo. Por ello hay que recurrir a aproximaciones. Una forma
de simpliicar el problema consiste en considerar el sistema independientemente del sistema . El hecho de que ambos sistemas sean perpendiculares
entre s permite esta aproximacin. Consideraremos as los seis electrones
movindose en el campo potencial creado por el sistema , con lo que ya si es
posible una solucin, aunque sea aproximada, de la ecuacin de Schrdinger.
Pensemos ahora que para formarse el sistema del benceno se han juntado los sistemas de tres etilenos. Para ello analizaremos antes lo que
ocurre al aproximarse los orbitales p de dos tomos de carbono (con hibridacin sp2) para dar el sistema del etileno. Cada tomo de carbono contribuye con un electrn y un orbital dando lugar al combinarse estos ltimos
a un orbital enlazante y a un orbital *antienlazante. Por clculos mecanocunticos se ha encontrado que el orbital molecular enlazante tiene
una energa a+b (Fig. 1.8). Como en el estado fundamental este orbital
contiene dos electrones, la energa de esos dos electrones en el orbital enlazante ser pues, 2(a+b)=2a+2b.
Por otra parte, el orbital antienlazante * del etileno tiene una energa ab.
Si, como ya hemos dicho, consideramos que tres orbitales enlazantes
aislados de tres molculas de etileno se juntan para dar lugar al sistema
del benceno, la energa total sera:
3(2a+2b)=6a+6b
Energa
OM *
antienlazantes
tomos
aislados
OM
enlazantes
orbitales
moleculares
del etileno
orbitales moleculares
del benceno
Fig. 1.8. diagrama de energa orbital de los sistema del etileno y del benceno
53
QUMICA HETEROCCLICA
Por otra parte, en la solucin aproximada de la ecuacin de Schrdinger

para el benceno segn el mtodo de orbitales moleculares de Hckel, se
encontr que las energas de los orbitales eran las sealadas en la igura
1.8. Por tanto, la energa total de los seis electrones del benceno que ocupan los tres orbitales moleculares enlazantes en el estado fundamental ser:
2(a+2b) + 2(a+b) + 2(a+b)= 6a+8b
Sin embargo, si esos seis electrones hubieran estado en tres orbitales
enlazantes aislados de tres etilenos, es decir, en tres molculas de etileno, la
energa total sera de 6a + 6b, como ya habamos calculado.
de esto se deduce que al estar situados estos seis electrones en el anillo
bencnico se consigue una estabilizacin que corresponde a una diferencia
de energa de:
(6a+8b) (6a+6b) = 2b
Esta diferencia de energa es lo que se conoce como energa de deslocalizacin (a veces tambin, como energa de conjugacin).
Indica, pues, que el benceno tiene una estabilidad mayor (en ese valor de
energa, 2b) que tres etilenos separados.
aunque en un principio pudiera parecer lo contrario, la energa de deslocalizacin no es lo mismo que la energa de resonancia. Esta diferencia se
debe a que el clculo de la energa de deslocalizacin se basa tambin en un
modelo hipottico de enlaces localizados, pero que tiene igual geometra
que el sistema deslocalizado, mientras que para la energa de resonancia se
toma un modelo cuya geometra es ya diferente, puesto que las longitudes
de enlace se van alternando. Hara falta, pues, comunicar una energa a esa
estructura para comprimirla y pasar a otra en la que no hubiera esa alternancia de enlaces. Esta energa, hipottica, es lo que se conoce como energa de distorsin. Para el benceno, esta energa de distorsin resulta ser de
unos 113 kJ.mol1. Es decir, es una energa muy considerable en relacin al
valor de la energa de resonancia (que resulta ser unos 125 kJ.mol1, segn
vimos en el apartado 1.5.4).
Para compuestos heterocclicos pueden hacerse consideraciones anlogas, aunque es necesario introducir parmetros que corrijan la deformacin
en la distribucin electrnica producida por la presencia del heterotomo.
54
En general, es conveniente tomar el dato de la energa de deslocalizacin no desde un punto de vista cuantitativo, sin ms bien cualitativo,
en el sentido de que proporciona una medida de la estabilizacin debida
a la aromaticidad.
1.5.7. Energas de resonancia calculadas por mtodos tericos

Hay que matizar todava algo ms acerca de lo que hemos deinido como
energa de deslocalizacin en cuanto a medida de estabilizacin por aromaticidad. Y es, sencillamente, que la energa de deslocalizacin no es slo
exclusiva de los sistemas cclicos. as a los sistemas conjugado acclicos
tambin se les puede atribuir una energa de deslocalizacin (por ejemplo,
la del butadieno es de 0,472b).
Cuando esta medida se reiere al carcter aromtico, hay que tener en
cuenta la contribucin a la energa de deslocalizacin que corresponde a la
estructura cclica del compuesto, y separar as esa contribucin.
Se ha comprobado en polienos lineales que la contribucin de cada enlace carbono/carbono, ya sea doble o triple, es aditiva y tiene carcter individual. Por ello, dicha contribucin ser la misma, independientemente de
la longitud del polieno.
de esta manera, se pueden calcular las energas de enlace de referencia para cualquier sistema , cclico o acclico, simplemente sumando
los valores correspondientes a los tipos de enlaces presentes, ya sean enlaces carbono/carbono o enlaces en los que estn implicados heterotomos.
Es decir, la conjugacin tiene las mismas consecuencias energticas por
enlace. o de otra manera, la contribucin energtica de cada enlace tiene carcter aditivo.
Se puede deinir con todo esto el trmino aromatico como el correspondiente a aquellos sistemas cclicos que muestran una energa de enlace adicional cuando se compara su energa con el valor de referencia
55
QUMICA HETEROCCLICA
calculado. Esta energa de estabilizacin adicional se conoce como energa de resonancia de Dewar. Esta denominacin se debe a que dewar
fue el primero en apreciar todo esto. Propuso que las energas de enlace
de las estructuras de referencia utilizadas para los clculos de energas de
resonancia deberan ser, ms que de sistemas no conjugados, de sistemas
no aromticos.
Segn el valor de la energa de resonancia de dewar se hace una clasiicacin de los sistemas cclicos:
Sistemas cclicos con una energa de resonancia prxima a cero (o
ms bien, alrededor de 10 kJ.mol1): se clasiican como no aromticos.
Sistemas cclicos con una energa de resonancia menor de cero (es
decir, con una energa de enlace menor que la de la estructura de referencia): se clasiican como antiaromticos (son muy escasos).
Sistemas cclicos con una energa de resonancia mayor de cero: se
clasiican como aromticos.
Las energas de resonancia basadas en el modelo de dewar tambin pueden calcularse por el mtodo de oM de Hckel (teniendo en cuenta que en
los enlaces con heterotomos deben modiicarse los valores de las integrales
de Coulomb y de resonancia).
Las energas de enlace han sido calculadas para distintos tipos de enlace en unidades de resonancia. Para ello se ha calculado previamente por el
mtodo oM de Hckel la energa de resonancia en compuestos conocidos
en los que haba una buena coincidencia con el valor obtenido experimentalmente. Se obtienen as distintas energas de enlace , que se tabulan.
de esta forma, para un determinado compuesto el procedimiento a seguir
consistir en buscar primeramente una estructura de referencia que ser
una de las estructuras de valencia de mayor importancia y se calcular su
energa total de enlaces sumando las contribuciones de los enlaces individuales. despus podr comparase este valor con la energa total de enlace
obtenida por el mtodo de oM de Hckel.
Muchas veces resulta de mayor utilidad emplear la Energa de resonancia Por Electrn (ms conocida abreviadamente por las siglas rEPE). que
obviamente se obtiene dividiendo la energa de resonancia por el nmero
de electrones de la molcula. Proporciona una forma rpida y cmoda de
56
comparar el grado de aromaticidad de distintos heterociclos. as, teniendo

en cuenta que el valor de la REPE para el benceno es de 0,065b, viene dado
siempre en unidades de la integral de resonancia b, tenemos para los siguientes heterociclos:
Heterociclo
REPE (b)
0,058
0,049
0,047
0,039
0,007
Piridina
Pirimidina
indol
Pirrol
Furano
El clculo del valor de la REPE sirve, incluso, para predecir el grado de

aromaticidad en heterociclos que an no se han sintetizado.
Tabla 1.3. Resumen de los principales criterios de aromaticidad
en los heterociclos
Criterio de aromaticidad:
caracterstica a medir
Indicio de aromaticidad
Longitudes de enlace
no alternancia de las longitudes de enlace
momentos dipolares
Valores diferentes a los de los correspondientes heterociclos completamente hidrogenados
Efecto corriente de anillo

(por Rmn)
H en el exterior del anillo: desapantallados

H en el interior del anillo: apantallados
Expectros UV
absorciones * similares a las de carbociclos aromticos
Espectros fotoelectrnicos
Energas de los oM llenos similares a las de carbociclos

aromticos
Espectros transmisin electrnica
Energas de los oM vacios similares a las de carbociclos

aromticos
Energa de resonancia emprica
a mayor energa de resonancia, mayor aromaticidad
Energa de deslocalizacin
Cuando la hay
Energa de resonancia por electrn : rEPE
Cuando su valor es parecido al del benceno
57
QUMICA HETEROCCLICA
1.6. TAUTOMERA EN COMPUESTOS HETEROAROMTICOS

La tautomera es un fenmeno de suma importancia en la Qumica de
los Heterociclos aromticos, ya que muchos de ellos pueden existir en dos o
ms formas tautmeras. tal es el caso. por ejemplo, de la purina y de la pirimidina, que forman parte de la estructura de los cidos nucleicos y cuyos
equilibrios tautmeros juegan un papel fundamental en la accin bioqumica de esas molculas biolgicas.
El tipo ms frecuente de tautomera prototrpica entre los compuestos heterocclicos es aqul en que coexisten en equilibrio la forma ceto y
la forma enol o tautomera cetoenlica (a). menos corrientes, aunque
tambin posibles, son las tautomeras iminaenamina (b) y tiocetona
tioenol (c).
(a)
(b)
(c)
nos centraremos en la tautomera ms importante, la cetoenlica.

En los compuestos acclicos la forma ceto es la ms estable. Sin embargo,
cuando se trata de compuestos cclicos en los que existe la posibilidad de
que la forma enol sea aromtica, en principio el equilibrio se encuentra ms
desplazado hacia esta estructura. El ejemplo ms sencillo de este caso lo
encontramos en el fenol, cuya forma tautmera ceto sera:
58
(2,4ciclohexadienona)
(44)
En cuanto a los heterociclos, analizaremos primeramente a ttulo de

ejemplo la tautomera en un heterociclo de seis eslabones, la 2hidroxipiridina (45), cuya forma tautmera ceto sera la 2piridona (46):
2hidroxipiridina
(45)
2piridona
(46)
Se observar que esta forma ceto (46) es en realidad una amida. como
tal amida estar resonando entre las formas cannicas (46a) y (46b), segn:
(46)
Por ello, la forma (46) queda estabilizada por resonancia, y ms an si

tenemos en cuenta que la estructura cannica (46b) es aromtica. Por esta
razn, resulta que en deinitiva el equilibrio tautomrico queda desplazado
hacia la forma amida es decir, hacia la forma ceto, a diferencia de lo
que ocurra en el caso del fenol.
59
QUMICA HETEROCCLICA
Hay que tener en cuenta que el caso ms frecuente es que estos heterocompuestos se encuentren en disolucin.
Volvamos as al caso de la 2hidroxipiridina (46). Para comprobar si en
solucin hay un tautmero que predomine sobre el otro, se comparan los
espectros iR, Rmn y UV de esa disolucin con los espectros de derivados alquilados de cada forma tautmera en los que, lgicamente, no pueda darse
esa tautomera. Por ejemplo, con los derivados alquilados (47) y (48):
1metil2piridona y
(47)
2metoxipiridina
(48)
al observar los espectros del heterociclo en disolucin se observ que se

parecan mucho ms a los del derivado alquilado 1metil2piridona. con
esto se demuestra que en disolucin ese equilibrio se halla muy desplazado
hacia la forma cetnica.
Sin embargo, la concentracin del soluto y tambin la naturaleza del disolvente su mayor o menor polaridad pueden afectar las posiciones de
estos equilibrios. La razn de este hecho es que la 2piridona en disolventes
no polares se asocia formando dmeros y es, precisamente, la existencia de
estos dmeros la responsable de que la 2piridona est favorecida en disoluciones de disolventes no polares y de concentraciones no demasiado diluidas.
Sin embargo, en disoluciones muy diluidas (del orden de 107 m) la forma
predominante es la 2hidroxipiridina, debido a que a tan bajas concentraciones la 2piridona ya no est asociada. Lo mismo ocurre en fase gaseosa.
Por otra parte, los disolventes polares tambin afectan al equilibrio debido al distinto grado de solvatacin de cada forma tautmera, ya que stas
poseen generalmente diferente polaridad. Esto a su vez inluye en su capacidad para formar enlaces de hidrgeno con el disolvente. Por esta misma
razn, cuando se desean conocer las diferencias en cuanto a energas de
enlace de ambos tautmeros, es necesario efectuar las determinaciones correspondientes en fase gaseosa.
60
La causa fundamental de las diferencias en el predominio de uno u otro

tautmero hay que atribuirla en parte, como ya dijimos, a su distinto
grado de aromaticidad (relejado en la considerable energa de resonancia emprica de muchas de estas estructuras). Sin embargo, si se consideran los equilibrios tautmeros en disolucin, mayor inluencia tienen
la concentracin y la naturaleza del disolvente.
analicemos seguidamente la tautomera en ismeros de posicin de la

2hidroxipiridina. comencemos por la 4hidroxipiridina. Las dos formas
tautmeras son en este caso (49) y (50):
(49)
(50)
tambin ahora cabe la estabilizacin por resonancia de la forma ceto

(50) segn:
(a)
(50)
(b)
Por ello, al igual que en caso de la 2hidroxipiridina el equilibrio tautomrico se encuentra desplazado hacia dicha forma ceto.
Sin embargo, en el otro ismero de posicin 3hidroxipiridina, no caben
formas resonantes de tipo aromtico de sus formas cetnicas, como en los
dos compuestos anteriores. Por esta razn, en este caso la forma fenlica
(51) es la ms importante:
61
QUMICA HETEROCCLICA
(51)
(52)
(53)
(54)
Qu ocurrir cuando en el ncleo de piridina hay dos sustituyentes OH

en las posiciones 2 y 4? En principio cabran tres posibilidades de formas
tautmeras cetnicas:
(55)
(56)
(57)
Experimentalmente se ha comprobado que la forma predominante es

la (56), 4hidroxi2piridona; es decir, la forma amdica que adems est
totalmente conjugada, es la preferida.
cuando se trata de heterociclos aromticos de seis eslabones con ms
de un heterotomo, el nmero de tautmeros posibles aumenta enormemente, con lo que el estudio de estos sistemas se complica.
no obstante, en general puede decirse que la forma predominante es la
ceto cuando est en posicin 2 4 respecto a los heterotomos.
Por ejemplo, en las 4hidroxipirimidinas resulta predominante la forma
que es amdica (60).
(58)
62
(59)
(60)
La fusin de estos heterociclos de seis eslabones con ncleos bencnicos

o incluso a otros heterociclos de cinco o seis eslabones afecta muy poco a
los equilibrios tautmeros.
Siguiendo con los heterociclos de seis eslabones, estudiaremos ahora la
composicin de mezclas tautmeras con otros sustituyentes: el grupo tiol
y el grupo amino.
Grupo tiol: Pueden hacerse las mismas consideraciones que cuando el
sustituyente es el grupo hidroxi. as, en:
(61)
la forma predominante es la (62) tioceto, que en realidad es una tioamida.
(62)
Por el contrario, cuando el grupo SH est en posicin 3 la forma predominante es la equivalente a la enlica.
Grupo amino: cuando el sustituyente es el grupo nH2 las cosas ya cambian, ya que en general la forma tautmera preferente es la aminica. Esto
es debido a que en la tautomera iminoenamina la forma imnica es muy
poco estable, mucho menos que la enamina.
Segn esto, sern formas favorecidas en sus respectivos equilibrios tautomricos las estructuras:
63
QUMICA HETEROCCLICA
(63)
(64)
Tautomera en heterociclos aromticos de cinco eslabones:

Veremos la tautomera en derivados de los heterociclos furano, pirrol y
tiofeno.
En el caso del sustituyente OH la forma ceto es, en general, la predominante. cuando el sustituyente est en posicin 2, caben formular tres
formas tautmeras posibles (65, 66 y 67):
(65)
(67)
(66)
En posicin 3 slo pueden existir dos formas tautmeras:
(68)
(69)
Pues bien, en posicin 2 se ha comprobado que, efectivamente, existen

preferentemente los tautmeros cetnicos (66) y (67), sobre todo en el caso
del furano. as, se han encontrado en la naturaleza formas lactnicas correspondientes a 2hidroxiderivados del furano.
Por el contrario con el sustituyente en posicin 3 aparecen mezclas de
ambos tautmeros, (68) y (69).
64
En general, la fusin de estos anillos con un anillo bencnico o la presencia de un segundo tomo en el heterociclo favorecen el tautmero ceto.
con el caso del sustituyente tiol, muchas veces predomina, en contra de
los que caba esperarse, la forma aromtica, como lo demuestran estudios
por Rmn 1H. tal es el caso de 2 y 3tioltiofenos.
En cuanto al sustituyente nH2, el tautmero aromtico es el ms favorecido, aunque muchas veces coexisten en equilibrio las distintas formas
tautmeras.
debe considerarse que tambin puede existir tautomera en heterociclos
no sustituidos. tales como en el caso de los triazoles. Esta tautomera tiene
lugar por protonacindesprotonacin de los distintos tomos de nitrgeno
del anillo:
(70)
(71)
(1,2,3triazoles)
(72)
Nota: respecto a la manera de nombrar y representar los compuestos

heteroaromticos que existen como tautmeros, en general se
realiza atendiendo a la forma predominante en disolucin.
65
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
66
67
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIN
1. Indique si cada una de las siguientes airmaciones es cierta o falsa
justiicando brevemente la respuesta:
a) En el pirrol los tomo de carbono tienen una densidad electrnica
menor que la del benceno, ya que uno de los eslabones del ciclo es
nitrgeno, tomo ms electronegativo que el carbono.
b) La nica condicin para que un heterociclo sea considerado como
antiaromtico es que su nmero de electrones sea 4n (siendo n
cero o un nmero entero).
2. Observe en la seccin 1.5.1 las longitudes de enlace en los heterociclos pirrol, furano y tiofeno. A la vista de estos datos, en cul de esos
heterociclos ser mayor la deslocalizacin electrnica? En cul de
ellos los electrones estarn ms localizados? Asimismo, ordene esos
heterociclos segn su aromaticidad. Justiique las respuestas dadas.
3. Los espectros RMN 1H muestran que las constantes de acoplamiento
Jab y Jbc de los compuestos heterocclicos indol e isoindol guardan respectivamente la relacin 0,91 y 0,74:
indol
Jab / Jbc = 0,91
isoindol
Jab / Jbc = 0,74
Con estos datos, podra determinarse en cul de estos dos heterociclos

habr mayor grado de deslocalizacin electrnica? Por qu?
4. Seale la/s alternativa/s vlida/s:
a) La energa de resonancia emprica tiene un valor nico para cada
compuesto aromtico.
b) La energa de resonancia emprica determinada a partir de las en68
talpas de combustin tiene un valor menos exacto que la obtenida

a partir de las entalpas de hidrogenacin.
c) Los trminos energa de deslocalizacin y energa de resonancia son equivalentes.
d) Los valores de las energas de resonancia por electrn se obtienen
experimentalmente por tcnicas termoqumicas.
5 El pirazol (heterociclo de cinco eslabones, con dos nitrgenos contiguos y dos dobles enlaces) se puede presentar en tres formas tautmeras diferentes. Escrbalas y nombre cada una. indique si todas esas
formas sern aromticas y explique razonadamente su respuesta.
6. Represente otras formas tautmeras posibles de las estructuras siguientes e indique en cada caso que forma ser la predominante en
solucin. Justiique la respuesta.
(a)
(b)
(c)
(d)
69
SOLUCIN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIN

1. a) Falso. Los cuatro tomos de carbono del pirrol tienen una densidad electrnica mayor que la del benceno, ya que el par de electrones sin compartir del tomo de nitrgeno se deslocaliza en el
anillo. Lo que ocurre es que la densidad electrnica del nitrgeno
es an mayor que la de los tomos de carbono del anillo del pirrol.
b) Falso. Ha de tratarse adems de un ciclo plano, ya que de no serlo
sus caractersticas corresponderan simplemente a las de un polieno.
2. La diferencia entre las longitudes de los enlaces C3C4 y C2C3 es:
Pirrol: 0,035
Furano: 0,070
Tiofeno: 0,053
1,4171,382=0,035
1,4311,361=0,070
1,4231,370=0,053
Esto indica que la alternancia en las longitudes de enlace y, por

tanto, la localizacin electrnica es mayor en el anillo de furano, siguiendo la del tiofeno y siendo la menor la del pirrol. Por tanto, la
aromaticidad seguir el orden inverso (es decir, el mismo orden que
el de la deslocalizacin electrnica):
pirrol > tiofeno > furano
La aromaticidad es funcin de la deslocalizacin de los 4n + 2
electrones en un ciclo plano. En el caso de los heterociclos de cinco
miembros depende, en deinitiva, de la capacidad de deslocalizacin
en el ciclo de uno de los pares de electrones sin compartir del heterotomo. Cuanto mayor sea la electronegatividad del heterotomo,
ms retendr ese par de electrones, por lo que su deslocalizacin en
el anillo y con ello la aromaticidad ser menor.
Como las electronegatividades siguen el orden O > S > N, la aromaticidad seguir el orden furano < tiofeno < pirrol, de acuerdo con
lo deducido segn las longitudes de enlace.
3. Cuanto ms prxima a la unidad est la relacin Jab / Jbc, mayor ser
la no alternancia de las longitudes de enlace, lo cual a su vez es indi-
70
cativo de una mayor deslocalizacin electrnica. Por tanto en el indol

habr ms deslocalizacin electrnica que en el isoindol.
4. Verdadera: b) falsas: (a), (c) y (d). El valor de la energa de resonancia
emprica depende del procedimiento seguido para determinarla, as
como del modelo terico de enlaces localizados que se haya elegido
(falsa a).
El clculo de la energa de deslocalizacin y el de la energa de resonancia se basan en un modelo hipottico de molcula con enlaces
localizados; pero en el primer caso este modelo tiene la misma geometra que el sistema deslocalizado, mientras que en el clculo de la
energa de resonancia la geometra es distinta (en este caso el modelo
hipottico tienen una geometra con alternancia de longitudes de enlace) (falsa c).
5. Las tres formas tautmeras son:
1H-pirazol
3H-pirazol
4H-pirazol
De estas tres formas solo ser aromtica la primera (1hpirazol).

Las otras dos no podrn serlo por existir en cada una un carbono que
no presenta hibridacin sp2 (los carbonos 3 y 4, respectivamente). Al
no presentar todos los tomos del ciclo hibridacin sp2 no podrn
deslocalizarse los tres pares de electrones en el ciclo.
6. a)
(1)
(2)
(3)
(4)
71
QUMICA HETEROCCLICA
La forma predominante ser (2), ya que se ha comprobado que en

estos casos la forma ms probable es la amida totalmente conjugada.
b)
(1)
(2)
(3)
La forma predominante es la 3, pues corresponde a la forma

amdica.
c)
(1)
(2)
(3)
En este caso la forma predominante es 1, ya que las formas imnicas son

mucho menos estables que la amina.
d)
(1)
(2)
(3)
En los 2hidroxifuranos las formas tautmeras predominantes son las

lactnicas (2 y 3 en este caso).
72
Tema 2
Heterociclos no aromticos
Objetivos
2.1. Introduccin
2.2. Tensin de ngulo de enlace en carbociclos
2.3. Tensin de ngulo de enlace en heterociclos
2.4. Torsin de enlace
2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos lexibles
2.6. Interacciones de tipo atractivo a travs del espacio
OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se realiza un estudio de la estructura de los heterociclos no
aromticos y de sus conformaciones preferentes, interpretando todo ello en
funcin de los tipos de tensin existente en sus anillos y de las interacciones
entre sus tomos. Se analizan asimismo las repercusiones de esas estructuras
en algunas propiedades de estos compuestos.
Cuando haya terminado de estudiar este tema deber haber alcanzado los
siguientes.
1. Interpretar el origen de la tensin de ngulo de enlace en carbociclos y
heterociclos segn las teoras ms difundidas.
2. Justiicar algunas propiedades de los heterociclos en funcin de la tensin de ngulo a la que estn sometidos.
3. Explicar la tensin por torsin de enlace en heterociclos con diferente
grado de insaturacin en su anillo.
4. Analizar la inluencia de la tensin de torsin en ciertas propiedades de
los heterociclos que la sufren.
5. Explicar la inversin tetradrica del nitrgeno, as como los cambios conformacionales a los que da lugar en heterociclos de distintos tamaos.
6. Predecir de forma razonada las conformaciones preferentes en heterociclos de seis miembros.
7. Explicar la existencia del efecto anomrico en ciertos heterociclos, as
como su repercusin en algunas de sus propiedades.
8. Describir las distintas interacciones de tipo atractivo a travs del espacio que pueden darse en los heterociclos.
2.1. INTRODUCCIN
Delimitaremos primeramente el campo que abarca el grupo de compuestos heterocclicos no aromticos, dando una deinicin de los mismos: son
aquellos compuestos cuya estructura contiene uno o ms heterociclos
bien completamente o bien parcialmente saturados. En los ciclos de estas
caractersticas nunca puede haber deslocalizacin electrnica, al contrario
de lo que ocurre en los heterociclos aromticos.
Al estudiar sus propiedades buscaremos los factores de los que dependern sus semejanzas y diferencias con los correspondientes compuestos anlogos de cadena abierta. Por ejemplo, pensemos en las propiedades de los
teres o de las aminas acclicos y en cmo pueden variar por el hecho de que
estos grupos funcionales formen parte de un anillo.
Desde el punto de vista estructural, cul es la diferencia ms evidente?
Obviamente, la presencia del anillo heterocclico. Ese anillo disminuir la
lexibilidad de la molcula, imponindole unas restricciones geomtricas que
marcarn, a su vez, diferencias en la propiedades qumicas y fsicas con los
anlogos acclicos.
Y por qu esas diferencias? Porque, si la molcula es lexible, adoptar
preferentemente conformaciones en las que las interacciones de tipo atractivo entre distintos puntos de la misma resulten mximas, mientras que las
interacciones de tipo repulsivo resulten mnimas. Cuando existe un heterociclo en la molcula, muchas veces ya no puede adoptar esas conformaciones
preferentes, con lo cual se encuentra sometida a una tensin, siendo as su
energa mayor que la del modelo acclico.
Aunque los tipos de tensin a los que pueden estar sometidas estas molculas son diversos (tensin de ngulo de enlace, de estiramiento y compresin de enlace, de torsin de enlace, y de interacciones no enlazantes), todos
ellos son interdependientes. Adems, la de mayor importancia es la tensin
75
QUMICA HETEROCCLICA
de los ngulos de enlace, por lo que centraremos nuestro anlisis en este tipo,
aunque sin olvidar los restantes. Por otra parte, haremos una diferenciacin
segn el tamao del ciclo, factor de gran importancia, tratando separadamente los ciclos pequeos (tres, cuatro, cinco y seis miembros), medianos
(siete y ocho miembros) y grandes (ms de ocho miembros).
2.2. TENSIN DE NGULO DE ENLACE EN CARBOCICLOS
Primeramente, haremos un estudio en los ciclos constituidos solo por
carbono y luego lo haremos extensivo a los heterociclos.
El creador de la teora de las tensiones de ngulo de enlace fue Baeyer, en
1885 teora de las tensiones de Baeyer, dedicada a los ciclos constituidos
por tomos de carbono. Baeyer supona que en muchos cicloalcanos los ngulos de enlace ya no podran tener el valor correspondiente a la hibridacin
tetradrica (109,5), por claras razones geomtricas. En ese caso al ciclo estara sometido a una tensin y e1 compuesto sera inestable y, por tanto, muy
reactivo. Sin embargo, esta teora clsica de la tensin es solo vlida para
los ciclos pequeos, de tres y cuatro eslabones, ya que en los cicloalcanos
superiores (incluso ya en los de cuatro) se comprob que los anillos no eran
planos, sino plegados.
El ngulo de enlace entre unos tomos determinados, considerando una
posicin de equilibrio, tiene un valor deinido, que efectivamente se encuentra alterado en muchos sistemas cclicos. Para distorsionar un determinado
ngulo de enlace desde esa posicin de equilibrio se requiere una energa
que se conoce como tensin del ngulo de enlace o tensin de Baeyer.
Se ha encontrado experimentalmente que para pequeas distorsiones
del ngulo de enlace se requiere una energa que, aproximadamente, es proporcional al cuadrado del valor del desplazamiento angular producido.
Adems, estos valores de la tensin de Baeyer no son elevados. Por ejemplo, para una distorsin de 10 se necesitan solamente unos 4 kJ.mol1 y
para una de 20, 1,6 kJ.mol1 .
La teora de la tensin de Baeyer explica muchas de las propiedades de
los ciclos pequeos, tales como son las reacciones de apertura de anillo. Sin
embargo, para justiicar otras propiedades hay que recurrir a teoras ms soisticadas, considerando modelos de orbitales moleculares. En este sentido,
76
HETEROCICLOS NO AROMTICOS
Coulson y Mofitt desarrollaron un modelo para anillos pequeos en el que

suponan que para formarse los enlaces no era necesario que se cumpliese
el principio de mximo solapamiento de orbitales. De esta manera los ngulos de enlace en el ciclo, aunque no llegaban al valor tetradrico, resultaban
mayores que siguiendo el modelo de Baeyer. As, por ejemplo, en el caso del
ciclopropano (Fig. 2.1), los ngulos internos de enlace (a) CCC seran de
106, solo ligeramente inferiores que el valor correspondiente a la hibridacin sp3 (109,5).
Fig. 2.1. Solapamiento de orbitales en la formacin del ciclopropano
Este menor valor del ngulo de enlace signiica una mayor participacin
de los orbitales p en los orbitales hbridos correspondientes, aproximndose al valor de 90 correspondiente al ngulo ortogonal de los orbitales. Es
decir, la hibridacin tendra mayor caracter p que la hibridacin sp3. Esto
estara compensado porque los ngulos formados por los orbitales externos
() seran mayores que el ngulo tetradrico; es decir, esos orbitales externos tendran menor caracter p. Efectivamente, se ha comprobado que estos
ngulos externos estn comprendidos entre 109,5 (sp3) y 120 (sp2). En este
caso, los enlaces del ciclos se denominan enlaces curvados o enlace banana,
debido a su aspecto.
a mayor valor del ngulo de enlace... menor carcter p de los orbitales hbridos correspondientes... mayor carcter s.
a menor valor del ngulo de enlace... mayor carcter p de los orbitales hbridos correspondientes... menor carcter s.
77
QUMICA HETEROCCLICA
Por otra parte, en el ciclobutano el modelo sera similar, aunque existe

un pequeo plegamiento, con el cual las interacciones entre los tomos de
hidrgeno vecinos eclipsados se encuentran reducidas respecto al modelo
plano (Fig. 2.2).
Fig. 2.2. Ciclobutano: modelo plegado (a) y modelo plano (b)
En los ciclos superiores existen igualmente conformaciones plegadas,

con las que disminuye la tensin y que son interconvertibles. As, las conformaciones preferidas del ciclopentano son las de sobre (a) y la de mediasilla
(b) (Fig. 2.3). En el anillo de ciclohexano las conformaciones ms importantes son de silla (c,e) y de bote (d), resultando las primeras preferidas frente
a la segunda, ya que en esta ltima hay ms interacciones estricas (las
debidas a los sustituyentes de los carbonos superiores).
Las formas de silla son dos, (c) y (e), interconvertibles, existiendo entre
ambas un pequea barrera energtica. En el caso de ciclohexanos sustituidos, los sustituyentes ms voluminosos preieren la conformacin de silla
en la que se encuentran en posicin ecuatorial, ya que las interacciones
estricas 1,3diaxiales son bastante grandes.
(a)
(c)
(b)
(d)
(e)
Fig. 2.3. Conformaciones en el ciclopentano (a y b) y en el ciclohexano (c, d y e)
78
A continuacin trataremos la tensin en los heterociclos, analizando

el efecto producido en un ciclo por el hecho de sustituir en l uno o ms
carbonos por heterotomos.
En principio, podra considerarse que las conformaciones preferidas en
los heterociclos seran anlogas a las de los correspondientes compuestos
carbocclicos. Sin embargo, la presencia del heterotomo originar en muchos casos una serie de efectos nuevos a tener en cuenta cuando se realiza
el anlisis conformacional de estos compuestos.
2.3. TENSIN DE NGULO DE ENLACE EN HETEROCICLOS

2.3.1. Heterociclos de tres miembros
Pensemos en el caso ms sencillo: un anillo saturado de tres miembros
con un heterotomo. Los ngulos internucleares de enlace son aproximadamente de 60, por lo que habr una gran tensin. Aplicando el modelo
de enlaces tipo banana, esta tensin quedara aliviada por cambios en la
hibridacin en los tomos que forman esos enlaces, de la misma manera
que para los cicloalcanos pequeos, segn estudiamos anteriormente (igura 2.4.a). Tal vez una manera ms clara de percibirlo sera considerando que
un heterociclo del tipo:
(X: tomo o grupo atmico)
podra construirse partiendo de un fragmento de etileno ms otro fragmento que sera el heterotomo mismo. Habra una interaccin entre los orbitales y * del etileno con un orbital vacio y otro lleno, respectivamente, del
heterotomo. Es decir, habra una doble interaccin:
Orbital etilenoorbital vacio de X: transferencia de densidad electrnica al heterotomo (Fig. 2.4.b).
Orbital * etilenoorbital lleno de X: retrodonacin de densidad elctrnica al fragmento olefnico (Fig. 2.4.c).
79
QUMICA HETEROCCLICA
(a)
(b)
(c)
Fig. 2.4. Heterociclo de tres miembros: a) modelo de enlaces banana.

b) y c) construccin de su sistema de enlaces por interaccin de los orbitales
del heterotomo con los orbitales del etileno
Segn la importancia relativa de esas interacciones, as ser la distribucin electrnica en el anillo. Lgicamente, la primera crecer en importancia al ser X ms electronegativo.
Tambin se ven afectados por estos cambios de hibridacin los enlaces
que forman los tomos del anillo con los sustituyentes. Como ya vimos
(seccin 2.2.), los orbitales hbridos externos tenan mayor carcter s (o
dicho de otra manera, menor carcter p), por lo que los ngulos entre el
ciclo y el enlace con el sustituyente sern superiores al valor tetradrico
de la hibridacin sp3. Este hecho va a proporcionar una va para poder
determinar cualitativamente el estado de hibridacin de los orbitales respectivos: con las constantes de acoplamiento 13CH de los espectros RMN,
ya que dichas constantes aumentan con el carcter s de los orbitales implicados en los enlaces CH. Realizar en este momento el ejercicio de autocomprobacin 2.
El cambio de hibridacin en los tomos del anillo tambin puede detectarse a travs de otros datos espectroscpicos. As, en los espectros IR
de heterociclos del tipo
(1) es decir, 2hazirinas la vibracin de
tensin del enlace C=N aparece a una frecuencia de unos 1.800 cm1, mayor
que la correspondiente a una imina sin tensin (unos 1.650 cm1). Esto es
indicativo de que el orden del enlace C=N es mayor en el primer caso, debido a la diferente hibridacin de los orbitales del tomo de carbono que
interviene en la formacin de dicho enlace.
80
Nota: 2Hazirina: az, heterociclo con nitrgeno; irina, heterociclo insaturado con N, de tres miembros; 2H, indica que el enlace 23
est saturado (as se diferencia este compuesto,
del ismero
1H-azirina.
Por otra parte, al ser mayor el orden de enlace, su longitud ser menor,
como lo demuestran tambin los datos experimentales. As, en la Tabla 2.1.
se observa como la longitud de los enlaces CC es menor en compuestos
cclicos que en molculas sin tensin.
Tabla 2.1. Algunas caractersticas de heterociclos saturados
con anillos de tres miembros
CX ()
CC ()
CX ()
normal sp3sp3
(sin tensin)
CC ()
normal sp3sp3
(sin tensin)
CH2
NH
O
1,510
1,475
1,436
1,510
1,481
1,472
1,540
1,470
1,430
1,540
Repercusiones de la tensin angular sobre algunas propiedades fsicoqumicas en heterociclos de tres y cuatro eslabones:
Existe en ellos, como acabamos de ver, un aumento del carcter en los
enlaces dentro del anillo, lo que da lugar a su vez a que pueda transmitirse
la conjugacin a travs de l, como lo demuestran los espectros de absorcin UV de oleinas conjugadas con un ciclo de este tipo, en las que la transicicin * aparece a mayor longitud de onda.
Por otra parte, lo mismo que ocurre con los hidrocarburos alicclicos
inferiores, la tensin de ngulo en estos heterociclos de anillo pequeo da
tambin lugar a que dicho anillo se rompa fcilmente, lo cual justiica su
gran reactividad (ms aun en los ciclos de tres miembros).
Hay otra consecuencia importante, derivada directamente del aumento de carcter s en la hibridacin de los tomos del anillo, y que se reiere
81
QUMICA HETEROCCLICA
concretamente al caso de los heterociclos saturados de tres eslabones que

llevan un nitrgeno. Es decir, las aziridinas, que en realidad son aminas secundarias. Pues bien, las aziridinas tienen menor basicidad que las aminas
secundarias de cadena abierta.
Busquemos una explicacin a este hecho: la menor basicidad habremos
de interpretarla, en primer lugar, en trminos de que el par de electrones
sin compartir del tomo de nitrgeno interacciona con menor efectividad
en reacciones tipo cidobase. Esto a su vez lo justiica el hecho de que al
tener el tomo de nitrgeno una hibridacin con mayor carcter s, el orbital
donde se encuentra ese par solitario de electrones tendr menos carcter
direccional y la densidad electrnica ser menor (recuerde que los orbitales
sp3 tienen un carcter marcadamente direccional, mientras que los orbitales
s, por ser de simetra esfrica, no lo tienen). Adems, los electrones en un
orbital s estarn ms prximos al ncleo, por lo que quedarn menos disponibles para reaccionar con un cido.
Otra consecuencia de la tensin de ngulo es el aumento de la barrera
energtica para lo que se conoce como inversin piramidal del nitrgeno
en las aziridinas respecto a las aminas alifticas. Todo ello ser tratado con
ms detalle posteriormente, en la seccin 2.5.1.
2.3.2. Heterociclos de cuatro, cinco y seis miembros

Estos heterociclos, anlogamente a lo que ocurre en los cicloalcanos de
igual nmero de eslabones, pueden plegarse y dar lugar as a ciclos no planos. De esta manera, las interacciones estricas entre tomos de hidrgeno
vecinos eclipsados son menores que si los ciclos fueran planos.
forma plegada
82
forma plana
Veamos los casos ms simples, es decir, heterociclos de estos tipos con un

solo heterotomo. As, el de cuatro eslabones, con un nitrgeno: azetidina,
(2) (az: nitrgeno; etidina: heterociclo de nitrgeno saturado y de cuatro
eslabones). Se ha comprobado que la barrera energtica de plegamiento es
muy baja, algo ms incluso que en el ciclobutano. En este caso existen dos
confrmeros, que son formas plegadas en las que el enlace NH est bien en
posicin axial, bien en posicin ecuatorial siendo esta ltima la ms estable.
ecuatorial
axial
Sin embargo, en el ciclo de cuatro eslabones con un oxgeno como heterotomo, oxetano, la barrera energtica de plegamiento es menor que la
energa vibracional del estado fundamental, por lo que la molcula es prcticamente plana. Este hecho tambin podra atribuirse a que al ser en este
caso el heterotomo divalente y no poder soportar ningn sustituyente, el
nmero de interacciones estricas es ya mucho menor.
Los heterociclos de cinco miembros con un solo heterotomo existen en
distintas estructuras no planas que se interconvierten unas en otras libremente. Con ello, no solo se consigue que las interacciones entre los sustituyentes eclipsados de carbonos vecinos sean menores, sino que tambin la
tensin de ngulo disminuya.
Cuando existe ms de un heterotomo el anlisis conformacional se
complica, ya que las conformaciones vendrn tambin determinadas por el
hecho de que las interacciones entre los pares electrnicos de los heterotomos sean mnimas.
Los heterociclos de seis miembros se presentan igualmente en formas
plegadas. Por su importancia los estudiaremos ms extensamente en la seccin 2.5.
2.3.3. Heterociclos medianos y grandes
A partir de los anillos de cinco miembros la tensin desaparece, como
acabamos de ver, por la posibilidad de plegamiento de los ciclos, lo cual
83
QUMICA HETEROCCLICA
permite que los ngulos sean parecidos a los normales (es decir, ngulos
en cadenas abiertas sin tensin).
Sin embargo, en algunos heterociclos ms grandes aparece un efecto
parecido al de los ciclos pequeos, pero producido por una causa contraria:
la tensin angular se debe en este caso a que los ngulos son mayores que
los ngulos de enlace normales.
Esto es ms frecuente en compuestos bicclicos en los que una estructura de caja obliga a que los grupos alrededor del heterotomo adopten una
disposicin casi plana.
A veces tiene este fenmeno consecuencias muy interesantes. Tal es el
caso en compuestos bicclicos con nitrgeno cabeza de puente, como por
ejemplo:
En este caso, los grupos alrededor del nitrgeno quedan obligados a tener una estructura casi plana, como ya dijimos. Adems, el par de electrones del nitrgeno queda hacia adentro de la caja con lo que la basicidad
de este heterociclo es muy baja.
Lo mismo ocurre en otros heterociclos parecidos, con anillos an ms
grandes, como son las llamadas aminas macrobicclicas:
Otro caso interesante de heterociclos saturados superiores lo constituyen los llamados teres corona, que en realidad son politeres cclicos.
84
Cuando el anillo es lo suicientemente grande son capaces de alojar un catin metlico, que queda retenido en su cavidad central mediante fuerzas de
tipo dipolodipolo entre dicho catin y los oxgenos:
Estos complejos metalo-orgnicos as formados resultan solubles en disolventes orgnicos debido a que la zona externa de sus estructura es precisamente la parte hidrocarbonada del anillo. De ah su inters para lograr
solubilizar ciertas sales metlicas en disolventes orgnicos.
La estabilidad de estos complejos depende de la relacin entre el tamao
de la cavidad interna del heterociclo y el tamao del catin. A esto se debe
su gran especiicidad para determinados iones, lo que permite separar con
ellos iones de distintos tamaos.
2.4. TORSION DE ENLACE

Se deine como tal la rotacin alrededor del eje imaginario que unira
los dos ncleos unidos por ese enlace. Esta rotacin se mide segn el valor
del ngulo de torsin, el cual se deine a su vez como el ngulo correspondiente al giro producido cuando el enlace va rotando desde la posicin
en que los sustituyentes de los dos ncleos de ese enlace estn eclipsados
hasta otra nueva posicin. Al irse produciendo la rotacin, la posicin de
los sustituyentes de uno de los ncleos va variando respecto a la posicin de
los sustituyentes del otro ncleo. Por tanto, la energa de la molcula tambin vara al producirse la rotacin (recuerde el caso del etano, en el que la
mxima energa corresponde a la conformacin eclipsada y la mnima, a la
alternada).
85
QUMICA HETEROCCLICA
Hay pues una barrera de energa de rotacin, que adems en sistemas

cclicos es mayor que en sistemas abiertos, ms lexibles. Por ejemplo, la
interconversin en el ciclohexano de las dos conformaciones de silla es un
caso en el que se producen torsiones de enlaces, y posee una barrera de
energa de rotacin superior a la del etano (algo ms de tres veces mayor).
Estudiaremos las torsiones de enlace y las barreras energticas correspondientes en el caso de los heterociclos, tanto pequeos como de tamao
medio. Tendremos en cuenta, adems, la multiplicidad de los enlaces; es
decir, en los heterociclos saturados y en los no saturados.
Conviene destacar ante todo que en los heterociclos el origen de la barrera energtica para la torsin proviene no solo de la interaccin entre los
ncleos, sino que tambin hay que tener en cuenta la interaccin con los
pares de electrones sin compartir de los heterotomos.
2.4.1. Torsin de enlace en heterociclos saturados

Los tipos de enlace presentes en estos anillos son carbono-carbono, carbonoheterotomo y tambin, algunas veces, heterotomoheterotomo.
Los datos experimentales informan que las barreras de rotacin de los enlaces sencillos carbonoheterotomo son ligeramente inferiores a las de los
enlaces sencillos carbonocarbono, mientras que las de los enlaces sencillos
heterotomoheterotomo son mayores que stas ltimas (a decir verdad,
mucho ms, del orden de 4 a 5 veces mayor).
Barreras de rotacin... Chet. < CC << het. het.

En este ltimo caso, el aumento de energa es atribuible con gran seguridad a la interaccin entre los pares de electrones sin compartir de los heterotomos. Se ha comprobado en estudios de periles energticos de rotacin correspondientes a enlaces simples entre heterotomos como en la hidrazina
o en la hidroxilamina que la mxima energa corresponde al rotmero en el
que los pares electrnicos solitarios de los dos heterotomos estn eclipsados.
Sin embargo, la mnima corresponde al caso en que esos pares electrnicos
estn formando entre s ngulos de 90. Es decir, cuando son perpendiculares.
86
Adviertase que el confrmero en el que los pares electrnicos estn en

posicin trans tiene una energa, que, aunque baja, es superior a la del confrmero en el que esa disposicin es en ngulo recto (Fig. 2.5).
Fig. 2.5. Peril de energa rotacional para la hidrazina
Reirindonos pues al caso de los heterociclos en los que existen enlaces

heterotomoheterotomo, segn lo anterior resultar que:
Las conformaciones preferentes sern aqullas en las que los orbitales

con los pares solitarios de electrones de los dos heterotomos contiguos
se encuentran en posicin ms o menos perpendicular. Esto se conoce
tambin como efecto gauche.
Cuando los pares electrnicos no pueden adoptar esa disposicin debido a imposiciones geomtricas impuestas por la estructura de la molcula y resulten as en posiciones eclipsadas, el compuesto tendr un alto
grado de inestabilidad.
Tal es el caso de esta diaziridinona bicclica (4), que vista espacialmente
tiene la estructura:
87
QUMICA HETEROCCLICA
(4)
Es decir, los pares electrnicos estn eclipsados y el compuesto es, efectivamente, muy inestable, como se ha comprobado experimentalmente. Por
ejemplo, se descompone fcilmente a temperatura ambiente.
Nota: la diaziridinona es la cetona correspondiente al heterociclo diaziridina (iridina: ciclo saturado con N, de tres miembros; diaz: con
dos nitrgenos).
2.4.2. Torsin de enlace en heterociclos no saturados

Estudiaremos ahora las energas de torsin en heterociclos que poseen
enlaces dobles o parcialmente dobles.
Es bien sabido que los enlaces poseen una barrera energtica de rotacin muy elevada. Es decir, se les puede considerar como enlaces rgidos.
Vayamos al caso de heterociclos en los que haya un sistema electrnico tal
que suponga solapamiento de orbitales. Recordemos ante todo que los
tomos directamente implicados en un sistema estn en posicin coplanar. Pues bien, hay heterociclos de este tipo en los que ese sistema electrnico , debido a los propios condicionamientos geomtricos del resto de la
molcula, se encuentra obligado a estar retorcido como ocurre, por ejemplo, en el caso de la imina bicclica presentado en la igura 2.6.
Fig. 2.6. Ejemplo de no coplanaridad de los tomos implicados en un sistema
88
Es decir, los tomos pertenecientes a ese sistema ya no estaran en el

mismo plano. Entonces el doble enlace estara sometido a una torsin y
la molcula, por tanto, estara a su vez sometida a una tensin torsional.
Por este motivo es bastante inestable, con una reactividad exaltada. Este es
el caso de algunos heterociclos que, como el de la igura 2.6, presentan un
enlace C=N en posicin cabeza de puente.
Asimismo, este hecho haba sido observado con anterioridad en sistemas olefnicos carbocclicos en los que exista un ciclo con un doble enlace
y que adems se encontraba fusionado con anillos menores de ocho eslabones. Cuando ese doble enlace se hallaba en posicin cabeza de puente,
la fusin entre ambos ciclos ocurra en trans. Se haba comprobado que la
estabilidad de esas oleinas vena determinada por el tamao del ciclo que
contuviera la unin transolefnica. Si ese ciclo era lo suicientemente grande, la tensin del sistema disminua y el compuesto reusltaba estable. Se
haba formulado as una regla emprica regla de Bredt para predecir
si la sntesis de esas oleinas cabeza de puente era posible, en funcin del
tamao de ese ciclo y, en deinitiva, de la tensin.
En sistemas heterocclicos con enlaces parcialmente dobles esta tensin
por torsin tiene tambin consecuencias muy importantes sobre su reactividad. Pensemos as en una amida en la que no exista tensin. El grupo amido,
por razones evidentes que derivan de la estructura geomtricas del enlace
C=O, es plano. Ello hace posible la existencia de una deslocalizacin electrnica en ese sistema plano, con la consiguiente energa de estabilizacin.
De esta manera, los enlaces C/N y C/O resultan intermedios entre doble
y sencillo, como lo demuestra la longitud del enlace C/N, intermedia entre
la de los enlaces C/N sencillo y doble y la frecuencia de tensin del grupo
carbonlico en el espectro IR, ms baja de lo habitual.
Sin embargo, si el par de electrones del grupo C=O y el par solitario
de electrones del tomo de nitrgeno ya no fueran coplanares, no se podra
89
QUMICA HETEROCCLICA
dar esta deslocalizacin. Esto es lo que ocurre en lactamas en las que el

tomo de nitrgeno se encuentra en posicin cabeza de puente. As,por
ejemplo:
(7)
El par de electrones del nitrgeno se encuentra casi perpendicular al

enlace carbonlico, con lo que aquella deslocalizacin resulta imposible.
Desde el punto de vista prctico este hecho da lugar a que esos compuestos
resulten de una basicidad anormalmente elevada (recuerde la escasa basicidad de las amidas) y que el grupo carbonilo sea atacable fcilmente por
reactivos nucleilos.
2.5. CONFORMACIONES PREFERENTES EN HETEROCICLOS

FLEXIBLES
Visto todo lo anterior, podemos ya abordar el estudio de las conformaciones adoptadas preferentemente por un grupo muy importante de heterociclos: el grupo de los llamados heterociclos lexibles. Como tales entendemos aquellos heterociclos en los que el tamao de su anillo permite que
ste pueda plegarse ms o menos y aliviar con ello la tensin debida a los
ngulos de enlace.
En principio, puede airmarse que en los heterociclos lexibles saturados
que contienen nitrgeno y oxgeno como heterotomo, las conformaciones
preferidas son generalmente las mismas que las de los correspondientes
compuestos carbocclicos. Sin embargo, en algunos casos aparecen diferencias aunque ms bien de tipo cuantitativo determinadas por ciertos
factores originados a su vez por la presencia del/de los heterotomo/s:
valores diferentes en las energas de torsin alrededor de los distintos
enlaces del ciclo. Como en los ciclos pequeos, siguen el orden Cheterotomo < CC heterotomoheterotomo.
90
diferencias en las longitudes de los distintos enlaces del ciclo, en sus

ngulos de enlace y en las barreras de inversin de anillo. Todo esto viene
motivado, a su vez, por la existencia de pares solitarios de electrones en los
heterotomos, porque las longitudes de los enlaces en los que intervienen
esos heterotomos son diferentes de las de los enlaces carbonocarbono y
tambien porque sus radios de Van der Waals son diferentes.
Si tenemos en cuenta que:
Longitud de enlaces sencillos: CO < CN < CC
Radios de Van der Waals: O < NH < CH2
resultar que los tomos no implicados directamente en enlaces con el heterotomo se podrn aproximar ms al heterotomo oxgeno o al grupo NH
que al grupo CH2 de un carbociclo.
Por todo ello, al estar ms prximos los tomos en el heterociclo las interacciones de estos tomos entre s sern ms importantes que en el caso
de un carbociclo. Adems hay que tener en cuenta las interacciones con
los pares de electrones solitarios de los heterotomos. Estos efectos son
ms acusados en los heterociclos con oxgeno por ser con este tomo
menores las longitudes de enlace y el radio de Van der Waals.
Antes de seguir adelante estudiaremos un fenmeno muy importante y

que ha de tenerse en cuenta en los heterociclos no aromticos que contienen nitrgeno como heterotomo: la inversin tetradrica o piramidal del
nitrgeno.
2.5.1. Inversin tetradrica del nitrgeno
Antiguamente se haba pensado que el nitrgeno trivalente tena hibridacin plana, ya que de no ser as las aminas asimtricamente sustituidas, es
decir, con los tres sustituyentes distintos, daran lugar a dos formas quirales.
Como no se haba logrado resolver estas aminas asimtricamente sustituidas
en el nitrgeno en esas dos formas quirales, es por lo que se crey que el
91
QUMICA HETEROCCLICA
nitrgeno trivalente tendra una estructura geomtrica plana, es decir, actuara con hibridacin sp2. No obstante, los datos experimentales aportados
posteriormente por estudios de rayos X y de momentos dipolares en este tipo
de compuestos evidenciaron que el nitrgeno tena geometra piramidal.
Por qu, entonces, esa imposibilidad de resolucin de las mezclas racmicas correspondientes? Se lleg a la conclusin de que si la barrera energtica para la inversin piramidal de ese nitrgeno era muy baja, se producira una racemizacin muy rapidamente, con lo cual las dos formas quirales
sera imposibles de separar en la prctica. Esta inversin que por eso se llama
piramidal o tetradrica se representara como:
(I)
(II)
(III)
Es decir, las dos formas piramidales I y III, de hibridacin sp3, se interconvertiran a travs de un estado de hibridacin sp2 del nitrgeno (II).
Ello supone que el ngulo de 109,5 (en I) se abre hasta 120 (en II), lo
cual en aminas de cadena abierta puede ocurrir sin diicultad.
Pensemos ahora no ya en una amina de cadena abierta, sino en una
amina en la que el nitrgeno forme parte de un ciclo. En este caso, la apertura de ngulo dar lugar a un incremento en la tensin del anillo segn lo
dicho en la seccin 2.2, con lo cual la barrera energtica para esta inversin
ser mayor. No obstante, la inversin tetradrica del nitrgeno en muchos
de estos heterociclos sigue siendo un proceso de baja energa, por lo que se
producen fcilmente los cambios conformacionales correspondientes. As,
en el caso de la piperidina (8) tendramos:
(8)
92
Nota: piperidina: nombre vulgar reconocido del heterociclo saturado de seis

eslabones con un nitrgeno.
En heterociclos de seis eslabones, como la piperidina que acabamos de
ver, la inversin piramidal es, pues, bastante rpida. Sin embargo, en heterociclos ms pequeos la velocidad de inversin piramidal del nitrgeno
es ya mucho menor. Tal es el caso de las aziridinas (9) heterociclos saturados de tres eslabones (iridina), con nitrgeno (az) debido a que
para que se produzca esa inversin se ha de pasar a travs de un estado de
transicin plano:
(9)
El ngulo CNC de la aziridina es, por claras razones geomtricas, aproximadamente de 60, por lo que se desva del ngulo tetradrico (109,5) en
unos 50. Por otra parte, en el estado de transicin plano se desva del ngulo
correspondiente a la hibridacin trigonal del nitrogeno (120) en 60. Por tanto, hay un aumento de la tensin de ngulo en el estado de transicin, lo que
aumenta tambin la barrera energtica para la inversin. De esta manera, en
muchos casos se produce la interconversin de los confrmeros solo a temperaturas relativamente altas y stos pueden aislarse a temperaturas inferiores.
La barrera energtica para la inversin piramidal se encuentra tambin
inluida por otros factores, aparte del incremento en la tensin de anillo
ya mencionado. Uno de estos factores es la existencia de sustituyentes
unidos al nitrgeno tanto dentro como fuera del anillo que sean muy
electronegativos y con pares solitarios de electrones. Ello es atribuible, en
primer lugar, a que al atraer ese sustituyente hacia s los electrones de su
enlace con el nitrgeno, la electroilia de ste ltimo se ver aumentada.
Por este motivo el par solitario de electrones del nitrgeno estar ms
prximo a su ncleo. Este hecho diicultar la inversin piramidal. Pero,
adems, existirn interacciones desfavorables entre los pares solitarios de
electrones del nitrgeno y del otro sustituyente electronegativo en el estado de transicin plano. Todo ello aumentar la barrera energtica para la
inversin piramidal, en algunos casos tanto que se han conseguido aislar
93
QUMICA HETEROCCLICA
los invertmeros. Por ejemplo, se han logrado sintetizar oxaziridinas del

tipo
(10) que son pticamente activas debido al efecto pro-
ducido por la existencia en el ciclo de ese tomo de oxgeno.

Nota: oxaziridina: ciclo de tres eslabones (iridina) con oxgeno (ox) y
nitrgeno (az) como heterotomos.
Al estudiar este tipo de inversin piramidal en heterociclos con otros
heterotomos del grupo del nitrgeno y pertenecientes a periodos superiores, se comprob que su tendencia a la inversin era mucho menor. Ello es
atribuible a que la hibridacin entre orbitales s y p para elementos del tercer
periodo de la Tabla Peridica y siguientes es mucho ms difcil. Por este
motivo los heterociclos con fsforo y arsnico son ya mucho ms rgidos.
2.5.2. Anlisis conformacional en heterociclos de seis miembros
De los heterociclos lexibles los ms frecuentes e importantes son los
de seis eslabones, por lo que ser sobre ellos donde centraremos nuestro
estudio.
Las conformaciones preferidas son, como en el campo de los ciclohexanos, las de silla.
En cuanto a la posicin ecuatorial o axial de los sustituyentes, si los hay,
en general est tambin favorecida la ecuatorial, aunque existen diferencias
de tipo cuantitativo respecto a los ciclohexanos.
Al realizar el anlisis conformacional de estos heterociclos hay que tener
en cuenta estos factores:
a) La inversin tetradrica (o piramidal) del nitrgeno, en el caso
de heterociclos con nitrgeno, como la piperidina, que acabamos de estudiar (seccin 2.5.1). Resulta de dicha inversin que las conformaciones de silla ms estables son aquellas en las que el hidrgeno del grupo
NH o ms general, el sustituyente unido al nitrgeno ocupa posicin
ecuatorial.
b) La inversin de anillo (como en los ciclohexanos), entre las dos formas de silla. Esto complica an ms el anlisis conformacional, sobre todo
94
en los heterociclos de seis eslabones que tienen nitrgeno, ya que segn

hemos dicho presentan tambin inversin piramidal. Todos estos cambios
conformacionales quedan recogidos en la igura 2.7.
Fig. 2.7. Cambios conformacionales en la piridina: inversiones piramidales

(1 y 3) e inversiones de anillo (2 y 4)
Estos invertmeros no son igualmente estables: aquellos en los que el

enlace NH es ecuatorial son ms estables que cuando est en posicin
axial, por obvias razones estricas. Es decir, las conformaciones preferentes
sern aqullas con el par solitario de electrones del nitrgeno en posicin
axial, (*) y (**).
c) Las interacciones de los sustituyentes con los pares electrnicos
solitarios del heterotomo. Como son ms importantes con el heterotomo oxgeno, analizaremos el caso de un dioxano que tenga un sustituyente
alquilo. Por ejemplo, el 2metil1,3dioxano (11) (dioxano:ano, heterociclo
saturado de seis miembros; diox: con dos oxgenos).
Cabe esperar como preferente la conformacin con el metilo ecuatorial
11 (I), ya que con el metilo axial, 11(II), habra interacciones con los hidrgenos 4 y 6 (interacciones 1,3). Efectivamente es as, pero adems la conformacin (I) est an ms favorecida que en el correspondiente ciclohexano,
ya que al ser los enlaces CO ms cortos que los enlaces CC, el metilo y los
hidrgenos en 4 y 6 estarn ms prximos, con lo que estas interacciones
1,3 sern mayores en el dioxano.
95
QUMICA HETEROCCLICA
11 (I)
11 (II)
Veamos un ismero del compuesto anterior, con el sustituyente metilo en

otra posicin. Por ejemplo, el 5metil1,3dioxano. Tambin estar favorecida la conformacin con el metilo ecuatorial, 12(I), aunque menos que en
el caso anterior, ya que en 12(II) las interacciones 1,3 del metilo axial no son
con dos hidrgenos, sino con los pares electrnicos, uno de cada oxgeno,
que se hallan tambin en posicin axial, siendo estas interacciones menos
fuertes que las otras.
12 (I)
12 (II)
En otros casos de heterociclos con dos heterotomos hay que tener en

cuenta tambin las interacciones entre los pares electrnicos
sin compartir de aqullos. As, en el heterociclo
(13) la
conformacin preferente es aquella en la que el par de electrones sin compartir del nitrgeno adopta posicin ecuatorial. De esta manera se evita su
interaccin 1,3 con el par de electrones sin compartir axial del oxgeno, resultando as el grupo R en posicin axial en lugar de ecuatorial, como en un
principio podra pensarse:
96
Nota: cmo se llamar este heterociclo,
? Vea la respuesta
al inal del tema, en la lista de heterociclos.

d) Interacciones de orbitales a travs de enlaces o efecto anomrico:
hemos visto cmo la presencia de los pares de electrones sin compartir de los
heterotomos origina determinados efectos en los heterociclos. As favorecen la existencia de ciertas conformaciones en principio no esperadas, como
acabamos de estudiar. Pero, adems esos pares electrnicos pueden afectar
a otros enlaces de la molcula. El ms extendido de este tipo de acciones es
el conocido como efecto anomrico.
Hasta ahora hemos estudiado las conformaciones ms estables en heterociclos con sustituyentes constituidos por grupos alquilo. Como hemos
discutido, en general las conformaciones preferentes son aqullas en las que
el sustituyente est en posicin ecuatorial.
Sin embargo, los tetrahidropiranos con un sustituyente electronegativo en posicin 2 representan una excepcin muy particular y no por ello
menos importante. En ellos, la conformacin preferente de ese sustituyente
es la axial. Ello es debido precisamente a ese efecto anomrico al que nos
hemos referido y al que, por su inters, dedicaremos un apartado.
NOTA: La estructura del tetrahidropirano es
. Su nombre proviene
de tetrahidro, cuatro hidrgenos, y de pirano, nombre vulgar reconocido del heterociclo
2.5.3. Efecto anomrico

El orbital de un par de electrones sin compartir puede combinarse con
orbitales enlazantes o antienlazantes de un enlace, siempre que sus energas sean prximas y que la orientacin del orbital del par electrnico as lo
permita. El caso ms frecuente es la interaccin entre el par solitario y un
enlace antiperiplanar de un tomo adyacente (a). Esta interaccin puede
97
QUMICA HETEROCCLICA
representarse en trminos de la teora de la resonancia mediante las dos

formas resonantes (b) y (c)
(a)
(b)
(c)
o tambin en trminos de la teora de orbitales moleculares, mediante un

diagrama que represente la interacin de los orbitales implicados:
orbital del par

solitario de X
n(x)
orbitales
enlazante () y
antienlazante (*)
del enlace
CY
Aunque en principio el orbital del par electrnico del tomo X puede

interaccionar tanto con el orbital enlazante como con el orbital antienlazante * del enlace CY, esta segunda interaccin resulta ms importante
cuando Y es muy electronegativo (esto se debe a que en ese caso la energa
del par electrnico es ms prxima a la energa de * que a la de ).
El resultado inal es que hay una transferencia de densidad electrnica
del heterotomo X al orbital antienlazante *, con lo cual:
El enlace XC se fortalece, pues adquiere cierto carcter de doble
enlace.
El enlace CY se debilita.
Y por qu ha sido posible esa interaccin? Por la posicin antiperiplanar del enlace CY respecto al orbital del par electrnico, que proporciona una condicin geomtrica adecuada a esa interaccin, as como por la
98
proximidad de energa del orbital de dicho par electrnico y del orbital *

del enlace CY.
Nota: recuerde cules son las condiciones necesarias para que se pueda
producir una interaccin entre dos orbitales atmicos y d lugar a
la formacin de orbitales moleculares.
Y en qu se traduce de forma inmediata?
a) En que la longitud de los los enlaces XC y CY se ve afectada: el enlace XC se acorta y el CY se alarga.
b) En que la reactividad del sustituyente Y aumenta, ya que el enlace
CY se ha debilitado al haber una transferencia electrnica hacia un
orbital antienlazante *.
En este caso en que Y es un elemento electronegativo esa interaccin
contribuye a estabilizar la molcula, debido a que el par de electrones sin
compartir pasa a ocupar un orbital de menor energa. Por tanto, las molculas adoptarn conformaciones si su lexibilidad lo permite que posibiliten esta interaccin. Es decir, conformaciones en las que el sustituyente
est en posicin antiperiplanar al par solitario de electrones de X.
Llevado lo anterior al campo de los heterociclos, resulta que:
ese sustituyente Y que est en posicin 2 y es electronegativo ocupar
preferentemente una posicin axial en lugar de ecuatorial, aunque sta ltima se halle en principio ms favorecida desde el punto de vista estrico.
Es en la Qumica de los Hidratos de Carbono, y ms concretamente en
azcares con anillos de estructura piranosa con sustituyentes oxigenados
en posicin 2, donde primero se observ esta preferencia conformacional.
Precisamente, se denomin as, como efecto anomrico, por haberse encontrado en equilibrios anomricos entre y glicsidos.
Nota: un glicsido es un acetal formado por un monosacrido cuando se
encuentra en forma de hemiacetal cclico. Pueden ser a o b glicsidos, segn que el grupo OR sea axial o ecuatorial, respectivamente. Estas dos formas a y b se llaman anmeros y entre ambos existe
un equilibrio a travs de la forma carbonlica abierta.
99
QUMICA HETEROCCLICA
La posicin de ese equilibrio entre las dos conformaciones se ve afectada, sin embargo, por diversos factores:
a) La presencia de otros sustituyentes en el anillo puede aumentar la
proporcin de la conformacin con el sustituyente Y en posicin ecuatorial,
siempre que la interaccin estrica sea importante. As:
14(I)
14(II)
15(I)
15(II)
En A el equilibrio est muy desplazado haca el confrmero ecuatorial

en contra del efecto anomrico por la gran interaccin estrica de los
grupos CH3 y OCH3. En B sin embargo, el confrmero axial es el ms favorecido.
b) La naturaleza del disolvente. Se ha comprobado que el confrmero
ecuatorial es ms polar. Por esta razn los disolventes de elevada constante
dielctrica favorecen la proporcin de dicho confrmero, disminuyendo por
tanto la del axial. De la misma manera, los disolventes que pueden dar lugar
a enlaces de hidrgeno tambin estabilizan los confrmeros con el grupo Y
en posicin ecuatorial, siempre que Y sea capaz de formar ese tipo de enlaces (como, por ejemplo, el grupo alcoxi OR).
100
Repercusiones del efecto anomrico sobre la reactividad de los heterociclos.

Desde el punto de vista de la reactividad, las consecuencias prcticas del
efecto anomrico son sumamente importantes. Para comprenderlo mejor
recuerde que en un heterociclo en el que se de el efecto anomrico los enlaces antiperiplanares a los pares de electrones solitarios del heterotomo
quedan debilitados por dicho efecto. Esto se traduce muy a menudo en que
cuando el sustituyente est en posicin axial es mucho menos resistente a
la hidrlisis que cuando est en posicin ecuatorial, y en general a la accin
de cualquier reactivo.
Este debilitamiento puede incluso transmitirse a travs de un esqueleto de enlaces , si la posicin espacial es la adecuada. Por ejemplo, en el
, hay dos enlaces antiperiplanares al par solitario
heterociclo :
de electrones del nitrgeno: un enlace CC(*) y el enlace CCl. Ambos enlaces se rompen al interaccionar con dicho par electrnico, segn:
(16)
Nota: cmo nombraramos este compuesto heterocclico? Se trata de

un sistema bicclico con un anillo puente y se nombra de forma
similar a como se hara en un sistema carbocclico. en este caso
la numeracin comenzara por el heterotomo, por ser cabeza de
puente, con lo que se numerara as:
4-cloro-1-azabiciclo[2,2,2]octano
101
QUMICA HETEROCCLICA
2.6. INTERACCIONES DE TIPO ATRACTIVO A TRAVS DEL ESPACIO

Algunos heterociclos pueden presentarse en determinadas conformaciones que, sin embargo, no son favorables desde el punto de vista estrico. De
esto ya hemos visto algunos ejemplos. Pero adems puede haber otros casos
en que esto sea debido a interacciones de tipo atractivo entre un sustituyente del heterociclo y el heterotomo, cuando la geometra de esa conformacin as lo permite.
Las interacciones de tipo atractivo a travs del espacio, son de distintas clases:
a) Interaccin por enlace de hidrgeno. Por ejemplo, tiene lugar en
heterociclos que poseen un grupo hidroxi como sustituyente, al interaccionar ste con el heterotomo. As, las 3hidroxipiperidinas (17) pueden existir en la conformacin tipo (I) en la que el sustituyente OH es axial y, por
tanto, menos favorecida estricamente debido a que en ella tiene lugar ese
enlace de hidrgeno. Sin embargo, en la conformacin (II) no puede darse
esa interaccin. Por ello, la conformacin con el OH axial est en equilibrio
con la del OH ecuatorial, la cual en ausencia de ese tipo de interaccin sera
la conformacin ms favorecida estricamente.
17(I)
17(II)
b) Interaccin entre un heterotomo nucleilo y un carbono electrilo. Esta interaccin da lugar al tipo de tautomera denominada tautomera de anillocadena. As, en compuestos acclicos que contienen un grupo amino o un grupo hidroxi (grupos nucleilos) separado por una cadena
de tres o cuatro eslabones de un carbono electrilo, se produce una interaccin heterotomo nucleilocarbono electrilo. Esta interaccin es la
responsable de que esos compuestos existan en forma acclica en equilibrio
con la forma cclica correspondiente. Buen ejemplo de ello lo constituyen
las g y daminoacetonas:
102
(n = 3 4)
Este fenmeno da tambin lugar a que ciertas cetonas cclicas que forman parte de anillos de tamao mediano, se presenten en conformaciones
que aparentemente resultan algo extraas. Por ejemplo, en aminocetonas
cclicas de este tipo
(18)
(derivado del heterociclo
azocina; az, nitrgeno; ocina, hetero-
ciclo saturado de ocho eslabones).

En el heterociclo (18) el tomo de nitrgeno se encuentra anormalmente
prximo al grupo carbonilo. El grupo carbonilo posee una longitud de enlace
tambin anormalmente grande y su frecuencia de tensin en el espectro IR
es anormalmente baja. Esto es indicativo de que el orden del enlace C=O
es menor de lo que cabra esperar. Por otra parte, este compuesto es menos
bsico de lo que le correspondera. Todo ello se interpreta fcilmente por la
interaccin atractiva a travs del espacio entre el par de electrones del nitrgeno y el carbono del grupo carbonilo, que supera cualquier otra interaccin
estrica no favorable que tambin pudiera darse en la molcula.
Por qu el tamao del ciclo debe ser mediano? Porque este tamao da
lugar a una lexibilidad del anillo que permite que la molcula adopte una
geometra ms o menos complicada, con la que pueda ocurrir esa interaccin.
Todas estas interacciones de tipo atractivo a travs del espacio inluyen,
pues, en las conformaciones en las que el heterociclo puede existir y, en
deinitiva, en su reactividad.
103
104
1. Piensa Vd. que las Ncloroaziridinas del tipo
podran sepa-
rarse en dos formas enantimeras por determinados mtodos isicoqumicos? Justiique su respuesta.
2. Le dan esta serie de heterociclos y las constantes de acoplamiento
13
C1H de los enlaces sealados en negrita. Proponga segn este dato
un orden decreciente para el valor del ngulo de enlace XCH (X:
heterotomo) de cada compuesto. Justiique el orden dado.
J 13C-1H
176
(1)
148
(2)
176
(3)
168
(4)
3. Se dan estas dos lactamas ismeras:
(1)
(2)
Indique algunas sencillas pruebas qumicas y/o espectroscpicas para

poder distinguirlas entre s con facilidad.
4. Indique si las siguientes airmaciones son ciertas o falsas, justiicando
brevemente la respuesta:
a) En todas las aminas cclicas la barrera energtica para la inversin
tetradrica del nitrgeno es muy elevada.
105
QUMICA HETEROCCLICA
b) En los heterociclos las interacciones entre los sustituyentes y los

pares electrnicos sin compartir del heterotomo son siempre de
tipo repulsivo.
5. Razone cul ser la conformacin preferente en cada uno de los ismeros:
a) 2etil1,3dioxano
b) 5etil1,3dioxano
Compare, asimismo, la importancia relativa de las conformaciones
preferentes.
6. El compuesto heterocclico llamado comunmente ortoamida es un
sistema tricclico cuya estructura es:
Esta estructura en realidad no es plana, sino plegada:
Su espectro de RMN 1H indica para el hidrgeno central sealado en

la igura un desplazamiento qumico d=2,33 ppm, que corresponde
a un valor del campo anormalmente alto. Por otra parte, al tratar este
compuesto con cidos inorgnicos diluidos se rompe el enlace con
ese hidrgeno central y desprende hidrgeno molecular.
D un razonamiento a estos hechos experimentales.
106
SOLUCIN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACION

1. Si. En este caso la inversin tetradrica del nitrgeno se ve diicultada
debido a la presencia de un elemento tan electronegativo como es el
cloro unido al tomo de nitrgeno. Por una parte, aumentar la electroilia del nitrgeno, con lo que el par solitario de electrones de ste
quedar ms prximo al ncleo, diicultando la inversin piramidal.
Por otra parte, existirn interacciones desfavorables entre los pares
electrnicos solitarios del cloro y del nitrgeno. Todo esto, unido a la
gran tensin angular de estos heterociclos aumenta tanto la barrera
energtica para que se produzca la inversin, que sta no tiene lugar.
Por tanto, las formas
no son interconvertibles, por lo que podrn aislarse una de otra.

2. Una mayor constante de acoplamiento indica una mayor participacin del carcter s en el orbital hbrido implicado en el enlace CH.
Esto ltimo, a su vez, da lugar a que el ngulo XcH sea tambin
mayor. En deinitiva, tendremos que a mayor constante de acoplamiento 13c1H, mayor ser ese ngulo de enlace. Luego el orden decreciente ser:
XcH: (1) ~ (3) > (4) > (2)
3. La lactama (1) contiene un tomo de n cabeza de puente. En ella,
debido a razones estricas, no hay coplanaridad entre el orbital con el
par solitario de electrones del nitrgeno y el doble enlace c=O, por lo
que no se puede dar la deslocalizacin de electrones propia del grupo
amido.
debido a esto, el compuesto (1) tendr mayor basicidad que el (2) y
ser atacado con mayor facilidad por reactivos nucleilos. Adems,
y por el mismo motivo, el enlace C=O tiene mayor carcter de doble
107
QUMICA HETEROCCLICA
enlace en la lactama con nitrgeno cabeza de puente (1) y en su espectro IR aparecer a frecuencia ms alta que en (2). Asimismo, la
longitud de ese enlace ser menor en (1) que en (2).
4. a) Falso. Aunque en las aminas cclicas de anillo de un tamao pequeno la barrera energtica es bastante elevada, en general, disminuye
mucho al aumentar el nmero de eslabones del ciclo. Por ejemplo,
en las piperidinas esa barrera es bastante baja.
b) Falso. Tambin existen interacciones que son atractivas, como son
las interacciones por enlace de hidrgeno.
5. a) Las dos conformaciones posibles son:
(1)
(2)
La conformacin preferente es la (1) con el etilo en posicin ecuatorial, ya que en la (2) se produce una interaccin tipo 1,3 de dicho etilo
con los hidrgenos de los carbonos 4 y 6.
b) Las conformaciones posibles son:
(1)
(2)
La conformacin preferente es tambin la que posee el sustituyente

etilo en posicin ecuatorial, por no producirse en ella interacciones
tipo 1,3.
Aunque en ambos casos la conformacin preferente es la del etilo
ecuatorial, desde un punto de vista relativo en el caso a) est an ms
108
favorecida que en el caso b). Esto es debido a que las interacciones

1,3 en las conformaciones con el etilo axial son diferentes: en el caso
a) interacciona con dos hidrgenos, mientras que en b) lo hace con el
par de electrones sin compartir axial de cada oxgeno, y esta segunda
interaccin es menos importante.
6. La seal de ese hidrgeno central en el espectro RMN 1H a campo
anormalmente alto indica que su densidad electrnica es elevada.
Si representamos en la estructura de este compuesto heterocclico los
pares de electrones sin compartir de cada nitrgeno tenemos:
Se observa fcilmente que esos orbitales estn en posicin antiperiplanar respecto al enlace CH central. Por tanto, se produce un efecto
anomrico entre ese enlace y dichos pares electrnicos. Con ello, el
enlace CH se debilita por donacin de electrones al orbital * y la
densidad electrnica de ese hidrgeno aumenta. Esto ltimo est de
acuerdo con el dato espectroscpico obtenido.
El hecho de que se desprenda hidrgeno molecular se explica porque
ese enlace, que se encuentra debilitado, se romper fcilmente por
la accin de los cidos. Se desprende H2 por reaccin del protn del
cido con el ion de hidruro ocasionado en la ruptura del enlace CH.
109
Tema 3
Heterociclos de tres y cuatro eslabones

Pilar cornago ramrez
Objetivos
3.1. Introduccin
3.2. Aziridinas
3.3. 2h-azirinas
3.4. Oxiranos
3.5. Tiiranos
3.6. Diaziridinas y 3h-diazirinas
3.7. Oxaziridinas
3.8. Aplicaciones de los compuestos con anillos de tres
eslabones y dos heterotomos
3.9. Azetidinas
3.10. Oxetanos
3.11. Tietanos
OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se pretende que el alumno conozca los procedimientos ms
generales de sntesis, as como las reacciones principales de los heterociclos
ms representativos de tres y cuatro eslabones, tanto saturados como no saturados.
1. Determinar a que es debida la reactividad de los heterociclos de tres y
cuatro miembros y justiicar las diferencias.
2. Formular y nombrar los heterociclos de tres y cuatro eslabones, conteniendo uno y dos heterotomos.
3. Conocer los distintos procedimientos de sntesis de heterociclos de tres
y cuatro eslabones.
4. Obtener informacin de las aplicaciones prcticas mas sobresalientes de
algunos de estos compuestos.
5. Remarcar las analogas y diferencias, entre los distintos tipos de heterociclos, bien a nivel de sntesis como de reactividad.
3.1. INTRODUCCIN
Los heterociclos de tres eslabones, debido a la tensin del anillo, tienden
a experimentar procesos en los que dicha tensin se elimine. As, el ataque
de un nucleilo, el calentamiento o la irradiacin, entre otros tratamientos,
originan la apertura de estos ciclos. Adems como resultado de esta reactividad, muchos de estos compuestos son tiles como intermedios de sntesis.
Los anillo de cuatro miembros presentan menos tensin, son menos reactivos y por tanto son tambin menos tiles como intermedios en otras reacciones.
ANILLOS DE TRES ESLABONES CON UN HETEROTOMO
La basicidad de los heterociclos saturados de tres eslabones es considerablemente ms baja que la de sus compuestos anlogos de cadena abierta,
basicidad que segn datos de RMN sigue el orden:
aziridina > oxirano > tiirano
3.2. AzIRIDINAS
Los heterociclos de tres eslabones que contienen un tomo de nitrgeno
se denominan aziridinas (1)
(1)
113
QUMICA HETEROCCLICA
3.2.1. Sntesis
Las reacciones que conducen a la formacin de aziridinas se pueden clasiicar en dos grandes grupos: ciclaciones intramoleculares y cicloadiciones.
3.2.1.1. Ciclaciones intramoleculares

Son reacciones de desplazamiento nucleilo intramolecular, y se pueden llevar a cabo:
A) Mediante reaccin de -aminoalcoholes con:
cido sulfrico (mtodo de Wenker)
cido clorhdrico y sosa (mtodo de Gabriel)
(En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobacin 1.

dibromuro de trifenilfosina en presencia de trietilamina
Este procedimiento presenta, sobre los anteriores, la ventaja de realizarse con facilidad en un slo paso, en lugar de dos.
114
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
Los -aminoalcoholes se pueden obtener, a su vez, por apertura del anillo de oxiranos con aminas, o por reduccin de amino steres.
B) Por reaccin de oleinas con:
azida de yodo (2) y tratamiento posterior con hidruro de litio y aluminio o un alquil o aril dicloroborano; se trata de una reaccin de adicin
que es estereoespecica anti.
Nota: una adicin es anti cuando ambas partes del reactivo que se adiciona se encuentran en lados opuestos del sustrato. al contrario, si
las dos partes se encuentran en el mismo lado o cara del sustrato la
adicin es sin.
yodoisocianato (3) y alcohol. Como en el caso anterior, se trata de
una adicin anti lo que sugiere que la reaccin transcurre con la formacin
como intermedio de un in yodonio cclico:
115
QUMICA HETEROCCLICA
Este, es un mtodo apropiado para la conversin de oleinas parcial o

totalmente sustituidas a aziridinas.
3.2.1.2. Reacciones de cicloadicin

Las aziridinas se pueden preparar por fotolisis o termolisis de una mezcla de azida y compuestos oleinicos. Estas reacciones, como veremos pueden transcurrir por dos caminos:
A) adicin 1,3dipolar de la azida (4) que conduce a la obtencin de
1,2,3triazolinas (5), que por fotolisis o termolisis dan aziridinas.
116
La reaccin de contraccin del anillo no es estereoselectiva por lo que se

producen mezclas de aziridinas.
Esta sntesis est especialmente indicada para la obtencin de aziridinas
con sustituyentes en el nitrgeno de tipo vinilo, ciano y arenosulfonilo.
B) Conversin previa de la azida a nitreno (6) por fotolisis o termolisis y
posterior adicin al doble enlace.
(6)
Esta reaccin es muy comn para acilnitrenos, no existiendo evidencia

de que los arilnitrenos se adicionen a oleinas.
3.2.2. Reactividad
Debido a la tensin del anillo, las aziridinas sufren reacciones de apertura o fragmentacin, que tienden a aliviar esa tensin. Sin embargo, tambin
117
QUMICA HETEROCCLICA
experimentan otras reacciones anlogas a las de aminas secundarias o terciarias acclicas y que no conllevan apertura del ciclo.
3.2.2.1. Reacciones que transcurren sin apertura del anillo

El tomo de nitrgeno de aziridinas no sustituidas o de nalquil aziridinas es un nucleilo y stos compuestos se comportan frente a muchos
reactivos como aminas secundarias o terciarias.
En b), la mayor electronegatividad del oxgeno favorece la ruptura del

anillo y es la aziridina la que acta como nucleilo. Sin embargo, las aziri-
118
dinas reaccionan con algunos aldehdos, de forma distinta a como lo hacen

la mayora de las aminas secundarias, dando compuestos de adicin 1:1
(hemiaminales).
(En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobacin 2).
3.2.2.2. Reacciones de apertura del anillo

Aunque la mayor parte de estas reacciones transcurren con ruptura del
enlace carbonoheterotomo, existen tambin otras donde es el enlace carbonocarbono el que se rompe.
a) apertura por ruptura del enlace carbonoheterotomo.
La facilidad de apertura de las aziridinas por reactivos nucleilos aumenta con el efecto i de los sustituyentes del nitrgeno y es ms rpida
cuando se realiza en medio cido (formacin de cationes aziridinio
Esta apertura, transcurre en gran medida con inversin de la coniguracin

en el tomo donde se ha producido el ataque del nucleilo.
Cuando la aziridina est asimtricamente sustituida, el producto que
suele predominar es el originado por ataque del nucleilo al carbono menos sustituido, es decir, con menos impedimento estrico, aunque muchas
veces es diicil de predecir ya que la proporcin de ambos depende del disolvente y del reactivo utilizados.
Nu: H2O
CH3OH
~ 66%
~ 100%
34%
B) apertura por ruptura del enlace carbonocarbono.

La apertura electrocclica de anillos de tres eslabones implica cuatro electrones , siendo trmicamente conrotatoria y fotoqumicamente disrotatoria.
119
QUMICA HETEROCCLICA
Las aziridinas nsustituidas y en especial aquellas con sustituyentes

atrayentes de electrones en el carbono, experimentan la apertura del anillo.
fundamentalmente por calor, dando lugar a la formacin de iluros de azometino (7). Estos intermedios a travs de una cicloadicin 1,3dipolar dan
lugar a heterociclos de cinco eslabones, cuya estereoqumica es la correspondiente a una ruptura conrotatoria del anillo.
(7)
c) Reacciones de fragmentacin.
La desaminacin estereoselectiva de aziridinas no sustituidas en el n
con cloruro de nitrosilo u otros agentes alquilantes, constituye un ejemplo
de reacciones de apertura de anillo con prdida del heterotomo.
120
3.2.3. Presencia en la naturaleza

Existe un grupo muy importante de aziridinas con propiedades antibiticas y antitumorales que han sido aisladas a partir de distintas cepas de
Streptomyces.
Las propiedades antitumorales de estos compuestos, como es el caso de la
Mitomicina A (8), se deben a la capacidad del anillo de aziridina para actuar
como agente alquilante modiicando qumicamente la estructura del ADN.
(8)
3.3. 2HAzIRINAS
La presencia de un doble enlace en los heterociclos de tres eslabones
aumenta la tensin del anillo; esto hace que las azirinas sean ms reactivas
que las aziridinas. de las dos posibles azirinas ismeras slo se han aislado
las 2hazirinas (10), teniendo la mayor parte de las que se conocen un sustituyente alquilo o arilo en el c3.
(9)
(10)
Las 1hazirinas (9) deben probablemente su inestabilidad a la antiaromaticidad del anillo.
121
QUMICA HETEROCCLICA
3.3.1. Sntesis de 2Hazirinas

Existen dos procedimientos para la preparacin de 2hazirinas.
A) Descomposicin trmica o fotoqumica de azidas vinilicas (11).
(11)
Este es el procedimiento ms general y puede transcurrir con formacin

de un vinil nitreno.
B) Reaccin de la sal (12) con una base (modiicacin de la reaccin de
Neber).
(12)
Debido a la presencia de un buen grupo saliente [N(CH3)3]+, es posible

realizar la reaccin en condiciones suaves lo que permite aislar la azirina.
A continuacin se recuerda la reaccin de Neber: el tratamiento de
tosilatos de cetooximas (13) con una base da lugar a aminocetonas, por
hidrlisis de la azirina que se forma como intermedio.
(13)
R=alquil, aril, H ...

R1H
122
3.3.2. Reactividad
Las reacciones de 2hazirinas se pueden encuadrar en tres grupos:
Reacciones de termlisis
Reacciones de fotlisis
Reacciones del enlace C=N
3.3.2.1. Reacciones de termlisis
La accin del calor en las 2hazirinas conduce, generalmente, a la ruptura del enlace nc2, reaccin inversa a la de sntesis (3.3.1).
Si el sustituyente en el c2 presenta enlaces conjugados con el doble enlace del anillo (carbonilo, fenilo, etc...) se produce un reordenamiento y una
nueva ciclacin, posterior a la ruptura, que conduce a la obtencin de anillos de cinco eslabones.
123
QUMICA HETEROCCLICA
3.3.2.2. Reacciones de fotlisis

Estas reacciones transcurren con ruptura del enlace cc y formacin de
iluros de nitrilo (14) que pueden reaccionar con diferentes reactivos dipolarilos.
(14)
Como en las reacciones de termlisis, cuando existen sustituyentes con

enlaces conjugados al del anillo en el c2, se obtienen heterociclos de cinco
eslabones a travs de una reaccin electrocclica 1,5dipolar.
124
3.3.2.3. Reacciones del enlace C=N

Los reactivos nucleilos pueden atacar estereoselectivamente al enlace
C=N de 2hazirinas, por el lado de la molcula donde existe menor impedimento estrico.
Este enlace tambin participa en reacciones tipo dielsalder, especialmente con dienos deicientes en electrones.
125
QUMICA HETEROCCLICA
3.4. OXIRANOS
Estos compuestos (15), que son heterociclos de tres miembros con un
tomo de oxgeno en el anillo, son relativamente fciles de preparar y experimentan gran nmero de reacciones, por lo que son los oxacicloalcanos de
mayor importancia prctica.
(15)
3.4.1. Sntesis
3.4.1.1. A partir de alquenos
La oxidacin de oleinas con percidos, generalmente cido mcloroperbenzoico, es el procedimiento de uso ms frecuente en el laboratorio.
La epoxidacin transcurre por ataque electrilo del percido al doble
enlace y est favorecida por la presencia de grupos dadores de electrones en
la oleina y aceptores en el percido.
La reaccin es altamente estereoespecica y el oxirano formado retiene

la coniguracin de la oleina de partida como veremos en las siguientes
reacciones.
126
Oleina Cis
Oleina Trans
Mediante una reaccin de ciclacin intramolecular SN2, las oleinas tratadas con HOBr o HOCl dan lugar a halohidrinas (16) que por reaccin
con una base se convierten en oxiranos, [reaccin similar a la de sntesis de
aziridinas (3.2.1.1)].
Oleina Cis
treohalohidrina
(16)
3.4.1.2. A partir de compuestos carbonlicos

La reaccin de Darzens, condensacin de una cetona o aldehdo aromtico con un haloester o cetona en presencia de una base fuerte, conduce
a la formacin de epxidos (17).
127
QUMICA HETEROCCLICA
(17)
Esta reaccin transcurre de forma estereoselectiva, dando lugar a epxidos trans y se ha realizado igualmente con halonitrilos y halosulfonas.
Los oxiranos tambin pueden prepararse a partir de compuestos carbonlicos, por reaccin con iluros de azufre (sntesis de Corey), generalmente
metiluros de dimetilsulfonio (18) y dimetilsufoxonio (19):
(18)
(19)
La reaccin transcurre con formacin de una betana intermedia (20).
(20)
Finalmente la reaccin de un compuesto carbonlico y un diazocompuesto (21) origina oxiranos (3.2.1.2).
128
3.4.2. Reactividad
De la misma forma que las aziridinas, los oxiranos son susceptibles a
reacciones de apertura del anillo, liberando as la tensin existente.
3.4.2.1. Reacciones con nuclefilos

Igual que en las aziridinas, la reaccin transcurre con inversin de la
coniguracin en el carbono donde se ha producido el ataque del nucleilo.
Cuando el oxirano est asimtricamente sustituido, el nucleilo se une

al carbono con menor impedimento estrico. Sin embargo, estas reacciones
son a menudo difciles de predecir, debido a la inluencia que en muchos
casos ejercen la naturaleza del disolvente y de los reactivos en la proporcin
de los productos obtenidos.
129
QUMICA HETEROCCLICA
3.4.2.2. Reacciones de transposicin

La transformasin de alquil oxiranos en alcoholes allicos catalizada por
una base fuerte como diisopropilamiduro de litio conduce de forma estereoselectiva a la obtencin de oleinas trans.
Se produce la eliminacin de un protn del tomo de carbono menos

sustituido.
Otro ejemplo de este tipo de reacciones, es la transformacin de viniloxiranos (22) a dihidrofuranos (23).
(22)
(23)
3.4.2.3. Reacciones de desoxigenacin

La conversin de oxiranos a oleinas, puede transcurrir por diversos caminos, dependiendo de la naturaleza del sustrato y del reactivo utilizados.
Los derivados del fsforo del tipo Ar3P=X (X=S, Se, Te) son particularmente tiles como agentes desoxigenantes, debido a que la oleina que se
forma retiene la coniguracin del oxirano.
130
mientras que si el agente desoxigenante es una fosina terciaria, la oleina

que se forma mayoritariamente tiene coniguracin opuesta a la del epxido
inicial.
3.4.3. Aplicaciones y aspectos biolgicos

El oxirano tiene aplicacin como fumigante y esterilizante, por ejemplo
para vehculos espaciales, aunque su principal inters radica en su utilidad
como materia prima para la fabricacin de etilenglicol, plsticos y resinas.
El oxirano ms importante es, probablemente, el xido de escualeno (24)
precursor del colesterol.
(24)
3.5. TIIRANOS
Son compuestos heterocclicos de tres miembros con un tomo de azufre en el anillo (25).
Muchas de las reacciones que presentan estos compuestos, son anlogas
a las de oxiranos y aziridinas, sin embargo, otras son mas especiicas y se
deben a la presencia del tomo de azufre en el anillo.
131
QUMICA HETEROCCLICA
(25)
3.5.1. Sntesis
La sntesis de tiiranos a partir de halotioles (26) es una reaccin de ciclacin catalizada por bases, anloga a las descritas en la sntesis de aziridinas
y oxiranos a partir de 1,2haloaminas y 1,2halohidrinas, respectivamente.
(26)
Otro proceso tambin anlogo es la reaccin de tiocetonas aromticas

(27) con aril diazometanos (28).
(27)
(28)
Sin embargo, el mtodo de sntesis ms utilizado, para la preparacin de

tiiranos consiste en la reaccin de un epxido (29) con sales de tiocianato o
con tiourea.
132
En la sntesis se producen dos desplazamientos con inversin de la coniguracin. Esto hace que el tiirano tenga una coniguracin opuesta al oxirano de partida.
3.5.2. Reactividad
3.5.2.1. Reacciones de apertura por nuclefilos
De la misma forma que aziridinas y oxiranos, los tiiranos reaccionan
con nucleilos, con inversin de la coniguracin en el lugar de ataque.
3.5.2.2. Reacciones con prdida del heterotomo

Reactivos como fosinas terciarias o fositos de alquil o arillitio, conducen a la formacin de oleinas por desulfuracin del anillo de tiiranos.
La coniguracin de la oleina formada es la misma que la del heterociclo

de partida. [Comprese sta reaccin con la de oxiranos (3.4.2.3)].
3.5.3. Tiiranos de inters prctico
Muchos polmeros y copolmeros de inters estn formados por tiiranos.
El Thiolon, un politiirano, se utiliza mucho cuando se requiere una alta resistencia a disolventes orgnicos. Otros tiiranos son importantes como insecticidas y herbicidas o como drogas.
133
QUMICA HETEROCCLICA
ANILLOS DE TRES ESLABONES CON DOS HETEROTOMOS

A partir de 1950 el estudio de diaziridinas, 3hdiazirinas y oxaziridinas
se desarroll rpidamente. En la qumica de estos compuestos, igual que en
la de los heterociclos de tres eslabones con un slo heterotomo, la tensin
existente en el anillo tiene un papel importante; son por tanto compuestos
muy reactivos, y a la vez fciles de preparar.
3.6. DIAzIRIDINAS Y 3hDIAzIRINAS
Se han aislado dos tipos de compuestos conteniendo dos tomos de nitrgeno: diaziridinas (30) y 3hdiazirinas (31).
(30)
(31)
3.6.1. Sntesis
El mtodo ms general de sntesis de diaziridinas, es la reaccin de iminas (32) con cidos hidroxilaminoOsulfnicos (H2nOSO3H, RnHOSO3 H)
o con cloraminas (nH2cl, RnHcl). El mecanismo, probablemente, consiste
en la adicin del reactivo a la imina, seguido de un desplazamiento nucleilo
intramolecular.
(32)
134
La adicin de amonaco o de aminas primarias a cetonas, junto con un

agente aminante como cloramina o cido hidroxil aminoOsulfnico, lleva tambin a la formacin de diaziridinas.
La oxidacin de diaziridinas con reactivos como xido de plata o permanganato potsico, da lugar a la obtencin de 3hdiazirinas, con buenos
rendimientos.
3.6.2. Reactividad
Las diaziridinas son estables en medio alcalino, aunque se hidrolizan fcilmente en medio cido, originando una hidrazina y un compuesto carbonlico.
Las diaziridinas con sustituyentes aceptores de electrones en las posiciones 1 o 1,2, al ser calentadas, se transponen dando compuestos ismeros a
la diaziridina de partida.
135
QUMICA HETEROCCLICA
Por ejemplo, en el caso de sustituyentes arilcarbonilo sobre uno de los

tomos de nitrgeno el producto ismero es un heterociclo de cinco eslabones, una oxadiazolidina
Las 3hdiaziridinas son ms estables en general, tanto en medio cido

como bsico a temperatura ambiente, que sus ismeros los diazoalcanos,
pero al ser irradiadas se descomponen dando carbenos.
tanto las diaziridinas corno las diazirinas participan en reacciones en

las que no se produce ruptura del anillo y aquellas diaziridinas que tienen
al menos un grupo nH experimentan ciertas reacciones tpicas de aminas
secundarias.
3.7. OXAzIRIDINAS
Los heterociclos saturados de tres eslabones, que contienen nitrgeno y
oxgeno, se denominan oxaziranos y preferiblemente oxaziridinas (33).
(33)
136
La tensin del anillo junto con la presencia de un enlace dbil (NO)

hace que estos compuestos sean muy reactivos, generalmente ms que las
diaziridinas.
3.7.1. Sntesis y reactividad
La oxidacin de iminas con percidos orgnicos, es el procedimiento
ms utilizado en la sntesis de oxaziridinas
Las reacciones de oxaziridinas, a diferencia de las de aziridinas y azirinas, siempre conducen a la apertura del anillo. (Intenten resolver el ejercicio de autocomprobacin 3).
3.8. APLICACIONES DE LOS COMPUESTOS CON ANILLOS DE TRES
ESLABONES Y DOS HETEROTOMOS
La facilidad y el buen rendimiento con que se suele formar tanto el enlace NO como NN, hace que estos heterociclos esten considerados como intermedios tiles en muchas sntesis orgnicas. Tambin pueden servir como
grupos protectores en reacciones de sustitucin.
Algunos de estos compuestos de estructura general, (34) y (35) son de
inters farmacolgico ya que poseen actividad antihipertensiva, antiinlamatoria y/o actividad anestsica local.
(34)
(35)
137
QUMICA HETEROCCLICA
ANILLOS DE CUATRO ESLABONES CON UN HETEROTOMO

Las azetidinas (36), oxetanos (37) y tietanos (38) son en general ms estables que los correspondientes compuestos de tres miembros y por tanto menos reactivos, ya que la tensin en el anillo es menor.
(36)
(37)
(38)
(39)
3.9. AzETIDINAS
Las azetidinas y en especial sus derivados las azetidin3onas (lactamas) (39) han sido objeto de numerosos estudios, a causa de sus propiedades antibacterianas.
El mtodo ms general de preparar azetidinas, consiste en el desplazamiento intramolecular de un grupo saliente apropiado, por un grupo amino
situado en posicin respecto al anterior.
Esta reaccin transcurre mas lentamente que en el caso de las aziridinas

(3.2.1.1), siendo mayor el rendimiento obtenido cuando el sustituyente del
grupo amino es voluminoso y cuando el grupo saliente est situado en un
carbono primario.
Las reacciones de apertura del anillo transcurren con ms facilidad que
en aminas cclicas de mayor tamao, aunque menos fcilmente que en las
aziridinas. En general, las azetidinas son susceptibles al ataque de electrilos y bastante resistentes a la accin del calor y de bases y nucleilos.
138
3.10. OXETANOS
La reaccin de alcoholes que poseen un buen grupo saliente en posicin
, como bromo, cloro o tosilato, con una base (reaccin de Williamson) es
uno de los procedimientos ms utilizados en la sntesis de oxetanos. Variaciones de sta reaccin como la acetilacin del grupo alcohol, mejoran en
muchos casos el rendimiento obtenido.
El mecanismo consiste en un desplazamiento SN2 del grupo saliente por

el alcxido, con inversin de la coniguracin del tomo de carbono que
lleva dicho grupo. En contraste con la sntesis de oxiranos, donde la mayor
sustitucin de la halohidrina favorece el proceso de ciclacin, en el caso de
oxetanos, aunque el grupo OH pueda ser primario, secundario o terciario,
el grupo saliente, sin embargo, debe estar en un carbono primario o secundario. La presencia del grupo saliente en un carbono terciario favorece el
mecanismo Sn1, dando lugar a un proceso de fragmentacin.
Otro procedimiento de sntesis alternativo son las reacciones de cicloadicin [2+2]. entre un compuesto carbonilo y una oleina rica en electrones.
139
QUMICA HETEROCCLICA
La regioselectividad de esta reaccin se puede predecir en base a la estabilidad relativa de los birradicales intermedios que se forman.
La tensin del anillo junto con la polaridad del enlace cO hace a los
oxetanos susceptibles a reacciones de ruptura:
siendo las temperaturas necesarias para:

oxetano y alquil oxetanos 400500 c
vinil y fenil oxetanos 250300 c
debido a la basicidad, relativamente alta, reaccionan con electrilos, as
como con combinaciones de electrilos y nucleilos.
3.11. TIETANOS
Igual que en el caso de los oxetanos, tanto las reacciones de ciclacin
como las de cicloadicin, son vlidas para la sntesis de tietanos.
A) El tratamiento de 1,3dihalopropanos con tiourea conduce a la sal
de la Salquiltiourea, que por reaccin con una base da lugar al tietano.
140
B) Por fotolisis de un compuesto tiocarbonlico y un alqueno, se obtienen tietanos con buenos rendimientos.
Aunque generalmente en menor grado, los tietanos experimentan muchas de las reacciones de apertura de sus homlogos de tres miembros,
siendo en este sentido susceptibles al ataque de electrilos como cloro, bromuro de alilo, etc ...
141
142
1. La sntesis de Gabriel falla en la preparacin de tetraalquilaziridinas,
debido a la diicultad de obtener las cloraminas necesarias. En estos
casos se utiliza un procedimiento alternativo que conlleva tres etapas:
Se pide completar la reaccin.

2. En el apartado 3.2.2.1 se hace referencia a la distinta forma de reaccionar que tienen las aminas secundarias y las aziridinas con los
aldehdos. Recuerda como transcurre la reaccin en el caso de las
aminas?
3. Un ejemplo de reaccin de apertura de oxaziridinas es la hidrlisis catalizada por cidos, hidrlisis que puede transcurrir por dos caminos
diferentes en funcin de la naturaleza de los sustituyentes, y que implica ruptura, bien del enlace cO o del nO. completar el siguiente
esquema que representa la hidrlisis cida de una oxaziridina con
ruptura del enlace cO.
4. completar las siguientes reacciones indicando excepto en d), el nombre del o de los productos que se forman:
143
QUMICA HETEROCCLICA
a)
b)
c)
d)
e)
5. Completar la siguiente reaccin indicando si el producto resultante presenta o no actividad ptica.
144
pticamente activo
SS

1.
A: 2cloro2,3dimetil3nitrosobutano
B: 2cloro2,3dimetil3aminobutano
2.
(1)
Cuando se adicionan aminas secundarias a aldehdos o cetonas, los

hemiaminales N,Ndisustituidos (1) no pueden perder agua y pasar a
iminas, por lo que es posible aislarlos. Sin embargo son, generalmente, inestables y bajo las condiciones de reaccin siguen normalmente
reaccionando.
As:
Si no hay hidrgenos en , (1) se convierte en el aminal (2) que es
ms estable.
(1)
(2)
145
QUMICA HETEROCCLICA
Si por el contrario hay hidrgenos en , se puede eliminar agua a

partir de (1) o R2NH a partir de (2) para dar una enamina (3).
(3)
Este es el procedimiento ms comn para preparar enaminas.

3.
4.
a)
7etoxicarbonil7azabiciclo[4.1.0]heptano
146
b)
oxirano2carboxamida
c)
cis2buteno
d)
147
QUMICA HETEROCCLICA
e)
4cloro2butanol
3cloro1butanol
5.
La apertura del anillo de aziridinas por reaccin con nucleilos transcurre en gran medida con inversin de la coniguracin en el lugar de ataque.
La inversin de la coniguracin en uno de los carbonos de la aziridina
de partida como resultado de la reaccin origina un producto meso, de coniguracin rS y por tanto pticamente inactivo.
148
Tema 4
Heterociclos de cinco eslabones (I)

Objetivos
4.1. Introduccin
4.2. Pirrol, furano y tiofeno: caractersticas generales
4.3. Pirroles
4.4. Furanos
4.5. Tiofenos
4.6. Indoles
4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos
4.8. Heterociclos benzo [c] condensados
OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema abordaremos el estudio de la qumica de los compuestos heterocclicos de cinco eslabones conteniendo un heterotomo y el mximo nmero de insaturaciones as como la de sus benzoderivados ms importantes,
en base a su carcter aromtico y a su reactividad.
1. Conocer la estructura y nomenclatura de estos heterociclos.
2. Justiicar la facilidad que presentan estos heterociclos en dar reacciones de sustitucin, adicin electrila, o cicloadicin Diels-Alder en
funcin de su aromaticidad, comparativamente con el benceno.
3. Distinguir la posicin ms favorable del anillo frente a las reacciones de
sustitucin electrila.
4. Establecer la falta de reactividad de estos heterociclos frente a reactivos
nucleilos.
5. Determinar, a partir de la inluencia del anillo o de las caractersticas
propias del sustituyente la reactividad de los principales derivados sustituidos de estos heterociclos.
6. Establecer las analogas y diferencias ms importantes que existen entre el pirrol y su homlogo el indol.
7. Conocer las diferencias que existen a nivel de reactividad con electrilos, entre los heterociclos benzo [b] y benzo [c] condensados.
8. Conocer los procedimientos de sntesis ms importantes de estos heterociclos.
4.1. INTRODUCCIN
En este captulo veremos la qumica de los principales heterociclos de
cinco eslabones conteniendo un heterotomo: pirrol (1), furano (2) y tiofeno (3), as como la de sus benzoderivados. Recuerde que segn lo estudiado en el Tema 1, estos compuestos se pueden considerar como aromticos
en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades fsicas y su energa
de resonancia. Asimismo, todos ellos tienen un exceso de electrones ,
debido a que los cinco tomos con hibridacin sp2 pueden soportar seis
electrones (un electrn de cada uno de los orbitales p de los carbonos
y dos electrones del orbital p del heterotomo).
(1)
(2)
(3)
4.2. PIRROL, FURANO Y TIOFENO: CARACTERSTICAS

GENERALES
4.2.1. Formas resonantes
De acuerdo con el mtodo de enlaces de valencia estos compuestos se
pueden describir como hbridos de resonancia con las siguientes formas cannicas, cmo vimos en la seccin (1.4.3).
151
QUMICA HETEROCCLICA
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
X = NH, O, S
De estas formas, la (a) al no existir separacin de cargas y las (b) y (c)
con estructura de iluro son las que ms contribuyen a la estructura hbrida
real del compuesto.
4.2.2. Reactividad
A causa del exceso electrnico existente en el anillo, estos compuestos
presentan ciertas analogas en cuanto a reactividad, por un lado con compuestos aromticos como anilina y fenol o con enaminas y teres enlicos o
tioenlicos, y por otro con dienos conjugados con el heterotomo apropiado
en la posicin 1. Su comportamiento como nucleilos, es funcin de su
energa de resonancia.
Teniendo en cuenta que los datos de energas de resonancia indican una
disminucion de la aromaticidad en el orden:
benceno > tiofeno > pirrol > furano
resulta fcil comprender que el pirrol y el tiofeno den preferentemente reacciones de sustitucin electrila y que el furano tenga una tendencia mayor
a dar reacciones de adicin.
El orden de reactividad, en general, frente a agentes electrilos es:
pirrol > furano > tiofeno > benceno
152
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
Orden que se pone de maniiesto si se comparan las velocidades relativas

de reaccin de estos heterociclos con el anhdrido triluoractico.
velocidad relativa
NH
O
S
5,3 107
1,4 102
1
A su vez todos ellos son ms reactivos que el benceno, debido a que la cesin de electrones por parte del heterotomo, hace que los carbonos tengan
un exceso de densidad electrnica.
4.2.3. Sustitucin electrfila

La sustitucin electrila ocurre preferentemente en el carbono 2. Esto
es debido a que el in que se forma como intermedio es ms estable que
el in que se formara si el electrilo atacara a la posicin3 (tres formas
resonantes frente a dos).
4.2.4. Efecto del sustituyente

A diferencia del benceno donde la posicin de ataque por un electrilo
est determinada prcticamente por las caractersticas del grupo presente,
en el pirrol, furano y tiofeno, adems de este factor hay que considerar tambin el efecto dirigente del heterotomo.
153
QUMICA HETEROCCLICA
A continuacin veremos, de forma general, pues existen excepciones,

la/s posicin/es preferentes en las que entrar un segundo sustituyente.
Sustituyente atractor de electrones en el C2.
Un sustituyente de esta naturaleza favorece la sustitucin electrila en la
posicin 4, mientras que el heterotomo del anillo lo hace en la posicin 5.
La proporcin de los productos depender tanto de la capacidad relativa de ambos factores, de controlar la reaccin de sustitucin, como de la
selectividad del reactivo atacante. De forma general el furano da productos
resultantes de una sustitucin en 5, mientras que el tiofeno y el pirrol dan
mezclas de los ismeros 2,5 y 2,4.
Sustituyente dador de electrones en el C2.
La presencia de un grupo dador de electrones en el C2 del furano da
productos 2,5disustituidos mientras que en el tiofeno y pirrol se producen
mezclas de derivados 2,5 y 2,3. El derivado 2,5 ser mayoritario ya que la
posicin a est favorecida por el efecto del sustituyente y del anillo, mientras que la posicin solo lo est por el efecto del sustituyente.
Sustituyente atractor de electrones en el C3.
En este caso el electrilo atacante entrar en la posicin mas alejada
del sustituyente en 3.
Sustituyente dador de electrones en el C3.
Estos sustituyentes orientan al electrilo entrante a la posicin adyacente.
La presencia de grupos voluminosos como puede ocurrir en el caso de
los derivados alqulicos, hace que la diferencia en cuanto a reactividad de
las posiciones 2 y 5 sea muy pequea y por tanto que se produzcan mezclas
de productos 2,3 y 2,4 disustituidos.
(En este punto, intenten resolver el ejercicio de autocomprobacin 1).
4.3. PIRROLES
El pirrol es un lquido incoloro (p.e. = 129 C}, con un olor bastante parecido al de la anilina y que al igual que sta se oscurece con la luz y el aire.
154
A causa de la separacin de cargas, el pirrol es una molcula polar con

un momento dipolar () dirigido desde el nitrgeno al carbono, sentido que
es contrario al de la pirrolidina (4) donde no existen formas resonantes y su
momento () es debido exclusivamente a efectos inductivos
(4)
El pirrol es una base dbil, ya que la formacin de una sal conllevara

prdida del caracter aromtico.
La estructura del catin formado en medio cido corresponde a la frmula (5) en la que la protonacin ocurre en el tomo de carbono en .
pKa = 3,60
(5)
Es por tanto una base ms dbil que la anilina (pKa=4,6) y la piridina

(pKa=5,2) donde el par de electrones libres implicado en la resonancia, no
es imprescindible para mantener el sistema de 6 electrones . Por supuesto
los Nalquilpirroles sern bases ms fuertes que el pirrol y, al contrario, si
el anillo tiene sustituyentes atractores de electrones, el compuesto ser una
base ms dbil que el pirrol.
El pirrol es tambin un cido dbil (pKa=17,5) de fuerza comparable
a la del metanol. Puede formar sales por reaccin con magnesianos o con
Na o K en un disolvente inerte. Estos pirroles Nmetalados son, como
veremos a continuacin muy importantes para la obtencin de derivados
Nsustituidos.
Otras propiedades fsicas como: distancia de enlace, energa de resonancia, etc., as como su estructura fueron discutidas en el tema 1.
155
QUMICA HETEROCCLICA
4.3.1. Sntesis del anillo

Las reacciones de ciclacin son generalmente la base de los mtodos
ms empleados en la sntesis del pirrol.
Sntesis de Knorr
Es el procedimiento ms importante y ms utilizado y consiste en la reaccin entre una aminocetona (6) y un cetoester (7) o un compuesto
dicarbonilico.
(6)
(7)
Las aminocetonas, debido a su inestabilidad, se generan in situ por

nitrosacin de una cetona y posterior reduccin.
oximinocetona
(6)
La introduccin de sustituyentes alquilo y arilo, permite la obtencin de

los correspondientes pirroles Nsustituidos.
Sntesis de PaalKnorr
Permite la obtencin de pirroles NH, Nalquil, Nhidroxi y Namino
por reaccin de un compuesto 1,4dicarbonlico (8) y amoniaco, amina primaria, hidroxilamina e hidrazina respectivamente.
156
(8)
90%
Sntesis de Hantzsch
Reaccin de condensacin entre halocetonas (9) y cetoesteres (10),
en presencia de amoniaco o de una amina primaria.
(10)
(11)
(9)
Esta reaccin es una modiicacin de la sntesis de FeistBenary que

veremos para furanos (4.4.1) y transcurre probablemente con formacin de
una enamina (11).
Existen otros procedimientos de sntesis, que a diferencia de los tres anteriormente descritos, permiten la obtencin, de forma directa, de pirroles
con una o ambas posiciones libres.
La condensacin de cetonas con la monoN,Ndimetilhidrazona del
glioxal (12) conduce a la obtencin de pirroles 2,3disustituidos.
157
QUMICA HETEROCCLICA
(12)
La condensacin del tosilmetilisocianuro (13) con alquenos que posean sustituyentes atractores de electrones permite la obtencin de pirroles
3,4disustituidos.
4.3.2. Reactividad
4.3.2.1. Reacciones de sustitucin electrfila
Los pirroles son muy susceptibles al ataque de reactivos electrilos,
siendo su reactividad muy parecida a la de fenoles y anilinas.
158
Sustitucin en el nitrgeno
Se han aislado compuestos Nsustituidos por reaccin de aniones pirrolatos con reactivos electrilos. La Nsustitucin est favorecida por el empleo de: a) disolventes dipolares aprticos, b) electrilos fuertes y c) sales
potsicas con preferencia a las sdicas o a las de litio, es decir, por todas
aquellas condiciones que favorezcan la disociacin de la sal.
As:
mientras que:
70%
Reaccin con cidos

El pirrol y los pirroles N y C alquilsustituidos se polimerizan fcilmente
en medio cido fuerte, siendo la especie protonada (14) producida en menor
concentracin que (5), aunque ms reactiva, la que acta como electrilo
en la reaccin de polimerizacin.
(5)
(14)
(En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobacin 2).
159
QUMICA HETEROCCLICA
Nitracin
51%
13%
Sulfonacin
En esta reaccin, igual que en la nitracin, es necesario utilizar reactivos
poco cidos para evitar las reacciones de polimerizacin.
90%
La sulfonacin ocurre en cuando ambas posiciones estn bloqueadas.

Halogenacin
La halogenacin transcurre de forma rpida, obteniendose normalmente derivados tetrasustituidos.
160
Solo con reactivos especiales y condiciones muy suaves es posible obtener derivados monohalogenados, aunque son compuestos muy inestables.
Acilacin
El procedimiento mas general para la introduccin de un grupo formilo
es la reaccin de VilsmeierHaack.
78-79%
+
La reaccin de HoubenHoesch (RCN / HCl) en la que la especie RCNH
actua como electrilo o la de Gattermann (Zn(CN)2 / HCl), slo pueden
utilizarse con derivados di y trialquil sustituidos debido a las condiciones
fuertemente cidas.
La acilacin de pirroles a travs de una reaccin de FriedelCrafts es

efectiva solo cuando en el anillo existen grupos atractores de electrones. En
161
QUMICA HETEROCCLICA
ausencia de estos sustituyentes los cidos de Lewis inducen polimerizacin.

El pirrol no sustituido reacciona, sin embargo, con anhdrido actico en
medio bsico y a temperaturas 150 200 C para dar 2 y 3 acetilpirrol en
proporcin 4:1.
Condensacin con aldehdos y cetonas
El color rojo que se observa en la reaccin del pdimetilamino benzaldehdo con pirroles que tengan alguna posicin libre en el anillo, constituye
la base del test de Ehrlich para heterociclos excedentes, y es debido a la
formacin del catin (16).
(16)
(15)
Cuando la reaccin se realiza con aldehdos o cetonas ms simples, se

forma tambin el catin (15), que al no estar estabilizado por resonancia
con el grupo dimetilamino en posicin para del grupo fenilo, acta como
electrilo frente a otras molculas de pirrol dando lugar generalmente a
polmeros.
Reaccin con sales de diazonio
Ocurre de forma rpida entre pirroles y sales de benceno diazonio, en
medio bsico.
162
En condiciones fuertemente bsicas se forma el derivado disustituido.

Carboxilacin
Ocurre fcilmente bajo presin y de forma paralela a la carboxilacin de
fenoles.
Esta reaccin y la anterior de acoplamiento transcurren va desprotonacin debido al medio bsico.

4.3.2.2. Reacciones con reactivos nuclefilos
Las reacciones del pirrol con nucleilos, debido a su caracter excedente, se producen slo cuando existen sustituyentes atractores de electrones
en el anillo.
4.3.2.3. Reacciones de oxidacin y de reduccin
Los pirroles expuestos al aire se oxidan fcilmente formando polmeros
coloreados. La presencia de sustituyentes dadores de electrones aumenta la
163
QUMICA HETEROCCLICA
susceptibilidad de estos compuestos a la oxidacin, mientras que aquellos

con grupos atractores son relativamente inertes.
El tratamiento de pirrol con perxido de hidrgeno / piridina a pH (46),
da lugar a la formacin de una mezcla tautmera de pirrolin2onas (17) y
(18) en proporcin 1:9.
3 pirrolin2ona
(18)
4 pirrolin2ona
(17)
Cuando las condiciones de oxidacin son ms vigorosas o se utilizan

otros oxidantes como CrO3 / H2SO4 se suelen producir succinimidas sustituidas (19).
(19)
Por tratarse de heterociclos excedentes, los pirroles no se reducen

fcilmente. Son resistentes a agentes como hidruro de litio y aluminio y
metales en amonaco lquido o etanol, pero por hidrogenacin cataltica
con platino, paladio o nquel Raney a temperaturas y presiones moderadas se transforman en pirrolidinas. Si el tratamiento es con zinc en medio
cido se forman principalmente 3pirrolinas.
164
4.3.2.4. Reacciones de adicin y cicloadicin

Los pirroles, normalmente, no experimentan reacciones de Diels-Alder;
la reaccin tpica con ilodienos (20) es una sustitucin electrila en .
(20)
En general, los derivados pirrlicos Nalquil, Naril y Nmetoxicarbonil son los que muestran mayor tendencia a dar reacciones de cicloadicin1,4.
(22)
El tratamiento de pirrol con diclorocarbeno conduce a una mezcla de

2formilpirrol (22) y 3cloropiridina (21) (reaccin de ReimerTiemann).
En este caso se ha producido ampliacin del ciclo de cinco a uno de seis
eslabones.
165
QUMICA HETEROCCLICA
4.3.3. Pirroles sustituidos

Derivados carbonlicos
La desactivacin del grupo carbonilo por el sistema del anillo, hace
que los derivados y carbonlicos muestren menos reactividad hacia reactivos nucleilos que el benzaldehdo.
166
Esta es la razn que justiica que reacciones tpicas de aldehdos como la

formacin de cianhdrinas y la condensacin de Perkin (reaccin con anhdridos) fallen en estos compuestos. y que otras se produzcan ms lentamente.
Derivados carboxlicos
Estos compuestos se descarboxilan con bastante facilidad.
Derivados alqulicos
La presencia de un sustituyente alquilo facilita la sustitucin electrila
en el anillo, siendo factible la acilacin de (23) con anhdrido actico sin
catalizadores.
(23)
Cuando el anillo est totalmente sustituido el grupo metilo puede halogenarse fcilmente a temperaturas reducidas.
Derivados hidroxilados
Tanto el pirrol2ol como el pirrol3ol existen preferentemente en la
forma tautmera ceto.
(En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobacin 3).
167
QUMICA HETEROCCLICA
En algunos casos, sin embargo, predomina la forma hidroxi, como en

(24) debido a la posibilidad de formacin de enlaces de hidrgeno intramoleculares
(24)
4.3.4. Derivados pirrlicos

El pirrol es un heterociclo muy importante ya que su estructura se encuentra formando parte, entre otros de la hemina (pigmento respiratorio de
la sangre), la cloroila a (pigmento fotosinttico de las plantas). La vitamina
B12 y pigmentos biliares como la bilirrubina responsable del color amarillo
que toma la piel en los enfermos de ictericia.
4.4. FURANOS
Los furanos son compuestos poco estables, y voltiles. El furano es un
lquido (p. e.=31 C), ligeramente soluble en agua y precursor de muchos
disolventes tetrahidrofurnicos.
Tiene un momento dipolar, dirigido desde el anillo al heterotomo (sentido opuesto al del pirrol), debido al predominio del efecto inductivo del
oxgeno sobre la polarizacin de la nube electrnica .
(25)
168
El valor de es, sin embargo, menor que en el tetrahidrofurano (25)

donde existe ese efecto de polarizacin.
La electronegatividad del oxgeno, mayor que la del nitrgeno, hace que
las formas cannicas be (4.2.1) con carga positiva sobre el heterotomo
tengan una participacin muy pequea en la estructura real del compuesto;
la deslocalizacin electrnica y por tanto la aromaticidad es menor en el
furano que en el pirrol.

Sntesis de PaalKnorr
Reaccin de ciclacin de compuestos 1,4dicarbonlicos (26) en presencia de un catalizador cido como xido de fsforo (V), cido sulfrico, etc.
(26)
Igual que ocurra en el caso del pirrol, esta sntesis est limitada por la
disponibilidad de los compuestos 1,4dicarbonlicos.
Sntesis de FeistBenary
Reaccin de compuestos 1,3dicarbonlicos (27) y haloaldehdos o
cetonas (28) en presencia de una base, a excepcin del amoniaco o las aminas primarias. El mecanismo, propablemente, transcurre por condensacin
aldlica con el grupo carbonilo del compuesto halogenado.
169
QUMICA HETEROCCLICA
(28)
(27)
Adems de estos mtodos clsicos de sntesis, es posible obtener furanos

a partir de un compuesto heterocclico, el furfural o 2furanocarboxaldehdo, (29) por reduccin, oxidacin, sustitucin o prdida del grupo aldehdo
por calor en fase gaseosa.
(29)
4.4.2. Reactividad
El furano aunque menos reactivo que el pirrol, debido a que el oxgeno
soporta peor la carga positiva, es un heterociclo rico en electrones y por
tanto reacciona tambin con agentes electrilos.
Debido, sin embargo, a su menor aromaticidad tiene ms tendencia a
dar productos de adicin que de sustitucin. En general, si el ataque electrilo al furano se realiza en presencia de un nucleilo, predominan las
reacciones de adicin especialmente a bajas temperaturas.
Reaccin con cidos
170
El furano se polimeriza rpidamente, en contacto con cido sulfrico

concentrado o con cidos fuertes de Lewis, reaccionando, sin embargo, lentamente cuando se trata con cido clorhdrico concentrado o disuelto en un
disolvente hidroxlico.
Cuando el tratamiento se realiza con disoluciones acuosas de cidos minerales en caliente, se obtienen compuestos 1,4dicarbonlicos por apertura
del anillo.
(30)
(31)
El furano se protona ms fcilmente en la posicin 2. Sin embargo, igual

que ocurra en el pirrol, el catin (31), ms reactivo que (30) es el que adiciona agua, y conduce a la apertura del anillo.
Nitracin
(a) Adicineliminacin
(32)
35%
(b) Sustitucin
(33)
14%
171
QUMICA HETEROCCLICA
Cuando el ataque electrilo se realiza en presencia de un agente nucleilo (situacin a), y especialmente a bajas temperaturas, se forma un intermedio 2,5disustituido (32), el cual, mediante una eliminacin, conduce a
un producto de sustitucin.
En ausencia de un nucleilo efectivo (situacin b), el catin (33) se desprotona dando tambin 2nitrofurano, pero a travs de un mecanismo de
sustitucin.
Sulfonacin
41%
15%
La utilizacin, igual que en el pirrol, de reactivos fuertemente cidos

conducira a la descomposicin del furano.
Halogenacin
Si la halogenacin se realiza en etanol a 40 C se forma el aducto (34),

resultado de un mecanismo de adicineliminacin,
(34)
mientras que si el tratamiento es con Cl2 o Br2 a temperatura ambiente se

originan productos polihalogenados.
172
El furano puede acetilarse (CH3COOCOCH3 / SnCl 4) y formilarse

((CH 3) 2NCHO / POCl3) aunque no reacciona con sales de diazonio. Las reacciones con aldehdos y cetonas originan generalmente polmeros.
4.4.2.2. Reacciones de sustitucin nuclefila
De la misma forma que en el benceno, la presencia en el furano de grupos atractores de electrones (NO2, COOH, etc...) hace posible la sustitucin nucleila.
4.4.2.3. Reacciones con agentes reductores

La mejor forma de reducir el furano a tetrahidrofurano es con nquel
Raney.

El furano reacciona con ilodienos potentes como el anhdrido maleico (35) o el bencino, mediante una reaccin de DielsAlder (cicloadicin
[4 + 2]).
(35)
173
QUMICA HETEROCCLICA
o con carbenos generados fotolticamente (cicloadicin [2 + 1]).
4.4.2.5. Reacciones de apertura del anillo

El anillo de furano se abre ms fcilmente que el del pirrol, conduciendo
a compuestos 1,4dicarbonlicos cuando reacciona con cidos minerales
diluidos (reaccin inversa a la de sntesis de PaalKnorr).
86-90%
4.4.3. Furanos sustituidos

La reactividad de los furanos sustituidos en posicin 2 est inluenciada
por las propiedades electrnicas del anillo
Igual que ocurra en el pirrol (4.3.3), la desactivacin del grupo carbonilo por el sistema del anillo hace que la reactividad de los carbonil-furanos
174
hacia reactivos nucleilos sea menor que la de los aldehdos y cetonas alifticos.
El furano2carboxaldehdo, conocido como furfural, es el derivado
ms importante. Da la reaccin de Cannizaro y se oxida fcilmente con
xido de plata.
Se descarboxilan con facilidad sobre todo los cidos 2furoicos.
Estos derivados se encuentran casi totalmente en la forma ceto.
(ms estable)
La reactividad de los 2oxofuranos es equivalente a la de lactonas no

saturadas.
175
QUMICA HETEROCCLICA
4.4.4. Furanos. Productos naturales y derivados

La mayora de los productos naturales con un anillo de furano, como
(36), tienen carcter terpenoide.
(36)
(37)
Muchos de sus derivados destacan por su importancia como agentes

quimioterpicos. Por ejemplo, la Nitrofurazona (37) se utiliza como bactericida y el Nifurtimox (38) como antiparasitario frente a trypanosoma cruzi.
(38)
4.5. TIOFENOS
Los tiofenos ms sencillos son lquidos estables con algunas propiedades
fsicas, como puntos de ebullicin, muy parecidas a las de los correspondientes derivados bencnicos.
El valor del momento dipolar, dirigido desde el anillo al heterotomo, es
parecido al del furano. En principio esto es extrao, ya que la participacin
de las formas resonantes (be) (4.2.1) es mayor en el tiofeno, debido a que
el S es menos electronegativo que el O y por tanto soporta mejor la carga
positiva. Este hecho se puede explicar, sin embargo, teniendo en cuenta que
el S al pertenecer al segundo perodo del Sistema Peridico, puede formar
cuatro enlaces utilizando sus orbitales d.Segn esto se puede describir al
tiofeno como hbrido de resonancia con las siguientes formas cannicas.
176
(f)
(g)
(h)
(i)
(j)
Estas formas cannicas (gj) se oponen a las anteriormente mencionadas dando lugar a un valor de ms pequeo de lo esperado.

Industrialmente los tiofenos se sintetizan a partir de un hidrocarburo
aliftico lineal y azufre elemental o S2C, a temperaturas de 200700 C y en
presencia de catalizadores.
Los procedimientos ms importantes de sntesis en el laboratorio estn
basados en reacciones de ciclacin. Entre ellos se encuentran:
Sntesis de Paal
Reaccin entre compuestos 1,4dicarbonlicos (39) y sulfuro de fsforo (V).
(39)
Aunque los rendimientos obtenidos no son muy altos, es un buen procedimiento para obtener tiofenos 2,5disustituidos.
177
QUMICA HETEROCCLICA
Ciclacin de diacetilenos
Sntesis de Hinsberg
A partir de tiodiacetatos (41) y compuestos 1,2dicarbonlicos (40).
(40)
(41)
Este procedimiento incluye dos condensaciones aldlicas consecutivas,

y es apropiado para la sntesis de tiofenos 3,4disustituidos.
Sntesis de Fiesselmann
Reaccin entre mercaptoacetatos (42) y compuestos 1,3dicarbonlicos
o steres acetilnicos conjugados (43).
(43)
178
(42)
4.5.2. Reactividad
Debido a su gran carcter aromtico, el tiofeno tiende a dar reacciones
de sustitucin electrila, sustitucin que, salvo algunas excepciones como
la nitracin, ocurre preferentemente en la posicin2. La sustitucin en la
posicin3 es prcticamente despreciable, de la misma forma que el ataque
electrilo al tomo de azufre tampoco es una reaccin comn.
Sin embargo, es menos reactivo que el furano y el pirrol, lo cual es debido a:
La participacin de los orbitales d
A su mayor aromaticidad, lo que diiculta la formacin del in intermedio (4.2.3) que implica prdida de dicha aromatiddad.
Reaccin con cidos
El tiofeno es estable a la accin de cidos minerales acuosos, aunque no
a la de cidos minerales anhidros. As, en presencia de cido sulfrico del
100% da lugar a un polmero amorfo y tratado con cido fosfrico en condiciones suaves conduce a la formacin de un trmero.
179
QUMICA HETEROCCLICA
Con la mayora de las mezclas nitrantes, el tiofeno reacciona violentamente. En condiciones ms suaves se obtienen mezclas de derivados 2 y 3
sustituidos en proporcin 6:1.
Cuando se trata con tetraluoroborato de nitronio en ter, se obtiene el

2nitrotiofeno en un 91%.
Sulfonacin
Debido a su mayor estabilidad en medio cido, puede ser sulfonado con
cido sulfrico del 95%.
Halogenacin
La utilizacin de Cl2 o Br2 da lugar a tiofenos polihalogenados. Sin embargo, con Br2 y cido actico o Nbromosuccinimida se obtienen derivados monobromados con buenos rendimientos.
180
42%
10%
Acilacin
Tanto la reaccin de Vilsmeier como la de FriedelCrafts con AlCl3 o
SnCl4 como catalizadores, conducen a la obtencin de derivados sustituidos con buenos rendimientos.
El tiofeno no reacciona con sales de diazonio, y con aldehdos y cetonas

da lugar a reacciones de polimerizacin.
4.5.2.2. Reacciones de sustitucin nucleflla
Los tiofenos con grupos atractores de electrones en el anillo, especialmente nitro, reaccionan con nucleilos ms rpidamente que los correspondientes derivados bencnicos.
4.5.2.3. Reacciones con agentes oxidantes y reductores

El anillo de tiofeno es estable frente a oxidantes de accin moderada. Sin
embargo, con reactivos ms oxidantes como cido ntrico se rompe, dando
generalmente cidos maleico y oxlico y cido sulfrico.
Debido a su mayor aromaticidad y al envenenamiento de los catalizadores
por el azufre, el tiofeno se reduce con ms diicultad que el furano y el pirrol.
Cuando se trata con NiRaney en un disolvente inerte, se produce una
reduccin con prdida de azufre.
181
QUMICA HETEROCCLICA

El tiofeno puede dar reacciones de DielsAlder con ilodienos fuertemente activados. Reacciona, por ejemplo, con anhdrido maleico a altas
temperaturas y presiones, con bencino y con acetilenos activados como el
dicianoacetileno.
(44)
Debido a la inestablidad del aducto (44), se obtiene naftaleno como producto mayoritario.
Con carbenos como el que se forma a partir del diazoacetato de etilo
N2CHCO2Et, da lugar a un derivado ciclopropnico.
4.5.3. Tiofenos sustituidos

Los tiofenos sustituidos son ms parecidos en cuanto a reactividad a los
homlogos derivados bencnicos que a los pirroles y furanos.
Estos compuestos se reducen fcilmente con N2H4 / KOH y calor (reduccin de WolffKishner) o con ZnHg / HCl (reduccin de Clemmensen) y
182
dan las reacciones tpicas de aldehdos y cetonas aromticas (reaccin de

Cannizaro, condensacin benzonica, etc...).
La descarboxilacin igual que en el caso de los cidos benzoicos requiere
condiciones enrgicas.
(no detectable)
(no detectable)
2(5H)tiofenona
Los 3hidroxitiofenos son menos estables y existen predominantemente

en la forma tautmera hidroxi.
3hidroxitiofeno
3(2H)tiofenona
Nota: El grupo OH en los derivados hidroxilados del tiofeno se indica

como preijo. As, el compuesto
es el 3hidroxitiofeno y
no el tiofenol, nombre que correspondera al C6H5SH.
183
QUMICA HETEROCCLICA
4.5.4. Tiofeno. Productos naturales y derivados

El tiofeno se encuentra formando parte de productos naturales aislados
de plantas.
Sin embargo, tiene ms importancia como componente de productos
farmacuticos. El Banminth (45), por ejemplo, es un antihelmntico muy
utilizado en animales. Entre los derivados naturales se encuentra la vitamina H o biotina (46).
(46)
(45)
4.6. INDOLES
Indol es el nombre comn con el que se conoce al 1hbenzo[b]pirrol,
representado por la estructura (47).
1Hbenzo[b]pirrol

(47)
2Hbenzo[c]pirrol o
(2Hisoindol)
(48)
benzo[a]pirrol o
indolizina
(49)
Existen ismeros del indol (48), (49) que son muy comunes; de ellos el
correspondiente a la estructura (48) ser tratado ms adelante.
De acuerdo con el mtodo de enlaces de valencia, estos compuestos se
pueden describir como hbridos de resonancia con las siguientes formas
cannicas.
184
(I)
(II)
(III)
(V)
(IV)
De ellas las (I), (II) y (III) son las ms importantes, ya que no implican
prdida de la aromaticidad del anillo bencnico.
De forma similar al pirrol, el indol es:
dbilmente cido (pKa =16,97)
dbilmente bsico
atacable por reactivos electrilos, siendo la reactividad de ambos

muy parecida
resistente a reactivos nucleilos
La diferencia principal entre ambos compuestos es que frente a reactivos electrilos, el indol reacciona en el C3 (4.6.2) mientras que el pirrol lo
hace con preferencia en el C2 (4.3.2).
185
QUMICA HETEROCCLICA

Los mtodos de sntesis ms importantes se basan en reacciones de ciclacin.
Sntesis de Fischer
Es el procedimiento ms importante y ms ampliamente utilizado y consiste en la ciclacin de fenilhidrazonas (50) por calentamiento, en presencia
de catalizadores como cloruro de zinc, triluoruro de boro, cidos polifosfricos, etc...
(50)
En la ciclacin se pierde el tomo de nitrgeno ms alejado al anillo

bencnico.
Un inconveniente de esta sntesis es que si la fenilhidrazona de partida
es asimtrica se pueden formar mezclas de indoles. Se sabe sin embargo
que la direccin de cierre se puede controlar segn el disolvente y cido ele-
186
gidos y que, generalmente, predomina el derivado indlico que resulta de la

formacin de la enamina ms sustituida.
Sntesis de Bischler
Reaccin de ciclacin de una arilaminocetona (51) catalizada por un
cido.
(51)
R = R1
Cuando los sustituyentes son diferentes, se pueden obtener mezclas de

indoles.
187
QUMICA HETEROCCLICA
Sntesis de Reissert
Reaccin que aprovecha la reactividad del metilo contiguo al grupo nitro y que es til para la obtencin de indoles no sustituidos en C2, C3.
Sntesis de Madelung
Reaccin entre otoluidinas (52) y un cido carboxlico, catalizada por
una base (NaNH2 o NaOBut).
(52)
188
Sntesis de Nenitzescu
Condensacin de 1,4benzoquinonas (53) con 3aminocrotonatos (54)
y posterior ciclacin.
(53)
(54)
Esta reaccin es muy til para la obtencin de 5hidroxiindoles.
4.6.2. Reactividad
Sustitucin en el nitrgeno
Los indoles Nmetalados son reactivos nucleilos y pueden reaccionar
con electrilos en el N o en el C3. Las condiciones que favorecen la Nsustitucin son las mismas que en el pirrol.
189
QUMICA HETEROCCLICA
Los reactivos electrilos atacan normalmente al anillo de cinco eslabones con preferencia al de seis y lo hacen en el C3, es decir, en posicin
respecto al nitrgeno, igual que en las enaminas.
El catin formado por ataque electrilo al C3 es ms estable que el

formado por ataque al C2, ya que puede deslocalizar la carga positiva sin
destruir la aromaticidad del anillo bencnico.
Si la posicin 3 est ya ocupada, el ataque electrilo, produce inicialmente el derivado 3,3disustituido, que por reordenacin puede conducir
al derivado 2,3disustituido. No existen, sin embargo, evidencias de ataque
directo a la posicin 2 de indoles sustituidos en el C3.
190
Cuando en la posicin 1, 2 o 3 existen sustituyentes atractores de electrones, el heterociclo se vuelve menos susceptible al ataque de electrilos y
la sustitucin se produce en el anillo de seis, siendo, generalmente, el orden
de reactividad en cuanto a posicin:
6>4>5>7
La presencia de un grupo amino o hidroxi en el anillo bencnico hace

que la sustitucin electrila se produzca en dicho anillo, aunque las posiciones ms reactivas del heterociclo estn sin sustituir.
Nitracin
La nitracin del indol y de 1 y 3 metilindoles con mezcla sulfontrica da
lugar a la formacin de polmeros, obtenindose, sin embargo, los correspondientes derivados nitrados por reaccin con nitrato de benzoilo a bajas
temperaturas.
35%
bajo rendimiento
En contraste con lo anterior, los 2alquil y 2arilindoles, debido a su resistencia a la polimerizacin pueden ser nitrados en condiciones ms enrgicas.
191
QUMICA HETEROCCLICA
85%
Nota: La mayor resistencia a la polimerizacin de los 2alquilindoles se

debe probablemente a que el catin (55) es menos electrilo que el
(56), adems del impedimento estrico existente.
(55)
(56)
Sulfonacin
1)
2)

192
70%
Halogenacin
NBS = Nbromosuccinimida
Los 3haloindoles son relativamente estables a pH alto, sin embargo,

cuando la reaccin transcurre en medios prticos, se obtienen oxoindoles
(57).
(57)
Acilacin
La reaccin de Vilsmeier, igual que en pirroles, es el mejor procedimiento para obtener 3formilindoles.
193
QUMICA HETEROCCLICA
El indol reacciona con anhdrido actico / cido actico a temperaturas

superiores a 100 C, para dar mezclas de 1,3diacetitindol y 3acetilindol.
y con anhdrido actico / acetato sdico para dar exclusivamente Nacetilindol.

Igual que el pirrol, el indol reacciona con el pmetilaminobenzaldehdo
(reaccin de Ehrlich); con cloruro de fenildiazonio forma 3fenilazoderivados aunque con bajo rendimiento.
4.6.2.2. Reacciones de oxidacinreduccin

Los indoles se oxidan con bastante facilidad y en muchos casos con apertura del anillo heterociclco. La reduccin puede hacerse selectivamente en
el heterociclo o en el anillo bencnico.
(reduccin de Birch)
4,7- dihidroindol
(58)
indolina
(59)
194
4.6.2.3. Reacciones de sustitucin nuclefila y de cicloadicin

Los indoles, excepto aquellos con sustituyentes atractores de electrones
en el anillo, son relativamente inertes a las reacciones de sustitucin nucleilas y tampoco reaccionan con ilodienos, debido a que se producira
prdida de aromaticidad.
4.6.3. Indoles sustituidos

El carcter dador de electrones del ncleo del indol ejerce una gran inluencia en las propiedades de los sustituyentes del heterociclo, sobre todo
de los que estn en posicin 3.
Un ejemplo de este efecto es la facilidad con que se reduce el indolilmetanol (60) a 3metilindol.
(60)
Los 2 y 3carboxiindoles se descarboxilan fcilmente por calor en medio
cido.
195
QUMICA HETEROCCLICA
El indol2ol y el indol3ol existen predominantemente en la forma
ceto.
oxindol (casi 100%)

(61)
indoxilo (mayoritario pero no 100%)

(62)
La qumica de estos compuestos est basada en la acidez de los hidrgenos respecto al grupo carbonilo.
196
4.6.4. Indoles. Productos naturales y derivados

La unidad del indol se encuentra formando parte de muchos productos
naturales. El triptfano (63) es un aminocido esencial, constituyente de
muchas protenas.
(63)
(64)
Alcaloides indlicos como reserpina y vincristina se utilizan en medicina como tranquilizantes y para el tratamiento de la leucemia, respectivamente. Entre los derivados sintticos de uso quimioterpico podemos
destacar el cido indolilactico (64) utilizado en el tratamiento de la
artritis.
197
QUMICA HETEROCCLICA
4.7. BENzO [b] FURANOS Y BENzO [b] TIOFENOS

4.7.1. Sntesis
Los mtodos ms importantes de sntesis del anillo se basan en reacciones de ciclacin a partir de compuestos bencnicos ortodisustituidos.
O a partir de bencenos monosustituidos.
198
4.7.2. Reactividad
Datos experimentales de velocidad de reaccin frente a la sustitucin
electrila muestran una mayor reactividad del tiofeno y furano respecto a
sus derivados benzo [b] condensados.
El benzo[b]tiofeno (65) reacciona con electrilos dando, generalmente,
mezclas de derivados sustituidos en C2 y C3, aunque la posicin 3, igual
que en el indol, es ms reactiva que la 2.
(65)
65%
10%
En el benzo[b]furano (66), por el contrario, existe una mayor preferencia por la sustitucin en 2 que en 3, pudiendo obtenerse, adems, derivados
sustituidos slo en la posicin 2, en las siguientes reacciones.
(66)
37%
DMF = dimetilformamida
199
QUMICA HETEROCCLICA
4.7.2.2. Reacciones de oxidacin

La reaccin del benzo[b)furano con oxidantes conlleva la apertura del
anillo de furano debido a su carcter dbilmente aromtico.
Mientras que la mayor estabilidad del anillo de tiofeno permite reaccionar al benzo[b]tiofeno con oxidantes, como perxido de hidrgeno sin
apertura del heterociclo.
4.8. HETEROCICLOS BENzO [c] CONDENSADOS

El 2hisoindol (48), benzo[c]furano (67) y benzo[c]tiofeno (68) son sustancias muy reactivas, aislables solamente a bajas temperaturas.
(67)
(68)
Los datos de energas de resonancia de estos compuestos, bastante inferiores a las de sus ismeros benzo [b] condensados, indican una disminucin de la aromaticidad en el orden:
isoindol > benzo[c]tiofeno > benzo[c]furano
4.8.1. Sntesis
Para sintetizar el isoindol, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno, es necesario partir de precursores que contengan ya el heterociclo requerido.
200
Mientras que las reacciones de ciclacin son un buen procedimiento para

la obtencin de derivados sustituidos de estos heterociclos. Por ejemplo:
4.8.2. Reactividad
Los heterociclos benzo [c] condensados y en especial el benzo[c]furano
dan reacciones de cicloadicin de DielsAlder, mientras que los isoindoles
debido al mayor carcter aromtico reaccionan con electrilos para dar
preferentemente productos de sustitucin.
201
202
1. La posicin en la que se introduce un segundo sustituyente en el furano, tiofeno y pirrol, depende del heterotomo y del sustituyente ya presente. Teniendo esto en cuenta, completar las siguientes reacciones:
2. Cuando el pirrol reacciona con cidos minerales se obtiene una mezcla polimrica. Sin embargo, bajo condiciones de reaccin controladas se puede aislar un trmero. Indique los pasos sucesivos y el mecanismo de reaccin que conducira a la estructura del trmero.
203
QUMICA HETEROCCLICA
3. Cuando el pirrol2ol reacciona con formiato de etilo se forma el

compuesto A. Explicar este hecho.
4. El 3furanol existe fundamentalmente en la forma ceto. Sin embargo

la presencia de un grupo carbonilo en el C2 hace que la forma hidroxi est favorecida en este compuesto. Explicar porqu.
5. Un compuesto A, derivado del tiofeno y de frmula (C7H8SO) se transforma en B por tratamiento con N2H4 / KOH a 200 C. La reaccin de
B con dimetilformamida en presencia de POCl3 origina el derivado
2,5disustituido C que tratado de nuevo con N2H4 / KOH a 200 C
conduce a D. Teniendo en cuenta que A no es reductor, ni da la reaccin del haloformo, se pide escribir todas las reacciones que se producen, as como las estructuras y el nombre de A, B, C, y D.
6. Propngase un mtodo de sntesis para cada uno de los compuestos
heterocclicos siguientes:
a) 3etoxicarbonil2,4dimetilfurano
b) 2,3,4,5tetrametiltiofeno
c) 2bromo3metilindol
d) 2acetil3etilbenzo[b]tiofeno
e) 2,2furoina
f) 2,2dimetil3hidroxi3-(2benzo[b]tienil) propanoato de etilo
g) 1acetil3fenil2hisoindol
204

1.
2. La especie
formada en menor cantidad que
aunque ms reactiva, acta como electrilo frente a una molcula

de pirrol, originando el dmero (1). La repeticin de esta secuencia
de reacciones con otra molcula del pirrol conduce inalmente al trimero (2).
205
QUMICA HETEROCCLICA
(1)
(2)
3. El 2hidroxipirrol se encuentra mayoritariamente en la forma ceto,

ms estable.
(1)
Los hidrgenos de (1) son cidos ya que el anin que se forma es

muy estable, debido a la posibilidad de deslocalizar la carga negativa.
206
Por tanto:
4. Este comportamiento se atribuye a la formacin de enlaces de hidrgeno entre el oxgeno del grupo carbonilo y el hidrgeno hidroxlico.
5.
De acuerdo con la frmula molecular establecida en el enunciado

para A y sabiendo que no tiene carcter reductor ni da la reaccin del
haloformo, su estructura slo puede ser la arriba indicada. La reduc-
207
QUMICA HETEROCCLICA
cin de A con N2H4 / KOH conduce al 2propiltiofeno B que con DMF

/ POCl3 (reaccin de WilsmeierHaack) origina 2formil5propiltiofeno C. Finalmente por reduccin del grupo aldehdo se obtiene
el 2metil5 propiltiofeno D.
6.
a)
b)
c)
d)
208
e)
Condensacin benzonica
f)
Los derivados carbonlicos de los benzo[b]tiofenos igual que los

del tiofeno, se comportan en cuanto a reactividad de forma anloga a los aldehdos y cetonas aromticos.
g)
209
Tema 5
Heterociclos de cinco eslabones (II)

Objetivos
5.1. Introduccin
5.2. Caractersticas generales de los azoles
5.3. Imidazoles
5.4. Pirazoles
5.5. Triazoles y tetrazoles
5.6. Benzodiazoles y benzotriazoles
Lista de heterociclos nombrados en el tema
OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es dar una visin de conjunto de las propiedades generales de los azoles, centrndose luego en el estudio de los procedimientos de sntesis, reactividad y aplicaciones de aquellos diazoles, triazoles, tetrazoles y benzoderivados que poseen caracter aromtico.
1. Conocer la nomenclatura de los azoles aromticos que slo contienen
nitrgeno en el anillo.
2. Describir mediante la representacin por orbitales moleculares la estructura de los 1,2 y 1,3-diazoles.
3. Justiicar las propiedades cido-base de los azoles, comparativamente
con las del pirrol.
4. Describir las formas tautmeras de anillo, en el imidazol, pirazol y en
los tri y tetrazoles no sustituidos en el nitrgeno.
5. Conocer la existencia de la tautomera anillo-cadena en algunos 1,2,3triazoles y 1h-tetrazoles.
6. Mostrar las analogas y diferencias que existen en cuanto a reactividad,
entre los azoles y los heterociclos de cinco y de seis eslabones con un
nico heterotomo.
7. Conocer los procedimientos de sntesis ms importantes de los azoles
que contienen slo nitrgenos en su estructura.
8. Indicar algunas de las aplicaciones de estos compuestos.
5.1. INTRODUCCIN
La sustitucin de uno o ms grupos =CH en el furano, tiofeno y pirrol
por tomos de nitrgeno, da lugar a un conjunto muy amplio de heterociclos aromticos que son los azoles.
Existen azoles monocclicos generados por la sustitucin de un slo CH
del anillo, bien en la posicin 3 como son imidazol o 1,3diazol (1), oxazol
o 1,3oxazol (2) y tiazol o 1,3tiazol (3), o en la posicin 2 como son pirazol
o 1,2diazol (4), isoxazol o 1,2oxazol (5) e isotiazol o 1,3tiazol (6).
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
El nmero de tomos de nitrgeno existentes se indica mediante los preijos di, tri o tetra. As el imidazol y pirazol, con dos nitrgenos, son diazoles.
El anillo de los azoles se encuentra presente en compuestos de gran importancia biolgica y prctica como histidina, histamina o vitamina B1, entre otros. Por ello, una vez conocidas las caractersticas generales de estos
213
QUMICA HETEROCCLICA
compuestos, su estudio lo haremos en dos temas, comenzando por aquellos

azoles que slo tienen nitrgeno en el ncleo y dedicando el tema siguiente
a aquellos que contienen nitrgeno en combinacin con oxgeno o azufre.
5.2. CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS AzOLES

5.2.1. Estructura
Si consideramos la representacin por orbitales moleculares de estas
sustancias, por ejemplo de los azoles 1,2 y 1,3 (Fig. 5.1), vemos que cada
uno de los tres tomos de carbono, as como el tomo de nitrgeno azlico
contribuye con un electrn p al orbital molecular, mientras que el segundo heterotomo X lo hace con dos electrones para completar el sextete
aromtico.
Fig. 5.1. Representacin por orbitales moleculares de un 1,2 y un 1,3 azol
La presencia, sin embargo, del par de electrones adicional del nitrgeno

azlico, situados de forma ortogonal respecto a la nube , hace que existan
diferencias importantes entre las propiedades de estos compuestos y las de
furano, tiofeno y pirrol.
5.2.2. Propiedades cidobase

Los azoles excepto el imidazol son bases dbiles aunque la mayora de
ellos ms fuertes que el pirrol, debido a la presencia del par de electrones
libres en el nitrgeno que facilita la protonacin. La basicidad de estos compuestos (Tabla 5.1) es funcin de:
214
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
El nmero de nitrgenos existentes en el anillo. La basicidad disminuye a medida que aumenta el nmero de nitrgenos, debido al efecto i
que ejercen estos tomos adicionales.
El heterotomo X presente. La basicidad de los heterociclos con
X=NH es mayor que la de los que contienen S, siendo los de menor basicidad aquellos con X=O, debido al mayor efecto inductivo del oxgeno.
La posicin de los heterotomos. Son menos bsicos aquellos heterociclos en los que el heterotomo se encuentra situado en una posicin
adyacente a la que se produce la protonacin. As los 1,3 diazoles son ms
bsicos que los 1,2. intenten en este punto resolver el ejercicio de autocomprobacin 1 de este tema.
Tabla 5.1. Valores de pKa como bases de algunos azoles
Posicin del nitrgeno
pKa
1
1,2
1,3
1,2,3
1,2,4
1,2,3,4
3,80
2,48
6,99
1,15
2,45
2,68
La acidez de los azoles no sustituidos aumenta con el nmero de tomos

de nitrgeno presentes en el anillo como se puede ver en la tabla 5.2.
Tabla 5.2. Valores de pKa como cidos de algunos azoles
Posicin del nitrgeno
1
1,2
1,3
1,2,3
1,2,4
1,2,3,4
pKa
16,50
14,21
14,44
9,26
10,04
4,89
El efecto que sobre la acidez del nH ejerce la orientacin del nitrgeno es mucho menor que el efecto del nmero total de nitrgenos, como
se puede observar si se comparan los valores de pKa del 1,2,3-triazol y el
1,2,4 triazol.
215
QUMICA HETEROCCLICA
5.2.3. Tautomera de anillo

En el pirazol, imidazol y en los triazoles y tetrazoles existen varias formas tautmeras.
Los tautmeros del imidazol y del pirazol son idnticos; los triazoles y
tetrazoles al tener ms tomos de nitrgeno presentan un nmero mayor de
formas tautmeras.
Los pirazoles e imidazoles asimtricamente sustituidos presentan dos

formas tautmeras diferentes que generalmente no pueden separarse debido a la rapidez con que se interconvierten.
216
A veces puede predominar una forma tautmera sobre otras. Por ejemplo, el pirazol con un sustituyente (R) atractor de electrones en la posicin
3 (5) existe predominantemente como 3-R (7).
(7)
(En este punto intenten realizar el ejercicio de autocomprobacin 2).

5.2.4. Reactividad
La qumica de los heterociclos aromticos de cinco eslabones con dos
heterotomos muestra analogas con la de los heterociclos tanto de cinco
como de seis eslabones conteniendo un heterotomo. As:
Igual que la piridina, son fcilmente atacados por electrilos en el nitrgeno azlico, debido a la presencia de pares de electrones sin compartir.
Al nitrgeno azlico se le denomina tambin nitrgeno piridnico.
La presencia de nitrgenos adicionales causa un descenso en los niveles de energa de los orbitales , lo que hace que los azoles sean menos
ricos en electrones que el furano, tiofeno y pirrol y por lo tanto ms diicilmente atacables en el carbono por reactivos electrilos (disminuye la velocidad de reaccin frente a la SE) El orden de reactividad en los azoles es:
imidazol > oxazol > tiazol > pirazol > isoxazol > isotiazol
217
QUMICA HETEROCCLICA
Veamos cual ser la posicin ms favorable en que se produce el ataque

de un electrilo en los 1,2 y 1,3azoles, considerando para ello las principales formas cannicas de los intermedios de reaccin para las tres posiciones
posibles.
1,2azoles
X = O,S,N,H,
En los 1,2azoles la sustitucin electrila se produce en posicin 4(C-4),

ya que en ninguna de las formas cannicas para el intermedio de reaccin,
existe carga positiva en el nitrgeno2.
1,3azoles
X = O,S,N,H,
218
La posicin ms favorable para la sustitucin electrila en tiazoles e

imidazoles es la 5(C-5); hay tres formas cannicas para el intermedio de
reaccin y en ninguna de ellas existe carga positiva en el nitrgeno3. Las
reacciones de sustitucin electrila en oxazoles y compuestos con tres o
ms heterotomos son, sin embargo, todava poco conocidas.
Efecto del sustituyente
Generalmente, el efecto de los sustituyentes solo es importante en caso
de que sean activantes. Cuando la posicin ms favorable como en (8) est
ocupada, el sustituyente activante puede facilitar la sustitucin en otras posiciones.
(8)
La presencia de tomos de nitrgeno adicionales ejerce un efecto i

en el anillo, que permite la estabilizacin de intermedios con carga negativa, en reacciones como:
Esta reaccin es difcilmente observable en furano, tiofeno y pirrol.

a causa de la mayor importancia en estos compuestos del efecto i,
el desplazamiento nucleilo de un buen grupo saliente a travs de un mecanismo de adicineliminacin ocurre generalmente en condiciones ms
suaves que las requeridas para reacciones anlogas con piridinas (tema 7).
La sustitucin nucleoila (SN) se produce ms fcilmente si el sustituyente est en la posicin 2(c-2) para los 1,3azoles y en la posicin 3(c-3) o
5(c-5) en los 1,2azoles.
219
QUMICA HETEROCCLICA
5.3. IMIDAzOLES
El imidazol, igual que los otros 1,3azoles, el tiazol y oxazol es un lquido miscible con el agua. no obstante, si se comparan sus puntos de ebullicin recogidos en la tabla 5.3 se observa que el del imidazol es mucho ms
alto debido a la formacin de enlaces de hidrgeno intermoleculares.
Tabla 5.3. Puntos de ebullicin de 1,3azoles a 760 mmHg
imidazol
tiazol
oxazol
256 c
117 c
69 c
El imidazol en estado slido forma agregados de varias molculas, mediante enlaces de hidrgeno nH--n.
El imidazol es una base orgnica moderadamente fuerte (pKa=7,0) que

puede actuar tambin como cido dbil (pKa=14,5) (Fig. 5.2).
pKa=14,5
pKa=7,0
Fig. 5.2. Equilibro de transferencia protnica

Existen varios procedimientos utilizados en la sntesis de imidazoles, bien
a partir de compuestos acclicos (reacciones a y B), o de otros heterociclos
(reaccin c).
220
A) Reaccin de Bredereck entre dicetonas, hidroxi, halo o aminocetonas con formamida / nH3 y cido sulfrico como agente condensante.
Se obtienen imidazoles no sustituidos en el c2 con muy buenos rendimientos.

B) a partir de aminocetonas por reaccin con tiocianatos o isotiocianatos y con cianamidas, se obtienen 2mercapto (9) y 2aminoimidazoles
(10) respectivamente.
(9)
(10)
El grupo SH en (9) puede eliminarse fcilmente por oxidacin logrndose imidazoles no sustituidos en el c2.
c) Por calentamiento de oxazoles con amonaco, aminas, formamida, o
hidrazina, en presencia de un cido de Brnsted.
221
QUMICA HETEROCCLICA
5.3.2. Reactividad
5.3.2.1. Reacciones con electrfilos
Adicin al Nitrgeno3
El imidazol es un buen nucleilo y reacciona fcilmente con cidos prticos fuertes y con agentes alquilantes y acilantes.
El ataque del electrilo al tomo de nitrgeno3 con un par libre de
electrones es seguido frecuentemente por prdida del hidrgeno del grupo
NH en posicin 1.
Cuando el imidazol de partida es asimtrico, se obtienen mezclas de (11)

y (12) cuya proporcin es funcin de factores electrnicos y estricos del
sustituyente r.
222
(11)
(12)
La reaccin de imidazol con haluros de alquilo en medio neutro puede

conducir a la formacin de sales cuaternarias (13):
(13)
Los imidazoles pueden acilarse fcilmente por reaccin con haluros de

acilo en un disolvente inerte a temperatura ambiente.
223
QUMICA HETEROCCLICA
El imidazol es un buen nucleilo, pero si est protonado es tambin un

buen grupo saliente, fcilmente atacable por agua u otros nucleilos.
Los nacilimidazoles (14) y nacilbencimidazoles son muy importantes
como agentes acilantes, de actividad comparable a la de los haluros de acilo
o anhdridos. de esta forma, reaccionan con H2O, LialH4 y otros nucleilos,
originando cidos, aldehdos, etc... (reacciones que tienen inters a nivel
preparativo).
(14)
224
Sustitucin electrila en el carbono

El imidazol es menos reactivo hacia electrilos que el pirrol o el tiofeno,
siendo su reactividad funcin de las condiciones de reaccin y del reactivo
electrilo empleado. De esta forma:
1. Reacciones como halogenacin o acoplamiento transcurren con relativa facilidad ya que el sustrato que interviene es la molcula neutra o la
forma aninica del imidazol.
2. Cuando las condiciones son fuertemente cidas el sustrato que interviene es el catin imidazolio y consecuentemente reacciones como sulfonacin y
nitracin ocurren con diicultad y otras como las de Friedel-Crafts slo se dan
si el anillo posee sustituyentes fuertemente activantes.
Nitracin
Cuando el imidazol reacciona con una mezcla de HNO3/H2SO4 se forma
el 4nitroimidazol.
400
Sulfonacin
Halogenacin
La bromacin de imidazoles transcurre fcilmente obtenindose derivados polibromados.
225
QUMICA HETEROCCLICA
La reaccin con I2 parece que transcurre va especie inica (15), ya que

los imidazoles sustituidos en el n1 no dan esta reaccin.
(15)
acilacin
Los imidazoles nH no dan esta reaccin porque el protn del nH es

ms cido que el H en posicin 2.
La sntesis de 2acil o 2aroil imidazoles no sustituidos en el nitrgeno
se logra a partir de 1metoximetilimidazol, ya que el grupo cH2OcH3 se
puede eliminar posteriormente sin afectar a la funcin entrante.
Nota: La facilidad con que se puede eliminar el protn en el C2 en medio
bsico o neutro es una caracterstica importante de los imidazoles
que permite la obtencin de derivados C2 sustituidos por ataque
de electrilos al iluro (16) generado, por ejemplo, por reaccin del
catin 1,3dimetilimidazolio con hidruro sdico.
226
(16)

Los imidazoles no dan reacciones de sustitucin nucleila con desplazamiento de hidrgeno.
Las reacciones de desplazamiento nucleilo en imidazoles que poseen
un buen grupo saliente como halgeno se producen siempre que existan en
el anillo sustituyentes activantes adicionales.
Los imidazoles reaccionan rpidamente con bases fuertes como butillitio

(17) en disolventes no hidroxilicos, reaccin que transcurre por abstraccin
del protn del c2 y que constituye un mtodo alternativo en la sntesis de
derivados csustituidos.
227
QUMICA HETEROCCLICA
(17)
5.3.3. Importancia y aplicaciones de los imidazoles

El ncleo del imidazol se encuentra formando parte de muchos productos naturales como por ejemplo del aminocido histidina (18) o de la
histamina (19), responsable entre otros efectos de la dilatacin de los capilares sanguneos o actuando como neurotransmisor en el sistema nervioso
central.
(18)
(19)
4-(2-aminoetil)imidazol
La importancia de estos compuestos justiica la enorme variedad de imidazoles sintticos que se han preparado y entre los que cabe destacar a los
nitroimidazoles.
As, el metronidazol (20) utilizado como agente antibacteriano y el misonidazol (21) como droga radiosensibilizante, debido a que sensibiliza selectivamente las clulas tumorales frente a la radiacin ionizante.
(20)
228
(21)
1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-nitroimidazol
5.4. PIRAzOLES
El pirazol es un heterociclo dbilmente bsico (pKa=2,5) que se protona
por reaccin con muchos cidos. como cido (pKa=14,21) es ms fuerte
que el pirrol, debido al efecto aceptor de electrones del nazlico, pudiendo
formar sales con iones metlicos.
igual que el imidazol forma enlaces de hidrgeno intermoleculares lo
que justiica su elevado punto de ebullicin (187 c a 760 mm Hg) si se
compara por ejemplo con el del 1metilpirazol (127 c). En estado slido
y en disoluciones concentradas los pirazoles forman dmeros del tipo (22),
trmeros, tetrmeros, hexmeros o catmeros, segn los sustituyentes.
(22)
5.4.1. Sntesis
Los dos mtodos ms importantes utilizados en la sntesis de pirazoles son:
a) Reaccin entre hidrazinas y compuestos 1,3difuncionales (23) y (24)
(23)
(24)
229
QUMICA HETEROCCLICA
El incoveniente de este procedimiento es la formacin de pirazoles ismeros cuando el compuesto de partida es asimtrico.
B) cicloadiciones 1,3dipolares.
La reaccin de diazocompuestos y alquinos conduce a la formacin de
pirazoles.
Existen otros procedimientos tambin importantes como es la reaccin

de tiohidrazidas (25) con halocetonas.
(25)
(26)
X = SR o NR2
Las tiadiazinas (26) formadas como intermedios pierden azufre, bien espontneamente o por tratamiento con cidos, dando pirazoles con buenos
rendimientos.
230
5.4.2. Reactividad
5.4.2.1. Reaccin con electrfilos
Adicin al nitrgeno
El tomo de nitrgeno2 es susceptible al ataque de reactivos electrilos. as, el pirazol igual que los imidazoles, reacciona con agentes alquilantes y acilantes.
Cuando el pirazol es asimtrico cabe la posibilidad de formacin de dos

derivados aunque generalmente slo se aisla uno de ellos, aqul en que existe menor impedimento estrico.
El pirazol es menos reactivo que el pirrol hacia reactivos electrilos.
Igual que en el imidazol, aquellas reacciones va su forma neutra o aninica
transcurren con facilidad, mientras que en las que interviene la forma catinica transcurren con diicultad o no se producen.
Nitracin
231
QUMICA HETEROCCLICA
Sulfonacin
La sulfonacin del pirazol es una reaccin difcil que exige una calefaccin prolongada, debido a la formacin de la especie catinica.
Halogenacin
Para la obtencin de pirazoles polibromados es necesario el uso de catalizadores de hierro.

Acilacin
Los pirazoles sustituidos en el n1 se acetilan (reaccin de Friedel -crafts)
y se formilan (reaccin VilsmeierHaack) en el c4.

Igual que los imidazoles, los pirazoles no reaccionan con nucleilos por
sustitucin del hidrgeno. Las reacciones de desplazamiento nucleilo en
232
derivados halogenados de pirazoles se producen slo si en el anillo existe

un sustituyente atractor de electrones en posicin respecto al halgeno.
La desprotonacin del anillo en pirazoles nsustituidos con una base

fuerte se produce en el c5.
(27)
El tratamiento de (27) con cO2 origina el correspondiente derivado cido

carboxlico.
5.4.2.3. Reacciones fotoqumicas

Una de las reacciones fotoqumicas ms importantes de los pirazoles es
su transformacin en imidazoles.
233
QUMICA HETEROCCLICA
5.4.3. Importancia y aplicaciones de los pirazoles

Existen muy pocos productos naturales que contengan en su estructura
el anillo de pirazol, debido posiblemente a la diicultad que entraa para los
seres vivos construir la unin nn. Estos compuestos tienen, sin embargo,
inters farmacolgico, y por eso se conocen muchas drogas sintticas, como
(28) y (29) con actividad analgsica y antiinlamatoria, o (30) una sulfonamida activa contra escherichia coli.
(28)
(29)
(30)
234
5.5. TRIAzOLES Y TETRAzOLES

Existen seis posibles sistemas heterocclicos aromticos conteniendo tres
y cuatro tomos de nitrgeno.
1H1,2,3,triazoles
(31)
4H1,2,4,triazoles
(34)
1H1,2,4,triazoles
(32)
1H1,2,3,4tetrazoles
(35)
2H1,2,3,triazoles
(33)
2H1,2,3,4tetrazoles
(36)
La existencia de tautomera, cuando nR = nH hace que (31) = (33),

(32) = (34) y (35) = (36). Los 1,2,3triazoles y 1,2,4triazoles se conocen
tambin como vtriazoles (v de vecinal) y striazoles (s de simtrico) respectivamente.
algunos derivados de estos heterociclos tienen importantes aplicaciones
comerciales. Por ejemplo, el triazol (37) es un herbicida y el tetrazol (38) se
utiliza como estimulante del sistema nervioso central.
(37)
(38)
235
QUMICA HETEROCCLICA
5.5.1. Sntesis
La mayora de los procedimientos de sntesis de 1,2,3triazoles, incluyen azidas como reactivos.
1H1,2,3triazoles
Reaccin de cicloadicin 1,3dipolar de azidas orgnicas (39) a acetilenos.
(39)
condensacin de azidas con compuestos que tengan un grupo metilnico activado.
Otros compuestos como enaminas (40) e iluros de fsforo acilados

(41) reaccionan tambin con azidas para dar 1,2,3triazoles.
(40)
(41)
236
(42)
La triazolina (42) formada como intermedio, elimina espontneamente

xido de fosina para dar 1,5difenil1,2,3triazol.
2H1,2,3triazoles
El mtodo ms general de sntesis es por ciclacin de derivados nitrgenados de compuestos ,dicarbonlicos (43).
(43)
1,2,4triazoles
reaccin de Pellizzari: condensacin trmica entre una acilhidrazida (44) y una amida o tioamida (45).
(44)
(45)
237
QUMICA HETEROCCLICA
Reaccin de EinhornBrunner: condensacin de hidrazina o hidrazinas monosustituidas con diacilaminas (46).
(46)
Nota: cuando la diacilamina de partida es asimtrica reaccionar primero el grupo carbonilo que sea mas electrilo.
Tetrazoles
Reaccin de un haluro de imidoilo (47) con una azida.
(47)
Se obtienen tetrazoles 1sustituidos y 1,5disustituidos.

Reaccin de hidrazidinas sustituidas (48) con cido nitroso.
(48)
Se obtienen tetrazoles 2,5disustituidos con buenos rendimientos.

adicin de azida a nitrilos es la ruta ms utilizada para la obtencin
de tetrazoles 5sustituidos.
238
5.5.2. Reactividad
La reactividad de estos azoles se vuelve ms diferente a la del pirrol a
medida que aumenta el nmero de nitrgenos en el ciclo.

Las reacciones de sustitucin electrila en el carbono son poco comunes en estos compuestos a causa del nmero reducido de tomos de carbono existentes en el anillo.
Los 1,2,3,triazoles por reaccin con bromo, originan el 4,5dibromo
derivado,
mientras que los 1,2,4triazoles se halogenan en el c3, reaccin que transcurre va formacin de nhalotriazoles.
Adicin al nitrgeno
De acuerdo con lo mencionado anteriormente, el ataque por electrilos
ocurre preferentemente en el nitrgeno. As, por ejemplo, estos compuestos
reaccionan fcilmente con agentes alquilantes. La diicultad radica en predecir el resultado de la reaccin ya que el ismero que se forma depende de
las condiciones de reaccin, del agente alquilante utilizado y de la naturaleza de los sustituyentes presentes en el anillo heterocclico.

Las reacciones de desplazamiento nucleilo de sustituyentes en el carbono que sean buenos grupos salientes, transcurren con facilidad en estos
239
QUMICA HETEROCCLICA
compuestos. as, el 5cloro1feniltetrazol reacciona con fenol para dar el

ter (49) que por tratamiento posterior con H2 / Pd conduce a (50).
(49)
(50)
La facilidad con que transcurren estas reacciones de desplazamiento

aumenta con la presencia de sustituyentes atractores de electrones en los
tomos de carbono del anillo. de esta forma, el 5diazo1,2,3triazol4
carboxamida (51) se convierte rpidamente en 5iodo1,2,3, triazol4carboxamida (52).
(51)
(52)
5.5.2.3. Reacciones de ruptura

Los 1,2,4triazoles junto con los pirazoles son los azoles ms resistentes
a las reacciones de ruptura. Los 1,2,4triazoles son estables a temperaturas
prximas a los 300 c, a rupturas por agentes oxidantes y en reacciones de
fotolisis. Una forma de ruptura consiste en la cuaternizacin, seguida de
tratamiento con lcali concentrado.
240
Los 1,2,3triazoles y los tetrazoles son tambin resistentes a las rupturas

por oxidantes y a las reacciones con la mayora de los agentes reductores.
Sin embargo, muchos de ellos se rompen fcilmente por calor.
El equilibrio tautmero anillocadena es frecuente en los 1,2,3 triazoles1sustituidos como el 1ciano1,2,3triazol (53) y en los 1htetrazoles1,5disustituidos.
(53)
Los tautmeros de cadena abierta, dependiendo de la temperatura, disolvente y naturaleza de los sustituyentes se pueden volver a ciclar o sufrir
reacciones de transposicin o de eliminacin de n2. La interconversin trmica, catalizada por un cido o una base, de triazoles y tetrazoles con un
grupo amino en el c5, se conoce como transposicin de Dimroth.
(54a)
(54b)
241
QUMICA HETEROCCLICA
En el caso de triazoles transcurre a travs de un intermedio diazoimina

(54), formndose una azidoimina intermedia cuando se trata de 5amino
tetrazoles. Los sustituyentes atractores de electrones y los grupos voluminosos tienden a favorecer aquel tautmero en el que dichos sustituyentes se
encuentren unidos a un n exocclico.
Los 1,2,3triazoles1sustituidos y los tetrazoles 2,5disustituidos, por
efecto de la luz y el calor pierden n2 dando lugar a distintos productos que
sern funcin de la naturaleza de los sustituyentes y de las condiciones de
reaccin. La pirlisis de los triazoles ismeros (55) y (56) conduce entre
otros productos a las 2hazirinas (57) y (58) tambin ismeras.
(55)
(57)
(58)
(56)
242
La fotlisis del 2,5difeniltetrazol (59) y posterior tratamiento con

c6H5c cc6H5 conduce a (60) como principal producto, a travs de una
reaccin de cicloadicin 1,3dipolar.
(59)
(60)
dependiendo de los sustituyentes y las condiciones de reaccin, es posible obtener productos que son el resultado de una reaccin de electrociclacin 1,5, en lugar de una cicloadicin 1,3.
5.6. BENzODIAzOLES Y BENzOTRIAzOLES

Existen 5 posibles sistemas heterocclicos benzo condensados y con caracter aromtico conteniendo dos y tres tomos de nitrgeno en el anillo
pentagonal.
1Hindazoles
o indazoles
(61)
2Hindazoles
o isoindazoles
(62)
1Hbencimidazoles
(63)
243
QUMICA HETEROCCLICA
2Hbenzo[d][1,2,3,]triazoles
o 2Hbenzotriazoles
(65)
1Hbenzo[d][1,2,3]triazoles
o 1Hbenzotriazoles
(64)
Cuando NR=NH, (61)=(62) y (64)=(65). Datos espectroscpicos revelan

que tanto en el indazol como en el benzotriazol la forma ms estable y por
tanto la que predomina es la 1h.
Los bencimidazoles tienen aplicacin prctica como herbicidas, fungicidas y en productos farmacuticos y veterinarios. El tiabenzadol (66) es un
antihelmntico utilizado tanto en veterinaria como en humanos.
(66)
Los benzotriazoles 1sustituidos como 1cloro y 1bromo benzotriazol

son poderosos oxidantes que tienen importancia en sntesis orgnica. El benzotriazol y algunos derivados se han comercializado como poderosos inhibidores de la corrosin de muchos metales y como fotoestabilizadores para
plsticos, ibras y para la proteccin de la piel humana frente a la radiacin ultravioleta. No se han aislado, sin embargo, productos naturales conteniendo el
anillo de benzotriazol, aparentemente, debido a la diicultad que supone para
los sistemas vivos, producir molculas con tres tomos de nitrgeno vecinales.
5.6.1. Sntesis
Los mtodos generales de sntesis de estos compuestos se basan en reacciones de ciclacin a partir de compuestos bencnicos 1,2disustituidos.
244
as, el 1,2diaminobenceno (67) reacciona con cidos carboxlicos y

derivados para dar bencimidazoles 2sustituidos.
(67)
La reaccin de ciclacin de (68) conduce a la obtencin de indazoles.
(68)
Finalmente, los benzo[d][1,2,3]triazoles se obtienen por diazotacin de

(69) y posterior ciclacin de la sal de diazonio formada.
(69)
5.6.2. Reactividad
Las reacciones de sustitucin electrila tales como nitracin, sulfonacin y halogenacin tienen lugar preferentemente en el carbono, bien en la
posicin 5 en el bencimidazol e indazol o en la posicin 4 en el benzotriazol.
245
QUMICA HETEROCCLICA
La alquilacin del indazol y el benzotriazol origina, sin embargo, mezclas de derivados n1 y n2 sustituidos en proporcin que depende del
agente alquilante y de las condiciones experimentales. La acilacin tambin
conduce a derivados sustituidos en el nitrgeno.

Los reactivos nucleilos atacan a los bencimidazoles en el C2, posicin
que es la ms reactiva debido al efecto atractor de electrones que ejerce el
anillo bencnico.
5.6.2.3. Reacciones de ruptura

Los benzotriazoles 1sustituidos, igual que los 1,2,3triazoles, eliminan
N2 por termlisis o fotlisis.
carbazol
(70)
Nota: observar que la numeracin del carbazol constituye una excepcin

a la numeracin sistemtica.
246
247
QUMICA HETEROCCLICA
248
1. En base a los efectos mesmeros e inductivo existentes en el anillo,
intente dar una explicacin razonada de porqu (1) presenta mayor
basicidad que (2).
2. Cul es la forma tautmera que predomina en el imidazol con un

grupo nitro en la posicin 4(5)?Por qu?
3. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de
reaccin en cada caso.
249
QUMICA HETEROCCLICA
4. Completar los siguientes esquemas de reaccin:
5. La sntesis de un compuesto X, implicado en procesos como el transporte de oxgeno en la hemoglobina, se realiz de la siguiente forma:
cuando la 1,3dihidroxipropanona se trata con amonaco y formaldehdo a 100 c y en presencia de acetato de cobre se obtiene un producto
a de frmula c4H6n2O, que reacciona con cloruro de tionilo para dar
B(c4H5n2cl). La reaccin de B con el reactivo Y conduce a c (c11H14n4O3)
que por tratamiento posterior con cido sulfrico origina X.
, establecer la estructura de X
Sabiendo que
6. Formular las siguientes reacciones indicando el nombre de los productos obtenidos en cada una de ellas.
a) 1acetilbencimidazol + bromuro de etilmagnesio
b) 1,2dimetilimidazol + butillitio
c) 1hBenzo[d][1,2,3]triazol
benzaldehdo
15 c
1-cloropropano
benceno
d) Oxima de la 2aminoacetofenona + anhdrido actico
e) 1azido3,3dimetil1buteno + acetilacetato de etilo OH
f) 3metilpirazol + 1cloroetano
250

1. El efecto mesmero mostrado a continuacin aumenta, tanto en (1)
como en (2), la densidad electrnica en el nitrgeno, facilitando la
re accin con cidos prticos, mientras que el grupo NH ejerce un
efecto inductivo adverso; del predominio de uno u otro efecto depender la mayor o menor basicidad observada.
As, en (1) predomina el efecto mesmero sobre el inductivo, mientras que en (2) es mayor el efecto inductivo, debido a la proximidad
de los dos heterotomos; por tanto (1) es ms bsico que (2).
2.
El efecto atractor de electrones del grupo nitro hace que el NH en (2)

sea ms cido que en (1) por lo que el 4nitropirazol es ms estable
que el 5nitropirazol.
251
QUMICA HETEROCCLICA
3.
a)
252
b)
4.
a)
253
QUMICA HETEROCCLICA
b)
c)
254
5.
6.
a)
255
QUMICA HETEROCCLICA
b)
c)
d)
256
e)
f)
257
Tema 6
Heterociclos de cinco eslabones (III)

Objetivos
6.1. Introduccin
6.2. Oxazoles, tiazoles y benzoderivados
6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados
6.4. Oxadiazoles y tiadiazoles
6.5. Betanas y compuestos mesoinicos
OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es el estudio de la sntesis, reactividad y
aplicaciones de aquellos azoles aromticos que, adems de nitrgeno, contienen oxgeno o azufre en el anillo.
1. Conocer la nomenclatura de estos compuestos.
2. Justiicar la menor basicidad del tiazol y oxazol frente a la piridina, en
base a los efectos i y +m ejercidos por el heterotomo adicional.
3. mostrar los procedimientos de sntesis ms importantes de estos compuestos.
4. Conocer el comportamiento de estos azoles frente a reactivos nucleilos,
electrilos y en reacciones de dielsalder.
5. Indicar algunas de las transposiciones que experimentan en presencia de
luz o calor.
6. resaltar la importancia de algunos de estos azoles que se encuentran presentes en la naturaleza.
7. dar una visin general de la estructura, sntesis y reactividad de aquellos
azoles cuya representacin implica la presencia de cargas elctricas.
6.1. INTRODUCCIN
Este tema, y para inalizar con los heterociclos de cinco eslabones, estar
dedicado a aquellos compuestos azlicos aromticos que contienen en su
estructura oxgeno o azufre adems de nitrgeno. Se tratarn los oxazoles,
tiazoles, isoxazoles e isotiazoles y sus benzoderivados, as como los oxadiazoles y tiadiazoles, tanto desde el punto de vista de su sntesis y propiedades
como de sus aplicaciones y presencia en la naturaleza.
Finalmente se har mencin de aquellos compuestos cclicos, insaturados, en cuya estructura existen cargas elctricas y que se conocen como
betainas y compuestos mesoinicos.
6.2. OXAzOLES, TIAzOLES Y BENzODERIVADOS
El oxazol (1) y tiazol (2) son lquidos coloreados, miscibles con el agua y
con p.e. de 69 C y 117 C respectivamente. El benzotiazol es tambin lquido, p.f.=2 C mientras que el benzoxazol tiene un p.f. de 31 C.
El oxazol (pKa=0,8) y el tiazol (pKa=2,5) son bases ms dbiles que la
piridina (pKa=5,2), lo que es debido a que el efecto i ejercido por el heterotomo es mucho mayor que el efecto +m.
261
QUMICA HETEROCCLICA
Aunque el oxazol posee un sextete de electrones , la deslocalizacin de

los enlaces, igual que en el furano, es muy pequea y esto se releja en la tendencia de estos compuestos a dar reacciones de Diels-Alder con ilodienos.
Sntesis de Hantzsch: es el mtodo ms general para la sntesis de
tiazoles y consiste en la reaccin entre compuestos ahalocarbonlicos (5)
y tioamidas (6), tioureas, tiosemicarbazidas, etc..., es decir, compuestos que
contengan el grupo (NC=S) en su estructura.
La reaccin transcurre por ataque nucleilo del S al tomo de carbono

que lleva al halgeno.
La obtencin de oxazoles 2.4disustituidos por este procedimiento, requiere temperaturas ms elevadas. Cuando una ahalocetona reacciona con
formamida (7) en medio cido (reaccin de Bredereck), se obtienen oxazoles
en lugar de imidazoles (5.3.1).
262
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
(7)
Sntesis de Robinson-Gabriel: se trata de la ciclodeshidratacin de

aacilaminocetonas (8). Es uno de los mtodos ms importantes en la sntesis de oxazoles y es anlogo al utilizado en la obtencin de furanos (4.4.1).
(8)
como agente deshidratante se puede utilizar P2O5, H2SO4, Pcl5.

algunos tiazoles se han preparado de forma anloga.
La mayora de los benzoxazoles y benzotiazoles se obtienen a partir

de 2aminofenoles (9) y 2aminotiofenoles (10), respectivamente.
(9)
Los 2aminotiofenoles (10) son muy reactivos, pudiendo reaccionar con

aldehdos, dicetonas aromticas y cidos carboxlicos y sus derivados.
(10)
263
QUMICA HETEROCCLICA
6.2.2. Reactividad
Adicin al nitrgeno
Los oxazoles y benzoxazoles por reaccin con agentes alquilantes en medio cido originan sales.
Cuando se trata del oxazol y debido a su caracter dbilmente bsico, las

sales que se forman son inestables y se hidrolizan fcilmente incluso al aire.
Los tiazoles tambin se cuaternizan en el nitrgeno por reaccin con agentes alquilantes como haluros de alquilo o tosilatos.
Las reacciones de sustitucin electrila en oxazoles son difciles a menos que existan sustituyentes dadores de electrones en el anillo, siendo el
c5 la posicin ms favorable para el ataque (5.2.4). La bromacin es una
de las reacciones de sustitucin electrila ms generales en oxazoles
mientras que la nitracin (HNO3 / H2SO4) en feniloxazol y benzoxazol se

produce en el anillo bencnico. La presencia de sustituyentes amino en posicin 2 4, activa el anillo frente a la SE.
264
2dimetilamino4feniloxazol

2dimetilamino5nitro4
(4nitrofenil)oxazol
De forma similar, los tiazoles dan reacciones de SE cuando el anillo est

activado por la presencia de sustituyentes dadores de electrones (OH, NH2),
siendo el c5 la posicin ms favorable para la sustitucin y si sta est
ocupada, la 4.

Las sustituciones nucleilas por desplazamiento de hidrgeno son poco
frecuentes en oxazoles, tiazoles y benzoderivados, a menos que existan sustituyentes atractores de electrones que activen la posicin 2, o se empleen
nucleilos muy fuertes. Ejemplos son la formacin de 2aminobenzoxazol
(11) y 2aminobenzotiazol (12).
(11)
(12)
265
QUMICA HETEROCCLICA
La presencia de un buen grupo saliente en el c2 hace que estos compuestos reaccionen fcilmente por desplazamiento con nucleilos.
Por reaccin con bases fuertes, pierden hidrgeno, preferentemente en

el c2.
6.2.2.3. Reacciones de Diels-Alder

Los oxazoles, fundamentalmente aquellos con un sustituyente dador de
electrones, son los nicos azoles conteniendo oxgeno, que actan como
dienos en la reaccin de dielsalder. La reaccin de oxazoles con alquenos
conduce a piridinas (13)
266
(13)
mientras que con alquinos se obtienen normalmente, furanos (14) por prdida de un grupo nitrilo.
(14)
Los tiazoles y benzotiazoles no dan reacciones de cicloadicin de

Diels-Al der, debido a su menor carcter dinico.
6.2.2.4. Reacciones de fotooxigenacin

Los oxazoles y tiazoles reaccionan con oxgeno singlete por adicin a
las posiciones 25. Los productos que se originan por ruptura del aducto
(15) inicialmente formado, dependen del disolvente que se utiliza aunque,
generalmente, se obtienen triamidas (16) con buenos rendimientos a partir
de oxazoles trisustituidos.
267
QUMICA HETEROCCLICA
(15)
(16)
6.2.2.5. Reacciones termoqumicas y fotoqumicas

En los oxazoles y tiazoles se producen transposiciones inducidas por la
luz. La irradiacin del 2fenil4metiloxazol (17) origina una mezcla de
3fenil4metilisoxazol (18) y 2metil4feniloxazol (19), al transcurrir la
reaccin por dos caminos distintos.
(a)
(17)
(18)
(B)
(19)
268
La va o camino a consiste en: contraccinexpansin del anillo.

La va o camino B consiste en: cierre electrocclicomigracin sigmatrpica 1,3 del oxgenoapertura electrocclica.
Los oxazoles y benzoxazoles en general, son estables a temperaturas superiores a 400 c. Sin embargo, cuando se calientan oxazoles con un carbonilo en c4, se produce una reaccin de transposicin (transposicin de
Cornforth).
(R = H, Cl, NR2, OR;
R1 = Cl, OH, OR;
R2 = alquilo o arilo)
6.2.3. Oxazoles y tiazoles en la naturaleza. Aplicaciones

La presencia en la naturaleza del anillo de oxazol es poco frecuente,
aunque se encuentra formando parte de algunos alcaloides y antibiticos
macrocclicos. Por el contrario, el anillo de tiazol es bastante comn en productos naturales, siendo el ms importante la tiamina (vitamina B1) (20).
La aplicacin ms importante de los oxazoles, derivada de las propiedades luorescentes de los 2,5diariloxazoles, es como solutos en los contadores de centelleo lquido.
269
QUMICA HETEROCCLICA
6.3. ISOXAzOLES, ISOTIAzOLES Y BENzODERIVADOS
isoxazol
(21)
isotiazol
(22)
2,1benzisoxazol
(24)
1,2benzisoxazol
(23)
1,2benzisotiazol
(25)
2,1benzisotiazol
(26)
El isoxazol e isotiazol son lquidos (p. e. = 94,8 c y 113 c, respectivamente), con un olor penetrante como la piridina. Los isoxazoles tienen
puntos de ebullicin ms altos que los de los correspondientes oxazoles, lo
que indica posibilidad de una mayor asociacin en los primeros, aunque
menor que en pirazoles e imidazoles.
La unin directa de los dos heterotomos ejerce un marcado descenso
en la basicidad de los 1,2 azoles respecto a los 1,3 (tabla 6.1).
Tabla 6.1. Valores de pKa como bases de algunos 1,2 y 1,3 azoles
Compuesto
isotiazol
2,1benzisotiazol
isoxazol
1, 2benzisotiazol
pKa
0,51
0,05
2,97
4,71
Compuesto
tiazol
benzotiazol
oxazol
benzoxazol
pKa
2,5
1,2
0,8
0,5
tanto los sistemas monocclicos como sus benzlogos son aromticos.

La unin nX en todos ellos es dbil y, por tanto, es el enlace idneo para la
ruptura en las reacciones de apertura del anillo.
270

Sntesis de isoxazoles
Ms del 90% de los isoxazoles que se obtienen en la prctica se sintetizan mediante reacciones (3+2) a partir de compuestos de 3 y 2 tomos, bien
(CCC + NO) o (CNO + CC).
Reaccin de hidroxilamina o hidrazina y un compuesto con tres tomos de carbono como 1,3dicetonas, vinilcetonas, etc.
cuando el compuesto de partida es asimtrico se obtienen mezclas de

isoxazoles ismeros, aunque es posible inluir en la regioespeciicidad de la
reaccin. Por ejemplo en (27) la introduccin del grupo CO2Et en a, hace
que el carbono en b respecto al carbonilo sea ms electrilo, obtenindose
solo el isoxazol (28).
(27)
(28)
Reaccin de nxidos de nitrilo y compuestos insaturados.

La reaccin de nxidos de nitrilo con alquenos mono, di o trisustituidos conduce a oxazolinas (29) que posteriormente se transforman en
isoxazoles.
271
QUMICA HETEROCCLICA
(29)
La orientacin de la cicloadicin 1,3dipolar transcurre, generalmente,

de la forma indicada:
Cuando se trata de un alqueno monosustituido
En alquenos di o trisustituidos cuando X es un grupo dador de electrones como: OAc, OCOC6H5, OEt, OSi(CH3)3, N3, N(CH3)2, etc...
Sntesis de isotiazoles
Reacciones de ciclacin con formacin de enlace nS.
Se produce un ataque nucleilo al S, debido a la presencia de un buen

grupo saliente.
Por hidrogenacin cataltica, sulfuracin y oxidacin con cloroanilina de los correspondientes isoxazoles.
272
Sntesis de benzoderivados
La mayora de los mtodos de sntesis de estos compuestos consisten en
reacciones de ciclacin con formacin de una unin entre los tomos 1 y 7a
o 1 y 2.
(reductor = Sn, Zn, Na2S, Pd/BaSO4)
En esta ltima reaccin de formacin de 2,1benzisoxazol el tomo de

oxgeno del anillo proviene del nO2.
273
QUMICA HETEROCCLICA
6.3.2. Reactividad
En isoxazoles e isotiazoles las reacciones de SE como nitracin, sulfonacin, halogenacin y formilacin de Vilsmeier-Haack, ocurren preferentemente en la posicin 4, mientras que los benzocompuestos solo dan sustitucin en el anillo aromtico.
Estas reacciones transcurren ms fcilmente que en la piridina pero menos que en los heterociclos de cinco eslabones con un heterotomo.

Los isoxazoles e isotiazoles son susceptibles al ataque de nucleilos,
bien por desplazamiento de un sustituyente presente o por abstraccin de
un protn.
Generalmente, un tomo de halgeno en posicin 5 puede ser desplazado, si existe un sustituyente atractor de electrones en el c4.
274
La reaccin, de isoxazoles y benzisoxazoles no sustituidos en el c3, con

una base, conlleva la apertura del anillo.
La mayora de los isotiazoles por la accin del BuLi se desprotonan en el

c5, pero los 5litioisotiazoles son estables y pueden reaccionar con otros
electrilos, dando productos de sustitucin. Cuando la posicin 5 est ocupada, se produce la desprotonacin en el c3 y la apertura del anillo, igual
que en los isoxazoles. La litiacin del 2,1benzoisotiazol ocurre en el c3,
posicin que se corresponde con la 5 en el isotiazol.
Los grupos alquilo en posicin 3 y 5 estn ligeramente activados y pueden perder hidrgeno en presencia de bases fuertes.
6.3.2.3. Reacciones fotoqumicas

ambos tipos de sistemas heterocclos dan reacciones de fotoisomerizacin y fotoruptura, igual que ocurra en los oxazoles y tiazoles.
275
QUMICA HETEROCCLICA

La transposicin representada por la conversin de (I) en (II) es tpica de
aquellos azoles que tienen, al menos un grupo nO en el ncleo.
(i)
(ii)
Esta reaccin, que slo es reversible cuando c es oxgeno, es de gran utilidad en la preparacin de isoxazoles, a partir de otros heterociclos de cinco
eslabones. Por ejemplo, la obtencin de derivados de 1,2,4oxadiazoles (30)
a partir de 1,2benzisoxazoles.
(30)
6.3.3. Isoxazoles e isotiazoles. Presencia en la naturaleza y aplicaciones

muchos productos naturales, con importante actividad farmacolgica
contienen el anillo de isoxazol en su estructura. Entre ellos se encuentran el
muscimol (31) con efecto psicotrpico y la cicloserina (32) que es un antibitico utilizado contra la tuberculosis.
(31)
276
(32)
(33)
El anillo de isotiazol no se encuentra en la naturaleza, y la sacarina (33)

es el derivado sinttico ms importante.
6.4. OXADIAzOLES Y TIADIAzOLES
1,2,3oxadiazol

(34)
1,2,3tiadiazol
(38)
1,2,4oxadiazol

(35)
1,2,4tiadiazol
(39)
1,2,3benzoxadiazol

(42)
1,2,3benzotiadiazol
(44)
1,2,3oxadiazol
o furazano
(36)
1,3,4oxadiazol
1,2,5tiadiazol
(40)
1,3,4tiadiazol
(41)
(37)
2,1,3benzoxadiazol
o 3,4benzo1,2,5oxadiazol
o benzofurazano
(43)
2,1,3benzotiadiazol
(45)
277
QUMICA HETEROCCLICA
Los 1,2,3oxadiazoles slo existen como compuestos mesoinicos conocidos como sidnonas (46) y sidnoniminas (47).
(46)
(47)
La fusin con un anillo bencnico tampoco estabiliza al heterociclo y

los 1,2,3benzoxadiazoles existen en la forma tautmera abierta (48)(49).
(48)
(49)

Reacciones de cicloadicin 1,3dipolar y fundamentalmente reacciones
de ciclacin, son los procedimientos que ms se utilizan en la sntesis de
estos compuestos. a continuacin se detallan algunas de las ms representativas y que incluyen reacciones de ciclacin.
1,2,3 Reaccion de acil o tosilhidrazonas (50) con cloruro de tionilo.
278
(50)
1,2,4 A partir de amidoximas (51).
(51)
(51)
1,2,5 A partir de adioximas (52).
(52)
(52)
1,3,4 ciclacin trmica de 1,2diacilhidrazinas (53).
(53)
(53)
279
QUMICA HETEROCCLICA
6.4.2. Reactividad
Las reacciones de sustitucin electrila en el carbono, en estos sistemas,
son muy raras.
Estos compuestos, sobre todo los tiadiazoles, dan reacciones de sustitucin nucleila por desplazamiento. Estas reacciones transcurren ms
fcilmente cuando los dos tomos de nitrgeno pueden contribuir a la
estabilizacin de los intermedios. Ello implica que el halgeno en posicin
3 de los 1,2,4tiadiazoles sea ms difcil de desplazar que cuando est en
posicin 5.
Esta capacidad por parte del anillo de estabilizar la carga negativa, se

puede observar tambin en la siguiente reaccin.
280
Por reaccin con bases fuertes se produce frecuentemente la apertura

del anillo.

Los 1,2,4 y 1,2,5oxadiazoles en presencia de una base o por accin del
calor, dan reacciones de transposicin anloga a las que se vieron en la seccin 6.3.2.4.
281
QUMICA HETEROCCLICA
6.5. BETANAS Y COMPUESTOS MESOINICOS

A continuacin se relacionan algunos heterociclos de cinco eslabones,
cuya representacin mediante estructuras de enlace de valencia, implica
necesariamente la utilizacin de cargas.
a)
b)
c)
d)
282
e)
f)
Todos ellos son betanas, es decir, estn representadas mediante estructuras dipolares. Sin embargo, se pueden establecer dos grupos:
en el primero se incluyen aquellas estructuras como las a, b, y c en
las que el heterotomo exocclico est unido a otro heterotomo que forma
parte del anillo. Se clasiican como N-xidos y N-imidas.
el segundo, formado por compuestos como d, e y f en los que el heterotomo exocclico est unido a un carbono del anillo y que se conocen
como compuestos mesoinicos.
6.5.1. Nxidos y Nimidas
Los heterociclos de 5 eslabones no suelen dar reacciones de noxidacin y los nxidos generalmente, se preparan por reacciones de ciclacin.
La ciclacin oxidativa de adioximas conduce a la obtencin de furoxanos (1,2,5oxadiazol2xidos) (54)
(54)
283
QUMICA HETEROCCLICA
y la ciclacin oxidativa de onitroanilinas (55) conduce a benzofuroxanos

(3,4benzo1,2,5oxadiazol2xidos o 2,1,3benzoxadiazol1xidos) (56).
(55)
(56)
Las nimidas se forman por procesos de ciclacin similares a los anteriores o a partir de sales de naminoazolio (57), por acilacin y desprotonacin.
(57)
6.5.2. Compuestos mesoinicos

Segn vimos en la seccin 6.4, no se conoce la existencia de 1,2,3oxadiazoles, aunque s de sus derivados, las sidnonas (46) y sidnoniminas (47),
que son un ejemplo de compuestos mesoinicos.
284
La sntesis de la nfenilsidnona (59) se lleva a cabo por reaccin de la

nnitrosonfenilglicina (58) y anhdrido actico y calefaccin posterior.
(58)
(59)
La hidrlisis cida a temperaturas elevadas conduce a la apertura del

anillo de sidnonas y sidnoniminas.
Las sidnonas dan reacciones de sustitucin electrila, como bromacin
(Br2 + NaHCO3) y nitracin (HNO3 + H2SO4), y tambin de sustitucin nucleila por desplazamiento. La sustitucin en ambos tipos de reacciones se
produce en la posicin 4.
285
286
287
1. Una forma de proteger al grupo carboxilo en sntesis orgnica es a
travs de su conversin en 4,5dihidrooxazoles por reaccin con 2
amino2metil1propanol. Teniendo esto en cuenta, completar el
siguiente esquema de reacciones:
CH3CH2COOH
Datos:
1: H2NC(CH3)2CH2OH
2: BuLi
D(C5H10O2)
2: CH3CH2I
4: H3O+
2. Las transposiciones fotoqumicas inducidas por luz UV de alquil y

aril tiazoles e isotiazoles se han estudiado por marcaje isotpico.
Cuando
el compuesto
se irradia con luz UV se obtiene una
mezcla de:
Indicar el mecanismo que sera compatible con la obtencin de estos
productos.
3. La vitamina B6 o Piridoxina puede prepararse mediante el siguiente
esquema de reacciones:
2aminopropanoato de etilo + HCO2COCH3
A + P2O5
B (C6H9NO2)
B + EtO2C HC = CH CO2Et
C
288
HCl
EtOH
A (C6H11O3)
110 C
D (C12H15NO5)
C (C14H21NO6)
D +
LiAlH4
vitamina B6 (C8H11NO3)
4. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de

reaccin en cada caso.
a)
b)
5. Formular las siguientes reacciones, indicando el nombre de los productos obtenidos en cada una de ellas.
a)
2amino4metiltiazol + alcohol tercbutlico
H2SO4
b)
c)
3,5dicloro4cianoisotiazol + amoniaco
tetrahidrofurano
d)
289
QUMICA HETEROCCLICA
6. Indicar como obtendra cada uno de los compuestos siguientes:

a)
a partir de trifeniltiazol
b)
a partir de un compuesto
1,3dicarbonlico
c)
a partir del correspondiente
isotiazol 3,4disustituido
d)
a partir de un nacetilimino ter

e hidroxilamina
e)
y calor, sabiendo que los pasos de la reaccin son:

1 adicin de cH3O2cc=ccO2cH3 y
2 eliminacin de cO2.
290

1.
2.
291
QUMICA HETEROCCLICA
3.
292
4.
a)
La base de Schiff (1) se aisla en ciertos casos. Las cetonas reaccionan igual pero ms lentamente, dando benzotiazolinas con rendimientos ms bajos.
293
QUMICA HETEROCCLICA
b)
La reactividad del tomo de halgeno en la posicin 2 se encuentra

potenciada por la cuaternizacin del nitrgeno.
5.
a)
b)
294
c)
d)
6.
a)
b)
295
QUMICA HETEROCCLICA
c)
d)
e)
296
UNIDAD DIDCTICA II
Tema 7
Heterociclos de seis eslabones (I). Piridinas
concepcin Barthlemy Gonzlez
Objetivos
7.1. Introduccin
7.2. Piridinas
7.3. Deshidropiridinas
7.4. Reacciones de sustitucin por radicales
7.5. Reduccin de piridinas y sales de piridino: dihidropiridinas
7.6. N-xidos, N-imidas y N-iluros de piridina
7.7. Hidroxi- y aminopiridinas
7.8. Alquil y alquenilpiridinas
7.9. cidos piridincarboxlicos
OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es el de dar una visin amplia de los heterociclos hexagonales no condensados y con un solo tomo de nitrgeno. As
pues se estudian mtodos de sntesis, propiedades y reactividad de piridinas
y otros compuestos de inters derivados de ellas.
1. Justiicar por qu la reactividad de la piridina es diferente a la del benceno.
2. Conocer la inluencia que en la reactividad de las piridinas tienen los
efectos electrnicos.
3. Explicar la basicidad de la piridina e interpretar los motivos por los que
vara en los derivados sustituidos.
4. Indicar reacciones que tengan semejanza con las de aminas terciarias o
con el benceno.
5. Explicar el efecto de la naturaleza de los sustituyentes en las reacciones
de SE y SN.
6. Explicar cul es el tautmero predominante en las hidroxipiridinas y
aminopiridinas.
7. Razonar la diferencia de basicidad de las 3-aminopiridinas respecto de
sus ismeros.
8. Razonar a qu es debida la acidez de los grupos metilo sustituyentes.
9. Explicar la reactividad de los cidos piridincarboxlicos en base a la existencia en dichas molculas de dos centros reactivos, uno cido y otro
bsico.
7.1. INTRODUCCIN
Ya en el primer tema se ha dicho cmo un grupo CH del benceno puede
ser sustituido por un tomo de nitrgeno o por otro tomo de cualquier
elemento del grupo V sin que se altere sustancialmente el carcter de los
orbitales p, y tambin que esta inclusin de los heterotomos en el anillo
del benceno, destruye su simetra estructural, hace decrecer la energa de
resonancia y disminuye por tanto el carcter aromtico de los compuestos.
Esta disminucin de la aromaticidad es ms acusada cuanto mayor sea el
tamao del heterotomo. De ah que la piridina (1), no acte como dieno, el
anlogo con fsforo sufra la reaccin Diels-Alder a temperaturas superiores
a 100 C, el compuesto con arsnico d esta reaccin a temperatura ambiente y el de bismuto sea inestable.
Tambin se ha indicado en el mismo tema, que se pueden incorporar al
anillo, oxgeno u otros elementos divalentes del grupo VI. En estos casos el
heterotomo soporta una carga positiva (2), (3) y el par de electrones libre
est implicado en el enlace.
7.2. PIRIDINAS
La piridina, el ms simple y mejor conocido de estos compuestos, fue
descubierta por Anderson en 1849. Sus homlogos y dems derivados se
denominan genricamente piridinas y constituyen un grupo de numerosos
301
QUMICA HETEROCCLICA
e importantes compuestos presentes en sustancias de tipo animal y vegetal.

As, se encuentran en productos de signiicacin bioqumica (piridoxina, nicotinamida) o farmacolgica (piribenzamida, sulfapiridina), y en alcaloides
como nicotina, anabasina, etc.
La piridina con una estructura molecular como la representada en (1),
en estado puro es un lquido incoloro de olor penetrante y desagradable,
con un p.e. de 115 C y densidad de 0,983. Soluble tanto en agua como en
disolventes orgnicos, es a su vez un excelente disolvente polar. Entre sus
propiedades qumicas ms notables hay que destacar su estabilidad y basicidad, siendo sta ltima, intermedia entre la de las aminas alifticas y
aromticas. Es ms resistente a la oxidacin que el benceno, soportando
bien la accin de los cidos ntrico y crmico; el permanganato en caliente
la descompone en CO2 y NH3. Con frecuencia resulta un disolvente bsico
de utilidad en aquellas reacciones en las que se desee eliminar HCl o HBr de
ciertas sustancias. Es un buen catalizador para la reaccin de Claisen y para
otras condensaciones catalizadas por bases, y un importante transportador
en la halogenacin del benceno. Observando en la igura 7.1 las distintas
formas de resonancia de la molcula, se ve que hay algunas en las que la
localizacin de la carga est en el heterotomo (4, 5 y 6). Su participacin
hace que los seis vrtices no sean equivalentes de modo que las posiciones 2,
4 y 6 tienen carga parcial positiva y los carbonos en 3 y 5 son los de mayor
densidad electrnica.
Fig. 7.1. Formas resonantes de la piridina
Adems de los orbitales hbridos sp2 con un electrn, los cuales forman
la nube electrnica de seis electrones circundante al anillo, al nitrgeno
le queda un orbital hibrido sp2 con dos electrones que no contribuyen a la
aromaticidad. Este par de electrones libres y la distinta densidad electrnica en los tomos del anillo, inluirn en la reactividad de la molcula como
se estudiar mas adelante.
302
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
7.2.1. Obtencin de piridinas

Las piridinas, de la misma manera que otros heterociclos, se obtienen
por extraccin de productos animales o vegetales, o por sntesis del anillo.
7.2.1.1. Obtencin a partir de fuentes naturales

La piridina simple, se obtiene del llamado aceite animal de Dippel, lquido de aspecto oleoso, de composicin compleja, formado en la destilacin
seca de los huesos sin desengrasar, en donde se encuentra acompaada de
algunos de sus homlogos. Puede explicarse su formacin a expensas de la
acroleina o productos de su descomposicin originados de las grasas, y del
amonaco procedente de la pirlisis de las protenas de los huesos.
Tambin se encuentra junto con sus homlogos ms inmediatos, como
principal componente de las bases piridnicas del alquitran (2-3% de ste).
La obtencin industrial se lleva a cabo a partir del aceite ligero de la brea
de hulla. Se extraen de l, por su carcter bsico, con cidos minerales diluidos; posteriormente se liberan de la solucin cida aadiendo un lcali y
con arrastre de vapor se separa el conjunto de bases piridnicas. Finalmente
se aisla cada uno de los componentes por destilacin fraccionada.
Los homlogos ms inmediatos de la piridina son sus derivados metilados y se denominan vulgarmente picolinas, lutidinas y colidinas segn
tengan uno, dos o tres grupos metilo respectivamente. De ellos la 3-metilpiridina (7) es la de mayor inters comercial por utilizarse como precursor del
cido nicotnico (8) (vitamina del grupo B).
303
QUMICA HETEROCCLICA
7.2.1.2. Obtencin por sntesis del anillo

A pesar de que se han desarrollado numerosos mtodos para la obtencin del anillo piridnico, la mayora se ajustan a un esquema general basado en reacciones de ciclacin que implican, en etapas intermedias, la formacin de cadenas con cinco tomos de carbono en cuyos extremos hay
una funcin nitrgeno y un grupo carbonilo u otro grupo funcional con un
carbono electrilo, que pueda ser atacado por el nitrgeno. La variacin
de estos grupos determinar la naturaleza de los sustituyentes y el grado de
oxidacin necesario para la formacin del anillo inicial.
Aunque este esquema se aplica extensamente en la obtencin de derivados
sustituidos, los bajos rendimientos conseguidos para la piridina, han hecho
que se desarrollen otros especicos para su preparacin. Estos mtodos son:
Calentando clorhidrato de pentametilendiamina y oxidando la piperidina intermedia con sulfrico concentrado a 300 C, o deshidrogenndola
con Pt o Pd inamente divididos [7.1].
Por reaccin de amonaco con aldehdo glutacnico [7.2].
Calentando pirrol con yoduro de metilo y metxido de sodio [7.3].
En la ltima sntesis, al pasar el -metilpirrol obtenido por un tubo calentado al rojo vivo, se produce la ampliacin del anillo de cinco a seis eslabones.
304
7.2.1.3. Sntesis de piridinas sustituidas

Dentro del esquema general de ciclacin citado, existen dos caminos
considerados los ms importantes. El primero, est representado por la
sntesis de Hantzsch, y es el ms utilizado sobre todo para obtener piridinas simtricamente sustituidas. La reaccin se realiza entre un -cetoster
u otro compuesto con un grupo metileno activado, y un aldehdo en presencia de amonaco. El proceso lleva consigo la formacin de un compuesto
1,5-dicarbonlico por condensacin aldlica, seguida de una reaccin de
adicin conjugada y posterior ciclacin con amonaco. La dihidropiridina
formada, se deshidrogena calentndola con mezcla de ntrico y sulfrico.
Hay dos interpretaciones del mecanismo de reaccin.
Mecanismo I:
305
QUMICA HETEROCCLICA
Mecanismo II:
En estas reacciones, los grupos etxicarbonilo (CO2Et), son imprescindibles para dar acidez al hidrgeno. Posteriormente se pueden eliminar por
descarboxilacin del cido obtenido por hidrlisis, con KOH en medio alcohlico.
306
Cuando en esta sntesis en vez de NH3 se utiliza hidrocloruro de hidroxilamina, se obtiene directamente la amina aromtica por deshidratacin del
intermedio N-hidroxidihidropiridina (9).
El segundo camino de ciclacin, es la reaccin de 2,4-pentadiona con

acetato amnico. Una posible secuencia de reaccin sera la siguiente:
307
QUMICA HETEROCCLICA
Modiicaciones sobre estos dos caminos expuestos de sntesis del anillo

piridnico, han dado lugar a los siguientes procesos de obtencin:
Sntesis a partir de aldehdos y amonaco. Hay que someter la mezcla
en un autoclave a temperaturas altas y bajas presiones.
El mecanismo del proceso no est muy bien establecido. No obstante, se

sabe que el primer paso es una condensacin aldlica, porque tambin se
pueden sintetizar partiendo de aldehdos ,-insaturados.
Sntesis de Guareschi. Es la reaccin de compuestos 1,3-dicarbonlicos

con cianacetamida. Conduce a la obtencin de piridonas, que posteriormente se pueden trasformar en piridinas.
308
Cuando los dos grupos C=O del compuesto dicarbonlico de partida no

estn simtricamente sustituidos y tienen parecida reactividad, se pueden
formar ismeros. Sin embargo si uno de ellos es ms reactivo el problema
desaparece y el mtodo se hace selectivo.
Sntesis a partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos. El proceso es una
ciclacin como la de Paal-Knoor para la obtencin del pirrol, solo que en
este caso se realiza a partir de derivados 1,5-dicarbonlicos. De esta forma
se preparan piridinas no simtricas. No obstante se requiere una condicin
y es que en los carbonos 2, 3 y 4 haya un hidrgeno a in de conseguir la
aromatizacin inal.
La reaccin supone la condensacin del compuesto carbonlico con NH3

y posterior oxidacin.
Sntesis de Chichibabin. Es una condensacin de aldehdos o aldehdos y cetonas alifticas con amonaco acuoso y a una temperatura de reaccin de aproximadamente 250 C. Se puede llevar tambin a cabo el proceso
309
QUMICA HETEROCCLICA
en fase vapor haciendo pasar la mezcla reaccionante por xido de aluminio

calentado a 300 C.
Aunque se forman siempre mezclas de alquilpiridinas, el producto

principal puede variar dependiendo de la fase en que se realice el proceso.
As, con el acetaldehdo en fase lquida, se obtiene preferentemente 2-metil-5-etilpiridina, y en fase vapor se forman adems, cantidades apreciables
de 1 y 4 picolinas.
Sntesis a partir de compuestos -dicarbonlicos. No se pasa por el
compuesto 1,5-dicarbonlico. El proceso transcurre en una sola etapa y la
nica restriccin es que haya un hidrgeno en el carbono . Igual que en la
sntesis de Guareschi, si el compuesto -dicarbonlico es simtrico se obtiene una mezcla de piridinas.
310
El mecanismo sera:
311
QUMICA HETEROCCLICA
La enamina necesaria se puede obtener a partir de un compuesto -dicarbonlico con amonaco.
Reacciones de cicloadicin [4 + 2]. Se utilizan principalmente para

obtener piridinas parcialmente reducidas (a). Requieren reacciones de
Diels-Alder en las que el tomo de nitrgeno est incorporado al ilodieno o
formando parte del sistema dinico. No obstante con este mtodo los rendimientos que se consiguen son muy bajos. Si se utiliza como dieno un anillo
heterocclico, se obtienen piridinas aromticas (b).
Adicin de dienos al enlace CN. La mayora de los azadienos tiles

son cclicos ms bien que acclicos y se requieren alquenos o alquinos ricos en electrones. La cicloadicin inicial, va seguida de otras reacciones a
in de conseguir la piridina aromtica.
Algunos ejemplos se muestran en la tabla 7.1.
312
Tabla 7.1. Ejemplos de sntesis de piridinas por cicloadicin de alquenos y

alquinos a dienos heterocclicos.
En todos ellos, la cicloadicin va seguida de una reaccin retro DielsAlder en la que se elimina una molcula estable de los aductos intermedios.
En la primera se pierde CO2, en las segunda y tercera se elimina HCN y en
la ltima N2.
7.2.2. Reactividad de las piridinas
Si bien la reactividad de las piridinas en algunos aspectos es semejante
a la del benceno, ya al hablar de su estructura se dijo la inluencia que en
dicha reactividad tendran tanto el par de electrones no compartidos del
nitrgeno como la distinta densidad electrnica de sus carbonos. En efecto,
los electrones libres del nitrgeno en el plano de la molcula hacen que por
l exista un punto de fcil protonacin y alquilacin no semejante al benceno. A ellos, tambin se debe el que muchas de las propiedades de las piridinas sean las de una amina terciaria (sin intervencin del sextete aromtico).
313
QUMICA HETEROCCLICA
La inluencia de la electronegatividad del nitrgeno en la distribucin

electrnica tanto del sistema enlazante como de los enlaces (por el efecto inductivo), le coniere tambin al anillo algunas propiedades semejantes
a las de las iminas conjugadas o compuestos carbonlicos conjugados. Esta
distorsin electrnica es todava mayor en las sales de piridinio cuaternarias.
Por todo esto, hay que esperar que las reacciones de piridinas muestren
analoga con:
Aminas terciarias: Reacciones en las que intervenga el par de electrones del nitrgeno, como protonacin, alquilacin, acilacin, formacin de
N-xidos y coordinacin a cidos de Lewis.
Benceno: En reacciones de sustitucin y en la resistencia a la adicin
y apertura del anillo.
Iminas conjugadas y compuestos carbonlicos: Susceptibilidad al
ataque por nucleilos en las posiciones 2, 4 y 6.
Esta ltima analoga inluir grandemente en la naturaleza y tipo de reacciones de sustitucin que se dan en las piridinas.
7.2.3. Basicidad
Es la propiedad ms signiicativa debido al par de electrones libres del
nitrgeno.
La piridina con un pKa = 5,2 reacciona con los cidos captando un protn y formando el catin piridinio de gran estabilidad (10), que puede ser
aislado en forma de sales cristalinas (11).
314
Tambin se evidencia la basicidad provocada por los electrones libres

del nitrgeno, en la extraordinaria facilidad con que reaccionan con los
haluros de alquilo formando sales de alquilpiridinio que cristalizan sin diicultad. Sales que al igual que las N-alquilanilinas, al calentarlas por encima de 300 C sufren la migracin del grupo alquilo desde el nitrgeno al
carbono en las posiciones 2 o 4, lo que permite obtener un gran nmero de
homlogos de la piridina.
Por reaccin con lcalis, estas sales forman bases de alquilpiridinio (12)
que pueden reaccionar a travs de la forma tautmera (13) dando por oxidacin moderada N-alquilpiridonas (14).
El tomo de nitrgeno activa los sustituyentes alquilo de tal manera que

las tres C-monometilpiridinas son ms cidas que el tolueno, siendo la menos cida la 3-monometilpiridina. Este hecho se puede interpretar por la
315
QUMICA HETEROCCLICA
estabilizacin mesomrica de los aniones derivados de ellas a travs de las

estructuras resonantes siguientes:
La basicidad disminuye cuando el sustituyente es atrayente de electrones principalmente en las posiciones 2 y 6. A menudo un sustituyente dador
de electrones en la posicin 2 no aumenta la basicidad porque existe un
impedimento estrico que obstaculiza el acceso del cido, generalmente un
protn, al nitrgeno. Esto sucede tanto con cidos voluminosos B(CH3)3 y
sustituyentes pequeos, como con sustituyentes muy voluminosos C(CH3)3 y
cidos de pequeo tamao. Este problema no se presenta si el sustituyente
dador est en la posicin 4 donde por estabilizacin mesomrica del catin
la basicidad aumenta. As, la 4-dimetilaminopiridina (15), se protona sobre
el nitrgeno piridnico y forma un catin muy estable (16) con un pKa = 9,7.
316
7.2.4. Ataque electrfilo en el nitrgeno

De la misma manera que un protn se comporta como electrilo ante el
par de electrones del nitrgeno, hay otros reactivos que pueden formar complejos u otros compuestos estables. Ejemplo de ello son los que se obtienen por:
Nitracin: Con NO2BF4 en ter y a temperatura ambiente [7.4].
Sulfonacin: Con SO3 en ter y a temperatura ambiente [7.5].
Halogenacin: Con X2 y un disolvente polar [7.6] o apolar [7.7].
Acilacin: Con haluros de cido, anhdridos y derivados de cido o
anlogos [7.8].
Alquilacin: Adems de como se indic en el apartado 7.2.3. se realiza tambin con tosilatos o compuestos similares [7.9].
Formacin de N-xidos: Por oxidacin con agua oxgenada y actico
[7.10).
Formacin de sales de N-amino piridinio: Con hidroxilamina o cido
hidroxilaminosulfnico [7.11].
317
QUMICA HETEROCCLICA
Los productos formados en [7.4], [7.5] y [7.8], por la facilidad con que
ceden los grupos NO2, SO3 y acilo se usan como agentes nitrantes, sulfonantes y acilantes respectivamente.
7.2.5. Reacciones sobre los carbonos del anillo

7.2.5.1. Sustitucin electrfila sobre carbonos en anillos no sustituidos
De modo general puede decirse que la SE es un proceso difcil en las piridinas. Su reactividad es el orden de 106 veces menor que la del benceno,
siendo necesario usar condiciones experimentales muy enrgicas. El catin
318
piridinio, principal especie formada en el medio cido que se emplea en

estas condiciones, es an, por su gran estabilidad, menos reactivo que la
piridina ya que el par de electrones aislados del nitrgeno, no puede participar en el efecto electrmero. Por ello, muchos reactivos atacan preferentemente al nitrgeno como ya se ha visto en el apartado anterior, o lo hacen
selectivamente en las posiciones 3 o 5 del anillo que son las menos desactivadas (por tener mayor densidad electrnica), a travs de un mecanismo
de adicin-eliminacin en el que se forman intermedios con las estructuras
resonantes siguientes:
Estas estructuras muestran cmo, cuando el ataque se hace en los carbonos

2 o 4, hay una forma (*) muy poco estable en la que el nitrgeno soporta una
carga positiva, y que no tiene lugar si el ataque del electrilo es por un C-3.
Por tanto, aunque se pueden dar reacciones de nitracin, sulfonacin y
halogenacin a elevadas temperaturas y tiempo de reaccin prolongado, los
rendimientos son escassimos. La halogenacin o acilacin de Friedel-Crafts,
son desconocidas en las piridinas porque el Cl3Al se puede complejar con el
nitrgeno desactivando la molculas.
319
QUMICA HETEROCCLICA
A la vista de las limitaciones que tiene el procedimiento convencional

de SE se han investigado diferentes alternativas. Una de ellas es a travs del
N-xido de piridina; se puede por ejemplo nitrar ste con ntrico y sulfrico
fumante a 90 C obteniendose un rendimiento del 90%. Despus se desoxigena con PCl3 dando 4-nitropiridina (17).
Tambin, en contraste con los heterociclos de cinco eslabones, la SE en

los compuestos litiados no es nada fcil; la piridina tiende a dar una reaccin de adicin nucleila con reactivos alquil-litio, ms que una sustitucin
entre el hidrgeno y litio. Sin embargo se pueden preparar piridinas litiadas
utilizando bromopiridinas y temperaturas de reaccin muy bajas, de las que
despus se obtienen las piridinas sustituidas.
Una excepcin, es la reaccin de sustitucin de hidrgeno por deuterio

(catalizada por cidos), la cual se efecta en la posicin 2 debido posiblemente a la formacin de un iluro intermedio 1,2 (18).
320
7.2.5.2. Sustitucin electrfila en piridinas con sustituyentes

Los efectos desactivantes del nitrgeno pueden ser incrementados o
compensados por la presencia de un sustituyente determinado. Est claro
que si el sustituyente es desactivante, como el anillo ya de por s es poco
reactivo, la reaccin no ocurrir. Sin embargo con un sustituyente que ceda
electrones, la SE se realiza con ms facilidad porque predomina el efecto activante del sustituyente sobre el anillo as como el direccional, por el
cual, las posiciones de ataque sern orto y para respecto del mismo. Es por
ello que las metil-piridinas pueden ser halogenadas con buen rendimiento
utilizando los mtodos de halogenacin de la piridina. En las alcoxi- e hidroxi-piridinas la SE se produce tambin con facilidad como se ver en el
apartado 7.7.1.
7.2.6. Reacciones de sustitucin nuclefila

7.2.6.1. Sustitucin nuclefila en piridinas
En la seccin 7.2.5.1 se ha visto cmo la piridina est desactivada frente
a reactivos electrilos y cmo tambin la deiciencia electrnica es mayor
en los carbonos 2 y 4 (Fig. 7.1). Es precisamente sta, la razn de que tales
posiciones estn favorecidas para el ataque con nucleilos.
La SN ocurre en las piridinas ms fcilmente que en el benceno sin necesidad de que existan grupos atrayentes de electrones. Ahora bien, en las
piridinas sin sustituir, al hacerse el proceso a travs de un in hidruro (H)
se requieren lgicamente condiciones ms enrgicas y un nucleilo fuerte.
El esquema general de esta SN sera el siguiente:
321
QUMICA HETEROCCLICA
Al ser el in hidruro una base muy fuerte es un mal grupo saliente, de

ah que el segundo paso de la reaccin, el de eliminacin, sea el lento, tanto,
que incluso a veces el proceso se detiene en la primera etapa. No obstante
con reactivos enrgicos la piridina puede dar reacciones de:
Hidroxilacin: a temperatura elevada y con escasos rendimientos
[7.12].
Halogenacin: con SOCl2 a travs de un complejo intermedio [7.13].
Alquilacin y acilacin: con organo-litios u otros derivados litiados
en presencia de un compuesto que elimine hidruros (como O2) [7.14].
322
Como la densidad electrnica es mayor en el C-4 que en el C-2 (por el

efecto inductivo del nitrgeno), los nucleilos duros atacarn en 2 (es el
caso en que R = alquilo) y los blandos (R = bencilo) lo harn por 4.
El intermedio litiado de la reaccin [7.14] puede ser interceptado por un
E+ obtenindose una combinacin de SN y SE que conduce a la formacin de
piridinas 2,5-disustituidas [7.15].
Aminacin: Se conoce tambin como reaccin de Chichibabin y se
realiza calentando la piridina con amiduro sdico a 110 C y un disolvente
inerte (como la N,N-dimetilanilina). Se obtiene 2-aminopiridina como producto principal, junto con trazas de 4-aminopiridina.
El hecho de que la reaccin vaya siempre acompaada de desprendimiento de hidrgeno hace suponer que al mismo tiempo que la amino piridina, se forma la sal sdica (19).
7.2.6.2. Sustitucin nuclefila en piridinas con un sustituyente

El desplazamiento nucleilo de un buen grupo saliente por el mecanismo de adicin-eliminacin, se realiza con ms facilidad y en condiciones
de reaccin suaves. Por las formas de resonancia del intermedio obtenido
por desplazamiento nucleilo representadas a continuacin, podemos ver,
dependiendo de la posicin del sustituyente, que:
323
QUMICA HETEROCCLICA
Por ataque en 2 y 4 la carga negativa se deslocaliza en dos carbonos y el

nitrgeno (*), y cuando el ataque es en 3, la deslocalizacin es en tres carbonos. Teniendo en cuenta que el nitrgeno es ms electronegativo que el carbono y soporta mejor la carga negativa, ser ms estable el ataque en 2 y 4.
En reacciones de este tipo al ser X un buen grupo saliente, la etapa de su
eliminacin es la ms rpida, al contrario de lo que ocurra con la prdida
de un hidruro (H).
Dentro de este grupo de SN podemos citar el desplazamiento del haluro

en las 2 y 4-halopiridinas con nucleilos como la hidracina, aniones tiolato
y carbaniones estabilizados. El desplazamiento es catalizado por cidos o
por cidos de Lewis, y en estos casos la sal de piridinio formada es la especie
reaccionante.
En estos desplazamientos nucleilos la 2-bromopiridina, es generalmente ms reactiva que la 2-cloropiridina, hecho que se maniiesta porque
324
con metil-iluro de trifenilfosfonio se forma un iluro de fsforo (tambin

llamado fosforano) estable, que no se obtiene con el derivado clorado.
Adems, la facilidad de sustitucin aumenta si hay un segundo sustituyente activante adicional en la posicin adecuada. Por ello la SN en
2-cloro-5-nitropiridina es una reaccin 7,3106 veces ms rpida que en el
compuesto sin el grupo nitro, debido a la formacin a travs de l de un
intermedio estable.
Tambin las sales de 2-halo-N-metilpiridinio, reaccionan fcilmente con

gran nmero de nucleilos. Una buena muestra de su aplicacin en sntesis, es la conversin en sales de 2-aciloxipiridinio (20), cuando reaccionan
con cidos carboxlicos.
Estas sales son susceptibles al ataque por nucleilos con formacin de

N-metil-2-piridona (21).
325
QUMICA HETEROCCLICA
En general los compuestos N-sustituidos (N-xidos, sales de piridinio o

sales de N-alcoxipiridinio) estn muy activadas hacia reactivos nucleilos
por la carga positiva que soporta el nitrgeno. Al intermedio a travs del
cual transcurre la reaccin le puede ocurrir que:
Sea aromatizado formando un producto estable por la prdida de un
grupo desde el nitrgeno [7.16].
Forme un compuesto estable sin que tenga lugar tal prdida [7.17].
O que origine productos de cadena abierta [7.18] y [7.19].
326
7.3. DESHIDROPIRIDINAS
Hasta ahora los ataques por reactivos nucleilos a piridinas, pueden
considerarse basados en un mecanismo de adicin-eliminacin. Sin embargo, el mecanismo es diferente si se utiliza amiduro potsico. Por ejemplo,
cuando las 3-halopiridinas reaccionan con amiduro, existe una reaccin de
competencia por la cual antes que el desplazamiento del halgeno se elimina un protn del C-4. La prdida posterior del haluro, origina 3,4-deshidropiridina. Estos compuestos pueden reaccionar con aniones amiduro o
amoniaco formando mezclas de aminopiridinas (22), o con furano para dar
un cicloaducto (23).
327
QUMICA HETEROCCLICA
Se ha podido comprobar que la relacin en que se obtienen las 3 y 4 aminopiridinas (35:65), as como la no formacin de 2-aminopiridina o cualquier ismero de la 2,3-deshidropiridina, es independiente de la naturaleza
de X. No obstante sta ltima puede ser generada por mtodos frecuentemente utilizados para producir arinos (24).
7.4. REACCIONES DE SUSTITUCIN POR RADICALES

Las piridinas sufren sustituciones homolticas (desplazamientos de H
por R) con diferentes especies radicales, que aunque no son utilizadas
como mtodo de sntesis por su poca selectividad, sta se puede aumentar
variando las condiciones de operacin. Asi, si la fenilacin de la piridina por
el radical fenilo (producido por descomposicin del perxido de benzoilo)
se efecta en ausencia de cido, se obtiene como producto de reaccin una
mezcla de 2-, 3- y 4-fenilpiridina en una relacin de 54:32:14, y si se realiza
en medio cetico, la selectividad hacia la posicin 2-, llega hasta un 85%.
Otras sustituciones de este tipo, son las que se llevan a cabo en medio
cido con radicales que tengan cierto carcter nucleilo, y con piridinas
con sustituyentes atrayentes de electrones. Por ejemplo, radicales alquil y
acil nucleilos, y 4-cianopiridinas.
328
7.5. REDUCCIN DE PIRIDINAS Y SALES DE PIRIDINIO:

DIHIDROPIRIDINAS
La piridina, al ser deiciente en electrones , es ms susceptible a la reduccin que el benceno. Por ello:
La hidrogenacin cataltica del ncleo piridnico se logra a temperatura y presin ms bajas que las necesarias para conseguir la del bencnico.
Por accin del sodio y alcohol absoluto, la piridina y sus homlogos
son fcilmente transformados en hexahidroderivados o piperidinas.
Con sodio y alcohol de 95 C la piridina se descompone en amonaco
y resinas del aldehdo glutrico.
Con hidrgeno sobre nquel a temperaturas superiores a 200 oC o con
HI a 300 C se reduce a pentano o a pentilamina.
Con LiAIH4, se forma un complejo que contiene 1,2- y 1,4-dihidropiridinas.
Sin embargo hay veces que modiicando las condiciones de reaccin,
puede variar la proporcin de la mezcla desplazndola hacia la formacin
de uno de ellos. Un buen ejemplo es la reduccin de piridina con un reductor suave como el NaBH4 en presencia de cloroformiato de metilo. En medio bsico, la reaccin da una mezcla de 1,2- y 1,4-dihidropiridinas (25) y
(26), cuya relacin puede variar de 98:2 a 60:40 dependiendo de que se haga
en metanol y a -70 C, o en tetrahidrofurano y a 10 C.
329
QUMICA HETEROCCLICA
Reduccin de Birch
Bajo las condiciones de reduccin de Birch, las piridinas son reducidas
fcilmente. Se realiza con sodio y amonaco en presencia de una fuente de
protones generalmente etanol. Los productos de la reaccin dependern del
grado de sustitucin de la piridina y de las condiciones utilizadas. As la piridina sin sustituyentes forma un anin radical intermedio que puede o bien
dimerizarse y posteriormente por oxidacin dar 4,4-bipiridilo (27), o ser reducido por protones, formando el monmero 1,4-dihidropiridina(27), mientras que las piridinas metiladas en la posicin 2 originan ciclohexenonas (28).
330
Diversas 1,4-dihidropiridinas han sido sintetizadas como modelos del

NADH, la forma reducida del dinucletido de nicotinamida y adenina, e
igual que ste son capaces de actuar como agentes reductores de grupos
carbonilo y oleinas conjugadas en diferentes sistemas. As las 1,4-dihidropiridinas pueden en el laboratorio, reducir a grupos carbonilo.
La reaccin total, lleva consigo la transferencia de un hidruro (o un protn y dos electrones) al aceptor.
7.6. N-XIDOS, N-IMIDAS Y N-ILUROS DE PIRIDINA

7.6.1. N-xidos
La piridina oxidada con cido perbenzoico o perftlico forma el N-xido.
Su momento dipolar es de 4,22 D y sus propiedades qumicas se interpretan admitiendo que contribuyen al estado real de la molcula las siguientes
formas de resonancia:
En consonancia a su fuerte polarizabilidad, est la gran facilidad para los

ataques con electrilos sobre el tomo de oxgeno, en la posicin 4 del anillo
y ms difcilmente en la posicin 2, y la posibilidad de ataques nucleilos
en 2 y 4. La facilidad de SE en el anillo de los N-xidos permite obtener, derivados de la piridina que de otro modo son inaccesibles (Seccin 7.2.5.1) .
331
QUMICA HETEROCCLICA
7.6.2. N-Imidas y N-Iluros

La piridina, igual que otras aminas terciarias, es capaz de formar imidas
zwitterinicas (29) e iluros (30). Ambos compuestos son slidos estables
que se pueden aislar cuando existen grupos conjugados R1 y R2 que deslocalizan la carga negativa.
Se pueden preparar por aminacin y alquilacin de piridina y posterior
tratamiento con una base apropiada [7.20] [7.21].
Son compuestos que presentan algunas de las reacciones caractersticas

de los 1,3-dipolos a travs del C-2 y del tomo exocclico. Por ejemplo, todos
dan reacciones de cicloadicin con dipolarilos muy activados.
En [7.22], la adicin del N-xido de piridina a fenilisocianato a 110 C,
forma 2-fenilaminopiridina a travs de un cicloaducto inestable. En [7.23],
partiendo de N-etoxicarbonilamida de 4-metilpiridinio y acetilendicarboxilato de dimetilo, se obtiene el correspondiente cicloaducto que se ha podido
aislar durante un corto tiempo y como producto inal un derivado del sistema pirazolo[1,5-a]piridina. Del mismo modo en [7.24], el iluro de piridinio
reacciona con acrilonitrilo pudindose aislar el aducto primario.
332
Por fotolisis, estos compuestos pueden dar lugar a la rotura del grupo
exocclico, o a una transposicin como la de la imida (31) que se transforma
en la diazepina (32) cuando es irradiada en acetona. Reacciones de este tipo
tambin tienen lugar con otros N-xidos y N-imidas heterocclicos.
333
QUMICA HETEROCCLICA
Cuando la irradiacin se efecta sobre un iluro, ste puede perder el

grupo exocclico como un carbeno, o sufrir una contraccin del anillo (33).
7.7. HIDROXI- Y AMINOPIRIDINAS

7.7.1. Hidroxipiridinas: propiedades
Las hidroxipiridinas poseen una estructura diferente de la cual deriva su
reactividad. Su principal caracterstica es la tautomera, y en la estabilidad
de las especies tautmeras inluye la posicin del hidroxilo sustituyente.
Por eso, mientras la 3-hidroxipiridina est en equilibrio con un tautmero
zwitterinico [7.25], por lo que es el nico de los tres ismeros con carcter exclusivamente fenlico, las 2- y 4-hidroxipiridinas estn en equilibrio
con las correspondientes piridonas [7.26] [7.27] y presentan una estabilidad
termodinmica bastante parecida a stas. A este equilibrio se debe que en
muchas de sus reacciones en disolventes polares, se comporten como piridonas, que a su vez por la participacin en su estructura de formas de reso-
334
nancia dipolares, tienen una mayor polaridad que la de las hidroxipiridinas

correspondientes.
7.7.1.1. Sntesis
La 3-hidroxipiridina (34), se obtiene por fusin alcalina a partir del cido -piridinsulfnico. Las hidroxipiridinas 2 y 4 (35) y (36) se forman por
accin de los lcalis sobre el derivado halogenado, o del amoniaco sobre la
pirona correspondiente. Esta ltima reaccin implica la rotura del anillo y
posterior ciclacin.
335
QUMICA HETEROCCLICA
7.7.1.2. Reactividad
carcter cido-bsico. Las 3-hidroxipiridinas se comportan como cidos
y como bases. La basicidad, igual que en las piridinas es debida al par de
electrones libres sobre el nitrgeno [7.28] y la acidez, al grupo fenlico -OH
[7.29].
reacciones de Sustitucin electrila. En las 3-hidroxipiridinas, se realizan con ms facilidad que en las piridinas. En ellas es dominante el efecto
direccional en orto- y para- del grupo -OH, sustituyente activante del anillo.
Por ejemplo con halgenos, darn derivados sustituidos en 2,4,6.
336
Tambin estos compuestos con acrilonitrilo y calor, a travs de los carbonos 2 y 6 y posterior alquilacin en el nitrgeno, forman aductos exo y endo
por adicin 1,3-dipolar.
En las 2- y 4-hidroxipiridinas, se dan reacciones debidas a ambos tautmeros. Su acidez es menor que la de las piridinas correspondientes por
el equilibrio tautmero (ver ecuaciones [7.26] [7.27]) entre las dos formas.
Pueden:
Ser alquiladas sobre el N con halometano [7.30].
Reemplazar el oxgeno por halgenos con PCl5 [7.31]. El hecho de
que esta reaccin no la d la 3-hidroxipiridina, indica que la misma transcurre a travs de la piridona.
337
QUMICA HETEROCCLICA
El procedimiento es bueno para obtener 2- y 4-cloropiridinas que por SE

no se obtendran.
La N-metil-2-piridona tiene carcter dinico, forma aductos Diels Alder
con anhdrido malico (con escaso rendimiento), acrilato de metilo y acrilonitrilo.
7.7.2. Aminopiridinas
En estos compuestos cabe pensar que exista tambin una tautomera, en
la que el equilibrio est desplazado hacia la izquierda por ser sta, una forma
amnica y aromtica (37) ms estable que la imnica y no aromtica (38).
7.7.2.1. Sntesis
Las 2-, 3- y 4-aminopiridinas. se pueden obtener por degradacin de Hoffman, tratando con hipobromito sdico la piridincarboxamida correspon-
338
diente [7.32]. La 2-aminopiridina tambin se obtiene por aminacin directa

(Chichibabin), al calentar la piridina con amiduro sdico en dimetilanilina
[7.33]. En menos cantidad, se forma tambin 2,6-diaminopiridina.
Calentando la 2- o la 4-cloropiridina con cloruro de zinc amoniacal, se

obtiene tambin, la amina correspondiente. Sin embargo por reduccin del
nitroderivado, slo es posible obtener la 3-aminopiridina.
7.7.2.2. Propiedades
caractersticas cido-base
Las aminopiridinas presentan dos centros bsicos por los que pueden
ser protonadas. Sin embargo, la protonacin se hace preferentemente sobre
el nitrgeno del anillo debido a que el catin formado puede estabilizar la
carga por resonancia (39). En la 3-aminopiridina (40) al no poderse estabilizar la carga positiva por resonancia, su basicidad es menor que la de sus
ismeros 2- y 4- pero mayor que la de la piridina sin sustituir. Sin embargo,
tiene la propiedad de ser dibsica mientras que las otras son monobsicas.
339
QUMICA HETEROCCLICA
La basicidad en las aminopiridinas depende por tanto de la posicin del sustituyente. A 20 C y en agua, los valores de pKa correspondientes son: piridina 5,23; 2-NH2 6,82; 3-NH2 5,98; 4-NH2 9,17.
7.7.2.3. Reactividad
Sustitucin electrila: Esta reaccin, se da con facilidad por la existencia
de dos centros nucleilos en la molcula. De ellos, el grupo amino es el que
determina la orientacin y activa el anillo cuando est en las posiciones 2
y 4. Podemos ver en el esquema siguiente, que la sustitucin se hace en el
carbono que est en la posicin orto o en para respecto del grupo amino.
alquilacin: Se realiza sobre el nitrgeno piridnico porque el catin que

se forma es ms estable que si se hace por el nitrgeno amnico.
340
acilacin: Tiene lugar en el anillo piridnico a travs de intermedios

N-acilados, y posterior evolucin al producto sustituido en el grupo amino.
El mecanismo sera:
Este proceso no se realiza en la alquilacin, porque mientras el grupo

COCH3 es atrayente de electrones y aumenta la acidez de los hidrgenos del
grupo amino, el grupo -CH3 es dador de electrones.
reaccin con No2h: El grupo NH2 puede sufrir diazotacin, slo cuando
est en posicin 3. En los carbonos en posicin 4 y 2, no forma sales de diazonio debido a la tautomera amino/imina.
341
QUMICA HETEROCCLICA
7.8. ALQUIL Y ALQUENILPIRIDINAS

Los grupos alquilo en las posiciones 2- y 4- de piridinas y cationes piridnio estn activados por el tomo de nitrgeno del anillo (7.2.3), y son sensiblemente cidos. Este hecho es de gran importancia en la qumica de la
piridina porque permite que un gran nmero de grupos funcionales puedan
ser introducidos fcil y eicazmente en alquilpiridinas. Pueden dar reacciones de alquilacin, acilacin, condensacin aldlica y adicin conjugada.
La aldolacin se realiza generalmente en presencia de anhdrido actico o
de un cido de Lewis como el Cl2Zn que puede coordinarse al nitrgeno piridnico incrementando la acidez del grupo alquilo. Veamos, a continuacin
dos ejemplos para la 2-metilpiridina:
Los grupos alquenilo en 2- y 4- tambin estn activados por el nitrgeno

piridnico, y son susceptibles al ataque por nucleilos. As, tanto la 2- como
la 4-vinilpiridina, reaccionan en medio cido con aminas secundarias dando productos de adicin [7.34].
La 3-metilpiridina es menos cida y no da reacciones de aldolacin. Puede sin embargo ser desprotonada con bases fuertes (NH2Na, etc.) y el anin
formado ser alquilado.
342
Los grupos 2-metilo, pueden ser funcionalizados selectivamente en presencia de grupos 3-metilo. As, a partir de la 2,3-dimetilpiridina con butil-litio
y disulfuro de difenilo, se forma selectivamente el sulfuro [7.35].
7.9. CIDOS PIRIDINCARBOXLICOS

cidos piridincarboxlicos con uno, dos o tres grupos carboxlicos, se encuentran frecuentemente entre los productos de degradacin de alcaloides
por accin de oxidantes, ya que se originan en la oxidacin permangnica o
ntrica de los homlogos de la piridina o derivados, al convertirse las cadenas en grupos COOH.
Los tres cidos piridin-monocarboxlicos, se obtienen por oxidacin de
las respectivas picolinas. Corrientemente se denominan cidos picolnico
(44), nicotnico (45) e isonicotnico (46), segn que el grupo COOH est en
los carbonos 2, 3 o 4.
Entre los cidos piridin-dicarboxlicos, destacan por su inters, el quinolnico (2,3-dicarboxlico) (47), cincomernico (3,4-dicarboxlico) (48), lutidnico (2,4-dicarboxlico) (49) y apoilnico (50). ste se encuentra en los
productos de degradacin oxidativa del alcaloide cortamina y es la metil
betaina del cido cincomernico.
343
QUMICA HETEROCCLICA
Entre los cidos piridin-tricarboxlicos, estn, el cido berbernico (2,4,5)

y el -carbocincomernico (2,3,4) que se obtienen en la oxidacin de la berberina y de la quinina, y cinconina respectivamente.
7.9.1. Propiedades
El cido nicotnico es el de mayor inters porque es el componente termoestable del complejo vitamnico B.
Se encuentra en la levadura desecada, hgado, carnes rojas. germen de
trigo, col, etc. Debe ser considerado como un aminocido, aunque no forma parte de los albuminoides, que se almacenan en el hgado en grandes
cantidades eliminndose lentamente del organismo a pesar de ser solubles
en agua.
Fue aislado en 1912 de los extractos de hgado (aunque ya se conoca
desde 1867). Se obtiene fcilmente oxidando la nicotina con ntrico y descomponiendo el nitrato de cido nicotnico con carbonato clcico. La oxidacin con permanganato potsico tambin es posible pero los rendimientos
son peores. En la actualidad se oxida a la nicotina catalticamente en fase
vapor con oxgeno y pentxido de vanadio como catalizador. Tambin se
puede obtener por descarboxilacin parcial con permanganato en medio
alcalino y calor, del cido quinolnico [7.36].
344
De entre sus propiedades cabe destacar su eicacia en el tratamiento de

la pelagra o piel spera, as como que es varios cientos de veces menos txico que la nicotina. La necesidad diaria de ese factor para el adulto ha sido
estimada entre 12 y 25 mg. Se emplea tambin para hacer desaparecer los
efectos txicos de las sulfamidas aunque su administracin en dosis elevadas da lugar a efectos secundarios alarmantes pero inofensivos (produce
una gran vasodilatacin). La nicotinamida, no produce esos efectos secundarios, preirindose su empleo puesto que adems, parece ser la verdadera
vitamina antipelagra y no el cido nicotnico.
La N,N-dietilnicotinamida, se emplea con xito como estimulante de la
respiracin y tnico cardaco con el nombre de coramina (51).
7.9.2. Reactividad
La existencia en la molcula de un centro cido (COOH) y otro bsico
(N) hace que, dependiendo de las condiciones de operacin, den reacciones
de esteriicacin (medio cido), o alquilacin sobre el nitrgeno (medio bsico) [7.37].
Son cidos ms dbiles que el cido benzoico. Se descarboxilan fcilmente siendo el orden de la misma 2 > 4 > 3. Esta descarboxilacin se hace
desde la forma zwitterinica (52) en la cual preferentemente se encuentran.
345
QUMICA HETEROCCLICA
Producen la reaccin de Hammick por calefaccin y en presencia de un

aldehdo o cetona [7.38].
346
347
QUMICA HETEROCCLICA
348
349
QUMICA HETEROCCLICA
350
1. Formular los pasos necesarios para transformar la piridina en:
a)
b)
c)
d)
4-Nitropiridina.
cido 3-piridinsulfnico.
2-Aminopiridina.
N-Metil-2-piridona.
2. Formular las siguientes reacciones de los derivados piridnicos.

a)
b)
c)
d)
2-Aminopiridina con Br2 en AcOH.

4-Aminopiridina con sulfrico fumante.
3-Etilpiridina con amiduro sdico y posterior hidrlisis.
2-Bromopiridina con:
n-butillitio/Et2O (-18 C).
HCl 10%.
e) 3-Cloropiridina con K NH2 en amonaco lquido.

3. Cuando se calienta una solucin de cido 2-piridincarboxlico, pierde
CO2 dando piridina. Indicar:
a) Por qu el rendimiento de la descarboxilacin es menor al aadir
un cido o una base.
b) Por qu el N-metil derivado de dicho cido se descarboxila mucho
ms fcilmente.
4. Proponer un mtodo de sntesis para cada uno de los siguientes compuestos:
a)
b)
c)
d)
3-Aminopiridina a partir de piridina.

3-Aminopiridina a partir de 3-picolina.
3-Cianopiridina a partir de 3-picolina.
2-Metilpiperidina a partir de piridina.
351

1.
a) 4-Nitropiridina.
Por nitracin directa en vez del 4-nitro se obtendra el derivado nitrado en posicin 3.
b) cido 3-piridinsulfnico.
c) 2-Aminopiridina.
352
d) N-Metil-2-piridona.
Habria que introducir el CH3 y transformar la piridina en piridona:
2.
a)
b)
c)
353
QUMICA HETEROCCLICA
d)
e)
3. Existe un equilibrio entre las formas (a) y (b) de las cuales (b) es la
especie reactiva.
La concentracin de la especie reactiva (b) disminuye tanto en medio

cido como bsico por los equilibrios (c) y (d), con lo que el rendimiento de
descarboxilacin es menor.
354
Cuando el compuesto es el derivado N-metilado, la especie reactiva es el
siguiente zwitterin
, que no est en equilibrio con la for-
ma neutra por lo que su concentracin es mayor, y por tanto el rendimiento

de la descarboxilacin aumenta.
4.
a)
b)
355
QUMICA HETEROCCLICA
c)
d)
356
Tema 8
Heterociclos de seis eslabones (II).

Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas
fusionadas. Sales de Pirilio
Objetivos
8.1. Quinolinas e isoquinolinas
8.2. Otras piridinas fusionadas
8.3. Sistemas con oxgeno
8.4. Benzopiranos
OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es conocer los compuestos formados por
fusin de piridinas con el anillo bencnico as como realizar un estudio ms
detallado sobre la inluencia que esta unin puede tener en su reactividad.
1. Conocer los procedimientos de sntesis ms importantes para la obtencin de quinolinas e isoquinolinas.
2. Mostrar en cuanto a su reactividad, la analoga y diferencia con las piridinas.
3. Conocer la importancia que la naturaleza de los sustituyentes y las condiciones de reaccin tienen para deinir la posicin de ataque de un nuevo reaccionante.
4. Citar los principales heterociclos insaturados de seis eslabones con oxgeno en el anillo.
5. Explicar la estabilidad del catin pirilio y la participacin de los electrones libres del oxgeno en la aromaticidad.
6. Mostrar la diferencia de reactividad entre cationes pirilio y piridinio.
7. Explicar la carencia de aromaticidad de las -pironas y -pironas.
8. Discutir su estabilidad y comportamiento qumico por sus estructuras
resonantes.
9. Citar los benzopiranos ms importantes, sus propiedades y mtodos de
obtencin.
8.1. QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

8.1.1. Introduccin
Por condensacin de un ncleo bencnico con otro piridinico, se obtienen heterociclos que segn la posicin por donde se realice la fusin se
conocen como quinolina (1), isoquinolina (2) y sales de quinolizinio (3).
El esqueleto de la quinolina se encuentra en los alcaloides de las quinas,

y el de la isoquinolina, generalmente en forma de tetrahidroderivado, en los
del hidrstis, curare, y opio. Un ejemplo del primero puede ser la quinina,
droga tradicionalmente usada contra la malaria y tambin como tnico; y
del segundo, la papaverina, alcaloide opiaceo, relajante muscular de clulas
lisas, y vasodilatador.
La gran demanda farmacolgica, ha dado lugar al desarrollo de muchas
sntesis en las que tomando como base la estructura de la quinolina, se han
obtenido numerosos compuestos de inters terapetico. Adems hay otros
que tienen una importancia considerable como colorantes.
8.1.2. Quinolinas
La quinolina se encuentra en la brea de hulla con algunos de sus homlogos, quinaldina (2-metilquinolina) entre otros, en donde fue descubierta
por Runge en 1834, siendo muy difcil obtenerla de la misma en estado puro.
359
Qumica heterocclica
En pequeas cantidades, se ha encontrado en la corteza de angostura.

Tambin de los petroleos de California se han podido aislar diferentes dimetil y trimetil quinolinas.
En un principio se obtuvo por destilacin destructiva del alcaloide quinina (de ah su nombre). y ms recientemente se consigue con facilidad
por diferentes sntesis, algunas de ellas generalizadas para la obtencin de
derivados.
8.1.2.1. Obtencin de quinolinas

El mtodo ms clsico para formar el sistema de anillos fusionado, es un
proceso de ciclacin a partir de derivados sustituidos del benceno y posterior formacin del anillo heterocclico. Hay otros procesos menos generales
en los que sobre piridinas sustituidas se efecta la formacin del anillo bencnico. En aquellos casos en los que el producto de partida es un derivado
bencnico, por lo general, se condensa en la posicin orto del anillo. Este
camino lo siguen las siguientes sntesis:
Sntesis de Skraup. Es una modiicacin de la primera sntesis de la quinolina realizada por Knig que consista en hacer pasar vapores de alilanilina
(4) sobre xido de plomo al rojo.
En la sntesis de Skraup se calienta una mezcla de anilina, glicerina y

sulfrico en presencia de nitrobenceno [8.1]. Por la accin deshidratante
del cido, la glicerina se transforma en acroleina (5) que se condensa por
adicin conjugada con anilina; el intermedio es ciclado, deshidratado y deshidrogenado dando como producto la quinolina. En esta reaccin se puede
sustituir el nitrobenceno por otros oxidantes como: cido arsnico, xido
de arsnico, etc.
360
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
La reaccin que puede ser violentamente exotrmica, se controla aadiendo sulfato ferroso o cido brico como moderadores del proceso.
Sntesis de Dobner von Miller. Es una variacin de la anterior, apropiada para la obtencin de alquilquinolinas. Se utilizan aldehdos o cetonas
,-insaturados como compuestos carbonlicos crotonizables en vez de glicerina, y se calientan con la anilina aromtica y ClH, Cl2Zn como catalizador. Existen dos posibles mecanismos.
En el primero [8.2], el producto originado en la crotonizacin reacciona
con la amina formando la quinolina metilada en la posicin dos. El hecho de
que no se obtenga la 4-metilquinolina, conirma que la formacin del anillo
ocurre por adicin conjugada de la amina y no por el ataque carbonlico.
En el segundo mecanismo [8.3], parece que se forma en primer lugar la
base de Schiff (6) del compuesto carbonlico y que sta es la especie que da
la adicin conjugada.
361
Qumica heterocclica
Sntesis de Combe. La anilina reacciona con una 1,3-dicetona en medio

cido. Una vez formada la base de Schiff, probablemente a travs de un
intermedio diprotonado, tiene lugar la ciclacin y la deshidratacin [8.4].
362
Cuando el compuesto carbonlico es un -cetoster en lugar de la 1,3-dicetona, se pueden obtener dos productos diferentes. Veamos un ejemplo:
el acetilacetato de etilo puede formar 2-metil-4-quinolona, reaccin [8.5] o
4-metil-2-quinolona, reaccin [8.6].
Si el ataque se da sobre el grupo cetnico, se inicia la reaccin a temperatura ambiente con posterior ciclacin, y est favorecida cinticamente la reaccin [8.5]. Cuando se hace por la funcin ster entre 110-114 oC,
el compuesto formado a travs de [8.6], es el favorecido termodinmicamente.
Todos estos mtodos conllevan la desventaja de que si la anilina es meta-sustituida, hay dos posiciones orto diferentes en las que es posible la
ciclacin. Aunque en determinados procesos, la relacin de los productos
favorece la formacin de un determinado ismero, hay otros en que se forman mezclas de ellos. El problema se puede evitar, si para la formacin del
363
Qumica heterocclica
anillo quinolinico, se utiliza un derivado bencnico orto-disustituido como

ocurre en el siguiente proceso:
Sntesis de Friedlnder. Un orto-aminobenzaldehdo o una orto-aminocetona, se cicla con acetaldehido o con metil-cetona en presencia de una base
[8.7].
Este procedimiento es muy general porque pueden utilizarse derivados

del o-aminobenzaldehdo o de o-aminocetonas aromticas, y en lugar del
acetaldehido, todos los aldehdos y cetonas que tengan un grupo CH2 en
con respecto al grupo CO.
8.1.3. Isoquinolinas
Forman aproximadamente el 4% de las bases quinolinicas obtenidas de
la brea de hulla, en donde fue descubierta y aislada por Hoogewerff y van
Dorp en forma de sulfato, muy poco soluble en etanol, a diferencia del sulfato de quinolina. Biogenticamente se forma a partir de la tirosina por
incorporacin de un carbono en orto que completa el esqueleto.
8.1.3.1. Obtencin de isoquinolinas

Muchos de los mtodos de obtencin de isoquinolinas en el laboratorio
utilizan un mismo sistema que consiste en tomar como producto de partida
-feniletilenamina u otro compuesto similar. Entre ellos podemos citar los
siguientes:
Sntesis de Bischler-Napieralski. Es la acilacin de la -feniletilamina con
cloruros de cido, en presencia de P2O5 que acta como deshidratante y origina la ciclacin de la amina. El di- o tetrahidro-derivado formado, tanto,
364
oxidndolo con permanganato, como deshidrogenndolo catalticamente

con Pd conducen a isoquinolinas [8.8].
Sntesis de Pictet-Gams. En esta reaccin, se evitan las etapas de deshidrogenacin aromatizante por construccin de una -feniletilamina con un
grupo hidroxilo en la cadena lateral [8.9].
365
Qumica heterocclica
Sntesis de Pictet-Spengler. En esta, la -feniletilamina reacciona con un

aldehdo, y la imina formada (7) se cicla en medio cido por una reaccin
de tipo Mannich [8.10].
Sntesis de Pomeranz-Fritsch. En la etapa de ciclacin del anillo, se forma un enlace diferente al de las sntesis anteriores; la unin entre el C-4 y
el anillo bencnico se realiza por sustitucin electrila intramolecular, por
lo que sustituyentes dadores de electrones en el anillo aromtico facilitan la
condensacin [8.11].
366
Se puede observar en la reaccin, que el aldehdo aliftico se ha protegido en forma de acetal, ya que al ser mayor su reactividad que la del aldehdo
aromtico, no se podra hacer la condensacin a travs de este ltimo con
la amina.
Sintesis de Lora-Tamayo. Se basa en la condensacin del cloruro de fenetilo con un nitrilo en presencia de SnCl4. Se forma una sal de nitrilo
que experimenta una condensacin espontnea dando el derivado 3,4-dihidroisoquinolina [8.12].
8.1.4. Propiedades
La quinolina recin destilada, es un lquido incoloro que se oscurece al
aire, de olor picante caracterstico, y densidad 1,09 a 20 C. Tiene un punto de
ebullicin de 238 C y es casi insoluble en agua. Sus propiedades antispticas
son conocidas desde 1881 en que Donath observ, que al 0,2% impeda la putrefaccin de la orina. Como antisptico se ha utilizado en forma de tartrato y
salicilato, sales estables y solubles en agua. Ejerce tambin accin antipirtica pero se maniiesta como sustancia metahemoglobinizante y depresora del
sistema nervioso central, pudiendo llegar a producir anestesia total.
La isquinolina, es una sustancia incolora. Funde a 24 C tiene un punto
de ebullicin de 242 C y su olor es parecido al del benzaldehdo.
367
Qumica heterocclica
8.1.5. Reactividad general

Muchas de las reacciones de las quinolinas e isoquinolinas son anlogas
a las de las piridinas. Dan por tanto reacciones de protonacin, o con otros
electrilos sobre el nitrgeno. Muestran tambin propiedades similares a
las de sus anlogos piridnicos con respecto a las reacciones de sustitucin
nucleila como desplazamiento, sustitucin de hidrgeno, etc.
Sin embargo, la sustitucin electrila, difcil en la piridina, es mucho
ms fcil para estos compuestos porque se hace sobre el anillo bencnico
en el que la reactividad de los tomos de carbono est menos inluida por
el nitrgeno piridnico, an estando protonado. Debido a esta facilidad, la
sustitucin electrila es un mtodo frecuente para introducir sustituyentes
en el anillo bencnico, principalmente en los C-5 y C-8, favorecidos cinticamente tanto por la distribucin electrnica como por la estabilidad de los
intermedios que se forman. A veces la estabilidad de estos intermedios es
tal, que puede distorsionar los resultados que previsiblemente cabra esperar, ya que el ataque electrilo se efecta en el C-4 del anillo piridnico y no
en el anillo bencnico.
Otra importante diferencia con las piridinas es que stos sistemas dan
con ms facilidad las reacciones de adicin sobre el anillo piridnico; a la
coordinacin inicial de un electrilo con el nitrgeno (Fig. 8.1) es bastante
frecuente que le siga la adicin de un nucleilo en el tomo de carbono
adyacente.
Fig. 8.1. Reacciones de adicin por ataque electrilo en el nitrgeno
368
Tanto la quinolina como la isoquinolina, por su carcter bsico (tienen

un pKa de 4,94 y 5,40 respectivamente), forman sales cristalinas con cidos
orgnicos e inorgnicos, y complejos con F3B, SO3 y otros cidos de Lewis.
Son alquiladas en el nitrgeno formando sales cuaternarias, y los N-xidos
se forman de modo totalmente paralelo a los correspondientes derivados de
la piridina.
Las posiciones 2,4 para quinolinas y 1,3 para isoquinolinas (adyacentes
al tomo de nitrgeno), son las ms activadas para el ataque por nucleilos,
si bien la posicin 1 en las ltimas es la ms favorecida por su mayor deiciencia electrnica y por la estabilidad de los intermedios formados, mientras que por ataque en la posicin 3, los intermedios son inestables al no
poder aceptar una carga negativa sin involucrar a los electrones del anillo
bencnico hacindole perder su aromaticidad (Fig. 8.2).
Fig. 8.2. Formas resonantes del intermedio en la SN de la isoquinolina
La estabilizacin por resonancia en las especies dihidro (*) de estos compuestos es mayor que la de los derivados anlogos de sistemas monocclicos
porque se conserva, por lo general, la aromaticidad del anillo bencnico.

A consecuencia de la deiciencia en electrones del anillo piridnico,
(que se puede acentuar por protonacin cuaternizacin), los electrilos,
como se ha visto en la seccin anterior, atacan preferentemente al anillo
bencnico tanto de quinolinas como de isoquinolinas, sobre todo en medio
369
Qumica heterocclica
fuertemente cido. Las posiciones o puntos de reaccin son los carbonos 5 u

8, o los dos, ms que los 6 y 7. Si el ataque se hace por los primeros, la carga
se deslocaliza sin prdida de aromaticidad del anillo heterocclico y una vez
formados los cationes quinolinio e isoquinolinio, se sigue el mecanismo de
adicin-eliminacin usual.
Dan por tanto reacciones de nitracin, sulfonacin y halogenacin
[8.13], [8.14], [8.15], dependiendo de las condiciones de operacin las posiciones por las que se efecta el ataque.
Nitracin
Sulfonacin
(*) A elevadas temperaturas hay una interaccin peri con el hidrgeno-4,

y el producto sulfonado en 5 se transforma en el sustituido en 6.
370
Halogenacin. Puede ocurrir en el anillo bencnico, o en el de piridina. Esta

ltima transcurre a travs de una especie intermedia dihidrogenada [8.15].
Los N-xidos, activan el anillo nitrogenado frente a electrilos, por lo

que es necesario seleccionar las condiciones de operacin para determinar
el producto inal [8.16].
371
Qumica heterocclica
8.1.5.2. Sustitucin nuclefila

Ya se indic anteriormente la similitud con las reacciones de piridinas
cuando estos sistemas son atacados por nucleilos. As, los haluros se desplazan sin diicultad de las posiciones ms activadas (2 y 4 en quinolinas
o 1 en isoquinolinas [8.17]), con reactivos como alcxidos, tiofenxidos y
aminas secundarias, a travs de un mecanismo de adicin-eliminacin.
En quinolinas la sustitucin de hidruros es ms fcil en los C-2 y C-4

que en C-3 porque se forman intermedios con la carga negativa localizada
sobre el nitrgeno y no sobre el carbono, que al ser menos electronegativo
la soporta peor (Fig. 8.3).
Fig. 8.3. Intermedios en la SN de la quinolina
372
Por reaccin con amiduro sdico o mejor con amiduro brico, en amonaco lquido, se forman los correspondientes derivados aminados a travs
de un proceso anlogo a la aminacin de piridinas, es decir a travs de un
producto de adicin en 1,2.
Con hidrxido potsico en caliente, son hidroxilados, formando un derivado potsico (8) que en el ejemplo propuesto conduce a la 2-quinolona (9) [8.18].
8.1.5.3. Reduccin
El comportamiento de quinolinas e isoquinolinas en la hidrogenacin, depende de la naturaleza del agente hidrogenante. Con hidrgeno molecular,
activado con nquel o platino, se hidrogena primero el anillo piridnico para
formar una tetrahidroquinolina de carcter bsico muy fuerte que se comporta como una amina secundaria; y por hidrogenacin cataltica ms avanzada
se llega a la tetrahidroquinolina hidrogenada en el anillo bencnico [8.19].
373
Qumica heterocclica
La reduccin de quinolinas puede ser selectiva en 1,2 con hidruro de

litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, formndose una dihidroquinolina que aunque es inestable y se desproporciona fcilmente, puede
servir de producto de partida, para, con cloroformiato de etilo dar derivados
1-etoxicarbonlicos [8.20].
8.1.5.4. Apertura del anillo por oxidacin

El comportamiento de los benzoderivados de la piridina en reacciones de
oxidacin, depende de la naturaleza de los oxidantes. Estos, pueden atacar a
las cadenas laterales o al sistema de anillos. Puesto que la oxidacin depende
de la disponibilidad de electrones, y tanto en la quinolina como en la isoquinolina el anillo piridnico es deiciente en ellos, el ataque al sistema tendr
lugar por el anillo bencnico. As, mientras el permanganato potsico oxida
a la quinolina rompiendo el anillo bencnico [8.21], los cidos ntrico y crmico slo oxidan las cadenas laterales de los homlogos metilados formando
grupos COOH, y originando los cidos quinolincarboxlicos [8.22].
374
8.1.5.5. Formacin de N-xidos y N-imidas

Cuando la quinolina e isoquinolina son tratadas con agua oxigenada y
actico o con peroxicidos orgnicos, se forman los correspondientes N-xidos, compuestos que se utilizan frecuentemente en sntesis igual que sus
homlogos de piridina.
As como la presencia de cidos fuertes desactiva el anillo piridnico
frente a electrilos, la formacin de los N-xidos los activa frente a estos
reactivos. Por ello la quinolina N-xido puede ser sustituida por electrilos
en el anillo de piridina. Sin embargo, teniendo en cuenta que la temperatura
de operacin es el factor dominante, ser importante escoger las condiciones de reaccin precisas para obtener un producto determinado. En [8.23]
y [8.24] se muestra un ejemplo de los distintos productos de nitracin obtenidos segn la temperatura de reaccin.
Las N-imidas, se preparan tambin de igual modo que las de piridina.
375
Qumica heterocclica
Tanto los N-xidos como las N-imidas, al ser irradiados, experimentan

inicialmente una ciclacin, despus de la cual, los productos inales dependen de los sustituyentes en el heterociclo y del disolvente. De este modo, el
N-xido de quinolina irradiado en agua o etanol, da preferentemente 2-quinolona (10) y en medio ciclohexano forma una 1,3-oxazepina (11) respectivamente.
En la segunda reaccin, tienen lugar dos transposiciones trmicas; una

migracin sigmatrpica 1,5 del oxgeno puente, y una apertura electrocclica del anillo para formar la oxazepina inal que est favorecida termodinmicamente tanto por la tensin existente en el anillo de tres miembros
como por el carcter o-quinoide de su precursor.
8.1.5.6. Propiedades de los sustituyentes
Los sustituyentes alquilo, hidroxi y amino activan las posiciones 2 y 4 en
quinolinas y 1 y 3 en isoquinolinas.
376
Los derivados alquilados, como las 2- y 4-metilpiridinas, tienen hidrgenos cidos que pueden reaccionar en medio bsico con aldehdos y cetonas.
En presencia de cidos o cidos de Lewis (Cl2Zn), sufren condensaciones aldlicas, si bien el rendimiento del producto obtenido depende de la posicin
del metilo de manera tal que la 3-alquilisoquinolina an estando catalizada
con Cl2Zn, prcticamente no sufre condensacin.
En las 2- y 4-hidroxiquinolinas (12) y (13) y 1-hidroxiisoquinolinas (14),
los equilibrios tautmeros, estn desplazados hacia la forma amdica. Los
dems hidroxiderivados existen preferentemente en la forma fenlica. Aunque la 3-hidroxiisoquinolina (15), slo puede representarse como una estructura quinnica que implicara prdida de la aromaticidad del anillo
bencnico, hay evidencia de que existe en esa forma.
Los aminocompuestos estn en la forma amnica. Excepto las 2- y 4aminoquinolinas y las 1- y 3-aminoisoquinolinas, las dems actan como
aminas aromticas.
Los cidos con el grupo carboxilo en 2 de la quinolina y 1 de la isoquinolina,
se descarboxilan fcilmente por calor formando los correspondientes iluros.
8.1.5.7. Cianinas colorantes
Las sales de N-alquilquinolinio obtenidas de la quinolina y sus homlogos quinaldina (2-metilquinolina) y lepidina (4-metilquinolina), son ma-
377
Qumica heterocclica
terias primas para la obtencin de colorantes que aunque impropios para

tintorera por la poca solidez de sus tintes, son excelentes sensibilizantes de
placas fotogricas determinadas. As por condensacin en medio alcalino
de la sal de 1-etil-2-metilquinolinio con yoduro de 1-etilquinolinio [8.25], se
forma una cianina de color prpura (16).
En esta reaccin hay que hacer notar dos caractersticas de las sales de
quinolinio que son, por un lado, la activacin de la posicin 4 a los ataques
nucleilos y por otro el aumento de la acidez del grupo sustituyente metilo
en 2 o 4.
8.2. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS

8.2.1. Quinolizinas
Las sales de quinolizinio y sus derivados son slidos cristalinos, estables, solubles en agua y pueden considerarse aromticos. En la naturaleza
generalmente el sistema de anillos est parcial o totalmente reducido como
ocurre en la lupinina (17), alcaloide que se encuentra en plantas del gnero
lupinus donde los dos anillos estn totalmente reducidos.
378
Se obtienen a partir de piridinas 2-sustituidas en las que se introduce la

cadena apropiada mediante una reaccin de Grignard [8.26].
Su reactividad qumica es similar a la de las sales de piridinio. Resisten

el ataque por electrilos pero son susceptibles al de nucleilos, llegando a
la rotura del anillo, sobre todo por la posicin 4. Sin embargo, el desplazamiento del hidruro del C-4 [8.27] no se puede llevar a cabo debido a la formacin de un intermedio que experimenta apertura electrocclica del anillo.
379
Qumica heterocclica
Los sustituyentes hidroxi, amino y alquilo en los carbonos 2 y 4, estn

activados obtenindose por ejemplo 2-quinolizinonas (18) [8.28] o reacciones de condensacin [8.29].
8.2.2. Acridinas
La acridina (19) posee una estructura formada por condensacin lineal
de dos ncleos bencnicos y uno piridnico.
380
Se encuentra en pequeas cantidades en la fraccin aceite de antraceno de la brea de hulla.

Sintticamente se obtiene:
Haciendo pasar bencilanilina por un tubo calentado al rojo [8.30].
Calentando difenilamina con cido frmico y deshidratando con
Cl2Zn, la formil-difenilamina obtenida [8.31].
Por oxidacin de la o-metil-difenilamina con xido de plomo [8.32].
Por reaccin de la anilina con o-cloro-benzaldehdo [8.33].
Aunque estos mtodos pueden generalizarse para obtener derivados

acridnicos, un procedimiento bastante frecuente de formacin del sistema
de anillos es la ciclacin de cidos 2-fenilaminobenzoicos por la accin deshidratante del H2SO4 o H3PO4 [8.34]; se obtiene as la acridona, en equilibrio
con su tautmero 9-hidroxiacridina (20).
381
Qumica heterocclica
8.2.2.1. Propiedades
La acridina cristaliza en agujas incoloras de olor picante caracterstico
que produce irritacin en la piel y en las mucosas. Tiene un punto de fusin
de 110 C. Sus soluciones presentan una luorescencia azulada propia de las
combinaciones acridnicas.
Se comporta como base dbil (pKa = 5,60) que forma sales con cidos
fuertes, y sales de alquilacridinio con haluros de alquilo. El hidrgeno la
transforma fcilmente en 9,10-dihidroacridina (21) y los oxidantes enrgicos (KMnO4) la degradan a cido acridnico o cido quinolin-2,3- dicarboxlico (22).
382
Al activar el tomo de nitrgeno las reacciones de adicin en posicin

9 se hacen sin diicultad. Con CNK (N-xidos, sales cuaternarias) se forma
9-cianodihidroacridina y con NH2Na el correspondiente derivado aminado. Asimismo, el grupo metilo en 9, es lo suicientemente cido como para
unirse con sales de diazonio. Aunque los haluros en 9, se sustituyen fcilmente por nucleilos, si el compuesto es una sal cuaternaria, la reactividad
a estos ataques se hace mucho mayor. Por accin de los lcalis se obtienen
metiluros (23).
8.2.3. Fenantridinas
La fenantridina (24), heterociclo anlogo al fenantreno, es slida, con un
punto de fusin de 106 C y carcter dbilmente bsico (pKa = 4,52).
Puede ser N-alquilada y N-oxidada igual que otras piridinas fusionadas.
Se puede sintetizar a travs de una serie de reacciones de ciclacin como
las que se indican en [8.35] en las que se llega a ella por ciclacin de un arino intermedio (25).
383
Qumica heterocclica
Al ser la posicin 6 la ms activada en estos sistemas, los haluros en dicha posicin son desplazados sin diicultad por nucleilos y los derivados
metilados pueden ser litiados y alquilados en el grupo metilo.
8.2.4. Indolizinas
Tienen una estructura en la que un anillo de cinco eslabones se une al
enlace 1-2 de la piridina (26). La indolizina es el miembro principal de una
familia de compuestos con uno o ms grupos sustituyentes en el heterociclo.
En la naturaleza este sistema de anillos se presenta en forma completamente reducida; as el alcaloide -coniceina (27).
Hay varias formas de sintetizar las indolizinas; la mayora utilizan un
derivado de la piridina como en la sntesis de Chichibabin [8.36]; en ella una
piridina con un metileno activado en 2, es alquilada con un -halocarbonilo, y por posterior aldolacin intramolecular, se origina el anillo de cinco
eslabones.
384
Otro mtodo de obtencin es por adicin 1,3-dipolar de iluros de piridinio.

Se consideran aromticas ya que tienen en su periferia un sistema de
diez electrones totalmente conjugado, una energa de resonancia no muy
baja y su espectro ultravioleta recuerda al del naftaleno.
La indolizina es un slido sensible al aire, funde a 75 C y tiene carcter
bsico dbil (pKa = 3,94) dando sales de indoliznio con cidos fuertes. En
algunas de sus propiedades las indolizinas son similares a los pirroles, por
lo que igual que ellos dan en la posicin 3 (equivalente a la 2 en pirroles),
reacciones de sustitucin electrila. Si dicha posicin est bloqueada el
ataque se hace por el C-1.
La reduccin en medio cido es selectiva en el doble enlace 1-2 del catin

indolizinio originando un derivado de piridnio. En medio neutro ocurre en
el anillo de seis miembros para dar un derivado de pirrol.
385
Qumica heterocclica
8.3. SISTEMAS CON OXGENO

8.3.1. Sales de pirilio
El heterociclo hexagonal cerrado con un tomo de oxigeno se ha encontrado en los azcares piranosas, as llamados por su relacin con el -pirano (28), aunque hasta la fecha no hayan podido aislarse sin sustituir.
Sin embargo el catin pirilio (30), si se puede obtener por reaccin de

la sal sdica del aldehdo glutacnico con cido perclrico a temperatura
entre -20 y 0 C [8.37].
Este catin es un heterociclo completamente insaturado y en l, el oxgeno soporta una carga positiva ya que el par de electrones libres est implicado en el enlace.
Al comparar su reactividad con el in oxonio tpico, resulta menor, hasta
el extremo de que es estable en disolventes nucleilos cuando el medio de
reaccin es fuertemente cido. Esta estabilidad es por otra parte razonable
si se tienen en cuenta el carcter aromtico del anillo.
386
Las sales de pirilio son mucho ms reactivas frente a nucleilos que las
de piridinio por la mayor electronegatividad del oxgeno respecto del nitrgeno dando intermedios muy inestables que acaban descomponindose
originando la apertura del anillo, sin posterior condensacin.
No obstante, se pueden aislar utilizando reactivos poco nucleilos

(ClO4 BF4, etc.) o cuando tienen sustituyentes alquilo o arilo en las posiciones 2, 4 y 6 (que ejercen un efecto moderador en la reactividad).
Se emplean como producto de partida para formar un gran nmero de
compuestos carbocclicos y heterocclicos [8.38].
387
Qumica heterocclica
Se preparan generalmente utilizando mtodos anlogos a los que se

usan para obtener sales de piridinas. En algunos casos, la etapa de ciclacin
se realiza por deshidratacin de 1,5-dicetonas, con cidos como catalizador.
Cuando la dicetona es saturada se aade tambin un oxidante, generalmente Cl3Fe. Como ejemplo para obtener una sal trisustituida, podemos citar el
siguiente:
8.3.2. Pironas
El -pirano y -pirano se pueden considerar como los ncleos fundamentales de las - y -pironas, agrupamientos que forman parte de productos
naturales: cumarina, cido elgico, etc,. Existe tambin el sistema pirnico
condensado en los colorantes sintticos luoresceinas y eosinas, y tambin
en pigmentos de plantas y lores como lavonas, antocianos y xantonas.
Las - y -pironas poseen una estructura anloga a la de las piridinas;
no obstante hay una importante diferencia en sus espectros y reactividad
qumica, debida a su menor estabilizacin aromtica por resonancia.
8.3.2.1. -Pironas
La lactona completamente insaturada 2H-piran-2-ona o -pirona, se encuentra como un grupo lateral en diversos asteroides naturales y se denomina tambin cumalina por obtenerse a partir del cido cumlico o cumalnico.
388
Existen varios procedimientos para formar el esqueleto de estos compuestos.

Mtodo de von Pechman. Por la accin del sulfrico concentrado sobre el cido mlico, se obtiene -pirona-5-carboxlico (cido cumlico), que
se descarboxila al pasar sus vapores sobre cobre caliente [8.39].
A partir de cido 3-butenoico y formaldehdo [8.40].
Por la accin del H2SO4 concentrado de HCl seco sobre ster acetil
actico [8.41]; se condensa consigo mismo dando el ster (33) del cido 4,6dimetil--pirona-5-carboxlico.
El ster malnico, las -dicetonas, el ster cianoactico y otros compuestos con grupos metileno activados, reaccionan con compuestos carbonlicos ,-acetilnicos en presencia de alcxido sdico dando -pironas
por una condensacin de Michael seguida de ciclacin [8.42].
389
Qumica heterocclica
Las propiedades fsicas y qumicas del sistema -pirona, estn de acuerdo con su representacin de lactona insaturada y con una estructura zwitterinica aromtica. Sin embargo su espectro RMN de 1H no presenta evidencia de que exista una corriente de anillo, y en IR la frecuencia de vibracin
del grupo carbonilo es la de una lactona insaturada.
390
Con reactivos electrilos, da reacciones de sustitucin en los C-3 y C-5,

posiciones stas las ms activadas por el tomo de oxgeno del anillo, o en
el tomo de oxgeno carbonilo, formando un catin pirilio intermedio, que
se puede aislar con agentes como luorosulfonato de metilo, E=Me, (luoroborato de nitronio, E=NO2, etc.
La adicin de bromo tiene lugar a travs de las posiciones 3 y 4, dando

tras perder BrH, la 3-bromo--pirona.
La carencia de carcter aromtico del anillo -pirona se pone de maniiesto en varias reacciones. As, puede ser hidrolizada por lcalis, como
cualquier lactona, y tambin convertirse en la correspondiente lactama
(2-piridona) [8.43].
391
Qumica heterocclica
La -pirona se utiliza en muchas reacciones como dieno conjugado e

igual que otros dienos, forma con Fe un complejo tricarbonlico que se rompe por la accin de nucleilos [8.44].
Es un buen dieno en reacciones de Diels-Alder. Reacciona con dienilos

tanto ricos como deicientes en electrones con aceptables rendimientos. Una
reaccin til, tpica de dienos cisoides, es la apertura electrocclica del anillo de la -pirona por accin de la luz [8.45] formndose biciclolactona (34)
cuando se lleva a cabo en vidrio pyrex y a bajas temperaturas. A su vez, la
lactona irradiada en cuarzo se descarboxila generando ciclobutadieno (35).
Si la irradiacin es en metanol, debido al equilibrio entre la -pirona y la
cetena (36), sta puede ser atrapada formando el compuesto (37).
8.3.2.2. -Pironas
La 4h-piran-4-ona -pirona, igual que su ismero -, tiene poco carcter aromtico. La energa de resonancia es muy pequea y se considera
como una lactona vinlica.
392
Se puede obtener por los siguientes mtodos:

Calentando hasta ebullicin el ester del cido deshidroactico (38)
con ClH.
Por condensacin de steres propinicos con metil-cetonas en presencia de etxido sdico.
Por condensacin de steres 2-propanona-1,3-dicarboxlicos con aldehdo en medio clorhdrico; as se obtienen derivados de la tetrahidro--pirona.
Tambin se obtienen -pironas sustituidas:
393
Qumica heterocclica
Por reaccin de cidos carboxlicos alifticos o de sus anhidridos con

H3PO4 a 200 C.
Representando las estructuras resonantes de la molcula -pirona, se

pueden interpretar claramente adems de su gran estabilidad, la resistencia
que ofrece a las reacciones de adicin a los dobles enlaces (Fig. 8.4).
Fig. 8.4. Estructuras resonantes de la -pirona
394
La forma I, contribuye de manera insigniicante segn se desprende del

hecho de que el grupo carbonilo no presente propiedades cetnicas, ni se
puedan formar oximas. El ataque por nucleilos en las posiciones 2 y 6 se
ve claramente por las formas II y III, y por las restantes, la gran capacidad
para formar sales de pirilio as como para adicionar cidos y haluros de
alquilo [8.50].
La -pirona puede ser metilada sobre el oxgeno carbonlico en las posiciones 2 y 6. El compuesto dimetilado en estas posiciones, forma con ClH
un hidrocloruro cristalino cuyo catin (39), debido quizs al incremento de
su carcter aromtico por la participacin de la forma resonante (40), tiene
sorprendentemente un pK mayor que el de las sales de oxonio.
Reacciones de sustitucin electrila como halogenacin, nitracin, etc.

tienen lugar con facilidad en posiciones 3 y 5. (Ver formas resonante VII y
VIII).
No adicionan hidrgeno con facilidad. El hidrgeno rompe el anillo;
pero cuando es una reduccin cataltica pueden formar tetrahidro--pironas (41) y tetrahidro--piranoles (42).
395
Qumica heterocclica
Ya hemos dicho que las -pironas son estables frente a los cidos, pero
los reactivos alcalinos rompen el anillo dando derivados dicarbonlicos en
1,5 que regeneran las pironas con un cido concentrado [8.51]. Si la base
es amonaco o aminas primarias, se forman piridonas por condensacin
posterior a la apertura del anillo [8.52].
396
8.4. BENzOPIRANOS
Los sistemas benzofusionados del catin pirilio y del pirano, constituyen
el esqueleto fundamental de un importante grupo de productos naturales
genricamente denominados benzopiranos. El benzopirano o cromeno puede existir en dos formas, -cromeno (43) y -cromeno (44), siendo su derivado hidrogenado el cromano (45).
Las benzopironas estn representadas por la cumarina (46) y la cromona

(47). Se conoce tambin el catin benzopirilio (48).
La cumarina es una sustancia cristalina, con un punto de fusin de 67 C,

soluble en lcalis dando soluciones de color amarillo. Se encuentra en cantidades apreciables en el trbol dulce. Cuando ste se almacena en malas
condiciones y fermenta, se oxida formando 4-hidroxicumarina, sustancia
que al condensarse con formaldehdo origina el agente hemorrgico conocido con el nombre de dicumarina (49) (3,3-metileno bis[4-hidroxicumarina]), responsable de las fatales hemorragias que sufren las reses que comen
el trbol fermentado. Acta como antivitamina K, evitando la coagulacin
de la sangre y se emplea con grandes precauciones como anticoagulante en
enfermedades cardiovasculares.
397
Qumica heterocclica
A escala industrial se fabrica para utilizarla en perfumera, por el mtodo Rasching [8.53]. Consiste en transformar el o-cresol en carbonato de
di-o-tolilo mediante el fosgeno, y calentar luego su derivado clorado con
acetato sdico y anhdrido actico.
398
Otros derivados cumarnicos se sintetizan por ciclacin de compuestos

bencnicos mono u o-disustituidos [8.54].
La cromona, es una sustancia slida cristalina con un punto de fusin de

59 C. Se obtiene condensando la o-hidroxiacetofenona con oxalato de dietilo, y el cido cromona-2-carboxlico (50) formado primeramente se descarboxila por destilacin.
399
Qumica heterocclica
Sus homlogos se sintetizan en reacciones anlogas, sustituyendo el

oxalato de dietilo por steres de cidos monobsicos [8.55].
Tambin se forma por condensacin de algunos fenoles con steres de

cidos -cetnicos en presencia de anhdrido fosfrico.
Los cationes benzopirilio y las cromonas, cuando tienen un sustituyente
fenilo en la posicin 2, forman cationes lavilio y lavonas (51) y (52) respectivamente.
400
El catin lavilio tiene propiedades como indicador pero es muy inestable para utilizarlo como colorante. Sus derivados se conocen como antocianinas, compuestos presentes prcticamente en todas las plantas. Fueron
estudiadas en principio por Willsttter y posteriormente por Robinson.
La reactividad de cumarinas y cromonas, es en muchos casos anloga a
la de los compuestos monocclicos. As la cumarina es atacada por nucleilos en las posiciones 2 y 4. Si el reactivo pertenece al grupo de los conocidos
por nucleilos blandos como puede ser el CN, el ataque en la posicin
4 origina productos de adicin (53). Si se efecta por la posicin 2 hay una
apertura del anillo pero sin la posterior condensacin que tena lugar en
los monociclos, (54), debido a que el anillo bencnico no es susceptible al
ataque por nucleilos.
La cumarina puede ser halogenada en el C-3 como las -pironas por

adicin del halgeno en el enlace 3-4 y posterior prdida del hidrcido. Sin
embargo la nitracin y sulfonacin ocurre en la posicin 6, en el anillo bencnico.
La cromona igual que la -pirona reacciona con electrilos por el tomo
de oxgeno exocclico. Es soluble en sulfrico y con NaOH, NH4OH u otros
nucleilos se puede abrir el anillo, en una reaccin que es reversible en medio cido a menos que el anillo una vez abierto, se rompa o reaccione con
401
Qumica heterocclica
otra especie o centro reactivo presente en el medio. Como por ejemplo en la

reaccin con hidrazina [8.56].
402
403
Qumica heterocclica
404
405
Qumica heterocclica
406
407
Qumica heterocclica
408
1.
a) Cuando la quinolina se trata con ntrico y sulfrico, se obtienen
dos compuestos, A y A de frmula molecular C9H6N2O2.
b) Al tratar la isoquinolina con n-BuLi el producto B formado, se hidroliza para dar C. Cuando C se calienta con oxgeno se forma el
derivado D cuya frmula molecular es C13H15N. Indicar qu compuestos son A, A, B, C y D.
2. Indicar las estructuras de los compuestos obtenidos al tratar con fenilhidrazina:
a) Perclorato de 4-metilpirilio
b) Cloruro de lavilio
3. Escribir las reacciones de hidrlisis alcalina y posterior tratamiento
con cido de los compuestos:
a) -Pirona
b) Benzo--pirona
4. La reduccin de la quinolina se puede llevar a cabo de formas diferentes. Escribir el proceso de reduccin y los productos obtenidos al
realizarla con:
a) Hidrgeno y platino
b) Hidruro de litio y aluminio
e) Por hidrogenacin cataltica
5. El esquema de sntesis de la 4,7-dicloroquinolina, compuesto heterocclico de inters para la sntesis de 4-amino-7-cloroquinolinas (frmacos utilizados contra la malaria), es el siguiente:
409
Qumica heterocclica
a) Completar el esquema de sntesis.

b) Sugerir un mecanismo que justiique la transformacin de
E F.
410

1.
a)
Frente a agentes electrilos el anillo bencnico es ms reactivo que el

heterociclico y sobre todo en medio fuertemente cido donde este ltimo
est protonado. La nitracin ocurre en las posiciones 5 y 8.
b)
2.
a)
411
Qumica heterocclica
b)
3.
a)
Apertura y condensacin, se obtiene de nuevo la -pirona.
412
b)
4.
5.
413
Qumica heterocclica
414
Tema 9
Heterociclos de seis eslabones (III).

Diazinas, triazinas y tetrazinas. Sistemas fusionados.
Oxazinas y tiazinas.
Objetivos
9.1. Introduccin
9.2. Reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas
9.3. Pirimidinas y purinas
9.4. Otras diazinas, triazinas y tetrazinas
9.5. Sistemas fusionados
9.6. Oxazinas y tiazinas
OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se estudian los principales compuestos cclicos de seis eslabones con dos o ms heterotomos en su estructura molecular, analizando
la inluencia de los mismos en sus propiedades y comportamiento qumico.
1. Conocer como varia la energa de los orbitales al aumentar el nmero de
tomos de nitrgeno en la molcula.
2. Explicar el efecto activador que sobre el sistema tienen los nitrgenos adicionales frente a reactivos nucleilos.
3. indicar la mayor diicultad de reaccin con electrilos respecto a las piridinas.
4. mostrar los mtodos de sntesis ms frecuentes de pirimidinas y purinas.
5. Explicar su importancia en la estructura de los cidos nucleicos.
6. citar otras diazinas, triazinas y tetrazinas con inters por su actividad biolgica o utilidad como colorantes.
7. Presentar las oxazinas y tiazinas ms signiicativas
8. conocer los mtodos de sntesis.
9.1. INTRODUCCIN
Los heterociclos aromticos hexagonales con dos, tres y cuatro tomos
de nitrgeno, se denominan diazinas, triazinas y tetrazinas dependiendo
de la posicin relativa de los tomos de nitrgeno en el anillo. Existen tres
diazinas reconocidas con los nombres triviales de piridazinas, pirimidinas
y pirazinas (1), (2), (3).
Tambin la benzodiazinas se conocen con nombres vulgares, sin embargo, las tri- y tetrazinas se nombran sistemticamente.
9.2. REACTIVIDAD GENERAL DE DIAzINAS, TRIAzINAS
Y TETRAzINAS
Son compuestos aromticos aunque con una energa de resonancia menor que la del benceno. En ellos, se acenta la diferencia de reactividad
existente entre las piridinas y el benceno por la presencia de ms de un
tomo de nitrgeno en el anillo. De modo general se puede destacar de su
comportamiento qumico lo siguiente:
Al aumentar el nmero de tomos de nitrgeno en el heterociclo, disminuye la energa de los orbitales , en particular la de aquellos con mayor
coeiciente de nitrgeno. debido a ello, el ataque por electrilos en los carbonos del anillo, es ms difcil y la reactividad frente a nucleilos aumenta.
417
QUMICA HETEROCCLICA
Con la sola excepcin del C-5 en la pirimidina (en posicin meta respecto a ambos nitrgenos), todos los tomos de carbono en estos heterociclos estn en posicin orto- o para- al menos respecto de un nitrgeno. As,
en la piridazina y pirazina los carbonos estn activados por un nitrgeno (*)
para el ataque por nucleilos, mientras que en la pirimidina los c-2, -4 y -6
son activados por dos nitrgenos (**) y en la 1,3,5, triazina la activacin es
debida a los tres nitrgenos (***).
como consecuencia, los intermedios formados por estos ataques o por

desprotonacin de sustituyentes alquilo en esas posiciones son bastante estables, corno muestra el siguiente ejemplo.
Los cationes formados por ataque de electrilos sobre el nitrgeno

son menos estables que los correspondientes cationes piridinio. de ah que
la reactividad sea menor y formen n-xidos y n-alquilos con ms diicultad
que las piridinas. En contra de lo que cabra esperar, son compuestos menos
bsicos que la piridina, pudiendo encontrar la explicacin en la menor estabilizacin de los correspondientes cationes formados. Si comparamos las
418
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
formas resonantes del catin piridinio con la del catin de una diazina (por
ejemplo piridazina) al reaccionar con un protn, (4) y (5) igura 9.1, observamos que mientras en el primero los tres tomos que deslocalizan la carga
son carbonos, en el segundo, uno de ellos es un nitrgeno. Lgicamente al
ser el nitrgeno ms electronegativo que el carbono, se estabilizar mucho
menos un in n+ que un c+.
Fig. 9.1. Formas resonantes
Por tanto y segn lo expuesto, para que la SE se realice, es necesario que

haya algn sustituyente fuertemente activante (como OH, nH2) que contrarreste el efecto de los tomos de nitrgeno por los que el anillo es deiciente.
El ataque nucleilo, puede originar, ms que una sustitucin, una reaccin de adicin [9.1] o de apertura del anillo debido a la baja energa de
resonancia. como ejemplo podemos citar la reaccin con agua de la 1,3,5triazina que, aunque trmicamente es muy estable, se hidroliza con gran
rapidez a temperatura ambiente con rotura de anillo, [9.2].
419
QUMICA HETEROCCLICA
La presencia de los tomos de nitrgeno adicionales en el anillo de

estos compuestos, activa el sistema frente a la adicin de nucleilos, siendo
por tanto la velocidad de desplazamiento en las halodiazinas mayor que en
las halopiridinas. no obstante, dentro de un mismo sistema, la rapidez del
desplazamiento depende de la posicin que ocupa el sustituyente. as, ser
mucho mayor en las 2- y 4-cloropirimidinas que en la 5-cloropirimidina.
Las reacciones de este tipo, no transcurren siempre por el camino convencional de adicin-eliminacin sino que en determinados casos el mecanismo es ms complicado. Es lo que ocurre cuando diazinas o triazinas
reaccionan con amiduro potsico. El mecanismo que tiene lugar se conoce
como Sn (anRORc), (addition of nuclephile Ring Opening and Ring closure) y sus etapas se han determinado marcando previamente los heterotomos de la 2-cloro-4-fenilpirimidina y observando su reaccin con nH2K
420
en medio amoniacal. Se pudo demostrar dicho mecanismo marcando los

heterotomos con el istopo 15N (representado por N*) (Fig. 9.2).
Fig. 9.2. Mecanismo de sustitucin ANRORC
despus de inalizada la reaccin, se comprob que haba un 15n en la

posicin 3 del anillo quedando el segundo en el grupo amino exociclico; ello
conirm que haba existido una rotura del anillo por ataque del grupo nH2
en el c-6 y posterior apertura y condensacin.
9.3. PIRIMIDINAS Y PURINAS

La pirimidina como tal o formando parte de sistemas condensados (purinas, pteridinas) se encuentra en la estructura de muchas sustancias de
inters farmacolgico o bioqumico. Son derivados de ella, varias sulfamidas, los hipnticos de la serie barbitrica, la tiamina (vitamina B1), algunos
antimalricos y las bases pirimidnicas [uracilo, timina y citosina (6), (7),
(8) respectivamente], cuyas formas tautmeras han tenido gran importancia para determinar la naturaleza de los enlaces de hidrgeno en los cidos
nuclicos, de los que todos ellos son integrantes.
421
QUMICA HETEROCCLICA
La pirimidina simple, es soluble en agua, higroscpica, y con un punto

de fusin de 22,5C, mientras que las pirimidinas biolgicas debido a los
enlaces de hidrgeno intermoleculares funden por encima de 300 C.
La purina es un sistema condensado de los ncleos pirimidnico e imidazlico. Fue Fischer el que le di la numeracin indicada en (9), y que se
sigue utilizando hoy da. No existe libre en la naturaleza pero se ha obtenido a partir del cido rico; constituye el esqueleto principal de las bases
adenina (10), y guanina (11/12) presentes en dicho cido y en los cidos
nuclicos. Muchos anlogos de estas bases se han estudiado como posibles
agentes quimioteraputicos; entre otros, la tioguanina y mercaptopurina se
han usado para el tratamiento de la leucemia y la azatioprina como agente
inmunodepresor.
422
La tautomera existente en las purinas biolgicas es ms compleja que

en las pirimidinas, ya que a la posibilidad usual de equilibrio entre las funciones amida y amidina, hay que aadir la diferente posicin del protn
en el anillo imidazlico como ocurre en la guanina, que en solucin, existe
formando una mezcla de dos tautmeros (11) y (12) en equilibrio.
Mientras la guanina es insoluble en agua y en muchos disolventes orgnicos, y cuando es protonada (pKa = 3,30) lo hace por el N-7, la adenina es
un slido soluble en agua, una base ms fuerte (pKa =4,25) y forma sales
con os cidos minerales, siendo la protonacin en sta por el N-1.
9.3.1. Sntesis de pirimidinas

El procedimiento ms general para la preparacin de pirimidinas, es por
combinacin de un reactivo que contenga el esqueleto N-C-N con otro en el
que haya una unidad C-C-C. Estas sntesis son ejemplos tpicos de construccin de heterociclos por el mtodo de bis-nucleilos ms bis-electrilos;
los dos nitrgenos del primer agente actan como nucleilos y los carbonos
terminales del otro como electrilos. teniendo en cuenta que en el ncleo
pirimidnico los dos tomos de nitrgeno tienen la misma posicin relativa que en la urea, ella, o cualquiera de sus derivados como guanidinas,
tioureas y amidinas, se pueden usar como agente nucleilo que se podrn
condensar con 1,3-dicetonas, diesteres, dinitrilos o cetonas ,-insaturadas,
y derivados de cidos como electrilos [9.3]. La eleccin del reactivo depender del sustituyente requerido para obtener un determinado producto
inal. de modo general las reacciones se pueden esquematizar as:
423
QUMICA HETEROCCLICA
Generalmente se realizan a la temperatura ambiente y a relujo en presencia de hidrxido o etxido de sodio y etanol. El procedimiento es de gran
versatilidad y est perfectamente establecido, pudindose aprovechar para
obtener numerosos derivados, como el uracilo [9.4] y la citosina [9.5].
En los dos ejemplos, se ha utilizado la urea como fuente del fragmento

N-C-N del anillo pirimidnico.
Otros mtodos de sntesis menos generales, tanto para pirimidinas sin
sustituir como con sustituyentes son los siguientes:
424
Desde compuestos 1,3-dicarbonlicos o equivalentes, con formamida,

siendo esta la fuente que suministra el C-2 y los dos tomos de nitrgeno
[9.6].
A partir de 1,3-dicetonas, aldehdos y amonaco en medio oxidante
[9.7].
Por trimerizacin, catalizada por bases, de nitrilos alifticos [9.8].
Por condensacin, con catalizadores cidos, de nitrilos y compuestos
acetilnicos [9.9].
425
QUMICA HETEROCCLICA
9.3.2. Reacciones de pirimidinas

Aunque en el apartado 9.2 al hablar de la reactividad general de estos
heterociclos se ha expuesto gran parte del comportamiento de las pirimidinas, indicaremos a continuacin, otras reacciones propias de ellas y de sus
derivados.
Las pirimidinas pueden ser alquiladas en el nitrgeno con yodometano.
Si tienen sustituyentes dadores de electrones pueden ser N-aciladas. Por
ejemplo, uracilo y timina son acetilados con actico formando 1-acetil derivados [9.10].
Con sustituyentes alquilo o alcoxi, son N-oxidadas y N-aminadas

por reaccin con agua oxigenada en medio actico y con O-mesitilensulfonilhidroxilamina respectivamente.
426
Aunque dan difcilmente reacciones SE sobre los tomos de carbono, en

pirimidonas y aminopirimidinas se producen con relativa facilidad. El ataque se efecta por el C-5 si no est sustituido, ya que frente a estos reactivos
es el menos desactivado por los tomos de nitrgeno. Llegan a acloparse
con sales de diazonio formando derivados de 5-fenilazopirimidinas, de gran
inters porque a travs de ellos se pueden obtener compuestos 4,5-diaminopirimidinicos, necesarios para la obtencin de purinas. En la tabla 9.1. se
indican las condiciones necesarias para reacciones de SE en una pirimidina
activada, el uracilo.
Tabla 9.1. Condiciones para reacciones de sustitucin con diferentes
reactivos electrilos
Electrilo
Reactivo y condiciones
Rendimiento %
NO2+
HNO3
75 C
80
Br+
Br2, H2O
100 C
90
Cl
NCS, AcOH
50 C
52
F+
F2, AcOH
10 C
92
SO2Cl
ClSO3H
40-100 C
CH2=N+(CH3)2
(CH2O)n, (CH3)2NH
78 C
76
CH2Cl+
(CH2O)n, HCl
80 C
57
NCS = N-clorosuccinimida

El desplazamiento por nucleilos de sustituyentes atrayentes de electrones, se da con facilidad si stos ocupan las posiciones 2, 4 y 6. a continuacin mostramos algunos ejemplos, incluyendo en ltimo lugar, un caso de
desplazamiento por el mecanismo de SN (anRORc).
427
QUMICA HETEROCCLICA
En la ltima reaccin, aunque en principio se interpret su mecanismo

como un proceso de adicin-eliminacin a travs de la formacin de la arina (i), un estudio posterior ms detallado ha puesto de maniiesto que el
428
proceso se inicia por adicin de la amina en los carbonos 2 6 formando

los intermedios (II) y (III), detectados por resonancia magntica nuclear
(RMN). Se obtiene nicamente el 6-amino derivado.
9.3.2.3. Reacciones de adicin
La pirimidina forma con rgano-litio y rgano-magnesianos aductos estables y se hidroliza con lcalis originando a veces la apertura del anillo. Un
ejemplo de la relativa facilidad con que se produce esta ltima reaccin, es
la transposicin de Dimroth en la 1-alquil-2-iminopirimidina para dar en
solucin alcalina la 2-alquilaminopirimidina (13).
Estas reacciones de adicin pueden ser tambin provocadas por efecto

de la luz ultravioleta, en el uracilo, timina, citosina y otras pirimidinas biolgicas. Si la irradiacin es en solucin acuosa, se forman dmeros cclicos,
pudiendo ser un proceso reversible si la longitud de onda, , es inferior
a 240 nm. Tambin las pirimidinas biolgicas por irradiacin pueden dar
adiciones y reacciones de cicloadicin [2+2], con teres, oleinas y otros
compuestos orgnicos; tales reacciones tienen gran importancia en la degradacin por ultravioleta del cido desoxiribonuclico adn.
9.3.3. Sntesis de purinas
teniendo en cuenta que la purina es un sistema condensado de los heterociclos pirimidina e imidazol, se podrn obtener sus derivados a partir
429
QUMICA HETEROCCLICA
de cualquiera de ellos apropiadamente sustituidos y formando el segundo

anilio por posterior ciclacin.
Sntesis de Traube. Es el mtodo ms frecuente. Se utilizan 4,5-diaminopirimidinas sobre las que se construye el anillo imidazlico, lo que se
puede lograr por las siguientes modalidades [9.15].
Sntesis de Sarasin. Parte, de derivados imidazlicos sobre los que se

construye el anillo pirimidnico.
430
La adenina es el pentmero del cido cianhdrico (CNH), y se obtiene,

bien, calentando CNNH4 previamente adsorbido sobre zeolitas, o con HCN
en amonaco lquido [9.17].
9.3.4. Reacciones de purinas

Las purinas pueden ser N-alquiladas y N-oxidadas, dependiendo los productos que se obtengan, de los sustituyentes y del agente utilizado. De este
modo la purina con sulfato de dimetilo y en medio acuoso es metilada en
posicin 9 y la adenina puede serlo en N-9, N-3 y N-1 segn las condiciones.
La adenina, es oxidada por peroxicidos a 1-xido y sin embargo la guanina
con cido pertriluoraclico se convierte en 3-xido.
El desplazamiento nucleilo de haluros se realiza con facilidad, y preferentemente si est en la posicin 6. As la 2,6-dicloropurina con metanol y
amonaco, forma 6-amino-2-cloropurina [9.18].
431
QUMICA HETEROCCLICA
En las tricloropurinas en medio bsico, el cloro en posicin 8 es el menos fcil de desplazar porque el protn del nitrgeno adyacente es eliminado por la base; este inconveniente se evita alquilando previamente dicho
nitrgeno. As, el orden de facilidad con que se realiza la sustitucin del
cloro es el siguiente C-8 > C-6 > C-2. Un ejemplo de dicha facilidad, es la
reaccin [9.19].
Las purinas adems, experimentan en el anillo hexagonal algunas

reacciones tpicas de pirimidinas monocclicas como son: la protonacin
a travs de N-1 y C-6 y la rotura nucleila del anillo, o la transposicin de
Dimroth de la 1-alquil adenina [9.20].
432
9.3.5. Pirimidinas y purinas en cidos nuclicos

Los cidos nuclicos son polmeros lineales cuyo eje est formado por
unidades de fosfato y azcar alternadas; las bases pirimidinicas y pricas se
unen al C-1 del azcar.
Tanto el ADN (cido desoxiribonuclico) como el ARN (cido ribonuclico), se encuentran en todas las clulas vivas. La estructura del primero
(ADN), contiene el azcar desoxiribosa a la que van unidas las bases timina,
adenina, citosina y guanina. El orden que ocupan estas bases es de gran
importancia ya que es el que soporta toda la informacin gentica. El segundo, el ARN, es un polmero similar. El azcar que hay en su estructura
molecular es la ribosa y la base uracilo, sustituye a la timina. Este cido
es tambin importante ya que es el responsable de la sntesis proteica. De
acuerdo con las observaciones hechas mediante difraccin rayos X por Rosalind Franklin, Francis Crick y James Watson han propuesto para el ADN
un modelo estructural que se puede representar por dos cadenas enroscadas helicoidalmente alrededor de un eje y con orientacin inversa (Fig. 9.3)
siendo el paso entre dos hlices antiparalelas de 3,4 .
Fig. 9.3. Doble hlice del ADN
433
QUMICA HETEROCCLICA
En los planos de los anillos y paralelamente al eje comn, estn los azcares mientras que las bases se encuentran dispuestas perpendicularmente
al eje. Ambas cadenas se unen por enlaces de hidrgeno entre las bases.
El acoplamiento entre las bases pricas y pirimidnicas se hace en la forma guanina-citosina y adenina-timina, hecho importante para que las hlices tengan una forma regular, con una separacin constante de las cadenas.
Uno de los xitos de esta representacin de Crick y Watson ha sido la
de proporcionar explicacin a la autoduplicacin de las macromolculas
de ADN en la sustitucin de los genes; segn sta, bajo inluencias no muy
bien determinadas, la doble hlice puede desligarse parcialmente liberando
las ramas de polinucletidos y cada una de ellas servir para el enroscamiento helicoidal de otra cadena que reproduzca ielmente la hlice inicial
(Fig. 9.4).
Fig. 9.4. Duplicacin del ADN
434
9.4. OTRAS DIAzINAS, TRIAzINAS Y TETRAzINAS

Diazinas de menor importancia que las pirimidinas y purinas son las
piridazinas y pirazinas, (1,2- y 1,4-diazinas respectivamente).
Las piridazinas no son frecuentes como componentes en la naturaleza,
pero sin embargo, se han sintetizado muchas con gran actividad biolgica, como la piridazinona (14), que es un inhibidor del crecimiento de las
plantas.
Las pirazinas, son ms abundantes y conocidas; su estructura forma
parte de muchos compuestos que son responsables del sabor de determinados alimentos (guisantes, caf, pimientos y otros), o componentes de un
grupo de antibiticos obtenidos de hongos.
Aunque los tres ismeros de la triazina y muchos de sus derivados son
bien conocidos, el sistema 1,3,5-triazina o s-triazina es el de mayor utilidad
y el ms estudiado. Algunos derivados suyos son: la 2,4,6-triamina o melamina (15), muy utilizada para la fabricacin de resinas, o la 2,4,6-tricloro
s-triazina, que es la materia prima para la sntesis de diversos herbicidas
como la simazina (16), y colorantes. En la estructura general de los colorantes, de los tres tomo de cloro, dos han sido sustituidos por aminas que
contienen el cromforo, quedando sin sustituir el tercero que es el que acta como ligando covalente con los grupos OH de las ibras de celulosa e
incorporando as en ellas las distintas coloraciones.
Son en general compuestos con el sistema de anillos plano y con los electrones deslocalizados. Hay algunas excepciones como en la piridazina y en
1,2,4 triazinas, donde existen uniones n-n con marcado carcter de enlace
435
QUMICA HETEROCCLICA
sencillo, lo que hace suponer que, de las diferentes formas cannicas posibles, las estructuras que ms contribuyen son respectivamente (17) y (18):
Tanto las azinas sin sustituir como sus alquilderivados son compuestos
lquidos, o slidos con bajos puntos de fusin.
Las 1,2,3,4-tetrazinas son poco frecuentes y tienen colores intensos, por
lo general rojo y violeta.
9.4.1. Mtodos de sntesis

Piridazinas
La piridazina se puede formar por accin de la hidrazina sobre:
Anhdrido maleico [9.21].
Compuestos 1,4-dicarbonlicos saturados o insaturados. En el primer
caso se requiere una leve oxidacin en el dihidroderivado intermedio para
conseguir la formacin del anillo aromtico [9.22].
436
Pirazinas
La pirazina simple se forma por autocondensacin espontnea del aminoacetaldehdo. El proceso se inicia con la formacin de una dihidropirazina, que rpidamente es oxidada a pirazina por el oxigeno del aire, o ms
fcilmente, por cloruro mercrico [9.23].
Las pirazinas sustituidas se obtienen por condensacin de 1,2-diaminas
alifticas con compuestos 1,2-dicarbonilos [9.24]. De nuevo las dihidropirazinas intermedias pueden separase como tales u oxidarse a pirazinas.
Triazinas y tetrazinas
Las 1,2,3 y 1,2,4-triazinas monocclicas con sustituyentes aromticos, se
obtienen respectivamente por transposicin trmica del 2-azidociclopropano [9.25] o a partir de compuestos 1,2-dicarbonlicos [9.26].
437
QUMICA HETEROCCLICA
Las 1,3,5-triazinas simtricas, se forman por polimerizacin, con sulfrico o sodio metlico, de nitrilos preferentemente aromticos [9.27] ya
que con nitrilos alifticos la trimerizacin es ms difcil por la tendencia a
formar espontneamente pirimidinas.
Para la sntesis de tetrazinas hay varios caminos; el ms generalizado es

la oxidacin, con ntrico, de 1,2-dihidroderivados, [9.28] compuestos stos
que se preparan por reaccin a relujo de nitrilos con hidrazinas en medio
alcohlico.
9.4.2. Propiedades qumicas

Aunque las caractersticas ms notables del comportamiento qumico de
estos compuestos ya han sido citadas, recordaremos en este apartado que:
Las piridazinas y pirazinas pueden ser N-alquiladas.
Las piridazinas y sus derivados alqulicos son tambin N-oxidados y
N-aminados.
438
La SE sobre un carbono es poco frecuente y se requiere la existencia

de grupos activantes, como puede ser la funcin N-xido, la cual proporciona un catin de gran estabilidad.
De modo semejante a las triazinas, tanto las diazinas como las tetrazinas, dan reacciones de adicin con nucleilos. Las primeras, forman con
amiduro potasico en amonaco lquido aductos del tipo (19) que se oxidan
con permanganato originando un heterociclo aromtico aminado. El rendimiento es tan aceptable que se puede utilizar el mtodo como alternativa a
la reaccin de chichibabin, poco eicaz en estos heterociclos.
Las tetrazinas con nucleilos, como amonaco lquido o borohidruro

sdico, efectan la adicin entre el enlace n-1 y c-6 originando el intermedio (20).
con derivados rgano-litio dan productos de adicin y parece que el

mecanismo de la reaccin transcurre a travs de intermedios radicales (21)
y (21) formados con o sin exceso de reactivo y que han sido detectados por
resonancia de espin electrnico.
439
QUMICA HETEROCCLICA
Los derivados halogenados de pirazinas y piridazinas producen reacciones de adicin-eliminacin por el mecanismo usual, cuando se calientan
con NH3, aminas alifticas, alcxidos, etc.; pero con mezclas de NaNH2 y
NH3 lo hacen a travs de la SN (ANRORC), efectundose la adicin inicial
en el C-6.
La facilidad de desplazamiento de los halgenos en las trihalotriazinas, varia segn la posicin que ocupen en el heterociclo. As mientras en
la 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina el primer tomo de cloro se desplaza rpidamente por hidrlisis a 0 C, el segundo tomo requiere calentar la solucin
a 100 C y el tercero a 125 C; en las 3,5,6-tricloro-1,2,4-triazinas el desplazamiento del cloro en las posiciones 3 y 5 es muy fcil, por ser posiciones
doblemente activadas, y el tomo de cloro que est en C-6, requiere temperaturas muy elevadas para ser desplazado [9.29].
440
Por ltimo, las 1,2,4-triazinas y 1,2,4,5,-tetrazinas, actan como dienos electrn-deicientes pudiendo ser utilizados como alquenos simples en
reacciones de diels-alder.
9.5. SISTEMAS FUSIONADOS

Existen algunos sistemas fusionados formados por la unin de diazinas
con uno o ms anillos bencnicos.
adems de las cuatro benzodiazinas, que dependiendo de la posicin
relativa de los tomos de nitrgeno se conocen como cinolina (1,2) (22),
quinazolina (1,3) (23), quinoxalina (1,4) (24) y ftalazina (2,3) (25), existen
otros dos sistemas de relativa importancia conocidos por pteridina (26) y
fenazina (27).
Estas estructuras forman parte de diferentes compuestos. as el cido

flico y la ribolavina (vitamina B2) son derivados naturales de la pteridina.
Numerosos pigmentos naturales y colorantes sintticos lo son de la fenazina y diversos productos farmacuticos con efectos sedantes o antihipertensores, contienen el anillo quinazolina.
Todas las benzodiazinas patrn, son slidos cristalinos con bajos puntos
de fusin, solubles en agua y disolventes orgnicos. En estos sistemas, igual
que en el naftaleno, hay una apreciable tocalizacin de los enlaces, de ma-
441
QUMICA HETEROCCLICA
nera que las uniones 1,2 y 3, 4 presentan carcter doble, y la 2,3 de enlace
sencillo.
9.5.1. Sntesis
Cinolinas. Se obtienen principalmente por reacciones de condensacin
catalizadas con cidos [9.30]. Tambin, aunque el mtodo es menos generalizado, a partir de sales de diazonio de 2-vinilanilinas [9.31].
Quinazolinas. Se pueden sintetizar a partir de derivados acetilados del

2-aminobenzaldehido o de 2-aminocetonas y amonaco [9.32].
442
Quinoxalinas. Se obtienen por condensacin de 1,2-diaminas aromticas con compuestos 1,2-dicarbonlicos [9.33]. Por la accin de oxidantes,
dan cidos 2,3-pirazindicarboxlicos (28).
Ftalazinas. La ftalazina simple, se obtiene a partir del tetrabromo-o-xileno e hidrazina [9.34]. Otras ftalazinas se originan por deshidratacin de Ia
acilhidrazona del benzaldehdo o de sus derivados [9.35].
9.5.2. Reactividad
Aunque el comportamiento qumico de las benzodiazinas es bastante
similar al de sus anlogos monocclicos, en este apartado podemos resumir
algunas propiedades.
Basicidad. En general muy similar aunque algo menor que la de las
diazinas correspondientes.
443
QUMICA HETEROCCLICA
Los tomos de nitrgeno son bsicos y nucleilos. Forman por tanto

sales con cidos fuertes y pueden ser n-alquiladas y tambin n-oxidadas
con peroxicidos o con agua oxigenada y cido actico.
Ei ataque por electrilos en los carbonos es muy poco frecuente.
todas las benzodiazinas se pueden nitrar con mezcla sulfontrica, la sustitucin se hace en todos los carbonos del anillo. Slo cuando hay grupos fuertemente activantes, se efecta con una facilidad similar a la de las diazinas.
con reactivos nucleilos dan reacciones de adicin preferentemente
en las posiciones 3,4. La quinazolina, al tener el c-4 doblemente activado
por los tomos de nitrgeno, sufre apertura de anillo cuando se calienta en
medio cido o bsico. Sin embargo en medio cido acuoso adiciona agua
de modo reversible formando el cation (29). tambin con nucleilos dan
reacciones de desplazamiento, principalmente de aquellos sustituyentes salientes que ocupan la posicion 4 [9.36].
444
9.6. OXAzINAS Y TIAzINAS

Son compuestos que en el anillo tienen como heterotomos, oxgeno y
nitrgeno, o azufre y nitrgeno respectivamente.
9.6.1. Oxazinas
Existen tres oxazinas (parcialmente hidrogenadas) ismeras de posicin
1,2-oxazina (30), 1,3-oxazina (31) y 1,4-oxazina (32). Cada una de ellas a su
vez tiene ismeros de doble enlace, nombrndose respectivamente (como
en el caso de la 1,3-oxazina) 2h-, 4h- y 6h-1,3-oxazinas.
No son sistemas aromticos porque tienen un tomo de carbono con

hidridacin sp3; sus propiedades son similares a las de los compuestos de
cadena abierta con anlogo grupo funcional. Pueden perder un in hidruro
o un protn. Si la eliminacin es del in hidruro, se obtienen el catin oxazinio, aromtico y muy estable (33). Sin embargo los aniones originados por
la prdida de un protn (34) son extremadamente inestables y a temperaturas muy bajas experimentan una transposicin, formando a travs de (35)
el compuesto bicclico (36).
445
QUMICA HETEROCCLICA
9.6.2. Tiazinas
En las tiazinas, existen los ismeros 4h-1,3-tiazina (37) y 2h-1,4-tiazina
(38).
Esta ltima, con la 1,4-oxazina, forma parte de sistemas polinucleares

orto condensados en anelacin lineal (fenoxazina y fenotiazina), existentes
en importantes materias colorantes.
9.6.3. Fenoxazinas y fenotiazinas
La fenoxazina (dibenzo-1,4-oxazina) (39), se forma por accin de calor
sobre una mezcla de pirocatequina y o-aminofenol [9.37].
Otras fenoxazinas se pueden obtener a partir de derivados de la
dife nil-amina. As se forma la 1-nitrofenoxazina por calentamiento de la
2,6-dinitro-2-hidroxidifenilamina con sosa diluida [9.38].
446
Las sales de fenoxazina se oxidan con H2O2, Cl3Fe o halgenos, dando sales de fenoxazinio inestables que han sido aisladas como percloratos explosivos y se caracterizan por la facilidad con que experimentan sustituciones
nucleilas en la posicin 3. Los derivados aminados o hidroxiaminados de
estas sales son los colorantes oxaznicos.
de ellos uno de importancia considerable por su accin bactericida es el
azul meldona (40).
La fenotiazina, se obtiene anlogamente a la fenoxazina sustituyendo el

o-aminofenol por o-aminotiofenol [9.39].
447
QUMICA HETEROCCLICA
Se utiliza como insecticida y se comporta igual que la fenoxazina frente

a los oxidantes. De ella obtuvo Kehrmann al tratarla con Br2 el ncleo fundamental de los colorantes tiaznicos en forma de bromuro de fenotiaznio
(41). A este grupo de colorantes pertenecen entre otros el violeta de Laut
(42) y el azul de metileno (43).
448
449
QUMICA HETEROCCLICA
450
451
1. Formular y nombrar respectivamente los siguientes compuestos indicando en aquellos que proceda otros posibles nombres.
a)
b)
c)
d)
e)
452
2-Aminopirimidina
2h, 6h-1,5,2-Oxatiazina
Adenina
3,6-Dietilpirazina
6h-1,3-Oxazina
2. lndicar si las siguientes proposiciones son ciertas o falsas. Justiique

la respuesta dada, mediante las estructuras resonantes.
a) Las pirazinas dan difcilmente reacciones de sustitucin electrila.
b) En general, las diazinas son menos bsicas que las piridinas.
3. Escribir los esquemas de reaccin de los sistemas formados al tratar
con sodio y etanol a ebullicin los siguientes compuestos:
a) 4,6-dimetilcinolina
b) 1,4-dimetilftalazina
c) 5,7-dimetilquinazolina
4. cmo explicara los diferentes valores de momento dipolar en las
diazinas ismeras de posicin?
5. completar los siguientes esquemas de reacciones:
453
QUMICA HETEROCCLICA
6. Indicar los compuestos que se forman cuando el fenil-litio reacciona

con:
a)
b)
c)
d)
d)
Pirimidina
Pirazina
Piridazina
Fenazina
Quinazolina
7. Ordenar de mayor a menor basicidad las siguientes aminas

a)
b)
c)
d)
454
5-Aminopirimidina
2-Aminopirazina
4-Aminopirimidina
4-Aminopiridazina

1.
a)
b)
c)
d)
e)
f) 6h-1,2,5-Tiadiazina
g) Pirimidina o 1,3-diazina o 1,3-diazabenceno
455
QUMICA HETEROCCLICA
h) 2h, 6h-1,5,2-Ditiazina
i) Uracilo
j) Fenotiazina
2.
a) Cierto. Estructuras resonantes de la pirazina:
Ei carcter electrilo del nitrgeno tiende a disminuir la densidad

electrnica de todos los tomos de carbono del anillo. de ah, la diicultad de las reacciones de sustitucin por electrilos en los carbonos.
b) cierto. Si observamos las estructuras resonantes de los cationes
de piridinas y diazinas:
456
Se puede ver que en la diazina, hay una forma resonante en la que la carga
positiva est localizada sobre un nitrgeno. Al ser ste ms electronegativo
que el carbono dicha forma desestabilizar, por lo que el catin ser menos
estable.
3.
a)
b)
457
QUMICA HETEROCCLICA
c)
4. Cuando existen dos nitrgenos en el anillo, cada uno de ellos con

idntica ainidad electrnica, el valor del momento dipolar de la molcula depender de la situacin relativa de ambos tomos. as, si
estn en el mismo lado del anillo, como en la piridazina, existe una
acumulacin de electrones en esa parte de la molcula, dando como
resultado un elevado momento dipolar. Sin embargo, si estn los nitrgenos situados simtricamente como en la pirazina, el momento
dipolar de la molcula ser cero.
5.
458
459
QUMICA HETEROCCLICA
7.
a)
El otro nitrgeno no interviene en la deslocalizacin de la carga +.

b)
El NH2 contribuye a deslocalizar la carga, estabiliza.

c)
460
La protonacin se puede hacer en los dos nitrgenos con la misma facilidad pero la forma (c1) es ms estable por ser paraquinnica.
d) Se protonara el nitrgeno en -respecto del grupo amino.
Por tanto la menos bsica sera (a) ya que no puede deslocalizarse la carga sobre el grupo amino. En (b) (c) y (d), si se deslocaliza dicha carga sobre
un nitrgeno. En (b), slo se da la forma orto-quinonoide mientras que (c)
y (d) son para-quinonoideas. En estas ltimas por tanto, habr que ver la
diferencia entre los efectos inductivos.
Si se analizan las formas de resonancia para los casos c y d siguientes:
c)
d)
461
QUMICA HETEROCCLICA
vemos que en (d) la carga positiva est deslocalizada sobre un nitrgeno

por lo que ser menos estable que (c), con la carga positiva siempre sobre
un carbono.
Por tanto, el orden de basicidad ser:
c>d>b>a
462
Tema 10
Heterociclos de siete eslabones. Azepinas.

Oxepinas y tiepinas. Diazepinas y benzodiazepinas.
Objetivos
10.1. Introduccin
10.2. Mtodos de obtencin
10.3. Propiedades
10.4. Diazepinas y benzodiazepinas
OBJETIVOS
Objetivo General:
Con este tema, se completa el estudio de los heterociclos. Se indican fundamentalmente aquellos con anillos de mas de seis eslabones que tienen inters por su actividad biolgica.
1. Conocer los heterotomos ms frecuentes que intervienen en su estructura.
2. Mostrar su carcter poliolefnico.
3. Indicar los diferentes factores que inluyen en el desplazamiento del equilibrio oxepinas-xidos de benceno.
4. Indicar la diferencia de estabilidad entre 1h -y 3h-azepinas.
5. Indicar la inestabilidad de las tiepinas y cmo pueden aislarse.
6. Conocer algunos compuestos de inters farmacolgico.
10.1. INTRODUCCIN
Los heterociclos insaturados de siete eslabones con un tomo de nitrgeno, oxgeno o azufre se denominan sistemticamente azepinas, oxepinas
y tiepinas. Mientras la oxepina (1) y la 1h-azepina (2) sin sustituir se han
podido aislar, todas las tiepinas conocidas, (3) poseen sustituyentes voluminosos.
Tanto las 1h-azepinas como las oxepinas tienen estructuras moleculares

que no son planas, y sin evidencia de que existan en ellas electrones deslocalizados. En la 1h-azepina se conirma dicha estructura ya que, si fuese
plana, el sistema electrnico estara formado por ocho electrones , y el
clculo de la energa de resonancia para la misma, da un valor negativo en
comparacin con la de un modelo acclico. De ah la importacia que para
el desarrollo del concepto de aromaticidad tiene la estructura que pueden
adoptar estas molculas.
Las oxepinas (4) existen en equilibrio con los tautmeros bicclicos de
valencia (5). Su interconexin tiene lugar por una reaccin electrocclica
disrotatoria de seis electrones. La oxepina (R=H), se encuentra a temperatura ambiente formando una mezcla inseparable con xido de benceno; ello
se debe a que las energas de activacin de las reacciones de formacin de
ambos compuestos son muy bajas y parecidas (38 y 31 kJ/mol).
465
QUMICA HETEROCCLICA
El inters que en los ltimos aos han despertado los heterociclos de

siete eslabones viene relejado en numerosos trabajos de sntesis e investigacin y es debido por una parte al equilibrio [10.1] y a que los xidos de
areno se obtienen como productos intermedios en la oxidacin enzimtica
de hidrocarburos aromticos, y por otra, al descubrimiento de la actividad
biolgica de las azepinas.
Entre las azepinas de mayor inters farmacolgico estn las benzodiazepinas y dibenzazepinas pudiendo citarse entre las primeras el clorodiazepxido o Librium (6) y el diazepam o Valium (7), utilizadas para eliminar estados de ansiedad, y entre las segundas la imprimamina (8) que se
emplea como antidepresivo.
466
HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
En general todos los compuestos activos del grupo benzodiazepinas contienen un sustituyente arilo o ciclohexenilo en el C-5 y un grupo atrayente
de electrones (cloro, el ms frecuente) en el C-7.
10.2. MTODOS DE OBTENCIN
10.2.1. 1H-Azepinas
A partir de cianogen-azidas y sulfonil-azidas con benceno.
Por alquilacin de aziridinas obtenidas por adicin de INCO a 1,4-ciclohexadieno, posterior adicin de bromo al doble enlace del ciclohexeno y
deshidrobromacin.
Tambin se obtienen azepinas 1-sustituidas por termlisis o fotlisis

del azidoformiato de etilo en benceno (siendo R= CO2Et).
10.2.2. 3H-Azepinas
Se sintetizan:
Por irradiacin de la fenilazida en aminas alifticas primarias o secundarias. La reaccin transcurre a travs de un fenilnitreno (9) que puede
derivar en los intermedios azirina (10) y cetenimina (11). Esta ltima ha sido
detectada a bajas temperaturas en la fotolisis de la fenilazida por lo que es
muy probable que la reaccin transcurra a travs de ella [10.2].
467
QUMICA HETEROCCLICA
Por descomposicin trmica de otros precursores del fenilnitreno en

presencia de aminas. De ah que por descomposicin del NO-bis(trimetilsilil)fenilhidroxilamina [C6H5NO(SiMe3)2] se obtengan 3h-azepinas con buenos rendimientos.
10.2.3. Oxepinas
A partir de 1,4-ciclohexadieno, por adicin de bromo y posterior epoxidacin y deshidrobromacin, se forma la oxepina, (R = H).
468
Si el compuesto de partida es sustituido, se formarn oxepinas sustituidas. As el 4,5-dimetilster se obtiene por desbromacin del oxirano correspondiente (12) con yoduro sdico.
10.3. PROPIEDADES
Las estructuras ms comunes en las azepinas son las que derivan de
3h-azepinas por la facilidad con que 1h-azepinas sin sustituir se tautomerizan a esa forma. Al contrario que las oxepinas, las 1h-azepinas tienen poca
tendencia a isomerizarse a estructuras bicclicas si bien, aparentemente parece que ello ocurre cuando estn protonadas ya que en medio cido se
convierten de forma irreversible en derivados bencnicos (13).
El carcter polinico del sistema de electrones se pone de maniiesto

en la reaccin de azepina-1-carboxilato de etilo con dienilos activados a
travs de los C-2 y C-5. Por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo forma el
aducto (14).
Tambin cuando la azepina es irradiada, se puede transformar en el tautmero bicclico (15) al originarse un anillo cerrado por un proceso electrocclico disrotatorio de 4 electrones.
469
QUMICA HETEROCCLICA
La oxepina, como se ha visto anteriormente existe en equilibrio con su

tautmero bicclico. Aunque en dicho equilibrio el sistema de menor energa es el xido de benceno, la entropa que lleva asociada la apertura del
anillo hace que est desplazado en favor de la oxepina [10.3]. Hay adems,
otros factores que inluyen en la tautomera como la temperatura, el carcter apolar o polar del disolvente y, en oxepinas sustituidas la naturaleza y
posicin del sustituyente. As, con sustituyentes atrayentes de electrones y
en la posicin 2- se favorece la formacin de la oxepina mientras que si la
sustitucin se efecta por 3-, el producto principal es el xido de benceno.
Estos hechos se pueden entender teniendo en cuenta la estabilizacin por
resonancia de las siguientes formas tautmeras:
Fig. 10.1. Formas tautmeras en 2- y 3-acetil-oxepinas
470
En la igura 10.1 se observa que en la 2-acetiloxepina (16) hay una posible interaccin conjugada con el tomo de oxgeno del anillo que no tiene
lugar en el tautmero de valencia (17). En la 3-acetiloxepina (18), aunque
esta interaccin tambin existe es menos intensa, que la que tiene lugar en
el tautmero xido de benceno (19).
Todas las oxepinas monocclicas pueden reaccionar a travs de sus tautmeros bicclicos an cuando sean estructuras menos estables. La oxepina
o la 2-acetil-oxepina a travs de sus tautmeros dan fcilmente reacciones
Diels-Alder, reaccionando por ejemplo con anhdrido maleico para dar (20)
a y b, respectivamente.
Las oxepinas, tambin se transponen fcilmente a fenoles en medio cido a travs del correspondiente tautmero de valencia. La transposicin
transcurre tambin a travs de una migracin de hidruro-1,2 tal como se
ha podido comprobar utilizando compuestos marcados con deuterio [10.4].
471
QUMICA HETEROCCLICA
El mecanismo del proceso es anlogo al de la hidroxilacin biolgica

de los compuestos aromticos en los que la transposicin de los xidos de
areno formados implica una migracin de hidruro-1,2.
El anillo oxirano de los tautmeros bicclicos, puede abrirse por reaccin con iones azida y otros nucleilos blandos, si el ataque se hace por el
C-2.
La oxepina, cuando es irradiada con luz de longitud de onda 310 nm y en
disolvente apolar, sufre una tautomera de valencia dando lugar al ismero
(21) anlogo a los que se obtienen a partir de 1-etoxicarbonilazepina. Con
longitudes de onda ms cortas el xido de benceno es selectivamente excitado obtenindose fenol como producto principal.
Las tiepinas simples son trmicamente inestables porque eliminan con

facilidad azufre del tautmero de valencia bicclico. No obstante, se consiguen aislar cuando la tautomera se inhibe por impedimento estrico. As la
2,7-di-terc-butiltiepina (22) es trmicamente estable ya que el tamao de los
sustituyentes impide la isomerizacin a sulfuro de benceno.
10.4. DIAzEPINAS Y BENzODIAzEPINAS

Existen tres grupos de diazepinas monocclicas con los tomos de nitrgeno en las posiciones 1,2-, 1,3- y 1,4-. El sistema ms estudiado es el de las
diazepinas 1,2- en el que coexisten los siguientes tautmeros.
472
El sistema de anillos de las 1h-1,2-diazepinas es bastante parecido al de

las 1h-azepinas teniendo ambas, coniguracin y carcter poliolefnico.
Se ha preparado un elevado nmero de 1h-1,2 diazepinas con sustituyentes atrayentes de electrones en N-1, por irradiacin de imidas de piridinio. Las 1h-1,2-diazepinas al tratarlas a temperatura mayor de 150 C
revierten a las N-imidas de piridinio (23) iniciales.
Por accin de una base hay apertura del anillo, al eliminar dicha base
el protn activado del C-3 (24) y pueden por irradiacin experimentar una
electrociclacin disrotatoria (25).
473
QUMICA HETEROCCLICA
Las 3h-1,2-diazepinas se han sintetizado por ciclacin trmica de diazocompuestos insaturados [10.5].
Las 5h-1,2-diazepinas tienen gran preferencia a presentarse como tautmeros bicclicos de valencia (26) ya que sus molculas pueden existir como
azinas conjugadas ms que como azo-compuestos.
Las benzodiazepinas derivadas del sistema 1,4-diazepina, tienen gran

importancia. Se han sintetizado numerosos derivados de estos compuestos
como frmacos potenciales. Generalmente se obtienen a partir de derivados
bencnicos 1,2 disustituidos en la posicin apropiada. Un mtodo es, por
ejemplo, el utilizado para obtener clonazepam [10.6].
474
Ar = o-ClC6H4
Como resumen de la qumica de estos compuestos podemos destacar las

siguientes caractersticas:
1. Son polioleinas no planas en las que no hay evidencia de que exista
deslocalizacin cclica.
2. Las oxepinas estn en equilibrio con tautmeros de valencia bicclicos (xidos de benceno), dependiendo la posicin o desplazamiento
del equilibrio, de la temperatura de reaccin, la polaridad del disolvente y naturaleza y posicin de los sustituyentes.
3. Las tiepinas son generalmente muy inestables por la facilidad con
que se forma el tautmero bicclico.
4. Las 1h-azepinas muestran poca tendencia a esta tautomera. Cuando
no son sustituidas se transponen a la forma 3h-, mucho ms estable.
5. Azepinas y xidos de benceno dan reacciones de cicloadicin tpicas
de cis-dienos.
6. Las 1,4-benzodiazepinas como el diazepam y clorodiazepxido son
importantes frmacos usados para combatir estados de ansiedad.
475
476
477
1. Indicar cules son las estructuras de los compuestos que intervienen
en el siguiente esquema de reaccin:
Cuando D se trata con trimetilamina se obtiene un ismero E. Sugerir la frmula del compuesto E.
2. a) Proponer la estructura del derivado obtenido por dimerizacin
trmica de una N-alcoxicarbonil-1h-azepina. Indicar de qu proceso
se trata.
b) Explicar qu ocurre cuando se calienta la 1-metoxicarbonil-2-metil-1h-azepina.
3. El tratamiento de la 2-clorometil-3-xido-4-fenil-6-cloro-quinazolina
con metilamina conduce a la obtencin del librium en lugar del correspondiente 2-metilamino derivado. Sugerir un mecanismo que permita explicar dicho resultado.
478
4. a) Indicar la secuencia de reacciones que permitira obtener 4,5-dimetoxicarboniloxepina a partir de 1,2-dimetoxicarbonil-1,4-ciclohexadieno.

b) Predecir el producto de reaccin entre la oxepina y el acetildicarboxilato de dimetilo. De qu proceso se trata? Cul es la especie
reaccionante?
5. La condensacin del orto-ftalaldehdo con tioacetato de dietilo conduce a un compuesto A de frmula molecular C16H16O4S, que por hidrlisis permite obtener B (C12H8O4S). El calentamiento suave de B
origina el cido naftalen-2,3-dicarboxlico. Proponer estructuras para
A y B.
479

1.
2. a) Se trata de una cicloadicin trmica [6 + 4].
480
La dimerizacin trmica [6 + 6] no est permitida de acuerdo con las

reglas de simetra orbital.
b) Primero hay una tautomera, seguida de rotura homoltica del enlace
C-N y posterior transferencia de hidrgeno.
En este caso no hay dimerizacin.

3. La reaccin transcurre a travs de los intermedios A y B con posterior
expansin de anillo.
481
QUMICA HETEROCCLICA
4.
482
5.
483
Tema 11
Nomenclatura de heterociclos
Nomenclatura de heterociclos
11.1. Monociclos
11.2. Policiclos
11.3. Formas de nombrar derivados de heterociclos
11.4. Representacin del estado de hidrogenacin en determinados
heterociclos
11.5. Resumen
NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS
Las normas estn recogidas por la IUPAC, en el llamado "Libro Azul".
Deber consultarlo si desea mayor informacin sobre lo que seguidamente
exponemos.
Fernndez, E. y Faria, F. Nomenclatura de la qumica orgnica. Editado por Consejo Superior de Investigaciones Cienticas y Real Sociedad
Espaola de Qumica. Madrid, 1987 (Libro Azul de la IUPAC).
11.1. MONOCICLOS
La nomenclatura sistemticamente debe indicar: (i) presencia de un anillo
y su tamao; (ii) naturaleza, nmero y posicin de los tomos distintos al carbono presentes en el anillo, y (iii) grado de localizacin de sus insaturaciones.
Se siguen distintos mtodos:
1. Utilizacin de nombres vulgares
Para los sistemas cclicos cabezas de serie, que se emplean a su vez como
raiz para nombres sistemticos. Han de ser los nombres vulgares reconocidos por la IUPAC, y la lista no es larga (Tabla 11.1): dieciseis para sistemas
de anillos monocclicos.
Adems se utilizan a veces ciertas partculas para indicar el estado de
hidrogenacin: as los preijos tetrahidro- y perhidro- o las terminaciones
-olina y -olidina para expresar distinto grado de hidrogenacin del anillo.
Cuando un sistema monicclico tiene un slo heterotomo, la numeracin
del anillo comienza por l. Si hay ms de un heterotomo y si son todos de la
misma naturaleza, la numeracin comienza por el ms saturado. Si los heterotomos son distintos, los divalentes tienen preferencia frente a los trivalentes.
487
QUMICA HETEROCCLICA
Tabla 11.1. Nombres vulgares para heterociclos monocclicos reconocidos

por la IUPAC
488
Continuacin Tabla 11.1
2. Sistema Hantzsch-Widman
Se expresa el nmero y naturaleza de los tomos del anillo que no sean
carbonos mediante un preijo, que se une a un suijo que indica a su vez la
presencia de un anillo, su tamao y su grado de insaturacin. Segn este sistema, se han establecido diecinueve preijos para heterotomos (Tabla 11.2).
489
QUMICA HETEROCCLICA
Tabla 11.2. Preijos de los heterotomos

Elemento
Valencia
Preijo
Elemento
Valencia
Preijo
luora
As
arsa
Cl
clora
Sb
estiba
Br
broma
Bi
bisma
ioda
Si
sila
oxa
Ge
germa
tia
Sn
estanna
Se
selena
Pb
plumba
Te
telura
bora
aza
Hg
mercura
fosfa
Los suijos para indicar el tamao y el grado de insaturacin del anillo

(Tabla 11.3.) se extienden solamente hasta anillos de diez eslabones. Provienen de las letras centrales de los preijos multiplicativos griegos: tri, tetra,
hepta, octa, deca (excepto los de cinco y seis eslabones).
Para los anillos de tres, cuatro y cinco miembros que contienen nitrgeno, se utilizan suijos especiales. Los suijos que indican insaturacin hacen
referencia a anillos con el mximo nmero posible de dobles enlaces no acumulados.
Tabla 11.3. Suijos para los nombres de Hantzsch-Widman
Tamao
del anillo
Insaturado
Saturado
Tamao
del anillo
Insaturado
Saturado
3A
-irina
-iridina
6A
-ina
-ano
-ireno
-irano
-ina
-inano
4A
-eto
-etidina
-inina
-inano
-eto
-etano
-epina
-epano
5A
-ol
-olidina
-ocina
-ocano
-ol
-olano
-onina
-onano
10
-ecina
-ecano
A: heterociclos con N; B: heterociclos sin N; C: heterociclos en los que el

ltimo elemento nombrado es F, Cl, I, P, As, o Sb.
490
El nmero de heterotomos presentes que sean iguales se seala a su vez

con los preijos di-, tri-, etc ... Si los heterotomos son diferentes el orden de
citacin es el siguiente:
elemento grupo VII del Sistema Peridico ... antes que elemento grupo VI
... antes que elemento grupo V ... antes que elemento grupo IV ... antes que
elemento grupo III ... antes que mercurio (Hg).
Este orden es el mismo con el que aparecen los preijos de la Tabla 11.2.
Ejemplo: O > S > N
Esto tambin determina la numeracin: el orden de la numeracin ser
aquel que d el nmero ms bajo posible al heterotomo siguiente segn el
orden de preferencia.
Si hay dos heterotomos iguales pero con distinto grado de hidrogenacin se nombra primero el ms hidrogenado.
3. Nombres de reemplazamiento
Segn este mtodo se nombran los heterociclos considerndolos derivados del ciclo carbonado correspondiente, por sustitucin de uno o ms
carbonos por sendos heterotomos. Los heterotomos se indican con los
mismos preijos de la Tabla 11.2 y en el mismo orden con el que aparecen
en ella.
Con la numeracin se sigue igual procedimiento que con el sistema
Hantzsch-Widman, aunque con una diferencia: cada nmero se coloca delante del preijo del heterotomo al que corresponde.
Ejemplo:
491
QUMICA HETEROCCLICA
Aunque sencillo, este sistema de nomenclatura no se utiliza demasiado

en monoheterociclos, a no ser que contengan heterotomos poco frecuentes. Se emplea ms en sistemas de heterociclos policclicos con puentes,
sistemas de espiroanillos y sistemas fusionados complejos.
4. Otros casos ms particulares
Anillos constituidos por unidades de dos o ms heterotomos que se
repiten: se nombran con el nombre de la unidad, el nmero multiplicativo
pertinente y la terminacin -ano, -eno o -ino segn que la unin entre los
heterotomos dentro de la unidad sea por un enlace sencillo, doble o triple,
respectivamente.
Se antepone a todo ello la partcula ciclo.
Ejemplo:
Heterociclos constituidos solamente por un mismo heterotomo, sin

carbonos: se pueden nombrar con un procedimiento parecido al del caso
anterior o por el sistema de Hantzsch-Widman.
Ejemplo:
492
11.2. POLICICLOS
1. Nombres vulgares
Se emplean mucho. En la Tabla 11.4 se recogen los de uso ms frecuente. La numeracin de estos sistemas generalmente comienza en un tomo
adyacente a una unin entre anillos.
Tabla 11.4. Nombres vulgares para heterociclos mono y policclicos
Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
493
QUMICA HETEROCCLICA

Nombre
494
Estructura
Nombre
Estructura

Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
495
QUMICA HETEROCCLICA

Nombre
496
Estructura
Nombre
Estructura

Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
497
QUMICA HETEROCCLICA

Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
2. Nombres de reemplazamiento
Anlogo al caso de los monociclos, visto anteriormente. Este procedimiento de reemplazamiento se puede aplicar tanto a los nombres sistemticos como a los nombres vulgares reconocidos de carbociclos, expuestos en
la Tabla 11.5.
498
Tabla 11.5. Nombres vulgares de sistemas carbocclicos

Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
499
QUMICA HETEROCCLICA

Nombre
500
Estructura
Nombre
Estructura

Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
501
QUMICA HETEROCCLICA

Nombre
502
Estructura
Nombre
Estructura

Nombre
Estructura
Nombre
Estructura
503
QUMICA HETEROCCLICA
Sin embargo, no es correcto utilizar como nombre origen el de un heterociclo fusionado, aadindole los preijos necesarios. Por eso, no se debe
utilizar para este compuesto el nombre 2,3,4,5-tetraazaindol.
3. Nombres fusionados
Este sistema est muy extendido. Se utiliza para estructuras que contienen el mximo nmero de dobles enlaces no acumulados. Para las estructuras parcialmente hidrogenadas se anteponen el preijo hidro al nombre
fusionado.
Con esta nomenclatura se indica la combinacin de dos o ms ciclos
unitarios que estn unidos teniendo uno con otro al menos un enlace en
comn. Se utiliza para sistemas bien orto-fusionados o bien orto- y peri -fusionados. El nombre se construye eligiendo en primer lugar un componente
como base (componente base) y a su nombre se aaden los preijos correspondientes a los nombres de los otros ciclos componentes.
Hay algunas reglas contenidas en el Libro Azul de la IUPAC para
elegir el componente base. En general ste ha de ser un heterociclo y si es
posible se toma su nombre vulgar reconocido o si fuera un hidrocarburo
monocclico llevara la terminacin eno para indicar el mximo nmero
de dobles enlaces no acumulados. Los heterotomos se indican con sus preijos, teniendo el nitrgeno la mayor prioridad y para los dems se sigue el
orden de la Tabla 11.2.
Los preijos de los otros componentes se forman con su nombre vulgar
o de Hantzsch-Widman, terminado en o, aunque en algunos casos esos
preijos se acortan (as, de antraceno, antra; benceno, benzo, etc.). Las operaciones a realizar son, pues:
a) Tomar un componente como base, que debe ser en general un
heterociclo con el mayor nmero posible de anillos. Los heterotomos extras se indican con sus preijos.
b) Los otros anillos componentes se indican con preijos.
c) Los enlaces del componente base se designan con las letras a, b, c,
etc. (en cursiva), comenzando por el enlace 1-2, siguiendo la direccin de
la numeracin. Los tomos de los otros componentes se indican de la forma usual (1,2,3, etc.). As, el lugar de la fusin se seala con dos nmeros
504
y una letra (sta en cursiva) y se escriben entre corchetes. Ejemplo: [1,2-a].

Este conjunto se coloca entre el nombre del preijo correspondiente y el del
componente base.
Ejemplo:
La numeracin de la estructura fusionada inal no tiene por qu coincidir con la forma de numerar los componentes originales.
Dentro de este sistema hay que considerar tambin:
Nombres de reemplazamiento
Siguiendo el procedimiento utilizado para monoheterociclos, se pueden
emplear estos nombres para heterociclos anlogos de policarbociclos fusionados.
Estructuras fusionadas con puentes
A veces conviene considerar los sistemas policclicos como estructuras
fusionadas que contienen puentes.
Ejemplo:
Estos puentes se nombran actualmente considerndolos dentro de la estructura general, utilizando el preijo correspondiente y numerndolos con el
conjunto. El compuesto anterior sera as: 3,7-etanotieno[3,2- c]piridazina.
505
QUMICA HETEROCCLICA
4. Nombres de von Baeyer

Este sistema en un principio fu ideado para hidrocarburos saturados
bicclicos con puentes y despus se extendi a todos los tipos de compuestos policclicos. Sin embargo, tiene el incoveniente de que los nombres son
complicados y difciles de interpretar.
Es un sistema complementario del anterior (nombres fusionados), ya
que se reiere a estructuras policclicas completamente saturadas. Cuando
se aplica a estructuras solo en parte saturadas, se aaden los suijos eno, dieno, etc. a los nombres de von Baeyer.
Con este sistema se obtienen nombres de hidrocarburos, que a su vez
proporcionan los nombres de estructuras heterocclicas mediante los principios de reemplazamiento.
Estructuras biciclicas
Se coloca el preijo biciclo, seguido de unas cifras que indican el nmero
de tomos que separan las cabezas del puente entre corchetes y separadas
por puntos y despus el nombre del alcano que contuviera al mismo nmero de tomos que todo el esqueleto del biciclo.
Ejemplos:
(la numeracin comienza por un tomo cabeza de puente, hacia el ciclo

mayor).
506
Estructuras policclicas
De forma anloga al caso anterior, con preijos triciclo-, tetraciclo-, etc...
Las reglas para identiicar el puente principal y los secundarios, as como
para numerar estas estructuras, son complejas (Libro Azul de la IUPAC).
5. Nombres para anillos espirnicos
Es un sistema similar al de von Baeyer, utilizado generalmente para
nombrar hidrocarburos policclicos en los cuales las uniones entre los anillos son de tipo espirnico es decir, solamente poseen un tomo de carbono comn. Los monoespirnicos se nombran anteponiendo el preijo espiro al nombre del hidrocarburo acclico que contenga el mismo nmero
total de tomos de carbono.
Ejemplo: espiro[x.y]alcano
Donde x e y indican el nmero de carbonos de cada anillo, excluyendo el
tomo comn (entre corchetes y separados por un punto).
Se ha hecho extensivo a los compuestos heterocclicos anlogos.
Ejemplo:
11.3. FORMAS DE NOMBRAR DERIVADOS DE HETEROCICLOS

Se utiliza el nombre del heterociclo cabeza de serie aadiendo suijos y/o
preijos e, incluso, a veces palabras adicionales.
Hay distintos procedimientos:
Sustitucin
Es el ms importante. Se emplea un suijo o un preijo de sustitucin.
507
QUMICA HETEROCCLICA
Los sustituyentes se dividen as en:

Sustituyentes que siempre se citan como preijos (como -Cl, -OR).
Sustituyentes que pueden citarse bien como preijos o bien como suijos (como oxo-/-ona).
Si en el compuesto hay algn sustituyente de los segundos, el nombre
contendr, generalmente, un suijo. Si hay varios de dicho segundo grupo,
solo uno de ellos puede ser citado como suijo, y ste se elige segn un orden
de prioridad (grupo caracterstico principal), que es el orden en que aparecen los sustituyentes en la Tabla 11.6.
Tabla 11.6. Grupos sustituyentes y sus preijos y/o suijos correspondientes
Grupo
Preijo
CO2H
CONH2
CHO
C=O
OH
NH2
=NH
OR
Cl
carboxi
carbamoilformiloxohidroxiaminoiminoalcoxicloro-
Suijo
cido-carboxlico
-carboxamida
-carbaldehdo
-ona
-ol
-amina
-imina
Habr que realizar, pues, las operaciones siguientes:

Nombrar y numerar el heterociclo de origen.
Elegir el grupo principal.
Utilizar el suijo de ste (si lo tiene) y los otros sustituyentes se
citan al principio como preijos, siguiendo el orden de prioridad.
Ejemplo:
508
Conjuncin. Se considera al compuesto como formado por la unin de

otros dos compuestos, con prdida en cada uno de ellos del mismo nmero
de tomos de hidrgeno. Se yuxtaponen los nombres de esos dos compuestos, con un nmero localizador adecuado.
Adicin. Los tomos o grupos aadidos se indican por un preijo (por

ejemplo, hidro) o por una palabra aparte (por ejemplo, xido).
Nomenclatura rdicofuncional. La funcin del compuesto se cita despus de los nombres de los radicales a los que va unido ese grupo funcional.
Sustraccin. Se considera el compuesto como derivado del heterociclo

de origen, por prdida de tomos o grupos de tomos. Estos se indican por
preijos (deshidro-, desmetil, etc ...) o suijos (-eno, -ino, etc.).
Derivados carbonlicos. Representan un caso particular y muy importante. Los compuestos con un grupo carbonilo en el anillo heterocclico se
pueden nombrar por el procedimiento de sustitucin con el preijo oxo-
con el suijo -ona. La insercin de un grupo C=O en el anillo a veces implica
una reduccin previa de un doble enlace (desde el punto de vista terico).
Cuando se emplea el preijo oxo- esto se indica utilizando adems el preijo
dihidro. Sin embargo, con el suijo -ona, no hace falta (si acaso, se indica la
posicin, n, del tomo de hidrgeno, introduciendo el trmino nh dentro
de un parntesis).
509
QUMICA HETEROCCLICA
Ejemplos:
11.4. REPRESENTACIN DEL ESTADO DE HIDROGENACIN

EN DETERMINADOS HETEROCICLOS
Los nombres segn el sistema de Hantzsch-Widman para compuestos insaturados y los nombres de fusin hacen referencia a heterociclos con
el mximo nmero posible de dobles enlaces no acumulados.
Los heterociclos completamente saturados se indican, segn el sistema Hantzsch-Widman, con suijos apropiados (Tabla 11.3).
Los anillos parcialmente insaturados se pueden designar con el nombre del compuesto completamente insaturado, indicando el nmero de hidrgenos con el preijo hidro precedido a su vez de una partcula multiplicativa (di, tetra, etc ...), con un nmero localizador.
Tambin se puede utilizar el nombre del compuesto saturado correspondiente, indicando el nmero de hidrgenos sustrados con el preijo deshidro.
Los heterociclos de cinco miembros con un solo doble enlace a veces
se nombran con el suijo -olina, pero con ello no se especiica la posicin de
ese doble enlace.
En estos casos de indeterminacin en la posicin de un doble enlace se
utiliza la letra griega , que se antepone acompaada de un nmero como
superndice a su derecha, que seala la posicin de ese doble enlace.
510
En el caso de anillos heterocclicos que, an teniendo el mximo nmero de dobles enlaces no acumulados, poseen en el ciclo algn tomo saturado, resulta que habr ms de una posibilidad de colocar esos dobles
enlaces en el ciclo. En estos casos se utiliza la llamada convencin del hidrgeno indicado:
Se escribe la letra h en mayscula cursiva, precedida de un nmero
que indica la posicin de uno (o ms) hidrgenos en el tomo saturado del
ciclo. Este nmero de posicin sirve para distinguir los correspondientes
ismeros.
Ejemplos:
Este es el procedimiento utilizado para nombrar los derivados carbonlicos procedentes de la transformacin de un grupo =C- de un anillo en un
grupo carbonilo, de lo que ya hemos hablado.
Ejemplos:
Los mtodos del hidrgeno aadido, sustraido o indicado se utilizan

tambin a veces para sealar en ciertos heterociclos estados de valencia del heterotomo que no son normales.
511
QUMICA HETEROCCLICA
Ejemplos:
Sin embargo, para estos casos de un heterotomo con valencia no normal el procedimiento ms general consiste en utilizar la letra griega . con
un superndice a la derecha que indica esa valencia, precedido de otro nmero que seala la posicin del heterotorno.
Ejemplos:
11.5. RESUMEN
El nombre empleado ha de especiicar al compuesto de que se trate
de una forma clara y sin ambigedad.
Puede existir ms de un solo nombre correcto.
No conviene mezclar distintos sistemas de nomenclatura.
Para sistemas monocclicos hasta un tamao de diez eslabones la nomenclatura de Hantzsch-Widman es la ms utilizada. Sin embargo, cuando
es posible utilizar un nombre vulgar (Tabla 11.1.) ste prevalece casi exclusivamente.
Los nombres de reemplazamiento son los menos extendidos, sobre
512
todo entre monociclos pequeos, ya que son molestos y enmascaran muchas veces la naturaleza del heterociclo.
Para sistemas policclicos los que ms se utilizan son los nombres
vulgares reconocidos. En caso que esto no sea posible se ha de acudir a alguno de los tipos de nomenclatura sistemtica. De estos, los ms empleados
generalmente son los nombres de fusin (cuando los anillos componentes
tienen solamente un enlace en comn), ya que son ms sencillos que los de
von Baeyer o los de reemplazamiento.
Ejemplo:
Los nombres de fusin han de derivar de un heterociclo de origen

completamente insaturado. Los de von Baeyer son para esqueletos completamente saturados, por lo que habr de indicarse la insaturacin cuando
sta exista.
Por ello, para los heteropoliciclos completa o casi completamente insaturados es mejor la nomenclatura de fusin, mientras que para los saturados conviene ms la de von Baeyer.
513
BIBLIOGRAFA
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QUMICA HETEROCCLICA
PAQUETTE, L. A.: Fundamentos de qumica heterocclica. Ed. Limusa. Mxico, 1987. ISBN: 968-18-1833-4.
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YOUNG, D. W.: qumica de los heterociclos. Ed. Alhambra. Madrid, 1981.
ISBN: 8420503835.
516
Juan del Rosal, 14

28040 MADRID
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Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES

Caractersticas generales de los azoles

Lista de heterociclos nombrados

otras veces es necesario realizar su sntesis o la de otros compuestos de

la nomenclatura sistemtica. cuyas normas estn formuladas y recogidas

Nombres vulgares: piridina

En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, sern solamente

zado sobre todo para heterociclos monocclicos consiste en construir el

Anillo de cuatro eslabones

Anillo de cinco eslabones

Anillo de seis eslabones

slo cuando el heterotomo es N

azheterociclo con N; iridina: ciclo saturado de tres eslabones con N

Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con nmeros

1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS

Grupo II: compuestos heteroaromticos derivados de reemplazar en

Tabla 1.1. Algunos carbociclos aromticos y antiaromticos

1.4.2. Heterociclos aromticos deficientes

En este caso es fcil comprobar que la piridina cumple con la condicin

La presencia del tomo de nitrgeno en el ciclo aromtico impone, pues,

Fig. 1.2. distribucin de la densidad electrnica :

En estos casos los resultados en cuanto a la distribucin de la densidad

1.4.3. Heterociclos aromticos excedentes

Estudiemos el caso del heterociclo con un nitrgeno, el pirrol, (nombre

Fig.1.3. Estructura del pirrol

Sobre los orbitales moleculares del pirrol y del anin ciclopentadienilo

trones y lo hubiera repartido entre los carbonos. recordar que en la piridina

Fig. 1.5. densidades de electrones : (a) en el pirrol; (b) en el furano.

Segn la teora de la resonancia, se llegara al mismo resultado. as, en

Nota: cuando un anillo posee el mximo nmero de dobles enlaces, pero

1.4.4. Otros heterociclos con carcter aromtico

anin del tieto

En estos casos el nmero de electrones es de seis (es decir, cumplen la

Existen asimismo ejemplos de heterociclos mayores con propiedades

(nitrgeno de tipo piridnico)

(nitrgeno de tipo piridnico)

1.4.4.2. Sistemas de heterociclos fusionados

1.4.5. Heterociclos antiaromticos

(38) az: nitrgeno; ete: heterociclo insaturado de cuatro eslabones.

Es decir, puede extraerse la conclusin de que:

Jab / Jbc = 0,5

Es decir, segn el valor de la relacin Jab/Jbc y reirindonos a los heterociclos tendremos:

0,5... alternancia completa CC y C=C... no aromaticidad

Por tanto, cuanto ms prxima a 1 sea Jab/Jbc, ms aromtico ser el

1.5.2. Medida de momentos dipolares

en un campo magntico, alinendose las molculas perpendicularmente a

Fig.1.6. Corriente diamagntica de anillo y campo magntico inducido por ella

Este campo secundario tiene la particularidad siguiente:

Hay que considerar que para comprobar si hay o no desapantallamiento

al comparar los desplazamientos qumicos del tiofeno y del furano con

Tambin ha de tenerse presente el tamao del anillo, ya que si es

1.5.4. Otras pruebas espectroscpicas