UNIVERSIDAD DE LOS ANDES

FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA
UNIDAD DE FARMACOLOGÍA

FARMACOLOGÍA GENERAL

Prof. Teresita Rodríguez de Peñaloza

MERIDA – VENEZUELA
2009
 Farmacología General

ASPECTOS GENERALES DE LA FARMACOLOGÍA

FARMACOLOGÍA. DEFINICIÓN.
La farmacología es la ciencia que estudia las propiedades de los fármacos o
medicamentos y sus acciones sobre el organismo.
Farmacología se deriva del griego pharmakon: fármaco, medicamento y de logos:
tratado.

Aunque en general, los términos fármaco, medicamento y droga se utilizan como

sinónimos, existen ciertas diferencias entre ellos.

FARMACO:
Es toda sustancia química que al interactuar con un organismo vivo, origina una
respuesta, sea esta beneficiosa o no.

MEDICAMENTO:
Es toda sustancia química útil en el diagnóstico, tratamiento y prevención de
enfermedades o de síntomas o signos patológicos o que es capaz de modificar los
ritmos biológicos. El medicamento sería un fármaco útil con fines médicos.

DROGA:
El concepto clásico se refiere a una sustancia, generalmente de origen vegetal, tal
como la ofrece la naturaleza u obtenida a partir de sencillas manipulaciones, siendo el
principio activo la sustancia responsable de la actividad farmacológica de la droga. Este
término se utiliza incorrectamente como sinónimo de medicamento por traducción literal
del vocablo inglés drug. El término droga también es usado frecuentemente para
referirse a las drogas de abuso y que se asocian a la drogodependencia, aspecto de
importancia creciente en la fármaco-toxicología actual.

Aunque en los diversos cursos de farmacología se han utilizado estos tres términos
como sinónimos, se hace más conveniente por razones prácticas, utilizar de forma
indistinta los términos fármaco y medicamento, reservando el de droga para las drogas
de abuso.

La FARMACOLOGÍA es una ciencia de aplicación que sirve de apoyo o base para el

empleo efectivo de los medicamentos en la prevención, diagnóstico y tratamiento de
las enfermedades.

CLASIFICACIÓN O RAMAS DE LA FARMACOLOGÍA:

Las posibles subdivisiones de la farmacología pueden ser numerosas y algunas
pueden estar incluidas en parte en otras, sin embargo, haremos referencia a las más
conocidas.

2
FARMACOGNOSIA:
Estudia el origen y composición de las drogas en estado natural para su identificación
botánica o físico-química. Estas sustancias naturales se encuentran en las plantas
(como las hojas de digital o el polvo de opio), en los animales (como extractos
pancreáticos, algunas insulinas, hormonas), o en forma mineral (como sal de epson o
de glouber). En la actualidad la mayoría de medicamentos son de origen semisintético
o sintético, especialmente estos últimos que se obtienen por química de síntesis.

FARMACOLOGÍA QUÍMICA:
Estudia la estructura química de los fármacos, los procesos de obtención y síntesis y
la relación estructura-actividad farmacológica.

FARMACOTECNIA O FARMACIA GALÉNICA:

Se ocupa de la adecuada preparación de los medicamentos para su utilización
terapéutica. Es de gran importancia, puesto que las distintas formas farmacéuticas
condicionan la farmacocinética y, por lo tanto, la eficacia terapéutica.

ETNOFARMACOLOGÍA
Estudia las propiedades de las plantas utilizadas con fines medicinales por los pueblos
indígenas. Posee interés histórico-cultural, así como de investigación farmacológica por
la posible utilidad terapéutica.

FARMACOCINÉTICA
Estudia todos los procesos que se relacionan con la absorción, distribución,
biotransformación y excreción en el organismo del medicamento liberado de la forma
farmacéutica, es decir, la farmacocinética estudia qué hace el organismo sobre los
fármacos después de su administración. La farmacocinética es importante ya que
permite predecir la acción terapéutica o tóxica de los fármacos, por lo que se estudian
dosis, vías de administración, concentración plasmática de los fármacos, factores que
influyen en la distribución o eliminación de un fármaco, entre otros.

FARMACODINAMIA
Estudia las acciones y los efectos de los fármacos sobre los distintos aparatos, órganos
y sistemas y su mecanismo de acción, por lo tanto se ocupa de qué hacen los
fármacos sobre el organismo.
Inicialmente se estudiaban los efectos de los fármacos a nivel fisiológico o bioquímico,
como por ejemplo, si una función era aumentada, disminuida o abolida. El omeprazol,
por ejemplo, ejerce su mecanismo de acción al bloquear la enzima H +K+ATPasa en la
célula parietal del estómago y el efecto farmacológico es el de disminuir la secreción de
jugo gástrico. El efecto farmacológico es el resultado del mecanismo de acción.

La farmacodinamia estudia también la relación entre la estructura química y la

actividad farmacológica, esto ha contribuido al conocimiento de nuevos fármacos y a la
disminución de la toxicidad de muchos de ellos, por manipulación de las fórmulas
químicas. Con el desarrollo actual de la Biología molecular, Bioquímica, Genética
molecular, Microscopía electrónica y otras ramas se conoce más que hacen los

3
fármacos a nivel celular y molecular, por lo que se desarrolló una subdivisión de la
farmacodinamia que corresponde a la Farmacología Molecular.

FARMACOLOGIA MOLECULAR
Estudia los mecanismos de acción de los fármacos sobre los sistemas vivos a nivel
molecular o bioquímico.

FARMACOGENÉTICA
Se ocupa de la influencia de la herencia sobre los efectos de los fármacos, o dicho de
otro modo, estudia las variaciones genéticas que se ponen en evidencia con la
utilización de fármacos, al producirse reacciones anormales diferentes a las que
normalmente produce el fármaco. Entre las alteraciones de origen genético se
mencionan las deficiencias o el exceso de enzimas. Tenemos algunos ejemplos:
1. Deficiencia de acetiltransferasa: ésta enzima acetila e inactiva algunos
fármacos. existen individuos con deficiencia de esta enzima, en cuyo caso la
administración de fármacos como la Isoniacida (usada en el tratamiento de la
tuberculosis), produce toxicidad a las dosis terapéuticas comunes debido a que
se metaboliza muy lentamente, a estos individuos se les conoce como
acetiladores lentos. Existe otro grupo de sujetos conocidos como acetiladores
rápidos, en los cuáles el fármaco se elimina rápidamente del organismo.
2. Deficiencia de pseudocolinesteresa: la Succinilcolina, fármaco que produce
relajación muscular durante una intervención quirúrgica, se metaboliza o inactiva
por la enzima pseudocolinesterasa. En individuos con deficiencia de esta
enzima, la relajación muscular persiste y puede haber apnea prolongada que
amerite mantener al paciente con respiración artificial durante varias horas,
hasta que muy lentamente se haya metabolizado dicho fármaco.
3. Deficiencia de catalasa: en estos individuos no burbujea el agua oxigenada.
4. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD): ésta enzima se
encuentra en los hematíes y es necesaria para el paso de glutatión oxidado a
glutatión reducido. La falta de éste último hace lábil al glóbulo rojo y se hemoliza.
Todos los medicamentos que se oxidan a glutatión producen anemia hemolítica
en los sujetos deficientes de G-6-PD, los principales son: primaquina, isoniacida,
sulfonamidas, antidiabéticos orales, e incluso alimentos como las habas y los
espárragos.
5. Exceso de sintetasa hepática: por la administración de fármacos barbitúricos,
aumenta la producción de precursores de las porfirinas y se puede precipitar un
cuadro de porfiria aguda (dolor abdominal, trastornos nerviosos, alteraciones
cutáneas).

Estas manifestaciones clínicas que aparecen por la administración de estos fármacos,

no se hubiesen puesto de manifiesto si los fármacos no se hubieran administrado.

Con los avances actuales en genética molecular y el genoma humano, se vislumbra la

posibilidad de diseñar terapéuticas que se ajusten a las características genéticas de
cada individuo (farmacogenómica). Los genes determinan el desarrollo de muchas
enfermedades y también pueden determinar su curación modulando el efecto de los
fármacos, mediante su adaptación a las características génicas del paciente.
4
FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL O COMPARADA
Estudia el efecto de los fármacos en los animales. Los medicamentos en desarrollo son
probados en diferentes especies de animales antes de que los mismos sean
suministrados al hombre.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Estudia las acciones y los efectos de los fármacos en el hombre sano y enfermo y se
ocupa de la investigación para el uso racional de los medicamentos.

Comprende 4 fases:

Fase I: Pruebas pre-clínicas en voluntarios sanos: Comentario [U1]: Si es en humanos no

son preclínicas
Farmacocinética
Tolerancia
Interacciones

Fase II: Pruebas de efectividad en ciertas condiciones clínicas

(pequeño número de pacientes)

Fase III: Reacciones adversas a los fármacos, efectividad

(mayor número de pacientes)

Fase IV: Farmacovigilancia:

Reacciones adversas post-comercialización
Nuevos usos de los fármacos

FARMACOTERAPÉUTICA O FARMACOLOGÍA APLICADA

Es la aplicación de los conocimientos farmacológicos en el tratamiento de las
enfermedades, se ocupa por lo tanto del estudio de la utilización de los fármacos en el
diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades, sus indicaciones,
contraindicaciones, interacciones farmacológicas, pautas posológicas, evaluación de la
relación beneficio-riesgo y, en definitiva, el uso racional de los fármacos en terapéutica.

La farmacoterapéutica es solo parte de la terapéutica. La terapéutica en si es un arte,

por lo tanto es necesario dentro de muchas otras cosas, hacer un buen diagnóstico,
valorar las condiciones clínicas del paciente, el estado psíquico, determinar cuando se
está ante un cuadro leve o grave, si se requiere hospitalización o no, si debe
permanecer en reposo, cuando debe iniciar la deambulación o que tipo de terapia
física, psicoterapéutica, quirúrgica o nutricional debe agregarse al tratamiento, elegir
que tipo de fármaco es más útil en cada caso en particular, elegir vía de administración,
dosis de acuerdo al peso, edad, patología asociada, conocer las precauciones, efectos
benéficos y adversos o tóxicos de los fármacos para omitirlos apropiadamente.

TOXICOLOGÍA
Es una ciencia propia (ya no una rama de la farmacología), que se ocupa del estudio
de la toxicidad de las sustancias o productos químicos en general. Se encarga de la
5
prevención, diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones, producidas tanto por
venenos como por medicamentos. Tiene a su vez varias ramas como la Toxicología
clínica, Toxicología forense, Toxicología industrial, Toxicología ambiental, Toxicología
genética, etc.

FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
Estudia la repercusión de los fármacos en poblaciones humanas, utilizando para ello el
método epidemiológico. Estudia los efectos (beneficiosos y adversos) y usos de los
fármacos en las poblaciones humanas.

FARMACOECONOMÍA
Es la descripción y el análisis de los costos del tratamiento con fármacos a los sistemas
de salud y a la sociedad. Engloba todas las áreas que consideran los aspectos
económicos de los medicamentos, su repercusión en la sociedad, industrias
farmacéuticas, farmacias o presupuestos nacionales (costo-beneficio, costo-utilidad,
costo-efectividad, minimización de costos).

QUIMIOTERAPIA
Estudia tanto las sustancias que introducidas en el organismo son capaces de destruir
agentes patógenos vivos (ej: antibióticos para los procesos infecciosos), como aquellas
utilizadas en el tratamiento del cáncer.

CRONOFARMACOLOGÍA
Estudia los efectos de los fármacos en función de los ritmos biológicos o características
biológicas. Los fármacos pueden actuar sobre los ritmos biológicos modificándolos, por
ejemplo, los anticonceptivos hormonales sobre el ciclo menstrual, o según las
características del paciente, por ejemplo, el tratamiento del paludismo según el ciclo del
parásito en el organismo, o la administración de antiácidos al acostarse para
antagonizar la mayor hipersecreción gástrica nocturna. Los ritmos biológicos pueden
modificar la farmacocinética y la farmacodinamia y, por consiguiente, aumentar o
reducir la eficacia terapéutica de los fármacos.

FARMACOGRAFIA
Es el arte de recetar. La prescripción o receta es un pedido que el médico o el
odontólogo hacen al farmacéutico para que dispense los medicamentos al paciente. Es
un documento legal, es la expresión escrita de la actividad médica, indica un
conocimiento amplio, tanto clínico como farmacológico, constituye una responsabilidad
además para el farmacéutico. Por estas razones la receta debe ser escrita en forma
legible, en tinta o bolígrafo, fechada y firmada.

Partes de un récipe o receta:

1. Generalidades del récipe: consta del nombre y apellido del médico,
especialidad, domicilio, teléfono o en su defecto datos generales de la institución
donde trabaja el médico.
2. Superinscripción: es el símbolo que se encuentra en la parte superior e
izquierda de la receta, Rp o Rx, que significa Recipe (del latín recipere), que

6
 equivale a “despáchese”, es la orden que el médico le da al farmacéutico para
que dispense al paciente los medicamentos.
3. Inscripción o prescripción: contiene el nombre del o los medicamentos, la
forma farmacéutica, concentración y cantidad. Si son varios debe subrayarse el
nombre de cada medicamento, ejemplo:

- Amoxival:
Cápsulas 500 mg 2 cajas

- Acetaminofén:
Tabletas 500 mg 1 caja

4. Indicaciones o instrucciones: denominada también signatura, son las

instrucciones escritas que el médico da a los pacientes. Incluye el nombre del
medicamento, cantidad, intervalo de administración, forma y vía de
administración, tiempo que debe ser administrado y alguna otra indicación que
deba ser dada al paciente. Estas indicaciones deben ser suministradas de forma
verbal al paciente o a su familiar.
5. Requisitos legales: el récipe debe ir fechado y firmado por el médico u
odontólogo, sin cuyo requisito la receta no es válida.

Una modalidad en los récipes, son las denominadas PRESCRIPCIONES

MAGISTRALES. En la actualidad todavía son usadas por ciertas especialidades como
la Dermatología.
En la inscripción de la prescripción magistral se anota:
1. Base (principio o droga principal)
2. Coadyuvante (coopera con la acción del anterior)
3. Correctivo (mejora el aspecto)
4. Vehículo (sirve de disolvente)
Al lado de la inscripción se anota la cantidad correspondiente: g, mg, ml.
La abreviatura RT que significa “rotúlese” se escribe al final de la inscripción y a
continuación la forma farmacéutica, ejemplo: RT: Crema y se indica si es de uso
externo o interno. También deben anotarse las indicaciones para el paciente.

Se consiguen dos tipos de récipes:

1. Récipes blancos: para la mayoría de medicamentos, incluyendo algunos

psicofármacos (que no posean un alto riesgo de dependencia).

2. Récipes morados: para aquellos fármacos con alto riesgo de producir

dependencia como la morfina y otros opiáceos y estupefacientes.

7
IMPORTANCIA DE LA FARMACOLOGÍA
La farmacología es una de las ciencias básicas de la Medicina, la Odontología y la
Enfermería, y su importancia es cada día más creciente:
a) En la práctica clínica se utiliza un gran número de medicamentos que deben ser
conocidos por médicos, odontólogos y personal de enfermería, para utilizarlos
de forma segura y cada día van apareciendo nuevos fármacos de los cuales es
necesario conocer tanto los beneficios como los riesgos.
b) Términos farmacológicos son utilizados frecuentemente en las publicaciones
científicas.
c) El médico requiere tener una adecuada información científica, especialmente de
los nuevos fármacos, a fin de no dejarse influenciar fácilmente por la información
comercial.

ORIENTACION PARA EL ESTUDIO DE LA FARMACOLOGÍA

El estudiante debe esquematizar, comparar, relacionar o diferenciar sin olvidar los
siguientes puntos:
a) Ubicación del fármaco en la unidad, tema o clasificación.
b) Acciones farmacológicas: mecanismo de acción y efectos farmacológicos.
c) Farmacocinética
d) Usos clínicos
e) Reacciones adversas y toxicidad
f) Precauciones y contraindicaciones
g) Preparados y dosificación

En esta materia se requiere memorizar un gran número de medicamentos,

especialmente su nombre genérico, ya que los nombres comerciales serán aprendidos
más adelante con la práctica clínica, sin embargo, es muy importante correlacionar y
hacer diferencias entre los distintos grupos, pudiendo tener para ellos una droga tipo.

La farmacología sienta las bases para la aplicación de una terapéutica racional.

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 Farmacología General

PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE

LAS MEMBRANAS CELULARES

Un fármaco después de ser administrado, sufre cuatro procesos de tipo

farmacocinéticos en el organismo humano hasta que desaparece: absorción,
distribución, biotransformación y excreción. La absorción hace referencia al movimiento
del fármaco desde el punto en el que se administra hasta la sangre. La distribución es
el movimiento del fármaco desde la sangre a los tejidos, a través del líquido
extracelular, y finalmente hasta las células, donde produce su efecto. La
biotransformación es el proceso metabólico de modificación que puede sufrir el
fármaco, y por último, la excreción lleva a la salida del fármaco y de sus metabolitos al
exterior. Estos procesos suponen el movimiento del fármaco hasta que desaparece del
organismo. Este movimiento implica que el fármaco debe atravesar las barreras
celulares para alcanzar el órgano efector y eliminarse posteriormente.

En el esquema de Brodie podemos observar el tránsito que sigue el fármaco en el

organismo.

Fármaco en el sitio Fármaco en la

de absorción Absorción Sangre Excreción como
fármaco o
metabolitos
Distribución

Fármaco en líquidos y Fármaco en líquidos

tejidos de distribución y tejidos de
Biotransformación

Fig. 2.1 Esquema de Brodie

La principal barrera que debe atravesar el fármaco para llegar a los diferentes tejidos y
eliminarse es la membrana celular. Esta membrana cumple un papel importante en la
transferencia de fármacos.

El movimiento de los fármacos a través de las membranas se conoce como transporte

de fármacos.

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MEMBRANA CELULAR

La membrana de todas las células eucariotas presenta una estructura básica similar.
Esta membrana celular está constituida por una doble capa de fosfolípidos orientados
perpendicularmente en el plano de la membrana (Fig. 2.2). Estos fosfolípidos
presentan las cabezas polares iónicas y constituyen la superficie externa o interna de la
membrana. En medio de las cabezas polares se encuentran las moléculas de ácidos
grasos, los cuales son constituyentes que forman parte de la membrana, incrustadas
entre las moléculas de fosfolípidos se encuentran proteínas globulares que sobresalen
de ambos lados de la membrana y sus residuos no polares están en contacto con el
interior de la misma. Entre las cabezas polares de los fosfolípidos y las proteínas
queda un espacio de 4 A° en la mayoría de los tejidos y de 40 A° en el endotelio
vascular. A este espacio se le conoce con el nombre de poros o canales. El espesor de
la membrana es de aproximadamente 100 A°.

Glucolipido

Fig. 2.2 Modelo lipoproteico de la membrana celular según Singer y Nicholson.

Aparte de servir la membrana para el paso de fármacos a través de ella, las moléculas
de proteínas pueden servir como receptores para los fármacos, que al unirse a estos,
pueden activarse produciendo una respuesta.

MECANISMOS DE PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS

El paso de los fármacos a través de las membranas corporales se puede realizar por
diferentes mecanismos:

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1.- PROCESOS PASIVOS:
- Difusión simple o pasiva
- Filtración

2.- PROCESOS ESPECIALIZADOS:

a) Que utilizan transportador:
- Difusión facilitada
- Transporte activo
b) Que no requieren transportador:
Endocitosis:
- Fagocitosis
- Pinocitosis
- Endocitosis mediada por receptores
Exocitosis
d) Otros:
Utilización de ionóforos
Utilización de liposomas

DIFUSIÓN SIMPLE O PASIVA

Es el mecanismo más utilizado por los fármacos para atravesar las membranas
biológicas e implica la disolución en la bicapa lipídica (el fármaco se disuelve en la
membrana y es transportado pasivamente).

La disolución es la tendencia natural de las moléculas, a moverse de una región de alta

concentración a una de baja concentración (a favor de un gradiente de concentración).

Este movimiento no requiere de gasto de energía por parte del sistema, no hay
competencia entre las moléculas y el movimiento ocurre hasta que existe un equilibrio
entre los compartimientos, por lo que el sistema no puede ser saturado (Fig. 2.3).

Cuando se alcanza el equilibrio a ambos lados de la membrana, el movimiento de las

moléculas de fármaco continúa, pero el transporte es igual a cero.

Compartimiento 1 Membrana Compartimiento 2

Moléculas de fármaco
Fig. 2.3 Mecanismo de difusión simple

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Factores que influyen en la difusión:
1. Liposolubilidad
2. Grado de ionización
3. Tamaño molecular

Liposolubilidad
Los fármacos son liposolubles cuando son altamente solubles en los lípidos. Las
sustancias liposolubles (fármacos no polares o no ionizados) atravesarán con facilidad
las barreras celulares. Por el contrario, el paso se verá dificultado si el fármaco no es
liposoluble (fármacos polares o ionizados).

La liposolubilidad de las sustancias puede expresarse por su coeficiente de partición

lípido-agua.

El coeficiente de partición lípido-agua es la relación que existe entre la solubilidad

de un fármaco o droga en los lípidos y la solubilidad de la misma en el medio acuoso.

Coeficiente de partición lípido-agua: Solubilidad del fármaco en los lípidos

Solubilidad del fármaco en el agua

Mientras mayor es la afinidad del fármaco por el medio lipídico u oleoso, mayor es el
coeficiente de partición y a la inversa, mientras mayor es la afinidad del fármaco por el
agua (hidrosoluble), el coeficiente será menor. De allí que los fármacos que posean un
alto coeficiente de partición, por su liposolubilidad son capaces de disolverse en la
membrana celular (de naturaleza lipídica) y atravesarla rápidamente, mientras que los
fármacos hidrosolubles no pasan o lo hacen con más dificultad utilizando mecanismos
más especializados.

La velocidad con la cual se alcanza el equilibrio entre los 2 compartimientos, depende

de la constante de permeabilidad del fármaco y del área de superficie de la membrana.

Constante de permeabilidad: Coeficiente de difusión x Coeficiente de partición

Espesor de la membrana

Cuantitativamente la constante de permeabilidad expresa la facilidad o rapidez de

penetración que posea un fármaco o droga. Las variaciones en esta constante
dependen principalmente del Coeficiente de partición lípido-agua. Los fármacos
liposolubles poseen una Constante de permeabilidad elevada y penetran la membrana
fácilmente, mientras que los hidrosolubles poseen una Constante de permeabilidad
baja.

Mientras mayor sea el área de superficie de contacto del fármaco con la membrana,
más rápidamente se alcanzará el equilibrio entre los 2 compartimientos. Por ejemplo, el
equilibrio es alcanzado rápidamente con fármacos altamente permeables en contacto
con superficies como los alvéolos pulmonares o el intestino delgado.

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El espesor de la membrana varía en los diferentes tejidos, por lo general la distancia es
solo de unos pocos micrones. En el caso de los fármacos que se absorben en el tracto
gastrointestinal, es la distancia entre la superficie de absorción y el capilar sanguíneo.
El Coeficiente de difusión está relacionado con el peso molecular del fármaco y
representa solo una pequeña variación en la Constante de permeabilidad.

Grado de ionización (Pka de la droga y pH del medio)

La mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles que se encuentran en
dos formas: ionizada (cargada eléctricamente) o no ionizada.

La fracción ionizada o polar es hidrosoluble y poco difusible, mientras que, la fracción

no ionizada o no polar es liposoluble y la única que difunde bien a través de la
membrana celular. El grado de ionización de la molécula a cada lado condiciona, por lo
tanto, su paso.
El grado de ionización de la droga o fármaco está en relación con 3 factores:
1. El Pka de la droga (es una constante)
2. El Ph del medio donde se encuentra la droga
3. La naturaleza ácida o básica de la molécula

ACIDOS Pka BASES

F 1 D
U ANTIPIRINA E
ROJO FENOL 2
E B
R ACIDO SALICILICO 3 I
T ASPIRINA L
E 4 E
S WARFARINA S
5
6 PAPAVERINA
SULFADIAZINA
TIOPENTAL 7
8 QUININA
TEOFILINA 9 EFEDRINA
D F
E 10 U
B SULFANILAMIDA E
I 11 R
L T
E 12 E
S 13 COMPUESTOS DE S
AMONIO CUATERNARIO
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Fig. 2.4 Pka de algunos fármacos ácidos o bases.

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El Pka de la droga es la constante de disociación, es la capacidad que tiene la droga de
disociarse o no, de cargarse eléctricamente o no, es decir, de ser más ionizada o
menos ionizada (Fig. 2.4).

El pH del medio varía dependiendo de donde se encuentre la droga. Por ejemplo, en el

estómago varía entre 1,5 y 3, mientras que en la sangre es de 7,4 y en la orina fluctúa
entre 4,5 y 7,5.

La fracción no ionizada en el sitio de absorción es controlada por el Pka de la droga y el

pH del medio, de acuerdo a la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
Ecuación de Henderson-Hasselbalch:

Para ácidos: Pka = pH + log (Concentración no ionizada)

(Concentración ionizada)

Para bases: Pka = pH + log (Concentración ionizada)

(Concentración no ionizada)

Cuando una droga es colocada en un medio con un Pka = pH se encuentra mitad

ionizada y mitad sin ionizar.

Tomando el anticoagulante Warfarina como ejemplo:

La warfarina es un ácido con un Pka de 4,8 que a un pH del medio de 4,8: el 50% del
fármaco estará en forma no ionizada.
 A un pH mayor (por ejemplo: 5,8) ¿Qué sucede con la warfarina?
Aplicando la fórmula para ácidos y sustituyendo:

Pka = pH + log concentración no ionizada (NI)

concentración ionizada (I)

4,8 = 5,8 + log (NI)

(I)

4,8 – 5,8 = log (NI)

(I)

-1 = log (NI) por ser negativo, se positivisa al invertir los términos:

(I)

1 = log (I)
(NI)

Si 1 = log 10

10 = I_
1 NI

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Al aumentar el pH la relación es 10 a 1, a favor de la droga ionizada, es decir, hay 10
partes de ionizada por cada parte de no ionizada.

Pero ¿qué sucede con la warfarina si está en el estómago a un pH de 2,8?

4,8 = 2,8 + log (NI)

(I)

4,8 – 2,8 = log (NI)

(I)

2 = log (NI)
(I)

Si 2 = log 100

100 = NI
1 I

A este pH del estómago predominará la forma no ionizada de la warfarina, es decir, hay

100 partes de forma no ionizada por cada parte de ionizada, por lo que predomina la
fracción liposoluble y se absorberá fácilmente.

TABLA 1
INFLUENCIA DEL pH EN LA ABSORCIÓN GÁSTRICA DE ÁCIDOS Y BASES EN
SOLUCIÓN, EN RATAS

% absorbido en 1 hora
Fármaco pKa pH = 1 pH = 8
ACIDOS:
Ácido salicílico 3,0 61 % 13 %
Tiopental 7,6 46 % 34 %

BASES:
Quinina 8,4 0% 18 %
Dextrometorfán 9,2 0% 16 %

Peso y tamaño molecular

El peso molecular de la mayoría de las drogas está en el rango de 100 a 350. Un
elevado peso o tamaño molecular influye en la velocidad de difusión de las moléculas
liposolubles pero no representa una limitante para su paso por el mecanismo de
difusión simple.

En conclusión, los medicamentos que posean un elevado grado de liposolubilidad, alto

coeficiente de partición lípido-agua, bajo grado de ionización o que se encuentren de
forma no ionizada o no polar, serán los que atraviesen de forma rápida la membrana

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celular por el mecanismo de difusión simple o pasiva, por lo que se absorberán y
distribuirán de forma rápida y en gran proporción.

FILTRACIÓN

Es el otro mecanismo pasivo en el cuál la membrana no interviene activamente (Fig.

2.5).

A través de este mecanismo los fármacos, drogas o sustancias hidrosolubles pasan a

través de los poros por los canales acuosos de la membrana, con la limitante de que
sólo pasan aquellas moléculas con un tamaño inferior o igual al tamaño de los poros.
La carga, sin embargo, también condiciona el paso. La pared de los poros está
revestida de proteínas con carga positiva y, en general, aunque todos los iones
inorgánicos son suficientemente pequeños para penetrar por los poros, serán los iones
y las moléculas pequeñas con carga negativa los que resulten atraídos y los que
prioritariamente filtrarán. Los iones y las moléculas cargadas positivamente tendrán
dificultad para pasar por los poros, es así como, el paso de iones electropositivos,
como el potasio o el sodio, se realizará por procesos de transporte activo.

Las células del endotelio capilar tienen amplios poros, de 40 A° aproximadamente, así
se explica como la albúmina puede pasar del plasma al líquido extracelular. En
contraste, los glóbulos rojos, las células del epitelio intestinal y la gran mayoría de las
membranas celulares, tienen poros de 4 A° y sólo permiten el paso de moléculas muy
pequeñas como urea y agua.

Poro

Membrana Canal

Fig. 2.5 Mecanismo de filtración.

El glomérulo renal es un ejemplo del mecanismo de filtración, a través del mismo filtran
aquellos compuestos que sean iguales o menores al tamaño de los poros e impiden el
paso de macromoléculas o células sanguíneas.

Los procesos de difusión simple y de filtración no requieren energía, no son selectivos

ni saturables y no son inhibidos por otras sustancias.

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TRANSPORTE ESPECIALIZADO O DE TRANSFERENCIA ACTIVA

En primer lugar revisaremos los procesos de transporte especializado en donde se

requiere la presencia de una proteína transportadora de la membrana (Fig. 2.6). Estos
procesos son: la difusión facilitada y el transporte activo. Estos mecanismos tienen
importancia para el transporte de compuestos endógenos.

Fig. 2.6 Mecanismos que requieren la presencia de proteína transportadora:

Difusión facilitada y Transporte activo. A: el fármaco se une a la proteína
transportadora en la membrana. B: el fármaco es llevado al interior de la célula.

DIFUSIÓN FACILITADA

Este mecanismo permite que atraviesen la membrana, sustancias que tienen un

tamaño demasiado grande para difundir por los poros o que, debido a su polaridad o
hidrosolubilidad tampoco son capaces de atravesarla.

La proteína transportadora de la membrana se fija a la molécula formando un complejo

que atraviesa la membrana a favor de un gradiente de concentración, y cuando alcanza
el lado opuesto se desdobla y libera el sustrato o molécula, quedando libre el
transportador para regresar al punto de partida y unirse de nuevo a otra molécula. El
paso de sustancias a través de este proceso es sumamente rápido (Fig. 2.7).

La glucosa, por ejemplo, pasa al eritrocito por difusión facilitada. El movimiento de la

glucosa al eritrocito es un proceso pasivo porque la glucosa se mueve a favor de un
gradiente de concentración, sin gastar energía y cuando se alcanza el equilibrio, la
concentración dentro y alrededor del glóbulo rojo es igual. Cuando la concentración
plasmática de glucosa aumenta, el porcentaje de glucosa del eritrocito alcanza un valor
límite o transporte máximo, por lo que es un proceso saturable, además de ser
específico e inhibido por otros sustratos.

17
 Transportador

Extracelular Membrana Intracelular

Fig. 2.7 Mecanismo de Difusión facilitada

Muy pocos medicamentos atraviesan la membrana por difusión pasiva facilitada, un

ejemplo es la vitamina B12, la cuál es transportada a través del epitelio gastrointestinal
por el factor intrínseco (su transportador).

TRANSPORTE ACTIVO

Se denomina transporte activo el paso de una sustancia a través de una membrana

biológica en contra de un gradiente de concentración o electroquímico. Para ello se
requiere consumo de energía y la utilización de proteínas de membrana con función
transportadora (algunas proteínas también poseen función enzimática). Existe
semejanza con la difusión facilitada en cuanto a los fenómenos de saturación,
competición y selectividad para determinadas sustancias.

Factores que caracterizan al transporte activo:

1. Presencia de transportador
2. Selectividad
3. Saturabilidad
4. Inhibición competitiva
5. Movimiento en contra de un gradiente electroquímico o de concentración
6. Requerimiento y gasto de energía

En la mayoría de los casos la energía es aportada por la hidrólisis del

adenosintrifosfato (ATP) por parte de la proteína transportadora (Fig. 2.8). La bomba de
sodio-potasio es un claro ejemplo de transporte activo.

Pocos fármacos se absorben de forma activa. Esta absorción está limitada a una zona
del tubo gastrointestinal, que es parte del intestino delgado. Algunos se transportan
activamente a través de las membranas neuronales, plexos coroideos, en la vía biliar,
en las células del túbulo proximal renal y en los hepatocitos. A veces pasan así también
desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre y desde la sangre a la saliva.

18
 Fig. 2.8 Transporte activo.

PROCESOS ESPECIALIZADOS NO MEDIADOS POR TRANSPORTADOR

ENDOCITOSIS

La endocitosis es otro mecanismo a través del cuál macromoléculas y partículas

pueden entrar a la célula.

La endocitosis consiste en el englobamiento de las partículas que rodean a la célula,

mediante la formación de una invaginación que posteriormente se cierra al fusionarse
los bordes de la cavidad formada, dando lugar a una vacuola que es liberada en el
citoplasma, este proceso conlleva un gasto de energía (Fig. 2.9).

Se distinguen 3 tipos de endocitosis:

1. Fagocitosis

2. Pinocitosis

3. Endocitosis mediada por receptores.

19
 Fagocitosis Endocitosis mediada
Pinocitosis por receptor

Partícula sólida Liquido extracelular Extracelular

Fármaco

Membrana
plasmática
Pseudo-
podos Receptor

Fagosoma Vesícula
citoplasma

1. 2. 3.

Fig. 2.9 Tipos de endocitosis.

1. FAGOCITOSIS: es el englobamiento de partículas sólidas. Así se lleva a cabo la

destrucción de microorganismos, de células envejecidas y de restos celulares.
Ej.: glóbulos blancos.
2. PINOCITOSIS: se encarga de la transferencia de líquido y gotas de grasa desde
el espacio extracelular. De esta forma puede pasar plasma de la luz capilar al
espacio intersticial a través del endotelio capilar.
3. ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTORES: las moléculas que van a ser
transportadas se unen a receptores específicos presentes en la superficie de la
membrana. A través de esta vía puede ocurrir la liberación selectiva de fármacos
en el interior de la célula, así mismo pueden atravesar la pared intestinal
proteínas intactas como las inmunoglobulinas, que constituyen la inmunidad
pasiva del recién nacido.

EXOCITOSIS

Es el proceso contrario a la endocitosis e implica que la membrana se abre para

permitir la salida de componentes celulares. Por este mecanismo se liberan muchos
neurotransmisores y hormonas (Fig. 2.10). Estas sustancias se encuentran
almacenadas en vesículas que, al iniciarse el proceso, fusionan sus membranas con la
membrana plasmática. Ésta se abre y las vesículas vierten su contenido al exterior.
Posteriormente, la membrana se cierra y las vesículas son liberadas al citosol. Para
que se lleve a cabo este proceso es indispensable la presencia de calcio extracelular,
que al entrar a la célula permite el movimiento de las vesículas y su posterior fusión
con la membrana celular.

20
 Fig. 2.10 Exocitosis

OTROS MECANISMOS DE TRANSPORTE

Son otros procedimientos por los que algunas sustancias pueden atravesar las
membranas biológicas. Entre ellos están la utilización de ionóforos y la utilización de
liposomas.

UTILIZACIÓN DE IONÓFOROS

Los ionóforos son pequeñas moléculas hidrófobas que se disuelven en las bicapas
lipídicas de las membranas y aumentan su permeabilidad a iones específicos.

Se distinguen dos tipos: a) los transportadores móviles de iones y b) los formadores de

canales. Ambos actúan protegiendo la carga del ión transportado, y lo hacen pasar a
través del ambiente hidrófobo de la membrana a favor de un gradiente electroquímico.

Fig. 2.11 Utilización de Ionóforos. a) Transportador móvil de iones.

Ej.: Paso de iones a través de la membrana cuando se utiliza un antibiótico
ionóforo como la valinomicina, transportador móvil que forma un halo o
escudo alrededor.

21
Fig. 2.12 Utilización de Ionóforos. b) Formadores de canal.
Ej.: Paso de iones a través de la membrana cuando se utiliza un antibiótico
ionóforo como gramicidina formador de canal.

UTILIZACIÓN DE LIPOSOMAS

Los liposomas son vesículas sintéticas formadas por una o más bicapas concéntricas
de fosfolípidos, que pueden albergar en su interior fármacos hidrosolubles o
liposolubles, macromoléculas, material genético y otros agentes. Los liposomas pueden
hacer llegar fármacos y compuestos a diversos tipos de células. Son captados
principalmente por células reticuloendoteliales, sobre todo las hepáticas. Los fármacos
empaquetados en liposomas se toleran usualmente mejor que otras fórmulas
convencionales, pero suelen ser caras. Esta forma de administración permite, además,
la posibilidad de conseguir la liberación selectiva en un tejido, pues los liposomas
pueden concentrarse en determinadas células. (por ej., tumores malignos).

Fig. 2.13 Fármacos empaquetados en liposomas.

22
 Farmacología General

ABSORCIÓN DE FARMACOS

INTRODUCCIÓN
La farmacocinética es la parte de la farmacología que estudia la evolución del
medicamento en el organismo en función del tiempo y de la dosis, es decir, que trata
los fenómenos de liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación bajo la
cuál se administra, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y
excreción. Esta trayectoria se resume mediante las siglas LADME, iniciales de cada
uno de los procesos expuestos (liberación, absorción, distribución, metabolismo,
excreción).

ABSORCIÓN

Se ha denominado absorción al paso de un fármaco desde el exterior al medio interno,

sin embargo, el concepto de absorción implica de forma más específica el paso de un
fármaco desde el sitio de su administración hasta la sangre y la medida en que esto
ocurre (ver tema 2, Figura 2.1).

Con las presentaciones sólidas como la tableta o cápsula, primero es necesario que se
disuelvan liberando el fármaco para que se absorba, mientras que con una forma
líquida como la solución, la absorción gastrointestinal puede ser mayor o más rápida.

Los fármacos se administran al organismo con el objetivo de obtener un efecto local o

tópico (en el sitio de aplicación) o sistémico (en un sitio diferente al sitio de aplicación) y
para ello existen diferentes formas de aplicación que se denominan vías de
administración.

Las vías de administración pueden englobarse en 3 grandes categorías:

1. Enterales
2. Parenterales
3. Otras.

Las vías que requieren que el fármaco atraviese la piel y las mucosas para alcanzar el
órgano o tejido donde va a actuar se conocen como vías indirectas, mientras que las
que requieren el uso de una aguja para depositar el fármaco en el medio interno se
conocen como vías directas.

En este sentido, las vías indirectas corresponderían a las vías enterales y otras para
uso sistémico, mientras que, las vías directas corresponderían a las vías parenterales.

23
 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

VÍAS ENTERALES: VÍAS PARENTERALES: OTRAS VÍAS:

Oral Intravascular: Respiratoria:
Sublingual o bucal Intravenosa Nasal
Rectal Intraarterial Traqueal
Intracardíaca Bronquial
Intramuscular Pulmonar o inhalatoria
Sub-cutánea Cutánea (piel):
Intradérmica Tópica
Intralinfática Transdérmica
S.N.C.: Genito-urinaria:
Intratecal Vaginal
Epidural Uretral
Intraventricular Vesical
Otras: Ocular
Intraperitoneal Conjuntival
Intrapleural Corneal
Intraarticular Tópica en otras mucosas
Intraósea

Con las vías enterales La vía parenteral implica la Aunque la mayoría se utiliza
el fármaco se penetración de la piel a para efectos tópicos con
administra a través del través de una aguja algunas se obtienen efectos
tubo digestivo. (inyectadora). sistémicos dependiendo de
Con las vías intravasculares las características del
no existe realmente fármaco, especialmente con
absorción puesto que el la vía pulmonar o inhalatoria,
fármaco se deposita debido a su gran irrigación
directamente en la sangre. sanguínea.

Las formas farmacéuticas existen en diferentes estados físicos: sólidos, líquidos y

gaseosos que contienen al producto farmacéutico elaborado con una dosificación
determinada de principios terapéuticamente activos y otras sustancias auxiliares.

VÍAS ENTERALES

Es cuando el fármaco se administra a través del tubo digestivo. Comprende la vía oral,
sublingual y rectal.

VÍA ORAL

Es la vía más común para administrar fármacos, la absorción se produce en la mucosa

del estómago y del intestino, especialmente en el duodeno (absorción gastro-intestinal).

24
 Fig. 3.1 Vía oral

Cuando se administra una forma farmacéutica por esta vía, el principio activo que
contiene se libera en el tracto gastrointestinal y debe atravesar las barreras que allí
encuentre para lograr llegar al torrente sanguíneo.

Mecanismos de absorción a través de la mucosa gastrointestinal:

La membrana celular de la mucosa del tracto gastrointestinal representa la barrera que
separa la luz del estómago e intestino de la sangre, por lo tanto es la barrera que se
encuentran los fármacos que se administran por vía oral, antes de llegar a la
circulación.

Fig. 3.2 Principales mecanismos de absorción gastrointestinal de fármacos.

La mayoría de los fármacos son absorbidos del tracto gastrointestinal por un
mecanismo de difusión simple.

Si los fármacos son liposolubles, se absorben rápidamente por difusión simple,

pasando desde una zona con elevada concentración (la luz gastrointestinal), hasta un
compartimiento central (sangre), sin gasto de energía. La velocidad neta de difusión es
proporcional a este gradiente y depende de las diferencias de pH a lo largo del tubo
digestivo, la superficie de absorción, la perfusión de los tejidos y el flujo biliar.

25
Los fármacos que posean moléculas hidrosolubles con un tamaño molecular igual o
menor al tamaño de los poros de la membrana del epitelio gastrointestinal pueden
atravesarla a través de los canales acuosos por un mecanismo de filtración.

Las moléculas hidrosolubles de tamaño molecular elevado se absorben por

mecanismos especializados como el transporte activo, la difusión facilitada o la
endocitosis mediada por receptores (revisar tema 2).

B
% de
absorción

Concentración

Fig. 3.3 Mecanismos de absorción gastrointestinal (comparación).

A: Difusión simple (a mayor concentración en el sitio de absorción, mayor es el %
de absorción).
B: Transporte activo (la absorción es lineal solo a bajas concentraciones, a
concentraciones mayores la curva se hace plana reflejando la saturación del
mecanismo de transporte).

Por el mecanismo de transporte activo el porcentaje de absorción del fármaco es

proporcional hasta una cierta concentración, a partir de la cual esta concentración es
suficientemente elevada para saturar el sistema de transportadores.

Algunas vitaminas y fármacos son transportadas por transporte especializado como

tiamina, riboflavina, Vitamina B12, 5-fluoracilo (fármaco antineoplásico), compuestos de
amonio cuaternario, entre otros.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL DE LOS

FÁRMACOS.

a) FACTORES RELACIONADOS CON EL FÁRMACO

1. Liposolubilidad: los fármacos liposolubles se absorben rápidamente a través del

tracto gastrointestinal. Los compuestos polares o ionizados con bajo coeficiente
de partición lípido-agua penetran menos que los compuestos lipofílicos.

26
 2. Peso molecular: la mayoría de fármacos poseen bajo peso molecular (entre 100-
350) y difunden fácilmente por el epitelio gastrointestinal.

3. Grado de ionización: la mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles.

Los ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH: 1-3), mientras que
las bases débiles se absorben mejor en el intestino delgado (pH: 5-7).

4. Metabolismo por bacterias y enzimas intestinales: cuando el fármaco se

administra por vía oral tiene varios sitios de posible pérdida antes de llegar a su
sitio de acción. Uno de ellos es la luz gastro-intestinal en donde puede
destruirse o inactivarse, ejemplos de ello son la hidrólisis ácida que sufre la
penicilina por el ácido clorhídrico del estómago, y la formación de complejos con
iones como el calcio y el aluminio que sufren las tetraciclinas, que impiden su
absorción. Otros sitios de pérdida del fármaco son las membranas del tracto
gastrointestinal en su pasaje hacia la vena porta y el hígado. El EFECTO DE
PRIMER PASO es la pérdida o inactivación del fármaco en las membranas
gastrointestinales y/o en el hígado, antes de alcanzar la circulación sistémica
para ir a su sitio de acción (Fig. 3.4).

Hay fármacos que sufren de forma importante el efecto de primer paso por lo que
poseen una baja biodisponibilidad, como la aspirina, el propranolol, la nitroglicerina y la
morfina, entre otros. Con estos fármacos la dosis que se administra por vía oral tiene
que ser superior a la dosis por vía I.M. o I.V. para alcanzar el mismo efecto terapéutico.

Luz intestinal
Vena Porta

Hígado
Pared intestinal

Sangre

Heces
Metabolismo

Fig. 3.4 FENOMENO DE PRIMER PASO

27
BIODISPONIBILIDAD

Indica la cantidad y la forma en que un fármaco llega a la circulación sistémica y, por lo

tanto, al sitio de acción, cuando se administra por una vía distinta a la intravenosa.
Habitualmente refleja diferencias en la absorción, aunque también influyen la
distribución y la eliminación.

Los principales factores que influyen en la biodisponibilidad de los fármacos son:

1. La forma farmacéutica: forma farmacéutica utilizada, absorción incompleta,
inactivación gastro-intestinal, biotransformación en la pared intestinal o el
hígado (efecto de primer paso), interacción con sustancias del tracto
gastrointestinal como alimentos y otros fármacos.
2. La vía de administración: considerando que la vía intravenosa posee una
biodisponibilidad del 100%, la biodisponibilidad de los fármacos administrados
por cualquier vía distinta a la intravenosa siempre es menor del 100%,
pudiendo ser alta con vías como la intramuscular, o baja como con la vía oral.
3. Las condiciones fisiopatológicas del paciente: pH, motilidad, perfusión, flora
bacteriana, estados de mala absorción, función hepática, síndrome diarreico,
etc.

SUSTANCIAS QUE SE ABSORBEN POCO O NO SE ABSORBEN EN EL TRACTO

GASTROINTESTINAL

Fármacos hidrosolubles Ejemplo: antibióticos aminoglucósidos:

completamente ionizados gentamicina, amikacina, estreptomicina,
etc.
Sustancias hidrosolubles poco Ejemplo:
ionizadas cuya forma no ionizada Ptalilsulfatiazol
no es liposoluble
Sustancias insolubles en agua y en Ejemplo: Sulfato de Bario, sustancia
lípidos opaca a los rayos X usada en estudios
radiológicos.
Fármacos insolubles al pH intestinal Ejemplo:
Bishidroxicumarina (anticoagulante oral,
de absorción lenta y limitada).

b) FACTORES RELACIONADOS CON EL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Cuando se administra un fármaco por vía oral su absorción puede variar tanto en
magnitud como en la velocidad con que se absorbe, dependiendo de la forma
farmacéutica utilizada.

Cuando se administran formas sólidas como las tabletas, estas deben desintegrarse
hasta llegar a formar una solución, así mismo, influye la presencia de excipientes (los
cuales son sustancias inertes que contribuyen a una mejor biodisponibilidad).

28
Con formas como las tabletas, las cápsulas y la suspensión, el porcentaje de absorción
depende de la disolución de los fármacos en los líquidos biológicos en el sitio de su
absorción (Fig. 3.5).

Como la disolución precede a la absorción, cualquier factor que afecte el grado de

disolución, modifica el porcentaje de absorción, por lo tanto, el porcentaje de
disolución afecta la aparición, intensidad y duración de la respuesta clínica.

Un fármaco se disuelve más rápidamente mientras mayor superficie de absorción

tenga y mientras su tamaño molecular sea más pequeño, por esto los que posean una
baja solubilidad son preparados en forma de microcristales, los cuales mejoran la
absorción.

Formas de
dosificación

Desintegración

Gránulos Solución

Partículas finas ººº

º º
ººº

Fig. 3.5 Disolución de los medicamentos en el estómago y/o intestino

La formación de complejos en el tracto gastrointestinal puede alterar la absorción de

algunos fármacos, como sucede con las tetraciclinas, que forman complejos con iones
como el calcio y el aluminio, lo cual disminuye su absorción, especialmente si son
ingeridas con leche, alimentos y antiácidos. El complejo puede ser con una sustancia
normal del tracto gastrointestinal, con los alimentos o con otros fármacos.

Ciertas sustancias insolubles, como el carbón activado, pueden adsorber fármacos

(forma un complejo con el fármaco), por lo que disminuyen o impiden su absorción,
siendo útil para el tratamiento inicial de muchas intoxicaciones.

29
El moco intestinal contiene el polisacárido mucina, el cuál puede unirse a la
estreptomicina y a otros antibióticos aminoglucósidos disminuyendo su absorción.

Las sales biliares en el intestino delgado interactúan con ciertos fármacos formando
complejos insolubles no absorbibles.

FORMAS FARMACÉUTICAS
Es la forma de presentación del fármaco. Pueden ser sólidas o líquidas.
La magnitud y velocidad de absorción de los medicamentos varía en relación a la forma
farmacéutica utilizada en el siguiente orden:
Solución > Suspensión > Cápsula > Tableta > Gragea > Tabletas con cubierta entérica
> Tabletas de liberación prolongada.

SOLUCIONES
Los fármacos se absorben más rápidamente cuando se administran en solución
acuosa que en cualquier otra forma, aunque puede alterarse la absorción dependiendo
del vaciamiento gástrico.

SUSPENSIÓN
Posee una mayor biodisponibilidad que una forma sólida. Mientras más viscosa es la
suspensión, más lenta es la absorción.

CAPSULAS
La capa de gelatina de esta forma farmacéutica se degrada en el tracto gastrointestinal
y expone el fármaco a la gran superficie de absorción.

TABLETAS
Tiene algunas desventajas con respecto a la cápsula como una mayor dificultad para la
deglución, lo que origina en algunos casos que se divida en varios trozos, por lo que en
ocasiones hay cierta pérdida del fármaco, así mismo, dependiendo de la composición
de la tableta la absorción puede ser mayor o menor (excipientes) y posee mayor
dificultad para la disgregación después de administrada.

Composición de una tableta:

Ingredientes: Función:
Droga o fármaco Ejerce el efecto del fármaco
(tamaño de la partícula)
Lactosa Aumento de tamaño
Almidón Facilita la desintegración
Talco Lubrica
Estearato de magnesio Reduce la adhesión de la tableta
Colorante Identificación

30
TABLETA CON CUBIERTA O GRAGEA
Las cubiertas más usadas son: de azúcar, metilcelulosa, polietilenglicol y entérica,
entre otras. La cubierta impone una barrera física entre el líquido gastrointestinal y la
tableta. La capa debe disolverse antes de que ocurra la desintegración y la disolución
del medicamento.

La cubierta de azúcar se usa para enmascarar el sabor, mejorar la apariencia o

proteger los ingredientes de la descomposición.

La metilcelulosa y el polietilenglicol de alto peso molecular forman una película

protectora que protege a la tableta de su degradación en el medio ambiente, humedad,
etc. y facilita la deglución, pero debe degradarse rápidamente en el líquido
gastrointestinal, independientemente del pH. La gragea usualmente posee una de
estas dos capas.

La tableta con cubierta entérica posee una película especialmente confeccionada para
ser resistente ante el jugo gástrico y para degradarse en el intestino, sitio de su
absorción. Se utiliza para proteger los fármacos que se degradan o inactivan en el
estómago o para minimizar los efectos gástricos causados por fármacos irritantes.

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Poseen varias capas o películas que van siendo degradadas progresivamente, por lo
cuál el fármaco va siendo liberado lentamente, prolongándose el efecto clínico. La
mayor ventaja es la disminución en la frecuencia de administración del medicamento y
el mejoramiento del paciente en el cumplimiento del tratamiento.

c) FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE

1. pH del contenido gastrointestinal

2. Inactivación por enzimas gastrointestinales
3. Vaciamiento gástrico
4. Superficie de absorción gástrica e intestinal
5. Patología gastrointestinal
6. Interacción con fármacos y alimentos

Algunos de estos factores se han estudiado previamente, por lo que se hará referencia
a algunos adicionales.

1. INFLUENCIA DEL pH Y FENÓMENO DE ATRAPAMIENTO IÓNICO

El pH bajo del estómago (muy ácido), puede originar el FENÓMENO DE
ATRAPAMIENTO IÓNICO, en donde los fármacos bases débiles pueden quedar
“atrapados” en el estómago, aún si se administran por vía intravenosa.
Cuando se administran fármacos bases débiles (por vía enteral o parenteral), una vez
absorbidos, al pH de la sangre (7.4), la porción no ionizada difunde rápidamente de la
sangre hacia órganos y tejidos (proceso de distribución) incluyendo la llegada al
estómago. En el estómago, al ponerse en contacto con el pH bajo del contenido
31
gástrico, ioniza rápidamente y queda atrapado allí, al limitarse su difusión. A esta
acumulación de fármaco ionizado en el contenido gástrico se le conoce como
“Atrapamiento iónico”.

2. INACTIVACIÓN ENZIMÁTICA
Existen medicamentos que pueden ser inactivados por enzimas proteolíticas
gastrointestinales antes de ser absorbidos, esto sucede en general con sustancias
hormonales como la insulina, ocitocina y otras.

3. VACIAMIENTO GÁSTRICO
Después de la administración oral de fármacos que son absorbidos en el intestino
(especialmente las bases débiles), la aparición del efecto puede depender de la
velocidad con que estos fármacos dejan el estómago y llegan al duodeno. Un retardo
en el vaciamiento gástrico puede retardar la aparición del efecto terapéutico.

El vaciamiento gástrico también es importante en la absorción de fármacos que son

inestables en el estómago debido al bajo pH o a la actividad enzimática, debido a que
se pueden inactivar o degradar antes de su absorción intestinal.

Líquidos fríos.
Presencia de
Aumentan vaciamiento grasas y líquidos
gástrico viscosos.
Anticolinérgicos.
Opioides,
Líquidos calientes.
Sedantes
Posición de lado
Posición de lado
derecho. izquierdo
Ansiedad.
Formas sólidas.
Formas líquidas.
Abdomen agudo.
Úlcera duodenal. Trabajo de parto.
Gastroenterostomía Infarto del mioc.
Fármacos
procinéticos:
Metoclopramida, etc Retardan vaciamiento
gástrico

Fig. 3.6 Condiciones que modifican el vaciamiento gástrico.

4. SUPERFICIE DE ABSORCIÓN GASTRICA E INTESTINAL

El contacto prolongado con el epitelio gástrico y la buena perfusión sanguínea en este
territorio, hacen de la mucosa gástrica un sitio importante de absorción de fármacos.

La gran superficie de absorción del intestino delgado, debido a la presencia de

microvellosidades, invaginaciones de la mucosa, los movimientos peristálticos y su
gran vascularización permiten que los fármacos se pongan en íntimo contacto con la
mucosa y la absorción es muy elevada. Esta superficie de absorción es de
32
aproximadamente 70 m2, y el sitio donde se realiza con más frecuencia la absorción es
en el duodeno.

El mecanismo de transferencia más utilizado por los fármacos a nivel intestinal es el de

difusión simple, pudiendo utilizarse otros como la filtración y los mecanismos
especializados dependiendo de las características del fármaco.

En el intestino grueso la superficie de absorción es menor que en el delgado, sirviendo

como sitio de absorción para aquellos compuestos que no se absorben en el intestino
delgado. La última porción del intestino grueso (el recto) se usa como vía de
administración de fármacos, siendo importante la absorción y la concentración de
fármaco que no sufre inicialmente el efecto de primer paso hepático (aproximadamente
un 50% del fármaco administrado) en la circulación sistémica.

5. PATOLOGÍA GASTROINTESTINAL
El movimiento peristáltico rítmico del intestino distribuye el fármaco en solución y
provee un contacto más íntimo con una gran superficie de absorción. El tiempo de
permanencia en el intestino puede ser un factor determinante en la biodisponibilidad.
Mientras más tiempo una dosis está en contacto con el sitio de absorción, mayor es la
cantidad de fármaco absorbido.

Cuando existe un aumento del transito gastrointestinal por la presencia de diarrea o en

pacientes con hipermotilidad intestinal puede modificarse la absorción de fármacos, por
no estar suficiente tiempo en contacto con la mucosa de absorción. La absorción de
fármacos puede modificarse también en casos de síndrome de mala absorción
intestinal.

Patologías como el abdomen agudo, el íleo paralítico, traumatismos, infarto al

miocardio, migraña (algunas de ellas son patologías generales que se reflejan a nivel
gastrointestinal) y algunas situaciones fisiológicas como el trabajo de parto retardan el
vaciamiento gástrico, lo mismo sucede cuando se usan algunos fármacos que
disminuyen el peristaltismo y la motilidad gastrointestinal como los fármacos
anticolinérgicos, antiespasmódicos, opioides y sedantes entre otros, o cuando está
disminuido el tránsito gastrointestinal.

En otras situaciones como la úlcera duodenal, colecistitis, gastroenterostomía o por el

uso de fármacos procinéticos (que aumentan la motilidad y el peristaltismo
gastrointestinal), como la metoclopramida, tegaserod, domperidona y otros, el
vaciamiento gástrico puede acelerarse o aumentar (Fig. 3.6).

6. INTERACCIÓN CON ALIMENTOS Y FARMACOS

Los alimentos pueden interferir la absorción de fármacos a nivel gastrointestinal, en la
mayoría de los casos disminuyendo su absorción, sin embargo, en caso de que los
fármacos sean irritantes de la mucosa gástrica se indican después de las comidas,
como sucede con las sales de hierro, algunos antiinflamatorios y antibióticos.

33
En situaciones especiales, algunos fármacos se absorben mejor en presencia de
alimentos, como sucede con el antimicótico Griseofulvina que se absorbe mejor en
presencia de alimentos ricos en grasas, otros fármacos como el Ketoconazol requieren
un ambiente ácido para absorberse, y otros deben prescribirse necesariamente con el
estómago vacío para garantizar su biodisponibilidad, como sucede con la Rifampicina
en el tratamiento de la tuberculosis o con el alendronato en el tratamiento de la
osteoporosis, que deben ingerirse preferiblemente en ayunas al levantarse y esperar
una media hora antes de la ingestión de otros fármacos, alimentos o bebidas.

El uso de combinado de fármacos también puede alterar la absorción de éstos, por

cambios en el pH del estómago o duodeno (por ejemplo por el uso de antisecretores
gástricos) o porque se formen complejos insolubles que disminuyen la biodisponibilidad
de los fármacos, como sucede con el uso conjunto de antiácidos con tetraciclinas o con
sales de hierro, o por otras causas que incluyen el aumento o el retardo del
vaciamiento gástrico o la interferencia de un fármaco con otro dependiendo de sus
características químicas. El uso combinado de fármacos como la digoxina,
difenilhidantoína, clorpromazina, naproxen y quinidina, entre otros, resulta en
disminución de su biodisponibilidad.

Ventajas de la vía oral:

1. Es una vía fácil y práctica para la administración de fármacos en niños grandes y
adultos.
2. No requiere de técnica especializada, ni de métodos de antisepsia o
desinfección.
3. Es económica, por no requerir de personal especializado.
4. Permite la autoadministración
5. Es segura, en caso de sobredosis o accidentes se puede inducir el vómito o
realizar lavado gástrico para impedir la absorción.

Desventajas de la vía oral:

1. No es útil cuando el paciente presenta vómitos, diarrea u otras alteraciones
gastrointestinales.
2. No es adecuada en niños recién nacidos y prematuros.
3. No es útil en pacientes inconscientes.
4. Puede provocar irritación gástrica.
5. La absorción puede ser irregular por la presencia de alimentos o la influencia del
pH estomacal.
6. Se presenta el efecto de primer paso.
7. Puede haber falta de cooperación de algunos pacientes.

VÍA SUBLINGUAL O BUCAL

La mucosa bucal constituye una puerta de entrada y una vía de tránsito para los
medicamentos que se utilizan por vía oral, sin embargo, esta mucosa posee un epitelio
muy vascularizado a través del cuál los fármacos pueden absorberse con algunas
formas farmacéuticas especiales que se disuelven fácilmente en la boca. Las zonas
34
más selectivas están localizadas en la mucosa sublingual, la base de la lengua y la
pared interna de las mejillas. Por esta razón los fármacos deben colocarse debajo de la
lengua o entre la encía y la mejilla.

Fig. 3.7 Vía sublingual.

El sistema venoso de la boca drena en la vena cava superior y no en la vena porta, de

forma que los medicamentos administrados en tabletas sublinguales o tabletas
dispersables, eluden o evitan en un 100% el primer paso por el hígado y la inactivación
que en él se produce. También evitan la inactivación por las secreciones gástrica e
intestinal. La absorción se produce, usualmente por difusión pasiva y es rápida. Como
el pH de la saliva es ácido, en principio se absorben ácidos débiles y bases muy
débiles. En general, se administran por esta vía, sustancias liposolubles, como la
nitroglicerina (Fig. 3.7).

Cuando los medicamentos se depositan debajo de la lengua (vía sublingual), la

absorción se realiza rápidamente a través de los capilares sanguíneos, vena lingual y
maxilar, hasta la vena yugular y de allí son distribuidos a la circulación sistémica, con la
ventaja de que no se metaboliza inicialmente en el hígado. Es por lo tanto una vía muy
útil cuando se desean efectos rápidos, este es el caso de los medicamentos
vasodilatadores coronarios, como la nitroglicerina o el dinitrato de isosorbide, que
calman en minutos el dolor anginoso. En algunas situaciones el comprimido se rompe
con los dientes y luego se coloca debajo de la lengua o en la pared interna de las
mejillas (tabletas dispersables). Existen también productos en forma de aerosol o
spray y láminas para administración sublingual.

Ventajas de la vía sublingual:

1. Absorción rápida, efecto rápido.
2. Evita efecto de primer paso hepático.

Desventajas de la vía sublingual:

1. Área de absorción pequeña.
2. No todos los medicamentos se pueden administrar por esta vía.

35
VÍA RECTAL

Es la administración de fármacos a través del recto, porción final del intestino grueso.
Por esta vía se utilizan supositorios y enemas (Fig. 3.8 a).

La absorción a través de la vía rectal es irregular y puede ser incompleta, debido a que
el medicamento se mezcla con el contenido rectal y hay partes que no contactan
directamente con la mucosa, además, el vehículo del supositorio o los excipientes
pueden obstaculizar la absorción.

Fig. 3.8 a) Administración de fármacos por vía rectal.

Una ventaja de esta vía es que los fármacos eluden o evitan parcialmente el primer
paso por el hígado (aproximadamente un 50%), esto es debido a que la parte del
fármaco que se absorbe a través de las venas hemorroidales inferiores y medias
desembocan directamente en la vena cava y de allí va a la circulación sistémica (aprox.
50%) y al sitio de acción (Fig. 3.8 b), mientras que la porción de medicamento que se
absorbe a través de las venas hemorroidales superiores va al sistema de la vena porta
(aprox. 50%) y por lo tanto al hígado donde puede ser metabolizado (efecto de primer
paso hepático).

Hig Recto
Circ.
ad 50
Portal
Superior
o %
Media VENAS
HEMORR
25
Inferior %

Circulación 25
%
OIDALES
sistémicaVena OVÍA RECTAL
Cava RECTALE
inferior S
Fig. 3.8 b) Administración de fármacos por vía rectal.
36
La vía rectal se utiliza para administrar fármacos que irritan la mucosa gástrica,
fármacos que se destruyen por el pH o por las enzimas digestivas o fármacos que
tienen mal olor o sabor, así mismo, resulta útil en aquellos casos donde es imposible la
administración oral como pacientes con vómitos, cirugía gastrointestinal, falta de
cooperación del paciente: niños y pacientes inconscientes. En niños, sin embargo, la
administración de supositorios puede inducir la defecación, anulando el efecto. La
absorción rectal de algunos fármacos administrados como supositorios puede ser lenta
e irregular, mejorando cuando se administra como solución rectal (por ejemplo el
diazepam), mientras que la absorción rectal de algunos fármacos, como la
metoclopramida y el propranolol es mejor que la oral.

VÍAS PARENTERALES
Para introducir los fármacos al organismo se requiere la utilización de una aguja hueca
hipodérmica que crea un orificio no natural en el cuerpo.
Parenteral significa: “diferente o paralelo al tracto gastrointestinal”.

VÍA INTRAVASCULAR

El fármaco se administra directamente en la sangre y alcanza el lugar donde debe

actuar sin sufrir alteraciones. Es, por lo tanto útil para emergencias. La forma más
rápida de introducir un medicamento en la sangre, suele ser la inyección intravenosa,
generalmente en la vena cubital, aunque pueden utilizarse otras. Además de la vía
intravenosa, comprende la vía intraarterial y la vía intracardíaca.

VÍA INTRAVENOSA (I.V)

Es la vía de elección en situaciones agudas o de emergencia y siempre que se desee

colocar el fármaco directamente en la circulación sistémica para obtener efectos
rápidos. Por esta vía no existe realmente absorción, puesto que el fármaco se deposita
directamente en la sangre.

A través de esta vía se administran fármacos en solución acuosa.

La permanencia del fármaco en el plasma es más reducida que con otras vías, por lo
que las dosis deben ser menores y más frecuentes, e incluso en perfusión o infusión
continua, para mantener unos niveles más estables y más uniformes.

A través de la perfusión continua

intravenosa se administran fármacos
como la dopamina y el nitroprusiato,
efectivos pero tóxicos, cuyas dosis se van
ajustando según el efecto observado por
medio de una estrecha monitorización.

37
 Fig. 3.9 Introducción de la aguja (mariposa) en la vena.

Ventajas:
1. Rapidez de acción (especialmente en casos de emergencia). El efecto aparece
en 15 segundos.
2. Precisión de las dosis y las concentraciones plasmáticas que se alcanzan.
3. Permite la administración de fármacos que son irritantes por otras vías.
4. Permite la administración de fármacos que se destruyen por otras vías (como la
insulina).
5. Es útil cuando no se puede usar la vía oral debido a la presencia de vómitos o
diarrea.
6. Permite la administración de grandes volúmenes de líquidos.

Desventajas:
1. Dependencia de personal especializado
2. Posibilidad de reacciones graves (especialmente cuando la administración es
muy rápida y se alcanzan altas concentraciones).
3. Si no se controla el ritmo de la infusión pueden aparecer efectos tóxicos.
4. Peligro de embolias e infecciones.
5. Una vez administrado el fármaco no puede ser removido de la sangre (a
diferencia de la vía oral, donde se puede realizar lavado gástrico o inducir el
vómito para impedir la absorción).
6. No se pueden administrar fármacos en suspensión ni soluciones oleosas.

Efectos adversos:
1. Reacciones anafilácticas graves
2. Arritmias
3. Vasodilatación e hipotensión (puede estar en relación con la velocidad de la
inyección)
4. Depresión miocárdica
5. Embolismo
6. Hemólisis (por la administración de sustancias hipotónicas o hipertónicas)
7. Daño de la pared vascular y tromboflebitis (cuando se administran infusiones
por un tiempo prolongado o por fármacos irritantes).
8. Infecciones (por uso de material no esterilizado, falta de asepsia en la piel o
manos contaminadas de la persona que va a inyectar).
9. Insuficiencia cardíaca (cuando se administran volúmenes excesivos de líquidos,
en casos graves se llega a edema agudo pulmonar).

CONDICIONES QUE DEBEN TOMARSE EN CUENTA

CUANDO SE UTILIZA LA VÍA I.V.

1. DILUCIÓN: No todos los fármacos que se administran por vía intravenosa se

diluyen con algún tipo de solución. En general las especificaciones de la

38
 administración suelen indicar cuando debe hacerse y con que tipo se solución.
Elegir un diluyente inadecuado puede hacer que el fármaco se precipite o que su
estabilidad sea menor. Por ejemplo: la ampicilina puede diluirse tanto en
solución salina al 0.9% o fisiológica, como en solución dextrosa o glucosada al
5%, sin embargo, es más estable en solución salina (8 horas), que en solución
glucosada (2 horas); otros fármacos como la amikacina o la anfotericina B sólo
deben administrarse en solución glucosada y nunca en solución salina, mientras
que otros como el meropenem, deben diluirse sólo en solución salina.

2. FORMA FARMACÉUTICA: La administración de sustancias tiene que ser

siempre en solución acuosa, nunca en suspensión o con vehículos oleosos,
debido al riesgo de tromboembolismo. Por esta vía se pueden administrar
sustancias anhidras (polvo), que se disuelvan en un líquido específico,
previamente a la administración, en condiciones de esterilidad, y que formen
soluciones acuosas.

3. TÉCNICA: se requiere de personal entrenado en la administración intravenosa

de fármacos, así como de asepsia y antisepsia del material a utilizar
(inyectadoras, agujas, equipos de infusión, etc.) y del sitio de la inyección (piel).

4. VELOCIDAD: la velocidad de la inyección por vía I.V. debe ser lenta, por lo
menos un minuto para la mayoría de los fármacos y mucho mayor para algunos
en particular. Por ejemplo, en el caso de la dipirona, la perfusión debe ser lenta
para evitar el sofoco y la hipotensión, por lo que suele diluirse, mientras que
algunos fármacos se administran en perfusión continua para evitar infundirlos
con rapidez. Para la mayoría de los fármacos administrados en bolo, las
soluciones deben infundirse lentamente en un período no menor de 1 minuto.

5. SITIO: las venas periféricas son las más utilizadas para la administración de
fármacos por vía intravenosa, y dentro de ellas las más utilizadas son las del
pliegue antecubital del brazo, siguiendo las del dorso de la mano, dorso del
antebrazo, venas de las extremidades inferiores y en último lugar debido a la
frecuencia de reacciones inflamatorias o trombosis, las venas pericraneales. En
pacientes hospitalizados o con enfermedad grave, se administran los fármacos o
la alimentación parenteral a través de una vía central, las venas más utilizadas
son la subclavia y la yugular externa, a través de las cuales se introduce un
catéter que va a quedar colocado en la vena cava superior, también se puede
llegar a la vena cava superior con un catéter más largo que se introduce a través
de las venas del brazo. Los catéteres colocados en una vía central permiten
además medir la presión venosa central (PVC), especialmente cuando están
colocados en la desembocadura de la vena cava superior en la aurícula
derecha.

6. INFUSIÓN CONTINUA: mediante un “gota a gota” puede regularse el ritmo de la

administración y controlarse con precisión la cantidad administrada y los niveles
sanguíneos durante el tiempo que sea preciso. Es posible, además, interrumpir
la administración instantáneamente si aparece un síntoma tóxico.
39
 7. PRECAUCIONES: es necesario conocer que algunos fármacos son
incompatibles, por lo que no deben ser administrados uno detrás del otro, ni
juntos en la misma inyectadora, esto debe ser leído de las indicaciones y
precauciones de cada fármaco. Así mismo, algunos fármacos son inestables y
deben ser administrados inmediatamente después de prepararlos, o en otros
casos deben ser protegidos de la luz tanto solar como de bombillos
fluorescentes, en cuyo caso, si son administrados en infusión continua debe
cubrirse tanto el frasco del medicamento como el catéter utilizado para la
infusión para protegerlo.

VÍA INTRAARTERIAL
Se utiliza de forma ocasional cuando se desea obtener un efecto en un órgano o tejido
específico, cuando se realizan algunos exámenes como el de gases arteriales o
exploraciones radiológicas con contraste (arteriografías), o para administrar fármacos
en niños prematuros o recién nacidos.
La vía intraarterial no es tan usada como la vía I.V., debido a que muchos fármacos
producen vasoespasmo en la zona de punción, lo que causa isquemia y necrosis en el
territorio subsidiario de la arteria afectada y además se requiere un conocimiento
técnico más cuidadoso al usar esta vía. Algunos agentes antineoplásicos son
administrados por vía intraarterial para el tratamiento de tumores localizados.

VÍA INTRACARDÍACA
Se utiliza solo en casos de emergencia, como es la inyección de adrenalina en las
cavidades cardíacas, durante un paro cardíaco.

VÍA INTRALINFÁTICA
Carece de interés terapéutico. Se usa solo con fines diagnósticos para contrastes
yodados o para agentes antimicóticos.

VÍA INTRAMUSCULAR
Es una vía de absorción rápida, más que la vía oral debido a que la barrera que hay
que atravesar es la pared del capilar, la cuál dispone de poros más grandes que
facilitan el paso de los fármacos polares o ionizados.

40
 Fig. 3.10 Vía intramuscular

(observar la posición de la aguja).

El fármaco se administra en un vehículo acuoso en forma de solución o de suspensión

y en condiciones asépticas por punción intramuscular. Cuando se utiliza en un
vehículo oleoso, la absorción se retarda (preparados de depósito).

Para administrar medicamentos por vía intramuscular, se requiere que el mismo esté
formulado para ese uso y debe utilizarse (para adultos) una jeringa o inyectadora que
posea una aguja con un calibre que permita que el líquido pase a través de ella, y con
un largo suficiente para llegar al interior de la masa muscular. Las agujas más
frecuentemente utilizadas son las de 21G (calibre) x 1 o 1½ (largo en pulgadas), que
vienen en las inyectadotas de 3 y de 5 cc.

Se recomienda que el volumen administrado por esta vía sea menor o igual a 3 cc, así
como también, que el número de dosis del medicamento a inyectar no sean
numerosas, o se coloquen diarias o interdiarias, en virtud del dolor e incomodidad que
se le causará al paciente.

La vía intramuscular es útil en caso de fármacos que se absorben mal por vía oral (por
ejemplo: los aminoglucósidos), que se degradan por vía oral (por ejemplo: penicilina
G), o que tienen un primer paso hepático muy importante (por ejemplo: lidocaína).

La región glútea (nalga) es el sitio más común de aplicación de inyecciones

intramusculares.

Para proceder a la inyección

intramuscular glútea, tradicional-
mente se habla de dividir el glúteo
de forma imaginaria en 4
cuadrantes e inyectar en el
CUADRANTE SUPERIOR
EXTERNO, donde penetra en el
vientre del glúteo mediano y
41 posiblemente en el glúteo menor;
todo esto para evitar pinchar y
lesionar importantes nervios y
vasos sanguíneos que discurren
por los otros cuadrantes, entre los
que destaca el nervio ciático.
Fig. 3.11 Vía Intramuscular: Administración intraglútea.

Las inyecciones en cualquiera de los dos cuadrantes inferiores o en el cuadrante

superior interno pueden lesionar el nervio ciático, así como otros nervios y vasos
ubicados profundamente en la región.

Anatómicamente, es preferible aplicar las inyecciones con el paciente en posición

acostado boca abajo, con los grupos musculares relajados. Si se hace con el paciente
de pie e inclinado hacia adelante, una aguja insertada en el área aparentemente
segura, puede atravesar el músculo piramidal de la pelvis y las ramas del nervio
femorocutáneo posterior o la división peronea del nervio ciático.

En los niños debe tenerse mayor precaución al utilizar la inyección intraglútea, debido
al riesgo de lesionar el nervio ciático u otras estructuras, y no es recomendable esta vía
en niños muy pequeños.

CARACTERÍSTICAS DE LA VÍA INTRAMUSCULAR

1. La absorción es más rápida y regular que con vía subcutánea y, además

produce menos dolor.
2. Los lugares clásicos para la inyección son las regiones glútea y deltoidea.
3. A mayor liposolubilidad del fármaco, mayor es la absorción, sin embargo,
fármacos hidrosolubles también son rápidamente absorbidos al pasar por los
poros de los capilares, mientras que, moléculas grandes difunden a través de
los canales linfáticos o por procesos activos.
4. La absorción para las sustancias solubles oscila entre 10 y 30 minutos.
5. A mayor volumen de la inyección, mayor es la absorción.
6. Las sustancias insolubles o disueltas en vehículo oleoso y las formas especiales
de depósito, tardan mucho más en absorberse.
7. El flujo sanguíneo y la vascularización del músculo condicionan la velocidad de
absorción (por ejemplo: cuando se hace ejercicio o hay fiebre, aumenta el flujo y
por lo tanto la absorción, mientras que, cuando hay hipotensión arterial,
insuficiencia cardíaca o shock, disminuye el flujo y la absorción).
8. No se recomienda para recién nacidos y prematuros, ni en el embarazo y en los
ancianos, debido a cambios en los compartimientos acuosos y/o en la masa
muscular. Tampoco debe utilizarse en pacientes que reciben anticoagulantes,
que posean las plaquetas bajas o tengan problemas de coagulación, ya que
pueden formarse hematomas locales de gran severidad.

42
 9. Si no se siguen las medidas adecuadas de asepsia y antisepsia, pueden
presentarse infecciones locales y formación de abscesos. También pueden
formarse abscesos estériles o granulomas.

VÍA SUBCUTÁNEA

Por vía subcutánea, el fármaco se inyecta debajo de la piel, desde donde difunde a
través del tejido conectivo y penetra en el torrente circulatorio.

La administración más frecuente suele realizarse en la cara anterior del abdomen o en

la cara externa del brazo o del muslo.

Fig. 3.12 Vía Subcutánea.

Se utiliza una jeringa y aguja subcutánea (corta y fina, generalmente de color naranja,
como las de insulina). Algunos medicamentos que utilizan esta vía de administración
vienen precargados en una jeringa y con aguja de este tipo.

CARACTERÍSTICAS DE LA VÍA SUBCUTÁNEA

1. La absorción se realiza por un proceso de difusión simple (moléculas

liposolubles), filtración a través de los poros de la membrana del endotelio
capilar (moléculas hidrosolubles pequeñas) o a través de los linfáticos, o por
procesos activos (moléculas hidrosolubles grandes).
2. Las soluciones deben ser neutras e isotónicas, pues en caso contrario pueden
resultar irritantes y provocar dolor y necrosis. Las soluciones oleosas pueden
enquistarse y provocar un absceso estéril.

43
 3. El flujo sanguíneo condiciona la absorción y, como es menor que el del territorio
muscular, la absorción es más lenta que por vía intramuscular, aunque más
rápida que con la vía oral.
4. La velocidad de absorción es constante y asegura un efecto sostenido.
5. La velocidad de absorción puede disminuirse provocando vasoconstricción
mediante aplicación local de frío o incorporando un agente vasoconstrictor,
como la adrenalina, o puede acelerarse provocando vasodilatación y aumento
de flujo sanguíneo mediante la aplicación de calor o masaje o por la realización
de ejercicio.
6. Permite la inyección de formas de depósito líquidas o sólidas (pellets con
hormonas), que liberan lentamente el producto activo, permitiendo mantener
niveles en sangre durante un tiempo prolongado.
7. No permite la administración de grandes volúmenes de líquido.

Algunos preparados de insulina proporcionan absorciones mantenidas por vía

subcutánea (por ejemplo: insulina con protamina y zinc). Existen, además, bombas de
infusión constante de insulina y de otras sustancias, que van introduciendo por vía
subcutánea pequeños volúmenes de soluciones a velocidad muy lenta.
En la siguiente figura (Fig. 3.13), se compara la concentración plasmática alcanzada al
administrar una dosis de un medicamento por diferentes vías, en relación al tiempo.

Con la vía intravenosa se observa un pico máximo inmediatamente después de la

administración del fármaco que va decayendo rápidamente. Con la vía intramuscular
se obtienen mayores concentraciones plasmáticas que con la vía subcutánea o la vía
oral, con las cuales la absorción es más lenta. Con la vía oral las concentraciones
plasmáticas del fármaco son menores pero permanecen más en el tiempo.

Concentración
plasmática

Tiempo

Fig. 3.13 Concentración plasmática de un fármaco

segun la vía de administración.

VÍA INTRADERMICA
Se introduce una dosis pequeña en el interior de la piel (dermis), donde la absorción es
mínima (aún de sustancias liposolubles).

La zona de administración es usualmente la cara anterior del antebrazo.

44
Se utiliza más con fines diagnósticos que terapéuticos. Así se administran soluciones
de histamina y tuberculina y extractos antigénicos para realizar pruebas de
hipersensibilidad (como la prueba de alergia a la penicilina).

Fig. 3.14 Vía intradérmica

Una variedad de la vía intradérmica es la escarificación, tal como se practica la

vacunación antivariólica.

En el siguiente dibujo se observan los diferentes ángulos de inserción de la aguja

según la vía de administración: intramuscular (IM), subcutánea (SC) e intradérmica
(ID).

IM: intramuscular
SC: subcutánea
ID: intradérmica

Fig. 3.15 Ángulos de inserción de la aguja según la vía de administración.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las vías epidural, intratecal e intraventricular se utilizan para hacer llegar al sistema
nervioso central (SNC) fármacos que atraviesan mal la barrera hematoencefálica (p.
ej., algunos antibióticos necesarios para el tratamiento de la meningitis o
antineoplásicos) y para conseguir concentraciones elevadas (p. ej., de anestésicos o
analgésicos) en áreas localizadas como las raíces espinales.

45
En la administración epidural se inyecta el fármaco en el espacio epidural que queda
entre el ligamento amarillo y la duramadre, de donde difunde al espacio subaracnoideo,
la vaina de las raíces nerviosas y los vasos.

En la administración intratecal se inyecta el fármaco en el espacio subaracnoideo

donde se encuentra el líquido cefalorraquídeo y de donde difunde al SNC o a los
espacios y las vainas de las raíces nerviosas. La vía intratecal también es llamada
intrarraquídea o subaracnoidea.

Por vía intraventricular se consiguen mayores concentraciones cerebrales que por vía
intratecal.

Aparte de la mayor dificultad técnica y de que requieren asepsia absoluta, estas vías
tienen riesgo de neurotoxicidad e infecciones. A pesar de estos riesgos se utiliza para
la administración de opiáceos y de baclofeno en situaciones especiales.

A través de la vía intraneural se inyectan algunos medicamentos en la proximidad de

nervios o ganglios simpáticos (p. ej., anestésicos locales).

VÍA INTRAPERITONEAL
La cavidad intraperitoneal ofrece una amplia superficie absorbente desde la cuál los
fármacos pasan rápidamente a la circulación, sin embargo, en el hombre raramente se
utiliza esta vía para administrar fármacos, ya que existe la posibilidad de perforar un
asa intestinal y fácilmente se producen infecciones graves. Hay además riesgo de
crear adherencias. Una aplicación terapéutica es la diálisis peritoneal, en la que
grandes masas de líquidos son sometidas a intercambio con la sangre, siendo de valor
en el tratamiento de algunas intoxicaciones medicamentosas. Esta vía es útil en
investigaciones, en farmacología, es muy utilizada esta vía para administrar fármacos a
los animales de experimentación (especialmente ratas y ratones).

VÍA INTRAPLEURAL
Se usa muy poco para introducir medicamentos en la pleura (en general enzimas
proteolíticas y antibióticos). Presenta características semejantes a la vía
intraperitoneal.

VÍA INTRAARTICULAR
Se usa en traumatología y reumatología para inyectar fármacos (corticoides,
antiinflamatorios o antibióticos) dentro de la articulación. El fármaco se sitúa en
contacto con las serosas para ejercer un efecto local, pero en algunos casos puede
absorberse y alcanzar la sangre.

VÍA INTRAÓSEA O INTRAMEDULAR

La vía intraósea es un acceso vascular de urgencia para la infusión de fármacos y

líquidos.

46
 Fig. 3.16 Vía intraósea.

Su utilización se basa en el hecho de que la cavidad medular de los huesos largos está
ocupado por una rica red de capilares sinusoides que drenan a un gran seno venoso
central, que no se colapsa ni siquiera en situación de choque, pasando los fármacos y
líquidos a la circulación general con una rapidez similar a como lo harían por cualquier
otra vena periférica.

El efecto es tan rápido como con la administración intravenosa, pero el mayor

obstáculo es la complejidad de la técnica.

Se usa en niños en situaciones de urgencia en los que no se ha podido canalizar una

vía venosa en 90 segundos o después de tres intentos, y raramente es usada en
adultos.

La extremidad proximal de la tibia es el lugar recomendado en los menores de 6 años,

a partir de esa edad, debe utilizarse el maléolo tibial interno. Otras alternativas son:
cóndilo humeral, esternón y crestas ilíacas.

En el adulto los únicos sitios accesibles son la cresta ilíaca, el esternón y la tibia distal.

OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

VÍA RESPIRATORIA

La vía respiratoria es capaz de absorber fármacos en toda su extensión, desde la nariz

hasta los alvéolos pulmonares.

Vía nasal
Puede considerarse absorción respiratoria la que se lleva a cabo por la mucosa de la
nariz y de la faringe. Por lo común, los fármacos se depositan en esta mucosa con un
objetivo exclusivamente tópico o local, como es el caso de algunos antihistamínicos,
vasoconstrictores, inhibidores de la degranulación y esteroides usados en el
tratamiento de la rinitis alérgica y la congestión nasal. Sin embargo, los antisépticos y

47
antiinflamatorios nasales, y sobre todo, los vasoconstrictores nasales, pueden
absorberse con facilidad en ella. Es conocido que los dependientes a la cocaína, se
administran el polvo por aspiración nasal (esnifado) y es rápidamente absorbido. En
ocasiones, esta vía puede utilizarse para obtener efectos terapéuticos sistémicos. Las
hormonas de la neurohipófisis, vasopresina y oxitocina, otras hormonas peptídicas y
fármacos como el fentanilo o el propranolol pueden absorberse si se administran por
vía nasal.

Vía traqueal y bronquial

Tienen poca importancia como vía de administración, sin embargo, los fármacos
pueden ser absorbidos a este nivel, como se ha demostrado por el hecho de que han
ocurrido intoxicaciones con la administración de anestésicos locales.

VÍA INHALATORIA
Se utiliza principalmente para la administración de fármacos que deban actuar
localmente en el tracto respiratorio.

Fig. 3.17 Administración de fármacos con el inhalador solo o con espaciador.

El espaciador ayuda a un mejor aprovechamiento del medicamento.

Los alvéolos pulmonares constituyen una superficie de absorción muy grande (aprox.
100 m2), y están muy próximos a los vasos pulmonares, lo que explica que la velocidad
de absorción sea muy rápida, obteniéndose efectos tan rápidos como con la vía
intavenosa.

Las sustancias se absorben por difusión simple, siguiendo el gradiente de presión entre
el aire alveolar y la sangre capilar, a través de la membrana alvéolo-capilar.

Sustancias que se absorben por inhalación:

a. Gases
b. Líquidos volátiles
c. Aerosoles

48
Entre los gases y líquidos volátiles, tenemos agentes anestésicos como: protóxido de
nitrógeno (gas), halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano (líquidos volátiles), y otras
sustancias como el oxígeno (gas).

Para administrar productos líquidos se utilizan las nebulizaciones y para líquidos y

sólidos, los aerosoles (dispersiones finas en un gas). Se administran así
broncodilatadores, corticoides y otros fármacos.

Por vía inhalatoria acceden al organismo tóxicos como el tabaco, líquidos volátiles,
contaminantes y alergénos.

CARACTERÍSTICAS DE LA VIA INHALATORIA

1. La velocidad de absorción depende de la liposolubilidad, de la concentración de

la sustancia en el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria y de la perfusión
pulmonar.
2. A mayor concentración de la sustancia en el aire inspirado, mayor es la presión
parcial, mayor la difusión y mayor la disolución del gas en la sangre.
3. Mientras menor es la densidad del gas, la velocidad de difusión es mayor.
4. El paso de los gases del alvéolo a la sangre es rápido en un primer momento, y
se va haciendo lento en la medida en que aumenta la concentración en sangre,
hasta que se alcanza un equilibrio. En ese momento la transferencia del alvéolo
a la sangre iguala la transferencia de la sangre al alvéolo.
5. Solubilidad sangre/aire: el coeficiente sangre/aire es importante, cuanto más
soluble es una sustancia en sangre (ej: un anestésico como el éter, cuya
solubilidad es de 12.1, ver Fig. 3.18), mayor es la cantidad que admite para
alcanzar una presión determinada, por consiguiente mayor será el tiempo que se
tarda en aumentar la presión parcial y equilibrarla con la del aire alveolar o la del
aire inspirado, y en consecuencia, la inducción de la anestesia es más lenta.

Alta solubilidad en sangre: ej. éter: 12.1

Tejido cerebral
Alvéolo Sangre
Inducción más lenta
Equilibrio se alcanza
más lentamente

Fig. 3.18 Anestésico con alta solubilidad en sangre: equilibrio lento ( ).

49
 Mientras que un anestésico con una solubilidad baja en sangre (por ejemplo, el
ciclopropano, cuya solubilidad es de 0.4), alcanza rápidamente la presión
gaseosa y la inducción de la anestesia es muy rápida. (Fig. 3.19)

Baja solubilidad en sangre. Ej. Ciclopropano: 0.4

Tejido cerebral
Alvéolo Sangre
Inducción de la
Equilibrio se Anestesia muy
alcanza rápidamente rápida

Fig. 3.19 Anestésico con baja solubilidad en la sangre. Equilibrio rápido ( ).

6. Cuanto mayor sea el flujo sanguíneo pulmonar, menor será la saturación del
anestésico en sangre y menor la presión alcanzada.

Aerosoles:
Pueden contener líquidos o sólidos (polvo). El acceso al lugar de acción depende de la
técnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del tamaño de las partículas (el tamaño
debe estar entre 1 y 3 micras, por encima de 3, debido a su peso se depositan en la
orofaringe y vías respiratorias altas, y por debajo de 1 micra no se depositan por lo que
salen con el aire expirado), y de la existencia de obstrucción bronquial que dificulte el
acceso del aerosol. Algunos fármacos administrados por esta vía pueden provocar
broncoconstricción (p. ej., nedocromilo, cromoglicato, n-acetilcisteína).

VIA CUTÁNEA O DERMICA

Existen 2 variantes: la vía tópica y la vía transcutánea.

VÍA TÓPICA: se refiere a la colocación del fármaco o medicamento en la piel o la

mucosa para que actúe allí (efecto local). La absorción es bastante deficiente, pues, en
principio, la piel es un epitelio poliestratificado de células cornificadas que protege al
organismo del exterior. El mayor interés de esta vía es la terapéutica local
dermatológica. Si el fármaco es hidrosoluble y la afección se localiza en las capas más
profundas, puede ser mejor incluso administrarlo por vía oral o por inyección. Algunos
compuestos liposolubles, como los glucocorticoides, pueden, sin embargo, absorberse
por la piel, así mismo, los fármacos incorporados en vehículos grasos pueden
absorberse por la piel. Cuando se utilizan apósitos oclusivos, estos maceran y retienen
la humedad, por lo que aumenta la absorción por la piel o hacia las capas más

50
profundas. La inflamación, la temperatura, el aumento de la circulación sanguínea
cutánea y el uso de electrodos (iontoforesis) favorecen la absorción.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR LA

PIEL:

 Características físico-químicas del principio activo: las sustancias

liposolubles penetran fácilmente a través de la piel por las glándulas
sudoríparas.
 pH del compuesto: las sustancias ácidas se absorben más fácil porque la piel
es ligeramente ácida.
 Concentración del principio activo en el sitio de aplicación del
medicamento: mientras mayor es la concentración, mayor será la absorción del
medicamento.
 Estado físico de la piel: La absorción es mayor cuando el estrato córneo se
encuentra lesionado.
 Edad: La piel de los niños es más permeable que la de los adultos.
 Sitio de aplicación: La absorción es mayor en aquellas zonas donde el estrato
córneo no está reforzado: piel detrás de la oreja – escroto – cuero cabelludo –
piel del dorso del pie – piel del antebrazo – piel de la región plantar.
 Grado de Hidratación: A mayor hidratación de la piel, mayor será el grado de
penetrabilidad del principio activo.
 Superficie de aplicación: A mayor superficie de aplicación, mayor será la
absorción.

Por requerirse un efecto local en la mayoría de los casos, se consideran vías tópicas,
además de la administración de fármacos en la piel, las vías ótica, conjuntival, nasal,
colónica, vaginal, uretral y vesical.

VÍA TRANSDÉRMICA: se coloca el fármaco en la piel para que se absorba y se

obtengan efectos sistémicos o a distancia. Se utiliza esta vía para conseguir
absorciones lentas y mantenidas de algunos fármacos suficientemente liposolubles
(nitratos, clonidina, escopolamina, estrógenos, anticonceptivos, nicotina, etc.), que son
usados en forma de parches cutáneos (Fig. 3.20).

Algunas ventajas del uso de parches cutáneos es que se evita el efecto de primer paso
hepático, consigue que las concentraciones plasmáticas no fluctúen, permite
interrumpir la absorción y puede mejorar el cumplimiento. Como desventajas se citan
que los preparados son más caros y que los parches pueden desprenderse con la
humedad de la piel, por lo que la absorción puede ser irregular.

51
 Fig. 3.20 Vía transdérmica o percutánea. Parche transdérmico.

Se producen efectos tóxicos por la absorción de sustancias liposolubles a través de la

piel, como el tetracloruro de carbono, insecticidas organofosforados, alcoholes
isopropílico o metílico (con estos últimos, se han observado intoxicaciones agudas por
alcohol, luego de fricciones prolongadas en la piel de niños febriles).

ABSORCIÓN A TRAVÉS DE LA MUCOSA GENITO-URINARIA

VÍA VAGINAL
Es una vía que generalmente se utiliza para obtener efectos tópicos o locales sobre la
mucosa vaginal (inflamaciones, candidiasis vaginal, tricomoniasis, resequedad vaginal,
etc.), sin embargo, los fármacos liposolubles se pueden absorber y provocar efectos
tanto farmacológicos, como adversos, de tipo sistémico. Se utilizan óvulos, tabletas
vaginales o cremas.

VÍA URETRAL
Posee una mucosa que permite la absorción de sustancias liposolubles, por lo que se
debe tener precaución al utilizar anestésicos locales, que pueden absorberse y
provocar fenómenos de intoxicación.

VIA VESICAL
La mucosa vesical posee muy escasa capacidad de absorción, aún para fármacos
liposolubles, a menos que exista una lesión en la mucosa que permita la absorción. Se
usa para el tratamiento local de tumores.

ABSORCIÓN A TRAVÉS DE OTRAS MUCOSAS

VÍA OCULAR
Es la aplicación de fármacos en la mucosa del ojo, para obtener efectos superficiales o
en las capas más profundas del globo ocular.
Consta de las vías conjuntival y corneal.

Vía conjuntival
La mucosa conjuntival posee un epitelio bien irrigado y absorbe diversos fármacos.
Las soluciones que allí se apliquen deben ser neutras e isotónicas, y pueden utilizarse

52
soluciones oleosas. Los fármacos liposolubles aplicados en el saco conjuntival pueden
absorberse y producir efectos sistémicos, por ejemplo, la atropina aplicada en el saco
conjuntival puede producir efectos anticolinérgicos generalizados.

El colirio o el ungüento se
administran abriendo el
párpado inferior y aplicando
una gota en el fondo de saco
conjuntival.

Fig. 3.21 Vía Conjuntival

Vía corneal
La córnea también constituye una superficie de absorción. Las sustancias penetran en
el ojo a través de ella para ejercer efectos en estructuras internas como el iris y el
músculo ciliar (por ejemplo, tropicamida para producir midriasis). En ocasiones puede
producirse cierta absorción sistémica y efectos indeseados (por ejemplo,
broncoespasmo en asmáticos que utilizan gotas de timolol para el glaucoma). Es un
poco más incómoda para el paciente y conlleva a mayor pérdida del fármaco.

VÍA ÓTICA
Por el oído se pueden administrar gotas o pomadas para tratamiento local. El paciente
se colocará de lado, se tira suavemente de la oreja por su parte superior, hacia arriba y
atrás, y se depositan las gotas indicadas en el conducto auditivo, evitando introducir el
frasco cuentagotas. El paciente debe permanecer en la misma postura unos minutos
para evitar que la medicación salga del oído. Las gotas óticas son de uso individual.

Fig. 3.22 Vía ótica o auditiva

53
 Farmacología General

DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS.

DISTRIBUCIÓN

Es la transferencia del fármaco desde la sangre, una vez que se ha absorbido, hasta
los tejidos, pasando de un sitio a otro en el organismo a través de las membranas
biológicas. Usualmente la concentración del fármaco en la sangre se relaciona con la
concentración en el sitio de acción del fármaco.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL PROCESO DE DISTRIBUCIÓN

1.- FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS.

Son todos los factores que rigen para la transferencia de fármacos a través de las
membranas, los principales son el peso molecular, la solubilidad y el grado de
ionización, por lo que se distribuirán mejor los fármacos liposolubles, con elevado
coeficiente de partición lípido-agua, con bajo grado de ionización y de bajo peso y
tamaño molecular.

54
2.- COMPARTIMIENTOS
El agua constituye aproximadamente del 60-70% del peso del organismo y está
distribuida en 2 grandes compartimientos: extracelular e intracelular.

Líquido Extracelular: Líquido intracelular

Plasma Líquido intersticial y Líquido intracelular
transcelular

Aprox.: 5% Aprox.: 15% Aprox.: 40%

Agua Corporal Total: aprox.: 60%

El compartimiento extracelular está constituido por el plasma sanguíneo, el líquido

intersticial y el líquido transcelular (formado por el líquido cefalorraquídeo, el humor
acuoso, líquido del aparato digestivo, etc.), y queda un escaso volumen de agua que
forma parte del hueso y que es difícilmente accesible. La pared capilar separa el
espacio vascular del intersticial.

El compartimiento intracelular es el de mayor volumen y se encuentra separado del

extracelular por la membrana citoplasmática.

Un fármaco que no atraviese la pared capilar únicamente se distribuye en el plasma; si

atraviesa los capilares, pero no la membrana celular, se distribuye por el espacio
extracelular, y si atraviesa todas las membranas, se distribuye por todo el agua
corporal.

El volumen total de los compartimientos líquidos del cuerpo, en los cuales los fármacos
pueden ser distribuidos es de aproximadamente 40 litros en un adulto de 70 Kg de
peso, el cuál es alrededor del 60% del peso corporal (60% x 70 = 42 L).

La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimientos, acuosos o no,

pero siempre sectores virtuales del organismo en los cuales el medicamento se
considera distribuido uniformemente. Si el fármaco se distribuye instantáneamente en
toda el agua corporal, se habla de modelo de distribución monocompartimental.

Si el medicamento tiene dificultad para distribuirse uniformemente y se concentra en

determinados sectores o depósitos más que en otros, el organismo se divide en dos o
más compartimientos (modelos de distribución bi o multicompartimentales), en
donde hay un compartimiento central y otro u otros periféricos.

El compartimiento central está constituido por la sangre y órganos de alta perfusión

sanguínea como el hígado, los riñones y los pulmones. El compartimiento periférico
está constituido por el resto del organismo, que retiene pasivamente el medicamento.
En el caso de los modelos multicompartimentales, los compartimientos periféricos
serían dos o más.

FARMACO
Vía de absorción
55
 I.V.
COMPARTIMIENTO
COMPARTIMIENTO
PERIFÉRICO
CENTRAL

Metabolismo y Excreción

Fig. 4.1 Modelo de dos compartimientos

3.- VOLÚMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN (V.d.)

Es el líquido en el cuál se distribuye un fármaco para alcanzar la concentración en
sangre, si el organismo fuera homogéneo.

El Vd puede ser calculado dividiendo la dosis total del fármaco administrado por vía
intravascular, entre la concentración plasmática del fármaco (Cp), una vez que el
fármaco ha alcanzado su estado de equilibrio.

Vd = Dosis
Cp

Este cálculo aparente asume que el fármaco no se pierde por vía metabólica, excreción
o unión, durante la fase de distribución, y da una idea general de la distribución del
fármaco en el cuerpo. Cuando el Vd se relaciona con el peso corporal se denomina
Indice de distribución (L/Kg).

Un fármaco con un Vd de 3-5 litros solo se distribuyen en el compartimiento

intravascular.

Fármacos con Vd de 10-20 litros se distribuyen en el líquido extracelular (intravascular

e intersticial) y probablemente no pueden penetrar las células.

Fármacos con Vd de 25-30 litros se distribuyen también en el líquido intracelular.

Fármacos con un Vd de 40 litros se distribuyen en el agua corporal total.

Los fármacos que posean Vd muy altos es que se acumulan en el compartimiento

tisular (fármaco unido al tejido). Cuando el Vd aparente es mayor que el agua corporal
total, sugiere que el fármaco está secuestrado en sitios extravasculares. Por ejemplo
el tiopental se deposita en la grasa y su Vd es muy elevado.

VOLÚMEN DE DISTRIBUCIÓN DE ALGUNOS FARMACOS

Vd (promedio) LITROS / Kg

56
 Digoxina 7
Diazepam 0.74
Difenilhidantoína 0.7
Warfarina 0.16
Fenilbutazona 0.09
Nortriptilina 39.7

Ejemplo:
Vd de la Digoxina = 7 L/Kg. Paciente de 70 Kg = 7 L/Kg x 70 Kg = 490 L

El organismo del paciente no posee 490 L, es por lo tanto un volumen “aparente” de

distribución, cuando el Vd es muy alto lo que sugiere es que la digoxina se acumula
mucho en los tejidos.

El volumen de distribución es una constante farmacocinética, que se puede utilizar para

calcular el esquema de dosificación. Conociendo el Vd de un fármaco y la
concentración plasmática que debe alcanzar en el rango terapéutico, se puede hacer el
cálculo de la dosis.

Ejemplo: Difenilhidantoína Vd = 0.7 L/Kg

Concentración plasmática = 10-20 mcg/ml (promedio: 15 mcg/ml)
Peso del paciente: 50 Kg
¿Qué dosis debe recibir este paciente?
Vd = Dosis
Cp despejando Dosis:

Dosis = Vd x Cp

Dosis = 0.7 L x 50 Kg x 15 mcg/ml (se llevan los L a ml):

Dosis = 700 ml x 50 Kg x 15 mcg/ml:

Dosis = 525000 mcg (si 1 mg = 1000 mcg):

Dosis = 525 mg

525 mg de difenilhidantoína es la dosis total de impregnación para alcanzar la

concentración plasmática terapéutica y detener las convulsiones en este paciente.

4.- UNIÓN DROGA-PROTEÍNA PLASMÁTICA

Los fármacos o drogas una vez que llegan a la sangre pueden encontrarse en estado
libre, fijados a los eritrocitos o unidos a las proteínas plasmáticas, dentro de las cuales
están: albúmina, globulina, glicoproteínas, transferrina, ceruloplasmina, lipoproteínas.
En la mayoría de los casos la unión se realiza con la albúmina (proteína plasmática) y
es de tipo reversible.
57
La unión droga-proteína plasmática influye en la distribución, debido a que solamente
la fracción de droga libre (la que no está unida a las proteínas plasmáticas), puede
difundir a través de la pared del capilar para ser distribuida hacia los tejidos y luego
ser metabolizada y excretada.

La fracción unida a las proteínas plasmáticas es inactiva y se considera como fármaco

en depósito o reservorio de droga circulante. Usualmente existe un equilibrio entre la
fracción de droga unida a las proteínas plasmáticas y la fracción de droga libre, la
asociación y disociación es muy rápida.

La mayoría de los fármacos usados son ácidos débiles que se unen principalmente a la
albúmina. Las bases débiles tienden más a unirse a las glicoproteínas o lipoproteínas.
Las sustancias endógenas, hormonas, vitaminas y metales se unen más a las
globulinas.

La unión droga-proteína plasmática es reversible con la gran mayoría de los fármacos,

debido a que se realiza a través de enlaces reversibles como el enlace de Van der
Waals, los puentes de hidrógeno, el enlace iónico y las uniones hidrofóbicas.
Raramente la unión se realiza por enlaces muy estables o fuertes, como lo son los
enlaces covalentes (usualmente irreversibles).

Otra característica de la unión droga-proteína plasmática es que es inespecífica,

muchos fármacos pueden interactuar con el mismo sitio de unión, originando
competencia: un fármaco con mayor afinidad por la proteína plasmática puede
desplazar a otra con menor afinidad. El desplazamiento de un fármaco por otro puede
originar interacciones farmacológicas, produciendo ocasionalmente efectos tóxicos, ya
que el fármaco desplazado está en mayor proporción como droga libre, alcanzando
mayores concentraciones plasmáticas, lo cual resulta en un aumento en la intensidad
de la respuesta farmacológica y potencial toxicidad.

Ejemplos de fármacos que compiten por el sitio de unión.

COMPUESTO UNIÓN PROTÉICA COMPETICIÓN EFECTO

(Mayor afinidad por
sitio de unión)
Bilirrubina Albúmina Sulfonamida Kernícterus en el
neonato
Warfarina Albúmina Fenilbutazona Aumenta efecto
anticoagulante.
Sangramiento.
Tolbutamida Albúmina Sulfonamida Aumenta
hipoglicemia

5.- CONCENTRACION PLASMÁTICA (Cp)

58
Después de administrar un fármaco se puede analizar su concentración plasmática,
obteniendo sangre de una vena periférica. Si se hacen determinaciones seriadas en
función del tiempo, se obtiene la gráfica: concentración plasmática Vs tiempo.

12

10

8
Cp (mcg/ml)

0
0 2 4 6 8 horas
10

Fig. 4.2 Concentración plasmática Vs tiempo

La concentración del fármaco en el sitio de acción generalmente guarda relación con la

concentración plasmática (Cp).

Con la mayoría de los fármacos, el objetivo terapéutico es administrar una dosis inicial
para alcanzar una concentración plasmática en el rango terapéutico y luego dar dosis
de mantenimiento para reemplazar la cantidad de fármaco perdido con relación al
tiempo.

TÓXICO

Cp RANGO TERAPÉUTICO

INEFECTIVO
Tiempo

Fig. 4.3 Rangos de concentración plasmática.

El rango terapéutico es variable para cada fármaco, la concentración plasmática del

fármaco debe estar entre el límite mínimo y máximo de ese rango, para asegurar una
terapia óptima.
Vemos el rango terapéutico de algunos fármacos como ejemplo:
Digoxina 1-2 mcg/ml
Difenilhidantoína 10-20 mcg/ml
Teofilina 10-20 mcg/ml

59
Mientras más amplio es el rango terapéutico del fármaco, más seguro es, ya que la
concentración plasmática se puede mantener en un promedio, que no se acerque al
rango inefectivo, pero que tampoco se acerque al rango tóxico, por ejemplo, en el caso
de la difenilhidantoína se pueden mantener las concentraciones alrededor de los 15
mcg/ml.

Hay fármacos con rango terapéutico muy estrecho, como la digoxina, que con una
concentración plasmática menor de 1mcg/ml, cae en el rango de inefectividad, mientras
que con una concentración sólo por encima de 2 mcg/ml ya alcanza el rango de
toxicidad. En estos casos debe vigilarse estrechamente al paciente, evaluando tanto el
estado clínico como las concentraciones plasmáticas del fármaco, y la dosificación
debe individualizarse.

La concentración plasmática del fármaco tiene más valor cuando se determina en

estado de equilibrio.

La Cp en estado de equilibrio (plateau), se obtiene después de varias dosis, cuando

se da el fármaco a intervalos fijos, dependiendo de la vida media de cada fármaco. En
términos generales se determina multiplicando la vida media x 5 o 6. Ejemplo: la
difenilhidantoína (fármaco antiepiléptico), tiene una vida media (T½) = 36 horas, por lo
tanto su Cp en estado de equilibrio se alcanza en 36 h x 6 = 216 h = 9 días. En 9 días
aproximadamente es cuando se estabilizan las concentraciones plasmáticas de la
difenilhidantoína, es decir, cuando la cantidad de droga eliminada es igual a la que se
absorbe, y todas las concentraciones plasmáticas están dentro del rango terapéutico;
antes de este tiempo algunas concentraciones pueden caer en el rango inefectivo y el
paciente puede presentar crisis convulsivas. En otro ejemplo, si un fármaco tiene una
vida media de 60 minutos (1 hora), las concentraciones plasmáticas en estado de
equilibrio se alcanzarán aproximadamente en: 1 h x 6 = 6 h.

Si observamos el siguiente gráfico (Fig. 4.4), cuando se administra el régimen A, donde

el fármaco se administra a intervalos regulares fijos, se alcanza una terapia óptima,
aunque inicialmente algunas concentraciones plasmáticas estaban en el rango
inefectivo, hasta que se alcanzó el estado de equilibrio y las concentraciones se
mantuvieron dentro del rango terapéutico.

Con el régimen B, probablemente porque se usaron dosis mayores de las necesarias o

porque se administraron de forma más frecuente de lo recomendado (no acorde con la
vida media o la duración de efectos del fármaco), se alcanzó muy rápidamente el rango
terapéutico, pero así mismo, rápidamente se pasó al rango tóxico.

Régimen B

Tóxico

60
 Cp Régimen A
Terapéutico

Inefectivo (Falla terapéutica)

4 8 12 16 20 24 28 32 Tiempo (horas)

Fig. 4.4 Concentración plasmática Vs tiempo: comparación de 2

regímenes de administración de fármacos.

6.- UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LOS TEJIDOS

La penetración de los fármacos a los tejidos depende de la perfusión sanguínea. Los
tejidos que estén bien irrigados toman el fármaco más rápidamente que los que están
menos irrigados. Es así como la distribución de un fármaco es más rápida y más alta
hacia pulmones, hígado y riñones, que en músculo, piel, hueso o grasa.

Algunos fármacos tienen mayor afinidad por ciertos tejidos que por las proteínas
plasmáticas. Esta afinidad depende de su unión a las proteínas o a los ácidos
nucléicos tisulares. También por afinidad puede ocurrir redistribución del fármaco
liposoluble hacia el tejido adiposo (por disolución en la grasa). Ejemplos de fármacos
que poseen especial afinidad por algunos tejidos son: la quinacrina y la cloroquina
(antipalúdicos) por el hígado, las tetraciclinas por huesos y dientes, la griseofulvina por
la capa córnea de la piel y la clorpromazina por la retina. El tiopental, algunas
benzodiacepinas e insecticidas como el DDT, son muy liposolubles y se acumulan en el
tejido adiposo. En algunos casos la acumulación del fármaco favorece el efecto
farmacológico, sin embargo, en otros casos se relaciona con la aparición de efectos
adversos.

No es práctico cuantificar la cantidad de fármaco que está unido al tejido, por lo que se
hace de forma indirecta: midiendo la concentración plasmática, conociendo las
características físico-químicas del fármaco, la perfusión del órgano o tejido, el volumen
de distribución del fármaco y los efectos de la enfermedad sobre las barreras que
opone el organismo a la penetración.

7.- PRESENCIA DE BARRERAS

Pueden existir barreras fisiológicas o fisiopatológicas al paso de fármacos. Las
principales barreras fisiológicas son: a) En el sistema nervioso central la barrera
hematoencefálica, b) La barrera sangre-testicular y c) La barrera hemato-ocular. Una
barrera fisiopatológica puede ser la pared de un absceso que impide la penetración de
antibióticos.

Barrera hematoencefálica

61
La existencia de la barrera hematoencefálica se explica desde 2 puntos de vista: uno,
anatómico, relacionado con la estructura de los capilares, y otro, funcional, relacionado
con la ausencia de sistema linfático en el sistema nervioso central y la menor
importancia del espacio intersticial.

Anatómicamente, las paredes de los capilares del sistema nervioso central, presentan
3 rasgos morfológicos característicos: las células endoteliales poseen uniones
intercelulares muy estrechas o íntimas, contienen pocas vesículas citoplasmáticas y
están revestidas de pies astrocíticos. Todas estas circunstancias limitan
considerablemente la permeabilidad. El endotelio capilar del plexo coroideo es distinto,
ya que los capilares coroideos son similares a los extracraneales, aunque están
recubiertos de una capa de células epiteliales con las mismas conexiones estrechas
que se observan en los capilares parenquimatosos, a esta última se le ha denominado
barrera hematolicuoral (sangre-líquido cefalorraquídeo).

Los factores físico-químicos de los fármacos influyen en el paso de estos a través de la

barrera hemato-encefálica, de forma que penetran más fácilmente: por difusión simple
los fármacos muy liposolubles, poco ionizados o no ionizados, y por filtración
sustancias hidrosolubles de molécula muy pequeña.

La inflamación del sistema nervioso central (meningitis, encefalitis) aumenta la

permeabilidad de la barrera hemato-encefálica, como ocurre con la penicilina, que en
casos de meningitis alcanza concentraciones terapéuticas debido a una mayor
penetración.

Hay otros factores que aumentan de modo reversible la permeabilidad de la barrera

hemato-encefálica, entre los que destacan la hipercapnia, las convulsiones repetidas,
las infecciones virales o bacterianas, la hipertensión arterial, la administración de
diuréticos osmóticos, la irradiación con rayos X, etc.

Barrera hemato-ocular
En el ojo se da una situación semejante. El epitelio de los procesos ciliares es una
barrera difícil, pues muy pocos medicamentos alcanzan concentraciones elevadas en
el humor acuoso cuando se administran por vía general, por lo que en algunos casos
se requiere de administración intraocular. En el siguiente cuadro observamos la
penetración ocular de algunos fármacos.

Penetración ocular de algunos antibacterianos.

BUENA REGULAR MALA
Ampicilina Penicilina G Oxacilina
Cloranfenicol Gentamicina Clortetraciclina
Dicloxacilina Kanamicina Oxitetraciclina
Cefalotina Estreptomicina
Tetraciclina

Barrera sangre-testicular

62
La existencia de una barrera entre la sangre y el testículo parece deberse a la unión
estrecha de las células de Sertoli. Así mismo, las uniones que existen entre las células
mioides limitan el paso de fármacos poco liposolubles, por lo que muchos
antibacterianos son inefectivos en el tratamiento de las prostatitis. Las tetraciclinas y la
combinación trimetoprim-sulfametoxasol, alcanzan altas concentraciones a nivel
prostático.

Paso de fármacos a través de la placenta

La placenta, que actualmente no se considera una barrera, está formada por tres
estratos: el epitelio trofoblástico, que recubre las vellosidades coriales, el tejido
conjuntivo coriónico y el endotelio capilar. Los fármacos pasan la placenta por difusión
simple, difusión facilitada, transporte activo o procesos de endocitosis, dependiendo de
las características físico-químicas del fármaco. Los derivados del amonio cuaternario y
las sustancias hidrosolubles de elevado peso molecular (superior a 1000) no atraviesan
la placenta, pero en general, no se considera a la placenta una barrera fisiológica, ya
que los fármacos administrados a la madre pueden llegar al embrión o feto provocando
en algunos casos efectos adversos o malformaciones congénitas.

8.- PESO Y SUPERFICIE CORPORAL

Al aumentar de peso se altera la composición del cuerpo con relación a la proporción
de grasa y agua, y se altera por lo tanto la distribución de los fármacos en estos
compartimientos (por ejemplo, los fármacos liposolubles se diluirán más en la grasa).

9.- SEXO
Se han descrito algunas variaciones, por ejemplo, la difenilhidantoína tiene un Vd
mayor en las mujeres que en los hombres.

10.- EDAD
Los recién nacidos tienen mayor proporción de agua corporal que el adulto, si es de
término= 70%, si es prematuro = 85%, por lo que los fármacos hidrosolubles tienen
mayor compartimiento acuoso donde diluirse.

En el anciano disminuye el agua corporal total y aumenta el porcentaje de grasa total,

por la que pueden tener mayor afinidad por la grasa los fármacos liposolubles, por
ejemplo, el Vd del diazepam aumenta linealmente con la edad.

11.- PATOLOGÍA ASOCIADA

Diversas patologías pueden alterar la distribución de los fármacos, entre ellas tenemos:

Insuficiencia cardíaca: el gasto cardiaco esta disminuido por lo que hay menor riego
sanguíneo hacia los tejidos y el Vd es menor. Algunos fármacos tienen mayor riesgo
de producir toxicidad (por ejemplo los digitálicos), ya que al disminuir su Vd, las
concentraciones plasmáticas (Cp) aumentan, con riesgo de estar en el rango tóxico.

Insuficiencia renal: disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas

debido a la presencia de hipoproteinemia, aumentando la fracción de droga libre, así

63
mismo, están aumentadas las concentraciones plasmáticas y el volumen de
distribución de muchos fármacos.

Insuficiencia hepática: por hipoproteinemia aumenta la fracción de droga libre y el Vd

de muchos fármacos. También la presencia de edema altera la distribución.

La malnutrición induce una disminución de la unión de los fármacos a las proteínas

plasmáticas y un aumento de la fracción libre (por hipoproteinemia).

12.- INTERACCIÓN DE FÁRMACOS

La distribución de un fármaco puede ser modificada por otro fármaco cuando se utilizan
de forma combinada, principalmente por competencia por el sitio de unión a la proteína
plasmática (generalmente por competencia de unión a la albúmina). Esto lleva a que el
fármaco desplazado posea mayor concentración de droga libre, no unida a las
proteínas plasmáticas y al aumentar la concentración plasmática del fármaco, aumenta
el riesgo de efectos adversos o tóxicos.

Farmacología General

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS I:
BIOTRANSFORMACIÓN

INTRODUCCIÓN
Se denomina eliminación el proceso por el que una sustancia pierde su actividad en el
organismo y pasa desde el medio interno al exterior. La eliminación de los fármacos se
lleva a cabo mediante los procesos de metabolismo o biotransformación y excreción.
Los fármacos se eliminan del organismo sin cambios o se transforman en metabolitos.
La eliminación lleva a la desaparición del efecto del fármaco, aún cuando sus derivados
o metabolitos persistan en el organismo. En primera instancia los fármacos son
metabolizados o biotransformados en metabolitos más hidrófilos, para ser más
fácilmente excretables por diferentes vías, dentro de las cuáles la más importante es la
vía renal.

BIOTRANSFORMACIÓN

64
Es la conversión en el cuerpo de un fármaco u otra sustancia extraña al organismo
(xenobiótico), en otra forma de diferente actividad, que se conoce como “metabolito”. El
metabolito puede tener o no actividad biológica. En la mayoría de los casos, el objetivo
de la biotransformación es que se produzca un metabolito inactivo, fácilmente
excretable, que conlleva a la desaparición del fármaco del organismo. Sin embargo,
con las reacciones de biotransformación también se pueden producir metabolitos con
actividad farmacológica o con propiedades tóxicas.

POSIBILIDADES METABÓLICAS

DROGA O FARMACO ACTIVO METABOLITO INACTIVO

Ej: Lorazepam Glucorónido del lorazepam

DROGA O FARMACO ACTIVO METABOLITO ACTIVO

Ej: Diazepam Desmetildiazepam

DROGA O FARMACO INACTIVO DROGA O FARMACO ACTIVO

Ej: Valaciclovir (Profármaco) Aciclovir

FARMACOS O COMPUESTOS TÓXICOS

COMPUESTOS ATÓXICOS
Ej: Malatión Malaoxón (Insecticida)
Acetaminofén Derivado N-hidroxilado

MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

Ej: Loxapina (neuroléptico o antipsicótico), por N-desmetilación
se transforma en Amoxapina (antidepresivo).

Los “profármacos” son compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico,

creados para aumentar las formas activas en el sitio de acción. Los profármacos
inactivos son convertidos a través de las reacciones de biotransformación en
metabolitos con actividad biológica o farmacológica.

El principal objetivo de la biotransformación es el de transformar la

mayoría de fármacos de uso clínico (liposolubles), en compuestos polares,
más hidrosolubles, más ionizados, que no se reabsorban y se excreten
fácilmente del organismo.

SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS

Aunque pueden ser múltiples, se consideran divididos en dos:
 Hepático
 Extrahepáticos

HEPÁTICO

65
El hígado es el principal órgano de biotransformación de fármacos y de diversos
compuestos exógenos como insecticidas, aditivos de alimentos, químicos, etc.

Por diferentes técnicas se ha logrado identificar las fracciones donde están localizadas
las enzimas metabolizantes a nivel hepático:

 Fracción soluble: enzimas del citoplasma celular

 Fracción mitocondrial: mitocondrias
 Fracción microsomal: porción lisa del retículo endoplásmico y
ribosomas

En la porción lisa del retículo endoplásmico es donde se encuentran unas de las

principales enzimas que se encargan del metabolismo o biotransformación de los
fármacos, lo cual se conoce como SISTEMA MICROSOMAL OXIDANTE DE DROGAS.

EXTRAHEPÁTICOS
Numerosos órganos y tejidos pueden intervenir en la biotransformación de fármacos.

Existe elevada actividad enzimática en:

Plasma: existen numerosas enzimas como las esterasas que hidrolizan medicamentos.
Pulmón. Riñón. Mucosa intestinal. Jugo gástrico. Glándula suprarrenal. Placenta.
Piel.

Sitios con menor actividad enzimática:

Leucocitos. Gónadas. Bazo. Ojo. Cerebro.

Independiente del sitio de biotransformación, un fármaco puede dar origen a uno o más
metabolitos, los cuales pueden influenciar su actividad biológica, ya que estos pueden
ser activos o inactivos. Los metabolitos activos pueden alargar la duración del efecto
del fármaco y pueden sufrir biotransformación posterior (Fig. 5.1).
Aquí observamos diferentes posibilidades metabólicas de un fármaco:

FARMACO

4
1 2 3

Metabolito Metab. Metab. Metab. Metab.

inactivo activo activo activo inactivo

Metab. Metab.
Metab. activo inactivo
inactivo
66
 Metab.
inactivo

Fig. 5.1 Posibilidades metabólicas de los fármacos.

MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FARMACOS

La biotransformación de los fármacos tiene lugar en dos etapas, habitualmente de

forma secuencial, como se muestra en la figura 5.2.

En la fase I la molécula se hace más hidrosoluble a través de reacciones de oxidación,

reducción, hidrólisis o descarboxilación, mientras que en la fase II ocurren reacciones
de síntesis o conjugación, en donde el fármaco se conjuga con un compuesto
electrofílico endógeno, lo que incrementa la ionización y la hidrosolubilidad y facilita, en
consecuencia, la eliminación urinaria.

Las enzimas del sistema microsomal (del retículo endoplásmico liso), son
monooxigenasas u oxidasas de función mixta y requieren NADPH y oxígeno
molecular.

En este sistema microsomal, también llamado oxidasa microsomal de función mixta,

ocurren las reacciones de oxidación (las más frecuentes de la fase I), con intervención
del citocromo P-450. El citocromo P-450 posee diversas familias de isoenzimas
(CYP1, CYP2, CYP3 y varias subfamilias), que intervienen en la mayor parte de
reacciones de biotransformación.

Un mismo fármaco puede experimentar varias reacciones de biotransformación.

Activo, No polar
FARMACO

FASE I
Reacciones no sintéticas:
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
Descarboxilación

Forma compuestos más polares

Modifica la actividad (metabolito activo o inactivo)

67
 Inserción de un átomo de oxígeno al substrato o FASE II
OXIDACIÓN pérdida de hidrogeniones. Re
Ej: Hidroxilación alifática y aromática, dealquilación, acc
desaminación oxidativa, sulfoxidación. ion
Ocurren mayormente en el sistema microsomal hepático. es
Ganancia de hidrógenos o pérdida de oxigeno. sint
étic
as:

Co
njugación con:
Acido glucurónico
Sulfatos
Acido acético
Acido sulfúrico
Glutatión
Glutamina
Glicocola
Metilos
etc.

Inactiva el fármaco (siempre).

Forma compuestos mucho más polares
para facilitar su eliminación.

Fig. 5.2 Fases y reacciones de biotransformación de los fármacos.

En el siguiente cuadro se describen las reacciones de la Fase I, las cuales son

llamadas reacciones no sintéticas.

REACCIONES DE FASE I (Reacciones no sintéticas)

68
 REDUCCIÓN Ej: Nitroreducción, Azoreducción, Cetoreducción.
Ocurren en organelas, fracción microsomal y fracción
soluble del citosol.
Esterasas y amidasas. Introducción de una molécula
HIDRÓLISIS de agua.
Ocurren principalmente en plasma y también en otros
tejidos.
DESCARBOXILACIÓN Eliminación de un grupo carboxilo de un ácido
carboxílico.

La gran mayoría de reacciones de la fase I son previas a la conjugación a fin de

transformarlas en compuestos más polares.

Las reacciones de conjugación (fase II) son siempre de detoxificación o inactivación y

se realizan con sustancias endógenas como el ácido glucurónico (la más frecuente e
importante), con sulfatos, con aminoácidos como la glicocola, con el ácido acético (ésta
conjugación depende del polimorfismo genético, ya que existen individuos acetiladores
rápidos e individuos acetiladores lentos), con glutatión, con metilos, etc. Con estas
reacciones se forma un compuesto inactivo y polar, fácilmente excretable.

PRINCIPALES REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FASE II

Tipo: Enzimas:
GLUCURONIDACIÓN Glucuroniltransferasa, UDPG deshidrogenasa
SULFATACIÓN Sulfotransferasa, Sulfurilasa
ACETILACIÓN N-acetiltransferasa
MERCAPTODERIVADO Glutatióntransferasa
METILACIÓN O-N-S-metilación
AMINOACIDOS Glicina, cisteína, glicocola

Los sistemas enzimáticos de conjugación de la fase II son básicamente citosólicos.

Para conjugar el organismo utiliza diferentes radicales y enzimas denominadas
“transferasas” con el nombre del radical transferido como glucuroniltransferasa,
acetiltransferasa, etc.

Los recién nacidos poseen un nivel muy bajo de glucuronil-transferasa, por lo que está
deficiente el sistema de conjugación con ácido glucurónico y se hacen vulnerables al
efecto de fármacos como el cloranfenicol (el cuál al no conjugarse, se acumula y
produce el “síndrome gris” del recién nacido). También los recién nacidos que poseen
altos niveles de bilirrubina en sangre, pueden desarrollar el cuadro de “kernícterus”
porque al no ocurrir la glucuronidación de la bilirrubina, esta se acumula en el cerebro,
69
especialmente en los ganglios basales, produciendo lesiones neurológicas
permanentes.

En casos muy excepcionales se invierte el orden de las fases, por ejemplo, la

isoniacida se acetila primero (reacción de fase II) y luego se hidroliza para formar ácido
nicotínico (reacción de fase I).

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FARMACOS

Se pueden clasificar en químicos, genéticos, fisiológicos, farmacológicos y patológicos.

1.- FACTORES QUÍMICOS

La posición de un determinado grupo funcional, la diferencia en la distribución de
cargas en las moléculas, el grado de oxidación, influyen en la biotransformación.

2.- FACTORES GENÉTICOS

Se considerarán dos tipos: diferencias entre especies y diferencias dentro de una
misma especie.

Diferencias entre especies:

Las vías metabólicas difieren según la especie, por ejemplo, la anfetamina sufre
parahidroxilación en la rata y desaminación oxidativa en el hombre y el conejo,
mientras que el gato carece de glucuroniltransferasa.

Diferencias genéticas dentro de una misma especie:

La raza desempeña un cierto papel. Dentro de una misma raza hay variaciones, como
en el caso de la raza humana, donde existen variaciones considerables en la
acetilación, hidrólisis de ésteres y otras. Los individuos según su capacidad de
acetilación se clasifican en inactivadores lentos y rápidos. Este carácter lento o rápido
está controlado genéticamente. En los inactivadores lentos el fármaco alcanza
concentraciones más altas o permanece por más tiempo en el organismo, lo contrario
sucede con los inactivadores rápidos.

Hay individuos en los que la succinilcolina (un relajante muscular), tiene un efecto muy
prolongado debido a un déficit de la enzima pseudocolinesterasa plasmática, cuya
formación está controlada genéticamente.

Algunos sujetos (principalmente de raza negra), padecen anemia hemolítica luego de la

administración de algunos fármacos (sulfamidas, antipalúdicos, etc.), debido a la
ausencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Otra anomalía es la acatalasia (falta de catalasa en sangre y tejidos). Cuando el agua

oxigenada entra en contacto con los tejidos de los sujetos con esta anomalía, no
aparecen burbujas originadas por desprendimiento de oxígeno.
3.- FACTORES FISIOLÓGICOS

70
3.1. EDAD
Desempeña un papel importantísimo. El sistema enzimático metabolizador de
fármacos está disminuido por inmadurez en el feto, prematuro y recién nacido y va
aumentando después del nacimiento para alcanzar los niveles del adulto al cabo de
unas 8 semanas. Por este motivo está contraindicada la administración de ciertos
fármacos, como el cloranfenicol, a recién nacidos y prematuros, porque por el déficit de
glucoronil-transferasa (enzima microsomal) no pueden conjugar este fármaco con ácido
glucurónico y se presenta el síndrome gris del recién nacido caracterizado por
distensión abdominal, disnea, colapso vasomotor y cianosis. Así mismo, la
administración de analgésicos opioides como la morfina a la madre, durante el trabajo
de parto, produce depresión respiratoria severa en el recién nacido por la misma razón.

En los ancianos está alterada la biotransformación de los fármacos debido a

degeneración hepática, que produce inhibición del metabolismo.

3.2. NUTRICIÓN
La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional. Las proteínas, el
calcio, el potasio y la vitamina C favorecen el metabolismo de los fármacos, y dietas
deficientes en estos nutrientes aumentan el efecto de los fármacos por la inhibición del
sistema microsomal.

Veamos otras situaciones que influyen en el metabolismo de los fármacos:

Disminuyen el metabolismo de los fármacos

Dietas muy ricas en hidratos de carbono porque disminuye el citocromo P-450 y la
actividad de la enzima delta aminolevulinato-
sintetasa.
Puede alterar metabolismo de los fármacos, en
Dieta vegeteriana especial si su contenido protéico es bajo.
Reduce la eliminación de fármacos.
Comidas asadas a la brasa con carbón Forma hidrocarburos aromáticos policíclicos que
vegetal se comportan como inductores enzimáticos.
Ingestión de alimentos bociógenos (coles Interfieren la función tiroidea, se potencian
de Bruselas, nabos, rábanos, repollo, etc) reacciones de oxidación y glucuronoconjugación.

3.3. SEXO
En general, las hembras son más sensibles a la acción de los fármacos que los
machos. La morfina produce en la mujer efectos excitantes que no se presentan en el
varón adulto, esto es debido a la diferente dotación hormonal. Las hormonas sexuales
masculinas se comportan como inductores de la biosíntesis proteica, por lo que
fármacos como la actinomicina y la etionina (inhibidores de la síntesis protéica)
antagonizan su acción. Los estrógenos también se comportan como inductores de la
síntesis de proteínas, pero sólo en el aparato genital femenino. El efecto estimulante
máximo del metabolismo de fármacos lo presentan los esteroides anabolizantes.
3.4. GESTACIÓN

71
Durante la gestación aumenta la vulnerabilidad a los fármacos debido al aumento de la
progesterona que se comporta como inhibidor enzimático. Los anticonceptivos orales
aumentan por este mecanismo la sensibilidad a los fármacos.

3.5. HORMONAS
El tratamiento prolongado con hormonas tiroideas acelera el metabolismo de los
fármacos. Los corticoesteroides poseen efecto inductor enzimático.

4.- FACTORES FARMACOLÓGICOS

4.1. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Por vía oral muchos fármacos son rápidamente metabolizados en su paso por el
hígado, por lo que algunos como la progesterona y los estrógenos naturales son poco
activos por esta vía, mientras que por vía parenteral resultan eficaces.

4.2. DOSIS
La fracción de dosis de un fármaco sujeta a biotransformación puede variar si se
modifica la dosis, por ejemplo, cuando se administran 400 mg de androsterona por vía
oral, un 4,4% se elimina conjugado con ácido sulfúrico y un 48% con ácido glucurónico.
Cuando se dan 4000 mg, un 21% se elimina conjugado con sulfato y un 47% como
glucurónido.

4.3. UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

La combinación de los fármacos con las proteínas plasmáticas reduce su eliminación
renal y la velocidad de su biotransformación, especialmente la acetilación.

4.4. INHIBIDORES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

(INHIBIDORES ENZIMÁTICOS)
El sistema microsomal metabolizante de fármacos o drogas puede ser inhibido, por
ejemplo, cualquier fármaco que pueda ser oxidado compite con otro fármaco por la
misma enzima. La inhibición permite que el fármaco se biotransforme más lentamente
y permanezca más tiempo en el organismo, potenciando los efectos del fármaco. Esta
inhibición enzimática depende de algunas condiciones:

1. De la afinidad del fármaco por las enzimas hepáticas.

2. De la concentración del fármaco en el hígado. Por ejemplo, el alcohol etílico
puede inhibir el metabolismo hepático del fenobarbital porque alcanza una
concentración mucho mayor a nivel hepático, aunque usualmente, el alcohol
etílico no se degrade en ese sistema enzimático.
3. De la dosis. Los fármacos efectivos sólo a dosis altas son inhibidores
enzimáticos más potentes.

Algunos fármacos inhibidores enzimáticos conocidos son: cimetidina, etanol, etc.

Los inhibidores enzimáticos múltiples, como el SKF 525, el Sch 5705 y otros, son
sustancias carentes de toda acción farmacológica, pero capaces de prolongar la
72
duración de acción de muchos fármacos por inhibir reacciones de desaminación,
oxidación de cadenas laterales, hidroxilación aromática y formación de sulfóxidos. Se
usan para determinar la vida media de los fármacos y para potenciar la acción de
insecticidas.

Así mismo, un gran número de sustancias bloquean el proceso de biotransformación

por inhibir las enzimas o sistemas enzimáticos que metabolizan un determinado
fármaco, como se observa en el siguiente cuadro:

Enzimas no microsomales Efecto

Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Potencian los efectos de la acetilcolina
Ej: Fisostigmina, organofosforados
Inhibidores de la xantino-oxidasa. Se bloquea la oxidación de xantinas y
Ej: Alopurinol fármacos como mercaptopurina.
Bloquea síntesis del ácido úrico.
Inhibidores de la catecol-orto- Prolongan efecto de las catecolaminas
metiltransferasa (COMT).
Ej: pirogalol, tropolona
Inhibición de la aldehído- Acumulo de acetaldehído en personas
deshidrogenasa. que ingieren alcohol etílico (etanol):
Ej: disulfiram (AntabuseR) efectos desagradables, hipotensión,
náuseas, etc.
Inhibidores de la monoamino-oxidasa Aumenta efecto de catecolaminas por
(IMAO). aumento de su concentración.
Ej: Nialamida, deprenil Interacciones peligrosas con fármacos
simpaticomiméticos y alimentos ricos en
tiramina quesos, vinos, enlatados.

4.5. ESTIMULANTES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Existe un gran número de fármacos liposolubles que aumentan su propio metabolismo
y el metabolismo de otros fármacos.

El fármaco más conocido como inductor enzimático es el fenobarbital. La inducción

enzimática producida por el fenobarbital implica: aumento en la síntesis y
concentración de enzimas, aumento en la concentración del citocromo P-450, aumento
de la porción lisa del retículo endoplásmico, aumento del ARN y el contenido proteico
hepático y aumento del tamaño del hígado, entre otros. Otro fármaco inductor hepático
es la fenilbutazona.

Condiciones necesarias para que un fármaco sea inductor enzimático:

1. LIPOSOLUBILIDAD: El fármaco debe ser liposoluble para que penetre
fácilmente al sistema retículo endoplásmico.
2. DOSIS: las dosis tienen que ser suficientes. La inducción es dependiente de la
dosis, algunas lo hacen sólo a dosis altas, mientras que otras, como el
fenobarbital, lo hacen a dosis terapéuticas.
73
 3. CONCENTRACIÓN: Las concentraciones del fármaco en la célula deben ser
estables y mantenidas en el tiempo. No basta una o dos dosis, sino que ya se
hayan alcanzado niveles plasmáticos estables.
4. LENTA: La biotransformación del fármaco tiene que ser lenta, ya que la
inducción es lenta.

Existen 3 tipos de inducción enzimática: inducción enzimática de tipo fenobarbital, de

tipo hidrocarburos policíclicos y de tipo esteroides anabolizantes.

Tipos de inducción enzimática

Parametro TIPO TIPO TIPO

FENOBARBITAL HIDROCARBUROS ESTEROIDES
POLICÍCLICOS ANABOLIZANTES
(CANCERÍGENOS)
Latencia 2-3 días Pocas horas 2-4 semanas
Tipo de efecto General Selectivo -
Se incrementa el Fármacos y Pocos fármacos -
metabolismo de: esteroides
Aumento de tamaño del Muy aumentado Ligeramente Inmodificado
hígado y flujo biliar aumentado
Contenido de proteína Muy aumentado Ligeramente Inmodificado
microsomal aumentado
Contenido de citocromo Muy aumentado Ligeramente Inmodificado
P-450 aumentado
Contenido de Muy aumentado Ligeramente Inmodificado
fosfolípidos aumentado
Cambios morfológicos Muy marcados No evidentes No evidentes
Actividad NADPH, Muy marcada Ligeramente No evidente
citocromo c y P-450 aumentada

El fenómeno de inducción enzimática explica el desarrollo de tolerancia a muchos

medicamentos y las numerosas interacciones que se presentan cuando se asocia un
inductor a un determinado fármaco y sus consecuencias terapéuticas. Por ejemplo, la
asociación fenobarbital con difenilhidantoína se utiliza para el tratamiento de la
epilepsia. Administrado de forma prolongada, el fenobarbital acelera su propia
biotransformación y la de la difenilhidantoína, disminuyendo el poder anticonvulsivo de
la combinación.

No solo son inducidas las enzimas de biotransformación de fármacos, sino las enzimas
endógenas. Por ejemplo, los barbitúricos inducen la enzima deltaaminolevulinato-
sintetasa originando la síntesis de porfirinas y crisis de porfiria aguda en personas que
padecen esta alteración.

En ciertos casos como la hiperbilirrubinemia del recién nacido o en el síndrome gris, la

administración de un inductor enzimático como el fenobarbital, puede inducir la síntesis
de la enzima glucuroniltransferasa, deficiente en el recién nacido.

74
5.- FACTORES PATOLÓGICOS
5.1. ESTRÉS
El estrés produce un aumento de la biotransformación debido a la liberación de
glucocorticoides inductores de la biosíntesis proteica.

5.2. INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y CANCER HEPÁTICO

En estas patologías se inhibe la biotransformación de fármacos, al igual que en la
insuficiencia renal. En estos casos se debe ser cuidadosos en la elección del fármaco y
la dosificación para evitar la toxicidad.

Farmacología General

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS II:

75
 EXCRECIÓN

Se denomina excreción de fármacos a la salida de éstos y de sus metabolitos desde

el sistema circulatorio al exterior del organismo. La excreción es el paso de un fármaco
desde el medio interno al exterior, en su forma original o como metabolitos (activos o
inactivos), utilizando diferentes vías de excreción: renal, biliar, pulmonar, salival, gastro-
intestinal, cutánea, mamaria y lagrimal. El riñón es el órgano más importante para la
excreción de la mayoría de los fármacos, y el pulmón lo es para gases y fármacos
volátiles. Las sustancias excretadas en las heces son principalmente fármacos
ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el
tubo intestinal.

1.- EXCRECIÓN RENAL

Es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo particularmente
importante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferentemente por esta vía, en
forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante en los
fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aún cuando una parte
sustancial de sus metabolitos inactivos se elimine por el riñón.

Los tres procesos principales que rigen la eliminación de fármacos por el riñón son:
1. Filtración glomerular
2. Secreción tubular
3. Reabsorción tubular
(ver figura 6.1)

1.1- FILTRACIÓN GLOMERULAR

Se produce en los capilares del glomérulo renal, que posee abundantes poros
intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las
unidas a proteínas plasmáticas.

La filtración glomerular (expresada por el aclaramiento de inulina), es de alrededor de

10 ml/min en un recién nacido y de 130 ml/min en el adulto. Cuando la tasa de filtración
glomerular es igual o menor de 50 ml/min se retarda de forma importante y peligrosa la
excreción de fármacos por ésta vía.

Todos los fármacos disueltos en el agua plasmática, no unidos a las proteínas y con un
peso molecular inferior a 70.000, se filtran, por lo tanto, en el glomérulo, en una cuantía
que depende de su concentración libre en el plasma sanguíneo.

El fármaco libre entra al

filtrado glomerular

76
 Glomérulo
1.- Filtración

Túbulo proximal
2.- Secreción
tubular

Asa de Henle

3.- Reabsorción Túbulo distal

tubular

Tubo colector

Fármaco ionizado, hidrosoluble en

orina

Fig. 6.1 Mecanismos de Excreción renal de fármacos.

Factores que influyen en la filtración glomerular

1. Unión a las proteínas plasmáticas: la concentración del fármaco en el filtrado

glomerular es igual a la concentración de la forma libre en el plasma. Si un
fármaco está unido de forma considerable a la albúmina, su concentración en el
filtrado glomerular es baja, lo cual prolonga la vida media de los medicamentos.
2. Peso molecular: las macromoléculas de elevado peso molecular, como la
heparina y los dextranos, tienen dificultad en atravesar esta barrera debido a su
tamaño.
3. Flujo sanguíneo renal: si disminuye el flujo sanguíneo renal disminuye el
filtrado glomerular. Esto sucede cuando disminuye el gasto cardíaco (pacientes
con insuficiencia cardíaca de bajo gasto, shock).
4. Patología renal: la inflamación de los capilares glomerulares (glomerulonefritis)
disminuye la filtración glomerular de fármacos, mientras que un aumento de la

77
 permeabilidad de la membrana glomerular, como ocurre en el síndrome
nefrótico, lleva a un aumento en la filtración de fármacos.

1.2- SECRECIÓN TUBULAR

Las células de los túbulos renales pueden secretar los fármacos desde el espacio
peritubular a la luz de los túbulos renales. La secreción tubular puede ser activa o
pasiva.

La secreción pasiva se lleva a cabo en la parte más proximal del túbulo renal a favor de
un gradiente de concentración.

La secreción tubular activa utiliza proteínas transportadoras de sustancias endógenas

Hay dos sistemas de transporte, uno para aniones (bomba aniónica) y otro para
cationes orgánicos (bomba catiónica).

En el sistema de transporte activo para aniones orgánicos (ácidos), por ejemplo,

penicilina, probenecid, salicilatos, ácido úrico, las sustancias pueden competir entre sí.
Este mecanismo secreta sustancias de producción natural, como el ácido úrico, y su
función normal es la eliminación de metabolitos como los conjugados de glicina,
sulfatos y glucorónidos.

El sistema de transporte activo para cationes secreta bases endógenas, como colina e
histamina y diversos cationes orgánicos (bases como el tetraetilamonio). Los cationes
orgánicos también pueden competir entre sí por el transportador.

Ambos sistemas son relativamente no selectivos y la capacidad de transporte puede

saturarse por concentraciones altas de sustrato.

Un ejemplo de competencia entre los fármacos, que ha tenido aplicación terapéutica, lo

tenemos entre la penicilina y el probenecid. El probenecid, al excretarse por secreción
tubular al igual que la penicilina, gana en su unión a los transportadores, por lo que
retarda la excreción de la penicilina, permitiendo mantener concentraciones
plasmáticas elevadas durante más tiempo. Esto mismo sucede con algunos
estimulantes, por lo que al realizar las pruebas antidoping en orina de deportistas,
estas salen negativas. Algunos antiinflamatorios no esteroideos, como la aspirina y la
fenilbutazona, a dosis bajas, bloquean la secreción tubular de ácido úrico y pueden
precipitar un ataque de gota por acumulo del mismo, mientras que con dosis altas
bloquean la reabsorción tubular de ácido úrico y actúan como uricosúricos.

Cuando los fármacos se excretan por secreción tubular, no importa cuál sea la fracción
libre o ligada a las proteínas plasmáticas, siempre que la unión sea reversible, pues
una vez que la fracción libre es extraída del plasma por las células tubulares, la
fracción ligada se disocia rápidamente y el fármaco acaba por pasar totalmente a la
orina.

La secreción tubular activa es el mecanismo más efectivo y rápido de eliminación de

fármacos a través del riñón (más o menos un 80% del fármaco).
78
 Algunos fármacos y sustancias que se excretan por secreción tubular:

ACIDOS (ANIONES) BASES (CATIONES)

Penicilinas Histamina
Salicilatos Tiamina
Furosemida Procaina
Probenecid Morfina
Fenilbutazona Colina
Diuréticos tiazídicos Amilorida
Glucurónidos
Sulfatos

1.3.- REABSORCIÓN TUBULAR

Los fármacos filtrados por el glomérulo o secretados, que se encuentran en los túbulos
renales, pueden ser reabsorbidos por las células del epitelio tubular, volviendo así a la
circulación general.

La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la

reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su
luz, invirtiendo el gradiente de concentración. Este proceso se encarga entonces, de
retornar hacia la sangre las moléculas liposolubles con afinidad por la membrana
tubular mediante un proceso de difusión pasiva o simple.

La reabsorción del fármaco depende de:

1. La liposolubilidad del fármaco y su coeficiente de partición lípido-agua.
2. Del gradiente de ionización: pKa del fármaco y pH urinario.

Los compuestos polares, hidrosolubles e ionizados son incapaces de reabsorberse y

son excretados por la orina.

La reabsorción tubular pasiva de las sustancias ácidas y básicas depende del pH del
medio y de su constante de disociación (pK a).

Aunque usualmente la orina es ácida, el pH de la orina puede oscilar entre 4.5 y 8. La

acidificación de la orina aumenta la reabsorción de ácidos débiles (que se encuentran
en forma no ionizada), y disminuye la reabsorción de bases débiles (que en la orina
ácida estarían en forma ionizada). De forma similar la alcalinización de la orina
disminuye la reabsorción de los ácidos débiles y aumenta la reabsorción de las bases
débiles. En las intoxicaciones por fármacos ácidos como los barbitúricos, salicilatos o
sulfamidas es posible acelerar la excreción mediante la apropiada alcalinización de la
orina con bicarbonato de sodio; mientras que en las intoxicaciones por fármacos bases
débiles como las anfetaminas o quinidina, la acidificación de la orina con ácido
ascórbico (vitamina C) o con cloruro de amonio acelera su excreción.

79
 ACIDOS DÉBILES BASES DÉBILES

ALCALINIZANDO ACIDIFICANDO
LA ORINA LA ORINA
(con bicarbonato (con dosis altas de
de sodio) vitamina C)

AUMENTA LA EXCRECIÓN DEL FÁRMACO

Tomando como ejemplo el fenobarbital (un barbitúrico, ácido débil):

Fenobarbital pKa = 7,4 pH del plasma = 7,4
En la sangre el fenobarbital se encuentra 50% de forma no ionizada y 50% de forma
ionizada
Si se alcaliniza la orina administrando bicarbonato de sodio al paciente y se eleva el pH
de la orina a 8,4 (aplicando la fórmula de Henderson-Hasselbalch para ácidos):

pKa = pH + log No I
I

7,4 = 8,4 + log No I

I

7,4 - 8,4 = log No I

I

-1 = log No I (para positivizar se invierten los términos)

+1 = log _I__ = 10 = _I_

No I 1 No I

10 partes de forma ionizada por 1 parte de forma no ionizada. Al alcalinizar la orina

aumenta la fracción ionizada y la misma es excretada en caso de intoxicación.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA VELOCIDAD DE EXCRECIÓN

1. CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA: en general, mientras mayor es la

concentración plasmática del fármaco, mayor es su excreción. Sin embargo,

80
 existen dos tipos de depuraciones: la depuración lineal o de orden cero, y la
depuración exponencial o de primer orden.

En la depuración lineal o de orden cero: la

cantidad de fármaco depurado en la unidad de
Kel tiempo es constante. Por ejemplo, el alcohol
etílico se oxida a una velocidad de
100mg/Kg/hora en un hombre sano.
Cp
Tiempo

Kel: constante de eliminación

Fig. 6.2 Depuración lineal o de orden cero.

En la depuración exponencial o de primer

orden: la cantidad de fármaco depurado en la
unidad de tiempo es proporcional a la cantidad
de fármaco que queda en el cuerpo (a medida
que disminuye la concentración plasmática del
fármaco, la velocidad de depuración disminuye,
Cp y teóricamente nunca es completa).

Tiempo

Fig. 6.3 Depuración exponencial o de primer orden.

Si el fármaco se elimina por depuración lineal, es posible calcular su depuración

en el tiempo, pero si se elimina por depuración exponencial es más conveniente
medir el tiempo necesario para depurar la mitad del fármaco en el organismo, a
esto se le conoce como “vida media del fármaco” (T½). La vida media es
variable para cada fármaco, y no es constante, por lo que puede modificarse por
muchos factores.

2. EDAD: en los recién nacidos a término o prematuros y en los ancianos se altera

la velocidad de excreción de los fármacos, por inmadurez o degeneración de la
función renal respectivamente, lo cual se refleja en disminución de los
mecanismos de filtración y secreción tubular renal, llevando a efectos más
intensos o prolongados luego de la administración de un medicamento, por lo
que se hace necesario reducir y/o espaciar las dosis en estas edades extremas
de la vida, para evitar la toxicidad. Así mismo, hay algunos cambios
dependientes de la edad que influyen en la velocidad de excreción de fármacos
como son: mayor acidez urinaria en el recién nacido lo que acelera la excreción
de bases débiles y retrasa la de ácidos débiles; disminución del flujo sanguíneo

81
 renal en el anciano, lo que disminuye la oferta de fármaco a nivel renal para ser
excretada, con aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco.

3. DAÑO RENAL: en pacientes con enfermedad renal intrínseca o cuando existe

baja perfusión renal (shock hipovolémico), disminuye la excreción renal
produciéndose un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco. En
caso de insuficiencia renal es necesario disminuir la dosis de muchos fármacos,
ajustándose éstas en la mayoría de los casos según los valores de la creatinina
sérica.

2.- EXCRECIÓN PULMONAR

La excreción pulmonar es importante para los anestésicos generales (éter, halotano,
óxido nitroso, etc.). Estos compuestos se eliminan siguiendo las leyes de los gases
dependiendo de su coeficiente de partición sangre-aire. Si este coeficiente es elevado,
la sustancia tiene mayor solubilidad en la sangre por lo que es retenido más tiempo y
se eliminará lentamente (éter), pero si el coeficiente sangre/aire es bajo se eliminará
con mayor rapidez (óxido nitroso). En todo caso, en general, dada la extensa superficie
(100 m2), la gran vascularización y el delgado grosor de la membrana alveolar
(alrededor de 0.5 µm), la eliminación de gases y líquidos volátiles por ésta vía es muy
rápida.

Existen otras sustancias que no se administran por vía respiratoria pero que son
excretadas a través del pulmón, por ejemplo, alcohol etílico, guayacol, cresota, etc.
Estos últimos poseen efecto expectorante, por lo que tienen utilidad terapéutica.

3.- EXCRECIÓN HEPATO-BILIAR

El sistema hepato-biliar es el segundo en importancia como vía de excreción después
del riñón.

Los compuestos que se eliminan por la bilis son en general: los que tienen un peso
molecular alto, presencia de grupos polares, presencia de residuos hidrosolubles o
asimetría de grupos lipófilos e hidrófilos y compuestos órganometálicos. Muchos son
derivados conjugados que se forman por biotransformación hepática.

Los fármacos pasan de la circulación a la bilis por difusión pasiva (si son liposolubles) o
por transporte activo. En el sistema hepato-biliar existen 3 mecanismos de transporte
activo que funcionan contra gradiente: uno para aniones orgánicos, uno para cationes
orgánicos y otro para esteroides, glucósidos y sustancias afines. Estos 3 mecanismos
de transporte activo son distintos (para sustancias ácidas, básicas o neutras) e
independientes entre sí.

Muchos fármacos se concentran en la bilis en forma activa, lo cual puede aprovecharse

con fines terapéuticos, como cuando se usa ampicilina o rifampicina en infecciones de
vías biliares. En otros casos, la excreción biliar de fármacos como digoxina y
oxacepam, compensa en parte la disminución de la excreción renal en enfermos
renales.
82
El daño hepático además de disminuir el metabolismo de los fármacos, puede alterar
la secreción biliar, por lo que deben ajustarse las dosis en estos casos para prevenir el
aumento de las concentraciones plasmáticas y la potencial toxicidad por el fármaco.

CIRCULACIÓN ENTERO-HEPÁTICA
Los fármacos eliminados inalterados a la luz intestinal a través de la bilis o del epitelio
intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de
concentración (por ser liposolubles). También, ciertas bacterias de la flora intestinal
poseen glucuronidasas que liberan el fármaco original de su conjugado con ácido
glucurónico. Estos procesos dan origen a una circulación entero-hepática en la cual
parte del fármaco que pasa a la luz intestinal puede ser reabsorbido, lo que reatrasa la
caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto. En caso de
intoxicación, puede acelerarse la eliminación de los fármacos con circulación
enterohepática, administrando carbón activado por vía oral, con el fin de atrapar en la
luz intestinal el fármaco y eliminarlo con las heces.

D-M
Hígado

Vena
Porta D-M Bilis

Intestino
D-M
Eliminación de droga (D)
y metabolito (M) por
heces.

Fig. 6.4 Circuito enterohepático.

4.- EXCRECIÓN POR ESTÓMAGO E INTESTINO

Sigue los principios generales del transporte por membranas. Puede producirse por
difusión pasiva o por transporte activo pero, como se vio anteriormente, los fármacos
excretados pueden reabsorberse de nuevo, y la excreción es lenta. Los fármacos
bases débiles, (como la morfina) se acumulan en el estómago por el fenómeno de
“atrapamiento iónico”, por lo que en caso de intoxicación, aunque la administración
haya sido parenteral, se realiza lavado gástrico. Así mismo, en algunas intoxicaciones
se realiza la “diálisis gastrointestinal” administrando carbón activado y sulfato de
magnesio para impedir la reabsorción intestinal del fármaco y acelerar su excreción por
las heces.

83
Usualmente, por las heces se excretan: fármacos que no se absorben en el estómago
o intestino delgado y los que se secretan por bilis que no se reabsorben en el intestino.

Puede ocurrir excreción directamente de la sangre al colon, siguiendo los principios de

transporte a través de membranas, eliminándose así alcaloides, metales pesados,
diuréticos mercuriales (provocando en algunos casos colitis ulcerativa).

5.- EXCRECIÓN SALIVAL

La excreción salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además,
la mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde
puede reabsorberse de nuevo.

Los fármacos pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva (dependiendo de la

liposolubilidad y el grado de ionización), por lo que la concentración salival es similar a
la concentración libre del fármaco en el plasma. Este hecho permite valorar de una
forma incruenta la velocidad de eliminación de fármacos como la cafeína o la antipirina
que sirven para valorar la función hepática. También permite monitorizar
indirectamente las concentraciones libres de algunos fármacos como la
difenilhidantoína, la carbamazepina o la teofilina.

Hay fármacos que pasan a la saliva por transporte activo, como el litio, la
difenilhidantoína y la penicilina en los que la concentración salival es mayor que la
plasmática, y otros cuyo paso a la saliva depende del pH salival como el fenobarbital.

La concentración salival de los fármacos puede variar con el flujo salival, el volumen de
saliva obtenido, el momento de obtención de las muestras y el método utilizado para
obtener la muestra de saliva.

Algunos fármacos, medicamentos mercuriales y metales pesados, al eliminarse por la

saliva producen sabor metálico así como irritación de la mucosa bucal.

6.- EXCRECIÓN POR EL SUDOR Y LÁGRIMAS

Son cuantitativamente muy poco importantes. La eliminación de los fármacos por estas
vías depende principalmente de la difusión de la forma liposoluble no ionizada a través
de las células epiteliales de las glándulas, aunque puede haber también secreción
activa a través de los conductos de la glándula. Por el sudor se excretan sustancias
liposolubles como urea, yoduros, cloruros, bromuros, pero la cantidad es poco
importante. Los yoduros también se pueden eliminar por las lágrimas y causar irritación
de la mucosa ocular.

7.- EXCRECIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA

84
Las células epiteliales de las glándulas mamarias se comportan como membranas
lipoideas. A través de ellas se excretan por difusión simple ácidos y bases débiles
liposolubles no ionizadas y poco unidas a proteínas plasmáticas.

La relación entre la concentración en la leche y la concentración plasmática puede

deducirse de la fórmula de Henderson-Hasselbalch, dependiendo del pH plasmático,
del pH de la leche y del pKa del fármaco. El pH del plasma materno es ligeramente
inferior al pH del plasma. En consecuencia se excretan más fácilmente por la leche las
bases débiles, pero sin grandes diferencias. Tienden a acumularse en la leche
materna los fármacos de carácter básico con pKa elevado, como cafeína, efedrina,
eritromicina, tiouracilo y algunos antihistamínicos.

La concentración en la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas

del plasma y a las proteínas y los lípidos de la leche.

Sustancias no electrólitos como el etanol y la urea llegan fácilmente a la leche, donde

alcanzan la misma concentración que en el plasma, independientemente del pH de la
leche (ya que lo hacen por filtración).

Algunos fármacos pasan a la leche mediante transporte activo. No obstante, la

cantidad de fármaco eliminado por la leche suele ser pequeña, por lo que en principio,
solo son importantes los medicamentos tóxicos para el niño y los que la madre
consume en grandes cantidades.

Hay que tener en cuenta que algunos fármacos aunque no se difundan en gran
cantidad a la leche, pueden causar sensibilización en el niño, u originar reacciones
idiosincrásicas o tóxicas.

ALGUNOS FARMACOS PELIGROSOS PARA EL LACTANTE O QUE

DEBEN SER VIGILADOS ESTRECHAMENTE:
Antitiroideos, yodo radiactivo, litio, cloranfenicol,
anticancerosos, isoniacida, sulfamidas, difenilhidantoína,
teofilina, barbitúricos, antipalúdicos, morfina, salicilatos,
drogas de abuso, entre otros.

Nicotina, cafeína, alcohol etílico: cuando la madre las ingiere

en grandes cantidades.

La penicilina aún a bajas dosis puede provocar sensibilización

en el niño.

85
8.- EXCRECIÓN A TRAVÉS DEL PELO Y LA PIEL
Son de escasa importancia, sin embargo, ofrecen la posibilidad de detectar con
métodos sensibles metales tóxicos (arsénico, mercurio, etc.), lo cual tiene utilidad en
medicina forense y criminología.

Farmacología General

86
 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
INTERACCIÓN FARMACO-RECEPTOR

INTRODUCCIÓN
La farmacodinamia es la rama de la farmacología que se encarga del estudio
de los efectos (bioquímicos y fisiológicos), que producen los fármacos en el
organismo y el mecanismo por el cual producen estos efectos.

Para producir un efecto, los fármacos tienen que interactuar con moléculas
diana en el organismo. Estas moléculas son generalmente de naturaleza
proteica, aunque en ocasiones es posible encontrar como diana de los
fármacos moléculas de naturaleza lipídica o lipoproteica, e incluso, ácidos
nucleicos. Uno de los tipos más frecuentes de proteínas sobre las que
actúan los fármacos son los receptores.

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS O DIANAS DE LA ACCIÓN

FARMACOLÓGICA
1. Receptores
2. Canales iónicos
3. Enzimas
4. Moléculas transportadoras

1.- RECEPTORES
Son los elementos de detección del sistema de comunicaciones químicas que
coordina la función de las distintas células del organismo y en el que actúan
como mensajeros diferentes hormonas y mediadores.

2.- CANALES IONICOS

Muchos fármacos producen apertura o cierre de canales iónicos. Existen
canales iónicos que incorporan un receptor y se abren solo cuando este se
encuentra ocupado por un agonista (canales iónicos controlados por ligandos
o receptores ionotrópicos), y hay canales que se abren por diferentes
mecanismos, siendo especialmente importantes los canales iónicos
controlados por voltaje.

Los conceptos sobre receptores y canales iónicos serán ampliados más

adelante.

(Fig. 7.1 A: Receptores. B: Canales iónicos).

87
 Fig. 7.1 Dianas de la acción farmacológica.
A: Receptores. B: Canales iónicos
Agonista Antagonista

3.- ENZIMAS
En muchos casos, la molécula del fármaco es un análogo del sustrato que
actúa como un inhibidor competitivo de la enzima, ya sea reversible (como
la neostigmina sobre la acetilcolinesterasa), o irreversible (como la aspirina
sobre la ciclooxigenasa).

Los fármacos también pueden actuar como falsos sustratos: la molécula de

fármaco sufre una transformación química y da lugar a un producto anómalo
que modifica la vía metabólica normal; un buen ejemplo es el fluorouracilo,
un antineoplásico que sustituye al uracilo como producto intermedio en la
biosíntesis de las purinas, pero no se puede convertir en timidilato, con lo
que bloquea la síntesis de ADN e impide la división celular.

Algunos fármacos necesitan una degradación enzimática para pasar a una

forma activa a partir de otra inactiva, a estos se les denomina “profármacos”
(Fig. 7.2).

4.- MOLECULAS TRANSPORTADORAS

Cuando las moléculas son demasiado polares para atravesar la membrana
lipídica (como iones y otras moléculas orgánicas) se requiere de una
proteína transportadora. Las proteínas transportadoras engloban una zona
de reconocimiento que les confiere especificidad por una determinada

88
sustancia, pero que puede servir también como diana para fármacos que
bloquean el sistema de transporte (Fig. 7.2).

Fig. 7.2 Dianas de la acción farmacológica.

C: Enzimas D: Transportadores.

ALGUNOS EJEMPLOS DE DIANAS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

RECEPTORES AGONISTAS ANTAGONISTAS
Dopaminérgico D2 Dopamina Clorpromazina
De Histamina H2 Histamina Famotidina
Opiáceo µ Morfina Naloxona
CANALES IÓNICOS BLOQUEANTES MODULADORES
De cloro (GABA) Picrotoxina Benzodiacepina
De potasio ATP Sulfonilureas
De sodio (control. x voltaje) Anestésico local Veratridina
ENZIMAS INHIBIDORES FALSO SUSTRATO
Acetilcolinesterasa Neostigmina
Convertidora de angiotensina Captopril
Dopadecarboxilasa Carbidopa Metildopa
TRANSPORTADORES INHIBIDORES FALSO SUSTRATO
Bomba Na+/K+ Glucósidos cardíacos
Bomba de protones Omeprazol
Captador de noradrenalina 1 Antidepresivos triciclicos Metildopa

89
RECEPTORES

Los receptores son macromoléculas celulares (generalmente de naturaleza

proteica), encargadas directa y específicamente de la señalización química
intercelular e intracelular. Para ello el receptor, además de poseer un
componente de fijación y reconocimiento selectivo de moléculas, interactúa
con el efector, elemento responsable de la respuesta biológica.

Una vez que el fármaco se une al receptor, se originan cambios en la

actividad de la célula, ya sea de estimulación o de inhibición. Las diversas
acciones de los fármacos se producen por estas modificaciones celulares.

Entre las respuestas funcionales que los receptores pueden desencadenar

destacan:

1. Modificaciones en el flujo de iones y, por lo tanto, en los potenciales

bioeléctricos (para esto el receptor suele estar ligado a canales
iónicos).
2. Cambios en la actividad de múltiples enzimas.
3. Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas
proteínas.

RECEPTOR LIGANDO ESPECÍFICO RESPUESTA EFECTORA

Los receptores se encuentran localizados en las membranas externas de las

células, en el citoplasma y en el núcleo celular. La mayoría de los fármacos
actúan mediante la unión a receptores específicos.

CARACTERÍSTICAS DE LOS RECEPTORES

1. Afinidad
2. Especificidad
3. Eficacia

AFINIDAD
Es la capacidad de unión al fármaco. Los receptores poseen una afinidad
elevada por el fármaco al cual se fijan, aún cuando éste se encuentre en una
concentración muy pequeña.

La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor.

90
Tipos de enlaces en la interacción fármaco-receptor:

Fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno, interacciones hidrófobas,

enlaces iónicos y enlaces covalentes.

El enlace más frecuente es el iónico. Excepcionalmente se forman enlaces

covalentes, ya que estos son los más firmes e irreversibles. El enlace más
débil son las fuerzas de Van der Waals.

En general, los enlaces fármaco-receptor son de carácter reversible.

ESPECIFICIDAD
Cierta selectividad del receptor para distinguir una molécula de otra, aún
cuando sean parecidas. La especificidad es recíproca: cada tipo de fármaco
se une a determinadas moléculas diana y cada tipo de molécula diana
reconoce únicamente a determinados tipos de fármacos o de estructuras
químicas.

EFICACIA O ACTIVIDAD INTRINSECA

Es la capacidad que tiene el fármaco de generar una respuesta biológica. El
fármaco que presenta esta característica es denominado agonista, y el que
no la presenta (es decir que se une al receptor, pero no lo activa), se
denomina antagonista.

Afinidad Fármaco Afinidad

Fármaco Antagonista
Agonista +
Eficacia No
respuesta

EJEMPLOS DE FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTA

RECEPTOR AGONISTA ANTAGONISTA

Receptor muscarínico Acetilcolina Atropina
Adrenérgico beta Noradrenalina Propranolol
Histamínico H1 Histamina Loratadina
Opiáceo µ Morfina Naloxona

91
Los receptores son estructuras dinámicas cuya población aumenta o
disminuye obedeciendo a mecanismos de retroalimentación, a esto se le
conoce como “regulación aumentada” o “regulación disminuida”. Sin
embargo, la modificación del número de receptores no es el único
mecanismo de regulación ya que, aunque no varíe la cantidad, puede haber
modificaciones en la afinidad o en la capacidad para convertir la ocupación
del receptor en respuesta biológica.

Existen 4 tipos o familias de receptores:

1. Receptores asociados a canales iónicos

2. Receptores acoplados a proteína G
3. Receptores ligados a quinasas
4. Receptores intracelulares (nucleares).

Las 3 primeras familias se localizan en la membrana plasmática, mientras

que los receptores intracelulares se localizan en el citoplasma o en el núcleo.

FAMILIAS DE
RECEPTORES

Fig. 7.3 Tipos o familias de receptores.

92
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS O IONOTRÓPICOS

Los canales iónicos controlados por ligandos se conocen también como

receptores ionotrópicos.

Son receptores acoplados directamente a un canal iónico, sobre los que

actúan neurotransmisores rápidos (están involucrados en la transmisión
sináptica rápida). Estos receptores son proteínas cuyos segmentos se
disponen alrededor de un canal acuoso central, que poseen una zona
(receptor) para la unión de un ligando, generalmente en el dominio
extracelular. La fijación del ligando y la apertura del canal ocurren en
milisegundos. Ejemplos de ellos son: el receptor nicotínico de la acetilcolina,
el receptor GABAA y GABAC, el receptor de glicina y el receptor 5-HT3. La
activación de estos receptores tiene como resultado, según cuál sea el
movimiento iónico que genere, la despolarización o la hiperpolarización de la
membrana en la que se encuentran. Ejemplo: es despolarizante el receptor
nicotínico, cuya activación por la acetilcolina abre el canal y facilita la
entrada de Na+; mientras que el receptor GABAA permite el paso de Cl- y es
hiperpolarizante (Fig. 7.4).

Los canales controlados por ligando se activan con la unión de un ligando a

una zona de la molécula del canal (como en los casos anteriores). Pero
algunos de ellos responden a señales intracelulares, como los canales de K+
que se activan cuando se eleva la concentración de calcio intracelular o
cuando disminuye el ATP intracelular.

Fig. 7.4 Receptor nicotínico: receptor tipo ionotrópico.

93
CANALES IÓNICOS COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS

Se ha dado más importancia a los canales iónicos controlados por ligando y

a los canales iónicos asociados a proteína G, sin embargo, existen muchos
otros tipos de canales iónicos que constituyen dianas farmacológicas
importantes.

La interacción del fármaco con el canal iónico puede ser directa, de modo
que el propio fármaco se une a la proteína del canal y modifica su función, o
indirecta con la participación de las proteínas G u otros intermediarios. En
algunos casos, los canales se activan o se abren por otros mecanismos,
siendo los más importantes los canales iónicos controlados por el
voltaje. En el caso más sencillo, como el efecto de los anestésicos locales
sobre los canales de sodio controlados por el voltaje, la molécula de fármaco
tapona físicamente el canal, con lo que bloquea el paso de los iones (Na+).

Generalmente los canales muestran selectividad por cationes o aniones. Los

canales catiónicos pueden ser selectivos para Na+, Ca2++, o K+, o no ser
selectivos y dejar pasar los tres iones. Los canales aniónicos son
fundamentalmente permeables al Cl-, aunque también existen otros tipos.
Los canales controlados por voltaje se abren usualmente cuando la
membrana se despolariza. Constituyen un grupo muy importante, ya que
son la base del mecanismo de excitabilidad de las membranas. Los más
importantes se este grupo son los canales selectivos para el sodio, el potasio
o el calcio. En el caso de los canales de calcio se han descrito 5 subtipos de
canales de calcio controlados por el voltaje: L, T, N, P y R.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G O METABOTRÓPICOS

Son receptores de membrana que se acoplan a sistemas efectores

intracelulares por medio de unas proteínas G. Son la familia más numerosa
y comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores lentos, como
el receptor muscarínico de acetilcolina y los receptores adrenérgicos.

Las proteínas G representan el nivel intermedio entre los receptores y las

enzimas efectoras o los canales iónicos, lo que origina activación o
inactivación. Se denominan “G” debido a su interacción con los nucleótidos
de guanina GTP y GDP.

Las proteínas G constan de 3 subunidades: α, β, γ, que están ancladas a la

membrana formando un complejo “αβγ”, la subunidad α posee actividad
GTPasa. Cuando el receptor es ocupado por un agonista, la subunidad α se
acopla al receptor y hace que el GDP unido se intercambie por GTP

94
intracelular (Fig. 7.5). A continuación el complejo “α-GTP” se disocia del
receptor e interactúa con una proteína diana (diana 1 que puede ser una
enzima o un canal iónico) activándola. El complejo βγ puede activar una
proteína diana 2. La actividad GTPasa de la subunidad α aumenta cuando se
une la proteína diana, induciendo la hidrólisis del GTP unido, que se
transforma en GDP, después de lo cual la subunidad α se une nuevamente al
complejo βγ para formar nuevamente el complejo αβγ en la membrana.

Fig. 7.5 Receptor acoplado a proteína G: receptor tipo metabotrópico.

Existen varios tipos de proteínas G, que interactúan con distintos receptores

y controlan diferentes efectores.

Las principales dianas de las proteínas G son:

1. La adenilatociclasa: la enzima responsable de la formación de AMPc
2. La fosfolipasa C: la enzima responsable de la formación de trifosfato
de inositol y diacilglicerol
3. Canales iónicos: especialmente los canales de calcio y potasio.

1. La adenilatociclasa cataliza la formación del AMPc mensajero

intracelular. El AMPc activa diversas proteinquinasas, que controlan el
funcionamiento celular de formas muy diferentes mediante la fosforilación
de distintas enzimas, transportadores y otras proteínas.
2. La fosfolipasa C cataliza la formación de dos mensajeros intracelulares:
el trifosfato de inositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG), a partir de fosfolípidos
de la membrana.

95
El IP3 aumenta el calcio (Ca2+) citosólico libre y libera Ca2+ de los
compartimientos intracelulares. El aumento del Ca2+ pone en marcha
muchos acontecimientos, como la contracción, la secreción, la activación
enzimática y la hiperpolarización de la membrana.

El DAG activa la proteinquinasa C, que controla numerosas funciones

celulares mediante la fosforilación de una serie de proteínas.

3. Canales iónicos: La proteína G ligada a receptores controla canales

iónicos, como los canales de potasio, calcio, sodio, con lo que regulan la
excitabilidad de la membrana, la liberación de transmisores, la
contractilidad, etc.

Además, las proteínas G ligadas a receptores también controlan la

fosfolipasa A y por consiguiente la formación de ácido araquidónico y
eicosanoides.

RECEPTORES LIGADOS A QUINASAS

Poseen una estructura y funciones diferentes a las de los canales

controlados por ligandos o a la de los receptores acoplados a proteína G.
Regulan las acciones de una gran variedad de proteínas mediadoras, como
factores de crecimiento y citoquinas, y de hormonas como la insulina.
Estos receptores de membrana constan de un dominio extracelular para la
unión con los ligandos, conectado a un dominio intracelular. En la mayoría
de los casos, el dominio intracelular es de tipo enzimático: con actividad de
proteína-quinasa (tirosincinasa), o de guanilatociclasa.

RECEPTORES NUCLEARES

Los receptores nucleares regulan la transcripción génica. Este nombre puede

resultar equivocado a veces, ya que algunos se encuentran realmente en el
citosol y emigran al núcleo cuando aparece un ligando. Engloban los
receptores de hormonas esteroideas, hormona tiroidea y otras sustancias
como el ácido retinoico y la vitamina D, así como determinados
hipolipemiantes y antidiabéticos.

Los receptores nucleares son proteínas intracelulares que constan de un

dominio para la unión del ADN, acoplado a dominios variables para la unión
de los ligandos y el control de la transcripción. Los efectos, aunque
variables, son el resultado de una alteración de la síntesis proteica y, por
consiguiente, tardan en aparecer.

96
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR

A los fármacos que producen sus efectos por interactuar con receptores, se
les conoce como fármacos de acción específica, mientras que, los fármacos
que no actúan a través de receptores se les denomina fármacos de acción
inespecífica (por ejemplo los antiácidos, los quelantes, los anestésicos
generales).

Cuando una molécula del fármaco ocupa un receptor puede activar o no a

dicho receptor (se induce una respuesta o no).

El primer paso en la acción de los fármacos sobre receptores específicos

consiste en la formación de un complejo fármaco-receptor reversible; estas
reacciones están reguladas por la ley de acción de masas (que establece que
la velocidad de una reacción química es proporcional al producto de las
concentraciones de los reactivos).

Se han postulado 2 teorías de acción de los fármacos, luego de su

combinación con el receptor.

1.- TEORÍA DE LA OCUPACIÓN DE LOS RECEPTORES (postulada por

Clark y modificada por Ariens):
Esta teoría plantea que el efecto de un fármaco es proporcional a la cantidad
de receptores ocupados por las moléculas del fármaco. A mayor número de
receptores ocupados, mayor será la respuesta (se le da más importancia a la
constante de asociación o K1).

K1 K3
F+R FR EFECTO FARMACOLÓGICO
K2

F: fármaco R: receptor K1: constante de asociación K2: constante de

disociación K3: constante de intensidad del estímulo.

2.- TEORÍA DE LA VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE LOS RECEPTORES

(propuesta por Paton):
Le da más importancia a la velocidad de disociación de las moléculas de los
fármacos (K2). Mientras más rápido se disocien o se separen las moléculas
de los fármacos de sus receptores, más receptores quedarán libres para ser
nuevamente ocupados y así aumentar el efecto farmacológico.

K1 K3
F+R FR EFECTO FARMACOLÓGICO
K2

97
FARMACOS AGONISTAS
Como se dijo anteriormente, son los fármacos que poseen afinidad y eficacia
o actividad intrínseca.

Según la teoría de Clark, los fármacos agonistas producen efectos mínimos a

dosis bajas, a medida que la dosis aumenta: aumenta el número de
receptores ocupados y por la tanto aumenta la intensidad de los efectos,
hasta que se produce una respuesta máxima cuando los receptores están
totalmente ocupados.

Dependiendo de la intensidad del efecto, los fármacos agonistas pueden

clasificarse en:
1. Agonistas totales
2. Agonistas parciales
3. Agonistas-antagonistas

1. AGONISTAS TOTALES O COMPLETOS

Son los fármacos que producen una respuesta máxima, o sea, la respuesta
más intensa que puede provocar ese fármaco a una concentración elevada
(poseen una elevada afinidad y una elevada eficacia).

A mayor número de receptores ocupados la respuesta es máxima, sin

embargo, los fármacos muy potentes tienen una gran afinidad por los
receptores y ocupan una proporción importante de los mismos incluso a
concentraciones reducidas.

1 Efect
0 o
0 máxi
mo
5 A B
CTO
EFE

0
C
%

0
LOGARITM
Curva O DE LAS Pot Fig. 7.6
dosis- DOSIS 98 en Curvas dosis-

respuest cia
a
respuesta de 3 fármacos agonistas.

En la figura 7.6 se observa que tanto el fármaco A como el fármaco B

poseen una eficacia del 100% (respuesta máxima), por lo que son agonistas
totales o completos, mientras que el fármaco C es un agonista parcial,
porque la respuesta es inferior a la máxima.

2. AGONISTAS PARCIALES
Son los fármacos que producen una respuesta inferior a la máxima, o
porque poseen una afinidad intermedia (no ocupan todos los receptores) o
porque aún ocupando el 100% de los receptores producen una respuesta
menor a la respuesta máxima.

3.- AGONISTAS-ANTAGONISTAS
Son aquellos fármacos que ocupan el receptor (afinidad), producen una
respuesta inicial (eficacia), pero en una segunda etapa ésta desaparece y se
origina un bloqueo. Ejemplo de ello es la succinilcolina, relajante muscular
periférico: ocupa el receptor nicotínico de la placa neuromuscular (afinidad),
y produce fasciculaciones musculares por despolarización de la membrana
(eficacia), pero luego se produce una relajación muscular por
despolarización persistente (bloqueo).

POTENCIA
Es una medida de las posiciones relativas de las curvas dosis-respuesta
sobre su eje horizontal (abscisas). Observando la figura 7.6, aunque los
fármacos A y B son igualmente eficaces (porque ambos producen la
respuesta máxima), es más potente el fármaco A porque produce esa
respuesta a menor dosis o menor concentración que el fármaco B. El
fármaco C es el menos eficaz y el menos potente.

FARMACOS ANTAGONISTAS
Los fármacos antagonistas poseen afinidad pero no poseen eficacia
(ausencia de respuesta).

Hay diversos tipos de antagonismo:

1. Antagonismo competitivo
2. Antagonismo no competitivo (bloqueo de la unión receptor-efector)
3. Antagonismo químico
4. Antagonismo farmacocinético
5. Antagonismo fisiológico
6. Antagonismo negativo o agonismo inverso

ANTAGONISMO COMPETITIVO O POR BLOQUEO DE RECEPTORES

99
También es llamado antagonismo farmacológico. Puede ser del tipo
reversible o irreversible, el tipo reversible es el antagonismo más frecuente
e importante.
En el antagonismo competitivo reversible un fármaco se une selectivamente
a un tipo de receptor sin activarlo e impidiendo que se una un agonista.
Existe similitud entre las estructuras químicas del agonista y el antagonista.
Los dos fármacos compiten entre sí, ya que el receptor sólo puede captar
una molécula cada vez. El receptor es ocupado por el que esté en mayor
concentración, debido a esto el antagonismo es superable o reversible.

El antagonismo competitivo irreversible se produce cuando el antagonista no

se disocia espontáneamente del receptor o se disocia muy lentamente, por
lo que no es desplazado del receptor al añadir el agonista.

Este último antagonismo surge cuando un fármaco posee grupos reactivos

que forman enlaces covalentes con el receptor. Se utiliza fundamentalmente
para investigación, sin embargo, hay algunos inhibidores enzimáticos que
actúan de forma parecida como el omeprazol, y tiene importancia en
algunas intoxicaciones como en el caso de los insecticidas organofosforados.

ANTAGONISMO NO COMPETITIVO (BLOQUEO DE LA UNIÓN RECEPTOR-

EFECTOR)
El antagonista bloquea un mismo punto de la cadena de acontecimientos
que hacen que el agonista produzca una respuesta. De esta forma, el
antagonista actúa sobre un sitio de unión íntimamente relacionado con el
receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista. En este caso la
acción del agonista queda anulada, sin que el incremento de su
concentración permita alcanzar una ocupación máxima de receptores.

ANTAGONISMO QUÍMICO
Consiste en la unión entre dos fármacos o sustancias con inactivación de una
de ellas. Este tipo de antagonismo no está relacionado con la interacción
fármaco receptor, sino que se debe al hecho de que el antagonista reacciona
químicamente con el agonista, neutralizándolo e impidiendo, por lo tanto,
que pueda ejercer sus efectos (incompatibilidad química). Ejemplos de ello
son los antiácidos (alcalinos) que neutralizan la acidez estomacal; los
quelantes como el dimercaprol que se unen a metales pesados y reducen su
toxicidad, o la protamina que antagoniza al anticoagulante heparina.

ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO

100
El antagonismo farmacocinético describe una situación en la que el
“antagonista” reduce eficazmente la concentración del fármaco activo en su
lugar de acción. Esto puede suceder de diferentes maneras: puede aumentar
la velocidad de biotransformación del fármaco activo (por ejemplo: la
reducción del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administra un
fármaco que acelera su metabolismo hepático, como el fenobarbital), o
también puede ser por disminuir la velocidad de absorción del fármaco
activo en el tubo digestivo o aumentar la velocidad de excreción renal. Las
interacciones de este tipo pueden tener importancia clínica.

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO O FUNCIONAL

Se refiere a la interacción de dos fármacos cuyos efectos opuestos en el
organismo tienden a anularse mutuamente. En este sentido los dos
fármacos actúan sobre diferentes receptores, generando respuestas sobre
un mismo sistema efector, pero la interacción de uno de ellos con su
receptor resulta en una acción que interfiere en la respuesta provocada por
el otro (antagonismo de respuestas). Ejemplo: la histamina produce
broncoconstricción actuando sobre receptores histaminérgicos tipo H1 y la
adrenalina produce broncodilatación actuando sobre receptores adrenérgicos
tipo Beta2 (respuestas contrarias).

ANTAGONISMO NEGATIVO O AGONISMO INVERSO

El agonista inverso o antagonista negativo produce un efecto farmacológico
opuesto al generado por los agonistas puros, debido a que tienen afinidad
preferente por el estado inactivo o de reposo del receptor.

Agonista inverso Agonista

R R* Respuesta

R: Receptor en estado de R*: receptor en estado activado

reposo
Antagonista

Fig. 7.7 Antagonismo negativo o agonismo inverso.

En la figura anterior se observa que los agonistas tienen más afinidad por el
receptor en estado activado (R*), que por el receptor en estado de reposo,
cuanto mayor sea esta afinidad, mayor es la eficacia del agonista.

101
Un agonista inverso muestra más afinidad por el receptor en estado
de reposo (R).

Un antagonista tiene la misma afinidad por R y R* y reduce la unión de otros

ligandos por competición.
Ventajas del antagonismo:
En clínica existen situaciones en las cuales hay que recurrir al uso de
fármacos cuyas respuestas sean antagónicas, por ejemplo: pacientes
portadores de litiasis renal y que presentan cólico renal, se puede
administrar un analgésico opioide como la morfina para aliviar el dolor
rápidamente, pero la morfina provoca a su vez contracción de los esfínteres
de la musculatura lisa, lo cual pudiera agravar el cuadro existente, por lo
que se administra en combinación un fármaco antiespasmódico para
contrarrestar estos efectos (es de hacer notar que hoy en día el tratamiento
del cólico renal es en primera instancia a base de analgésicos
antiinflamatorios no esteroideos que no causan esa complicación).

RECEPTORES Y ENFERMEDAD
El conocimiento cada vez mayor del funcionamiento de los receptores a nivel
molecular ha revelado que existen determinados estados patológicos
relacionados directamente con disfunciones de receptores. Los principales
mecanismos que intervienen son:
 Autoanticuerpos contra proteínas receptoras (ejemplo: miastenia
grave, alteración provocada por autoanticuerpos que inactivan
receptores nicotínicos de acetilcolina en la placa neuromuscular).
 Mutaciones de genes que codifican receptores y proteínas
involucrados en la transducción de señales (ejemplo: mutaciones en
receptores de vasopresina y corticotropina, mutaciones en genes que
codifican receptores de factores de crecimiento y otras proteínas que
pueden inducir una transformación celular maligna).

ACCIÓN COMBINADA DE FÁRMACOS

Los efectos de un fármaco pueden modificarse por la administración en
combinación con otro fármaco. En la práctica clínica se asocian
medicamentos para modificar la respuesta farmacológica y disminuir en lo
posible los efectos adversos.

Cuando la modificación cuantitativa es en el sentido de aumento de la

respuesta farmacológica, a esto se le conoce como “sinergismo”, y cuando el
sentido es una disminución de la misma se conoce como antagonismo, como
se vio en los casos anteriores.

102
SINERGISMO
En el sinergismo se combinan fármacos para obtener una respuesta mayor a
la obtenida con cada uno de ellos por separado. Existen 2 tipos de
sinergismo:
1. Sinergismo de suma o aditivo
2. Sinergismo de potenciación

SINERGISMO DE SUMA O ADITIVO

El resultado obtenido con la administración de dos o más fármacos es igual a
la suma algebraica de sus respuestas individuales.

Tomando como ejemplo la administración de dos fármacos antipiréticos para

disminuir la temperatura en procesos febriles, como la aspirina y el
acetaminofén. La aspirina por sí sola no desciende la temperatura a valores
normales, cuando la fiebre es muy elevada (40-41°C); tampoco lo hace el
acetaminofén por sí solo, pero al combinar estos dos fármacos los efectos se
suman y la temperatura desciende a lo normal.

Este sinergismo se produce cuando ambos fármacos agonistas se unen a los

mismos receptores.

SINERGISMO DE POTENCIACIÓN
Cuando la respuesta obtenida es mayor que la correspondiente a la suma de
las acciones individuales. Ejemplo: el pentobarbital produce hipnosis
(sueño); la clorpromazina (un antipsicótico) no produce sueño. Si se
administra pentobarbital + clorpromazina, esta última potencia el efecto
hipnótico del barbitúrico y la duración de la hipnosis es mucho mayor que si
se hubiese administrado el pentobarbital solo.

Este sinergismo se produce cuando los fármacos actúan sobre distintos

receptores.

Ventajas del sinergismo farmacológico:

1.- Aumentar la intensidad del efecto farmacológico.
2.- Disminuir los efectos adversos al administrar menor dosis de cada uno
de los fármacos para obtener el efecto deseado.
3.- Administrar un fármaco de acción rápida en combinación con uno de
acción prolongada, para obtener efectos inmediatos y además asegurar que
los efectos se mantengan.

103
 Farmacología General

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA MAGNITUD

DE LOS EFECTOS DE LOS FARMACOS.

INTRODUCCIÓN
Un fármaco se administra para producir un efecto farmacológico determinado. Para
producir su efecto terapéutico, el medicamento debe alcanzar una determinada
concentración en el plasma, para luego alcanzar su lugar de acción en una cantidad
adecuada y en un tiempo determinado. No siempre el efecto obtenido es el deseado: la
respuesta puede ser mayor o menor a la esperada. Cuando esto ocurre se deben
analizar los factores que pudieron influir en esa respuesta. Estos factores pueden estar
relacionados con:
1. La dosis
2. La concentración plasmática
3. El sitio de acción.

DOSIS
Absorción
Distribución
Eliminación (metabolismo, excreción)

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

CONCENTRACIÓN EN EL SITIO DE ACCIÓN

Variaciones individuales
Factores fisiológicos
Factores patológicos
Desarrollo de tolerancia
Administración conjunta de fármacos
Factores genéticos y ambientales

INTENSIDAD DEL EFECTO

Relación dosis-efecto y factores que pueden influir modificando

la intensidad del efecto.

104
FACTORES RELACIONADOS CON LA DOSIS
Las dosis de los fármacos están calculadas para que puedan alcanzar los niveles
plasmáticos suficientes (niveles terapéuticos), para producir el efecto deseado, sin
llegar a los valores tóxicos. La concentración plasmática del fármaco está íntimamente
relacionada con todos los procesos farmacocinéticos de los fármacos: absorción
adecuada, distribución en los diferentes compartimientos, metabolismo y excreción,
entre otros, cualquier alteración lleva a una modificación del efecto farmacológico en
más o en menos.

DOSIS
Es la cantidad de fármaco necesario para producir un efecto farmacológico en un
momento dado.

Los factores relacionados con la dosis que pueden influir en la respuesta farmacológica
son:

1. Incumplimiento por parte del paciente: suspensión del tratamiento, disminución o

aumento de la dosis.
2. Incumplimiento por parte del personal de enfermería en pacientes
hospitalizados.
3. Errores en la dosificación (prescripción médica u odontológica)
4. Falta de una buena relación médico-paciente: el médico no le explicó al paciente
la forma y horario en que debía seguir el tratamiento (o no dejó constancia
escrita de ello), no le advirtió sobre los posibles efectos adversos, etc.
5. Error al expender el medicamento en la farmacia.

DOSIS TERAPÉUTICA
Es la menor cantidad de fármaco capaz de producir efectos terapéuticos en un
individuo en un momento determinado. Se determina en base a múltiples
observaciones clínicas en un gran número de pacientes y en base a las
concentraciones terapéuticas que se alcanzan. En adultos, en muchos casos la dosis
terapéutica es la dosis usual.

DOSIS USUAL
Es la dosis promedio, estandarizada en un hombre de mediana estatura, de 70 Kg de
peso y que ha sido suficiente para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Pero en
algunos casos, la dosificación debe individualizarse, especialmente en niños, en
ancianos y cuando se manejan sustancias cuya eliminación está sujeta a procesos
enzimáticos saturables y en donde el patrón genético juega un papel importante.
DOSIS SUBTERAPÉUTICA
Es una dosis insuficiente o baja, incapaz de producir efectos terapéuticos.

DOSIS TÓXICA
Es una dosis superior a la terapéutica, capaz de producir efectos tóxicos.

105
DOSIS LETAL
Es la dosis que puede causar la muerte. A nivel experimental, en animales, se usan
estas dosis para construir las curvas de letalidad y conocer que tan seguro es un nuevo
fármaco. Cuando la dosis produce la muerte en el 50% de la población investigada, se
habla de DOSIS LETAL50 (DL50).
DOSIS EFECTIVA50
Es la dosis necesaria para producir un efecto específico en la mitad de la población
estudiada (50%). También es conocida como dosis eficaz media, y se abrevia: DE 50. El
cociente entre DL50 y DE50 denota el índice terapéutico del fármaco (IT).

DOSIS DE SOBRECARGA
Es una dosis inicial que permite alcanzar rápidamente concentraciones plasmáticas
terapéuticas. Puede ser conveniente administrar una dosis de carga cuando el tiempo
necesario para alcanzar el estado de equilibrio es amplio, como sucede en el caso de
los fármacos con vidas medias prolongadas. En general, cuando la dosis de
mantenimiento se administra con un intervalo igual a la vida media del fármaco se
administra una dosis inicial doble de la de mantenimiento; cuando el intervalo es
menor que la vida media se requiere una dosis inicial mayor que la de mantenimiento;
mientras que cuando el intervalo es mayor que la vida media no suele necesitarse la
dosis de sobrecarga.

DOSIS DE MANTENIMIENTO
Es la dosis que administrada a intervalos regulares, permite mantener las
concentraciones plasmáticas terapéuticas en estado de equilibrio. Esto es, que en cada
dosis se administra suficiente fármaco para reponer el que se eliminó de la dosis
previa.

RELACIÓN DOSIS-EFECTO
Un efecto farmacológico se consigue con la administración progresiva de una dosis que
inicialmente resulta insuficiente, pero que a medida que se va aumentando, el efecto
también aumenta.

Si la dosis del fármaco se eleva en forma aritmética, se puede observar que la

intensidad del efecto aumenta progresivamente hasta llegar a un punto máximo (efecto
máximo), a partir del cual el efecto continúa igual. Si se representa gráficamente (Fig.
8.1 A) en la abscisa la dosis en progresión aritmética, y en la ordenada el porcentaje
del efecto, y se obtiene una curva en forma hipérbole, es una respuesta de magnitud
variable. Un ejemplo lo observamos con un fármaco hipotensor, como la alfametildopa.
Cuando el efecto es máximo no se consigue un descenso mayor de la presión arterial.

Con otros fármacos se observa si el efecto se produce o no, y es una respuesta del
todo o nada. Al graficar en la abscisa la dosis expresada en la escala logarítmica y en
la ordenada la respuesta expresada en porcentaje, el tipo de curva que se obtiene es
en forma de una “S” itálica o sigmoidea (Fig. 8.1 B). La primera deflexión de la S
determinará la DOSIS MÍNIMA necesaria para que el efecto se produzca, a partir del
cual se obtiene una recta ascendente y una deflexión donde se determina la DOSIS
MÁXIMA necesaria para obtener el EFECTO MÁXIMO, a partir del cual la respuesta es
106
la misma. Por ejemplo, se requiere saber si el pentobarbital produce sueño en una
población determinada. Para esto se administran dosis progresivas del fármaco para
determinar si produce o no hipnosis (respuesta del todo o nada). A bajas dosis es
probable que el efecto no aparezca, a dosis mayores si aparece, y a medida que la
dosis aumenta, el efecto que se registra será máximo.

Fig. 8.1 Curvas de dosis-respuesta. A. La respuesta se expresa en % y la dosis en

escala aritmética. B. La respuesta se expresa en % y la dosis en escala logarítmica.

En base a la curva de dosis-respuesta se obtiene una curva de efectividad, pero a

medida que la dosis aumenta el efecto obtenido es tóxico o letal y la curva que se
obtiene es de TOXICIDAD O DE LETALIDAD.

107
Fig. 8.2 Curva logarítmica de dosis-respuesta, en donde se muestran las
dosis efectivas 50 y 95 (DE50, DE95) y la dosis letal 50 (DL50).

Como puede observarse en la Fig. 8.2, a partir de la curva de efectividad se puede

determinar la dosis efectiva 50 (DE 50), que es la dosis capaz de producir un efecto
benéfico en el 50% de la población estudiada, y a partir de la curva de letalidad se
calcula la dosis letal 50 (DL50), dosis que produce un efecto letal en el 50% de la
población.

La relación entre dosis letal y dosis efectiva da el INDICE TERAPÉUTICO (IT).

IT = DL
DE

El índice terapéutico 50 se utiliza frecuentemente en investigación básica en animales.

IT50 = DL50
DE50

Este índice es igual o superior a 1, mientras mayor es el índice terapéutico (mientras

más se aleje de 1), mayor es el margen de seguridad del fármaco. Si IT 50 es igual a 1,
el fármaco es tóxico.

Si un fármaco posee concentraciones plasmáticas en rango terapéutico entre 20 y 300

mcg/ml es más seguro que un fármaco cuyo rango terapéutico esté entre 1 y 1,5
mcg/ml. En el último caso, el rango es muy estrecho y con una mínima variación de la
dosis se alcanza una concentración tóxica.
108
Para buscar límites más precisos y más favorables y dar mayor importancia al margen
de seguridad, se determina el IT5 (o IT95), es decir, la relación entre la dosis letal 5 y la
dosis efectiva 95 (se toma 5% porque es el límite permisible para este tipo de
valoración estadística).

IT5 = DL5
DE95

Ejemplo:
DE50 = 8 mg DL50 = 18 mg IT50 = 18 = 2.25
8

DE95 = 32 mg DL5 = 8 mg IT5 = 8 = 0.25

32
(Los índices no tienen unidades, solo sirven para establecer una relación entre las dosis
correspondientes).

Mientras más se alejen las curvas de efectividad y letalidad, más seguro se

considera el fármaco. Si se acercan mucho puede darse el caso que la DL 5 sea
menor que la DE95. Este índice puede ser superior o inferior a la unidad y mientras más
se aleje de 1, más seguro es el fármaco.

Factores que influyen en la respuesta, dependientes de la dosis:

a) Estado clínico del paciente: edad, peso, condiciones físicas, estado nutricional,
presencia de enfermedades.
b) Tipo de terapia: dosis única o múltiple, conveniencia o no de un régimen
terapéutico, cumplimiento de la medicación.

PESO
El peso varía con la edad. En general, en los extremos de la vida (niños y ancianos),
las dosis son menores. En el niño la dosificación debe hacerse según el peso o la
superficie corporal, las dosificaciones pediátricas están establecidas y de ahí la
necesidad del estudiante de practicar el cálculo de la dosis pediátrica.

Por ejemplo: la dosis de un antibiótico es de 50mg/Kg de peso/día. Si el niño pesa 15

Kg: ¿Qué dosis debe recibir si la presentación del antibiótico es en suspensión de 125
mg/5ml, y debe administrarse cada 8 horas?

a) Dosis:
50 mg/Kg peso ………………… 50 mg ______ 1 Kg
X ______ 15 Kg

X = 50 mg x 15 Kg = 750 mg
1 Kg

Dosis total a administrar en un día: 750 mg

109
b) La dosis de 750 mg debe repartirse cada 8 horas, o sea, 3 veces al día
(24 horas ÷ 8 h = 3):

750 ÷ 3 = 250 mg Administrar 250 mg cada 8 horas.

c) Presentación del antibiótico: suspensión de 125 mg/5 ml:

125 mg ______ 5 ml
250 mg ______ X

X = 250 mg x 5 ml = 10 ml
125 mg

Administrar 10 ml (2 cucharaditas) del antibiótico cada 8 horas.

Estos mismos cálculos se deben hacer tanto al calcular las dosis de sobrecarga, como
las dosis de mantenimiento de un fármaco.

En cuanto a la conveniencia de un régimen terapéutico se toman en cuenta múltiples

variables como, condiciones socio-económicas, grado de instrucción, entre otras, ya
que no es igual anticoagular un paciente con cierto grado de instrucción y que viva en
un centro poblado, que un paciente anciano, solo, que viva muy distante de un centro
de salud, es necesario garantizar un correcto cumplimiento de la medicación.
ADMINISTRACIÓN DE DOSIS ÚNICA
En la figura 8.3 se representa la curva de la concentración plasmática en relación con
el tiempo, cuando el fármaco se administra en dosis única por vía intravenosa (IV). Al
no haber absorción por esta vía, la concentración máxima en plasma se alcanza de
forma inmediata. Esta curva es distinta cuando la administración se realiza por otra vía
que requiera absorción, como la vía oral o intramuscular, alcanzándose niveles más
bajos y más lentamente que en el caso anterior, pero que persisten más en el tiempo.

IV
IM o SC

Cp
VO

Tiempo
Fig. 8.3 Concentraciones plasmáticas, en dosis única, según la vía de
administración.

110
Si la eliminación del medicamento es más lenta, los niveles terapéuticos se mantienen
durante más tiempo, y cuanto más larga sea la vida media del fármaco, mayor será la
duración del efecto.

ADMINISTRACIÓN DE DOSIS REPETIDAS

Es más frecuente la administración prolongada de los fármacos, que la administración
de dosis únicas, de modo que se repiten las dosis a intervalos de tiempo establecidos,
para conseguir un efecto mantenido durante días, semanas o meses.

Nivel Tóxico

Cp Nivel terapéutico máximo

Nivel terapéutico mínimo

Nivel subterapéutico

Tiempo

Fig. 8.4 Administración de dosis repetidas de un fármaco a intervalos

adecuados. Se alcanza el estado de equilibrio en el rango terapéutico.

En la figura 8.4 se observa que antes de eliminarse la primera dosis del fármaco se
produce el efecto de sumación de la segunda dosis. Si el intervalo de tiempo entre las
dosis es el adecuado, se establece un estado de equilibrio dinámico, al cabo de
pocas dosis entre la cantidad absorbida y la eliminada, manteniéndose estables los
niveles plasmáticos. No obstante, siempre existe fluctuación de la concentración, pero
dentro de los niveles terapéuticos.

El tiempo necesario para lograr el estado de equilibrio o la estabilidad en los niveles

terapéuticos, cuando se administra en dosis a intervalos adecuados, es de unas 4 a 6
veces el valor de la vida media del fármaco. En estado de equilibrio la cantidad de
fármaco que se absorbe es igual a la cantidad que se elimina.

Ejemplo: la difenilhidantoína tiene una vida media de 36 horas, el estado de equilibrio

se alcanza multiplicando 36 x 6 = 216 horas, o sea a los 9 días, después de los 9 días
las concentraciones no son fluctuantes y se mantienen dentro del rango terapéutico, sin
embargo, antes de este tiempo, cuando la concentración todavía cae en niveles
subterapéuticos, el paciente epiléptico puede sufrir crisis epilépticas, que se deben a
que no se ha alcanzado el estado de equilibrio, y no a una falla terapéutica.
Si un antibiótico tiene una vida media de 4 horas, el estado de equilibrio se alcanza: 4 x
6 = 24 horas (en un día).

A B
Nivel tóxico

111
 Cp Cp
Nivel terapéutico Nivel terapéutico

Nivel subterapéutico

Tiempo Tiempo

Fig. 8.5 Concentraciones plasmáticas con dosis repetidas: A) Administración a

intervalos demasiado cortos: efecto de sumación; B) intervalos demasiado largos:
niveles subterapéuticos.

Si los intervalos de tiempo entre las dosis de un fármaco son demasiado cortos (Fig.
8.5 A), se produce un efecto acumulativo, y se alcanzan concentraciones plasmáticas
que superan el nivel terapéutico y pueden llegar al nivel tóxico. Por el contrario, si las
dosis se distancian excesivamente (B), las concentraciones plasmáticas tendrán
profundos “valles” por debajo de los niveles terapéuticos, por lo que no se mantendrá
un efecto mantenido.

ADMINISTRACIÓN EN PERFUSIÓN CONTÍNUA

Cuando el fármaco se inactiva con rapidez, cuando la toxicidad se produce con
concentraciones muy próximas a las terapéuticas, o cuando es preciso variar
frecuentemente las dosis para alcanzar el efecto óptimo, se recurre a la perfusión
intravenosa continua, un método con el que se obtienen niveles plasmáticos muy
uniformes, siempre y cuando se calculen bien las dosis, el goteo y se vigile la
administración.

FACTORES RELACIONADOS CON LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

Se ha comprobado la relación entre concentración plasmática y eficacia del

medicamento. Por ejemplo, el tratamiento de las crisis convulsivas con
difenilhidantoína es efectivo cuando las concentraciones plasmáticas alcanzan cifras
entre 10 y 20 mcg/ml, por encima de 20 mcg/ml aparecen los signos de toxicidad:
nistagmos, ataxia, vértigo, mareos, etc., por lo que las dosis deben individualizarse.

Cambios mentales

Ataxia

Nistagmus
l l l
0 20 40 60 mcg/ml

112
Fig. 8.6 Concentraciones plasmáticas de difenilhidantoína. La toxicidad aparece con
concentraciones superiores a 20 mcg/ml, y es mayor a medida que va aumentando
la concentración plasmática.

El objetivo de la terapia es mantener una concentración terapéutica estable. Las

respuestas obtenidas son variables, aún administrando las mismas dosis. Con
fármacos como la difenilhidantoína, se ha observado que la correlación entre dosis y
concentración plasmática, es variable, obligando a individualizar las dosis en los
pacientes y en algunos casos a hacer determinaciones plasmáticas.

La medición de las concentraciones plasmáticas de los fármacos no siempre está

disponible y en muchos casos puede no haber correlación con la respuesta
farmacológica. Ejemplos los vemos con la difenilhidantoína, la carbamazepina,
warfarina, etc.

La no correlación entre concentración plasmática y respuesta farmacológica puede ser

debida, entre otras cosas, a:
 La presencia de metabolitos activos: pueden formarse metabolitos activos por
vía oral que no se forman por vía intravenosa
 Tolerancia: la eficacia del fármaco disminuye con el uso repetido
 Dosis única: hay casos en los que una dosis única es suficiente, como cuando
se usa aspirina para aliviar una cefalea o isosorbida para tratar una angina de
pecho, en estos casos la concentración plasmática máxima alcanzada produce
el efecto farmacológico
 Tiempo requerido para observar la efectividad: depende del tiempo requerido
para lograr el equilibrio, de la perfusión de los tejidos, de la forma de
administración, si es en bolus intravenoso o en infusión, de la vida media.

VARIACIÓN DE LA RESPUESTA EN RELACIÓN AL TIEMPO

El tiempo transcurrido desde que se administra un fármaco hasta el momento en que
empiezan a aparecer los efectos se denomina período de latencia. Este período
depende del tiempo que tarda el fármaco en absorberse, distribuirse y alcanzar una
concentración plasmática terapéutica.

Una vez que se alcanza este nivel terapéutico, el fármaco continúa absorbiéndose
(ascenso de la curva) hasta alcanzar una concentración o pico máximo, en este
momento comienza la disminución de las concentraciones plasmáticas (curva de
eliminación) y justo cuando las concentraciones son inferiores a las terapéuticas,
termina la acción del fármaco.

Ese tiempo transcurrido desde el inicio de los efectos hasta su finalización recibe el
nombre de duración de acción del fármaco (Fig. 8.7).

Cuando se administran dosis múltiples a intervalos regulares, esta duración de efectos

estará determinada por un equilibrio entre la absorción y la eliminación. Cuando baja el
nivel efectivo, el efecto termina aunque el medicamento tarde tiempo en eliminarse.

113
 Concentración pico o máxima

Concentración
Concentración terapéutica
plasmática

Duración de la acción

Administración l l l l l l l l
0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo (horas)

Período de latencia

Fig. 8.7 Curva que relaciona concentración plasmática del medicamento y tiempo transcurrido
desde su administración (parte ascendente de la curva: corresponde a la fase de absorción;
parte descendente a distribución y eliminación del fármaco).

A partir de la curva de eliminación se calcula la vida media (T½) del fármaco, es decir,
el tiempo necesario para que la concentración plasmática del medicamento se reduzca
a la mitad.
En la figura 8.8 se observa que la concentración plasmática a tiempo cero (CP°) es de
40 mcg/ml, la mitad de esta concentración es 20 mcg/ml, si se traza una línea
horizontal hasta interceptar la curva de eliminación y luego se mide el tiempo (4 horas),
se calcula la vida media o T½ (tiempo transcurrido para que las concentraciones
plasmáticas desciendan a la mitad). T½: 4 horas.

_
40

_
30
Cp
mcg/ml _ Kel
20
T½: 4 h.
_
10

l l l l l l
0 2 4 6 8 10 Tiempo (horas)

Fig. 8.8 Curva de eliminación. Cálculo de la vida media. Kel: constante de eliminación.

Igual ocurre en el mismo gráfico si la concentración que se toma es de 30 mcg/ml, la

intercepción de 30 con la línea de eliminación ocurrió a las 2 horas. A partir de este

114
punto se calcula la mitad de esta concentración (15 mcg/ml) y se traza otra línea
horizontal hasta interceptar la línea de eliminación. El tiempo en que ocurrió esto
según el gráfico, fue a las 6 horas: de 2 a 6 horas hay 4 horas. La vida media es de 4
horas cualquiera sea la concentración inicial tomada, ya que este fármaco se está
eliminando en forma constante en función del tiempo. A la pendiente de esa curva se le
denomina constante de eliminación (Kel).

FACTORES RELACIONADOS CON LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO EN EL

SITIO DE ACCIÓN
 Variables fisiológicas: Edad, Sexo, Raza, Especie
 Factores patológicos
 Variaciones individuales
Factores genéticos: Individuos hiperreactivos
Individuos hiporreactivos
Idiosincrasia
Alergia
Reacciones adversas y Toxicidad
Tolerancia
Dependencia
 Interacción con medicamentos y alimentos
 Ritmos biológicos

VARIABLES FISIOLÓGICAS
Edad
Se requiere un ajuste de dosis en niños pequeños y prematuros debido a diferencias
en el volumen de distribución, reducida unión de los fármacos a las proteínas
plasmáticas, inmadurez de la función renal y hepática o incompleto desarrollo del
sistema nervioso central. La función renal se completa a las 3 semanas del nacimiento,
mientras que la función hepática en los primeros 3 meses de vida.
Los ancianos responden en forma anormal a los fármacos ya sea por una limitación
para inactivar o excretar los fármacos o por alguna patología asociada a la edad, por
esto en general se requieren menores dosis que en el adulto.

Sexo
La susceptibilidad de las mujeres a los fármacos es mayor que los hombres, debido a
menor peso y talla, y estados fisiológicos como menstruación, embarazo, lactancia,
complejo hormonal distinto, etc.

Raza
Hay fármacos que se biotransforman más fácilmente en personas blancas que en
sujetos de raza negra. Algunas deficiencias enzimáticas son la causa fundamental de
este fenómeno. Por ejemplo, la deficiencia de la enzima glucosa-6-P-deshidrogenasa
es más frecuente en la raza negra y los fenómenos hemolíticos con la administración
de fármacos antipalúdicos se presentan más a menudo en estos pacientes.

Especie

115
Existen diferencias entre especies animales y el humano. La capacidad del conejo para
tolerar dosis altas de atropina es debido a factores genéticos, ellos presentan una
enzima “atropinasa” capaz de inactivar grandes dosis de atropina. En especies
animales un medicamento puede no ser mutagénico y en el humano si, o viceversa.

FACTORES PATOLÓGICOS
La respuesta a los fármacos puede modificarse por la presencia de estados patológicos
presentes en el individuo que los recibe. Por ejemplo, en un paciente portador de un
cuadro diarreico, si se administra un fármaco de liberación prolongada, este será
sometido a un rápido tránsito por el intestino, con la pérdida casi total del efecto del
medicamento. La absorción de los fármacos ácidos débiles se verá alterada por la
presencia de aclorhidria gástrica.

La distribución de los fármacos se modifica en estados edematosos o en pacientes

deshidratados. La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas está alterada en
caso de hipoproteinemia (hipoalbuminemia en pacientes con alteración hepática, renal
o en estados de desnutrición o caquexia) y por lo tanto la fracción libre del fármaco
estará en mayor proporción, aumentando los efectos farmacológicos o adversos.

La biotransformación necesita que el hígado funcione en forma adecuada, y se altera

en presencia de enfermedad hepática. La excreción de los fármacos se altera en
presencia de insuficiencia renal. Los estados de insuficiencia hepática y de
insuficiencia renal deben tomarse en cuenta para la dosificación adecuada, ya que en
estos casos deben reducirse las dosis del medicamento que no se está
biotransformando o excretando adecuadamente, de lo contrario, se acumula en el
organismo originando toxicidad. Por otra parte, si existe enfermedad renal o hepática,
es necesario evitar el uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos o hepatotóxicos,
respectivamente.

En la insuficiencia cardíaca hay una disminución del flujo sanguíneo que llega a los
tejidos, por lo que está reducido tanto el volumen de distribución como la depuración
del fármaco, por lo que puede ser necesario reducir las dosis. Los fármacos que
reducen la contractilidad cardíaca o el flujo coronario o provocan hipotensión arterial
deben evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades
cardiovasculares.

La respuesta también puede verse alterada en pacientes con hipertiroidismo,

diabéticos, con obesidad, etc.

Existen otros factores que tienen que ver con la acción medicamentosa en si, por
ejemplo: para que el ácido acetilsalicílico (aspirina), tenga efecto antipirético, debe
existir un cuadro febril. Los digitálicos a dosis terapéuticas tienen poco efecto en un
corazón sano, pero actúan en un corazón insuficiente.

VARIACIONES INDIVIDUALES

116
La respuesta de cada persona a un medicamento depende de la interrelación entre
múltiples factores individuales, ambientales y genéticos.

Consumo de alcohol Tabaquismo Edad Sexo Embarazo Ejercicio

Infección Exposición laboral

Fármaco concomitante Constitución Variaciones circadianas

genética
Dieta Complementos dietéticos

Función cardiovascular Función digestiva

Función inmunitaria Función hepática Función renal Estrés Fiebre Enfermedad

Fig. 8.9 Factores individuales, ambientales y genéticos que influyen en la

respuesta farmacológica.

Las reacciones adversas de base genética, se producen por la existencia de una

alteración o modificación genética que condiciona la respuesta del organismo al
fármaco. En la mayoría de los casos se deben a alteración enzimática (defecto, exceso
o enzimas anormales). La alteración puede pasar desapercibida hasta que el contacto
con el medicamento la ponga de manifiesto.
En una población heterogénea la respuesta a la administración de un fármaco es
variada, pues no toda la población responde de una manera similar. La respuesta a los
medicamentos por lo general, sigue la curva de distribución normal (Fig. 8.10).

Un grupo promedio, aproximadamente un 68% de la población, responde en forma

similar, se obtiene el efecto farmacológico esperado con una dosis promedio, pero el
resto de la población lo hace en forma diferente. Algunos responden normalmente ante
una dosis baja: INDIVIDUOS HIPERREACTIVOS, otros necesitan una dosis
inusualmente elevada para producir el efecto normal: INDIVIDUOS
HIPORREACTIVOS. En la mayoría de los casos se recomienda iniciar la terapia con la
dosis usual y luego aumentarla o disminuirla de acuerdo a la respuesta del paciente.

68%

Frecuencia

REACCIÓN
NORMAL

Hiperreactivos Hiporreactivos

117
 16% 16%

Dosis

Fig. 8.10 Curva de distribución de frecuencia y sensibilidad a los medicamentos.

Existe un reducido grupo de individuos que reaccionan en forma anormal o inesperada,

cualquiera sea la dosis, este efecto se denomina IDIOSINCRASIA.

La idiosincrasia es una respuesta cualitativa (diferente) o cuantitativa (exagerada),

comparada con los efectos normales de los fármacos y posee una base genética. La
idiosincrasia no se debe considerar como la causante de todas las reacciones
inesperadas a los fármacos. La sobredosis accidental, la administración intravenosa
muy rápida o la inyección inadvertida de sustancias insolubles en una vena, pueden
provocar reacciones fatales; por ejemplo las sales insolubles de penicilina (como la
procaínica o la benzatínica) inyectadas por accidente en la vena, provocan embolia
pulmonar, o la administración intravenosa rápida de sustancias que liberen histamina
de los tejidos produce eritema y colapso cardiovascular.

La idiosincrasia, la hiperreactividad y la hiporreactividad están controladas

genéticamente y pueden heredarse de forma autosómica, dominante o recesiva.

EJEMPLOS DE IDIOSINCRASIA FARMACOLÓGICA

FARMACO BASE GENETICA EFECTO FORMA DE
HEREDARLA
Succinilcolina Colinesterasa anormal Apnea prolongada Autosómica
Nitritos y otros fármacos Deficiencia enzimática, Metahemoglobinemia Autosómica recesiva
Hemoglobina anormal
Isoniacida Deficiencia de Mayor toxicidad Autosómica recesiva
acetiltransferasa
Primaquina Deficiencia de glucosa- Anemia hemolítica, Autosómica dominante
6-P-deshidrogenasa favismo
Barbitúricos Mayor síntesis de ácido Porfiria Autosómica dominante
deltaaminolevulinico.
Anticoagulantes ¿? Resistencia a la Autosómica dominante
cumarínicos warfarina
Hierro Ferritina tisular aumen- Hemocromatosis ¿Autosómica recesiva?
tada (hemosiderina)

ALERGIA MEDICAMENTOSA
Los medicamentos pueden causar reacciones alérgicas debido a su condición de
xenobióticos (sustancias ajenas al organismo). La alergia a los fármacos es una
reacción adversa resultante de una sensibilización previa por parte del mismo o por
otro íntimamente relacionado. Es impredecible que un fármaco produzca una reacción
alérgica, a menos que haya habido una reacción anterior.

118
En la alergia se requiere de un contacto previo, que en algunos casos puede pasar
desapercibido. El fármaco puede actuar como antígeno o como hapteno (antígeno
incompleto), en este caso forma el antígeno al unirse a elementos corporales.

La unión del antígeno (alérgeno) con los anticuerpos (usualmente IgE), producidos
luego de la primera exposición al antígeno, (reacción antígeno-anticuerpo), lleva a que
se abran los canales de calcio en la membrana celular, la entrada de calcio hacia el
citoplasma produce movilización de gránulos que al chocar con la membrana, por
exocitosis, dejan salir su contenido, liberando sustancias mediadoras en la respuesta
alérgica e inflamatoria, como la histamina, leucotrienos y diversos tipos de cininas.

MastocitoIgE
Antígeno
Liberación
de:
IgE
Histamina
C
a+
Leucotrienos
Fig. 8.11 Reacción antígeno-anticuerpo y liberación de sustancias mediadoras en la
alergia medicamentosa.
Cuando se produce alergia a otros fármacos emparentados químicamente se dice que
la alergia es cruzada (ejemplo, una persona alérgica a la aspirina, también puede ser
alérgica a otros analgésicos antiinflamatorios, como dipirona, diclofenac, etc.).

En general es necesario un período de 7 a 14 días para la síntesis de cantidades

suficientes de anticuerpos específicos contra el fármaco (sensibilización). Luego, ante
la exposición posterior al fármaco (contacto desencadenante), se produce una reacción
antígeno-anticuerpo que provoca las manifestaciones típicas de la alergia (Fig. 8.11).
La sensibilización alérgica se puede efectuar tempranamente y la respuesta alérgica
aparecer más adelante en el curso del tratamiento. Las reacciones alérgicas pueden
ser provocadas por dosis muy pequeñas de los fármacos (dosis que podrían resultar
subterapéuticas).

Las reacciones alérgicas se pueden clasificar de acuerdo al tiempo de aparición en:

INMEDIATAS: pocos segundos o minutos después de la administración del

medicamento (usualmente antes de los 20 minutos): shock anafiláctico, urticaria, asma
bronquial, erupciones, rinitis, edema angioneurótico. En la mayoría de los casos, las
reacciones inmediatas son graves y pueden poner en peligro la vida del paciente.

MEDIATAS: aproximadamente entre 2 y 48 horas después de la administración del

medicamento: urticaria, rinitis, asma bronquial, eritemas.
119
TARDÍAS: aproximadamente 3 o más días, hasta semanas o meses después de haber
administrado el medicamento: enfermedad del suero, lupus eritematoso, hemólisis,
eosinofilia, mialgias, dermatitis, fotosensibilidad, fiebre, leucocitopenia, hepatitis, etc.

Según la clasificación de Gell y Coombs se diferencian 4 tipos de reacciones alérgicas

o de hipersensibilidad. Los tipos I, II y III están mediados por anticuerpos, y el tipo IV
por células.

1. Tipo I (inmediata): Son reacciones mediadas por IgE. Pueden ser de tres
clases: anafilaxia, urticaria y angioedema. La reacción antígeno-anticuerpo
provoca la liberación de histamina, cininas, prostaglandinas, leucotrienos que
median la respuesta alérgica. Los antibióticos betalactámicos y las sulfamidas
pueden producir reacciones de este tipo.
2. Tipo II (citotóxica): Las reacciones de este tipo pueden actuar sobre alguno o
todos los elementos formes de la sangre. El fármaco al actuar como un hapteno
se une a plaquetas, leucocitos, eritrocitos o al endotelio vascular induciendo la
producción de anticuerpos IgG o IgM. Se produce lisis celular dependiente del
complemento (anemia hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, vasculitis).
Incluye síndromes autoinmunitarios como agranulocitosis y lupus eritematoso
sistémico inducidos por fármacos.
3. Tipo III (por inmunocomplejos): Comprende la producción de anticuerpos IgM
o IgG fijadores del complemento contra el fármaco, que actúa como antígeno.
La formación posterior de complejos antígeno-anticuerpo, que se depositan en
los pequeños vasos, causa destrucción tisular. Algunos ejemplos son la
enfermedad del suero, la glomerulonefritis, la vasculitis producida por fármacos
y el síndrome de Stevens-Johnson, que puede deberse a muy distintas
sustancias.
4. Tipo IV (celular): es una reacción mediada por células (linfocitos T
sensibilizados frente al fármaco). Puede desencadenarse por la aplicación
tópica del medicamento, como la dermatitis de contacto. Cuando se produce la
interacción fármaco-linfocito se liberan sustancias mediadoras de la
inflamación.

Las reacciones alérgicas pueden ser locales o generalizadas. La reacción más grave
es el shock anafiláctico.

El shock anafiláctico es una reacción que amenaza la vida del paciente. Se trata de
una reacción inmediata de hipersensibilidad tipo I, en la cual los mastocitos liberan en
forma masiva histamina. Los síntomas se desarrollan con una rapidez alarmante
después de recibir la dosis del medicamento, apareciendo de forma rápida y
progresiva: ansiedad, calor generalizado, presión sub-esternal, dificultad para respirar,
hipotensión arterial, colapso, anoxia y muerte. Las muertes debidas a shock
anafiláctico son debidas a obstrucción del aparato respiratorio (edema intenso de
lengua, glotis, parte superior del aparato respiratorio y broncoconstricción). Las
penicilinas constituyen el ejemplo típico de fármacos que producen shock anafiláctico

120
(aunque éste es poco frecuente, 1 de cada 50.000 pacientes expuestos, la letalidad es
elevada). El síndrome fatal ha ocurrido aún con la dosis de prueba de la penicilina.

Otras manifestaciones inmediatas son: conjuntivitis, rinitis, angioedema, inflamación de

cara, manos, pies, genitales y otras regiones, todo lo cual es causado por la dilatación
y aumento de permeabilidad de los vasos sanguíneos en el tejido subcutáneo. El
riesgo de sufrir reacción alérgica es mayor en pacientes asmáticos, antecedentes de
pólipos nasales o urticaria crónica y en jóvenes en la edad media de la vida.

Existen fármacos capaces de provocar la liberación directa (no mediada por una
reacción antígeno-anticuerpo) de histamina, de tal modo que si bien el efecto es
farmacológico, el cuadro clínico es similar al de una reacción alérgica.

REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD

Se entiende por reacción adversa todo efecto no deseado producido por un
medicamento cuando se ha administrado en las dosis terapéuticas. Toda sustancia
activa es capaz de provocar en mayor o en menor número efectos no deseados.

Con frecuencia se utilizan como sinónimos las denominaciones efecto colateral o

efecto secundario, aunque en realidad los últimos dos son tipos particulares de
reacciones adversas.

Desde un punto de vista estrictamente teórico, y puesto que casi todos los
medicamentos producen numerosos efectos, pero sólo uno se considera como el
objetivo principal del tratamiento (efecto terapéutico), el resto puede considerarse como
efectos colaterales; por ejemplo, la somnolencia que aparece en un paciente tratado
por ansiedad con una benzodiacepina sería un efecto colateral.

Efecto secundario es aquel que se produce como consecuencia de la misma acción

primaria del medicamento y resulta no deseado en cualquier situación, por ejemplo, la
producción de una disbacteriosis en un paciente tratado con un antibiótico.

La intoxicación medicamentosa se produce cuando el paciente ingiere

accidentalmente o intencionalmente una cantidad de medicamento mayor de la
recomendada (sobredosis).

Clasificación de las reacciones adversas

Se ha propuesto una clasificación sencilla y práctica de las reacciones adversas, en
cuatro categorías: A, B, C y D.

o Tipo A: son reacciones que se producen como consecuencia de un exceso de

una o de varias de las acciones farmacológicas del fármaco. Son reacciones,
por tanto, dependientes de la dosis y desde el punto de vista clínico son
previsibles. Son frecuentes pero generalmente no revisten gravedad. Ejemplo:
la hipotensión ortostática que producen los vasodilatadores antihipertensivos.
o Tipo B: son reacciones raras que aparecen de forma inesperada. En general
son poco frecuentes y más graves que las anteriores. No están relacionadas con
121
 la dosis, es decir, pueden aparecer con dosis bajas o, incluso, subterapéuticas y
poseen base genética. Aquí se incluyen las reacciones de idiosincrasia.
Ejemplo: la anemia hemolítica producida por fármacos antipalúdicos en
individuos con déficit de la enzima glucosa-6-P-deshidrogenasa.
o Tipo C: son las reacciones que se producen tras una exposición prolongada o
crónica al fármaco, es decir, que aparecen tras la administración continua
durante meses, o incluso años, del medicamento. Ejemplo: nefropatía por
analgésicos.
o Tipo D: son reacciones retardadas, o reacciones que se producen tiempo
después de la exposición al fármaco. A diferencia de la categoría anterior, en las
de tipo D la exposición puede ser ocasional y no continua. Ejemplo: la
administración de un fármaco en el primer trimestre del embarazo puede
provocar el nacimiento de un recién nacido malformado. Además de las
malformaciones congénitas, aquí se incluyen las reacciones de carcinogénesis,
como la aparición de carcinoma de vagina en muchachas jóvenes cuyas madres
habían tomado durante el embarazo dietilestilbestrol (un estrógeno
semisintético).

Después de la comercialización de un fármaco se dispone de los métodos de

farmacovigilancia, que entran en juego cuando el medicamento sale al mercado. Uno
de los objetivos principales de los estudios de farmacovigilancia es detectar reacciones
adversas no sospechadas o descritas hasta el momento, inclusive con medicamentos
que llevan muchos años en el mercado. Al describirse la asociación de un fármaco con
una determinada reacción adversa peligrosa o grave, el medicamento es retirado del
mercado farmacéutico.
En el siguiente cuadro se compara la alergia a los fármacos con la idiosincrasia y con
las reacciones adversas y toxicidad.

REACCIONES
Variable ALERGIA IDIOSINCRASIA ADVERSAS Y
TOXICIDAD
En general baja, Rara. La aparición de
Incidencia pero para algunos Pero puede ser reacciones adversas es
fármacos puede ser frecuente cuando se frecuente.
alta. relaciona a un Los efectos tóxicos
polimorfismo genético dependen de la
sobredosis.
Con dosis mínimas ya Independiente de la Hay relación dosis-efecto
Relación con la dosis hay sensibilización. dosis tóxico (a mayor dosis,
mayor toxicidad)
Indispensable (para
Contacto anterior con que se produzca la No hay No hay
el fármaco sensibilización)
La respuesta se La estructura química La estructura química del
Especificidad química determina por la del fármaco fármaco establece
reacción antígeno- establece relaciones relaciones típicas.
anticuerpo. típicas.
Está determinada por el
Mecanismo Base inmunológica Base genética fármaco y puede evitarse
o antagonizarse con

122
 antídotos o antagonistas
específicos.

TOLERANCIA
Se refiere a la disminución gradual del efecto de un fármaco, cuando se administra de
forma continua o repetida.

La tolerancia se define como la disminución de la respuesta al medicamento a medida

que se repite la dosis a intervalos largos (días o semanas). Esto conlleva a la
necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto. Ejemplo: se presenta
tolerancia con el uso de analgésicos opioides como la morfina, con el etanol (fármacos
que actúan sobre el sistema nervioso central) y con otros fármacos como la
nitroglicerina (útil en el tratamiento de la angina de pecho).

Cuando este fenómeno se desarrolla muy rápidamente (minutos u horas) se denomina

taquifilaxia. La taquifilaxia se define entonces como la disminución del efecto a medida
que se repite la dosis a intervalos cortos, por esto, con frecuencia la taquifilaxia se
llama también tolerancia aguda. Un ejemplo de taquifilaxia lo constituyen los
vasoconstrictores nasales y oculares( Fig. 8.12).

Tolerancia cruzada: es cuando se desarrolla tolerancia a otros fármacos emparentados

químicamente con el primero. Por ejemplo, la tolerancia a la morfina también ocurre
para la heroína y otros analgésicos opioides.

    INTERVALOS
DOSIS
IGUALES
CORTOS

1 mg 1mg 1mg 1mg 1mg 1mg

DOSIS MAYORES
INTERVALOS CORTOS

  
 
1 mg 2 mg 3 mg
4 mg 5 mg
Fig. 8.12 Ejemplo de taquifilaxia: un vasoconstrictor nasal. Se requiere aumentar las
dosis para obtener el mismo efecto.

123
Mecanismos de la tolerancia: este fenómeno puede deberse a muchos mecanismos
diferentes como:
1. Tolerancia farmacodinámica: alteraciones de los receptores, pérdida de
receptores, cambios en la sensibilidad de los receptores, agotamiento de los
mediadores, adaptación fisiológica, interacción en el sitio de acción o en los
receptores, etc.
2. Tolerancia farmacocinética: aumento de la velocidad del metabolismo del
fármaco, disminución en su absorción, aumento en la fijación proteica, expulsión
activa del fármaco del interior de las células (importante con los
quimioterápicos).

FARMACODEPENDENCIA
En el pasado se diferenciaban dos fenómenos relativos a la dependencia o abuso de
drogas: hábito y adicción. En la actualidad se describen tres tipos de dependencia:
 Física
 Psicológica
 Social
Cada una de ellas presenta unas manifestaciones sintomáticas propias, no obstante,
las tres tienen en común la conducta final del dependiente: “obtener y consumir la
droga”. Los tres elementos (físico, psíquico, social) más que considerarse separados,
se consideran complementarios e interactuantes en una misma persona. Aunque en
muchos casos existe una diferencia neta entre la dependencia psicológica y la física,
en otros casos no está clara la diferenciación.

DEPENDENCIA PSÍCOLÓGICA
Antiguamente conocida como hábito, es la costumbre de consumir una sustancia
porque hubo adaptación a sus efectos (placenteros y/o evasivos: sedación, euforia,
alucinaciones), o para evitar el malestar psíquico que se siente con su ausencia. Hay,
por tanto, un deseo del producto pero nunca se desea de manera imperiosa. La
búsqueda de la sustancia es limitada y no significa una alteración conductual.
Características de la dependencia psicológica:
1. Deseo o necesidad de ingerir la sustancia.
2. Poco o nulo desarrollo de tolerancia, y por lo tanto, no hay la tendencia a
aumentar la dosis.
3. Existe “poco” deterioro físico para el individuo y “menos” problemas para la
sociedad.
4. La suspensión brusca de la sustancia no origina el síndrome de abstinencia o de
supresión.

Como ejemplos típicos de dependencia psicológica están el consumo de café y

cigarrillo.

Sin embargo, existen drogas de abuso que caen en esta denominación por cumplir con
algunas de sus características, una de ellas es que se consumen de forma esporádica
y usualmente no producen síndrome de abstinencia, pero si causan gran tolerancia a
los efectos psicológicos, y pueden causar deterioro individual, como los alucinógenos,

124
dentro de ellos el LSD y el empleo ocasional de marihuana (no el continuado), entre
otros.

La dependencia psicológica puede ser tan destructiva como la física y a menudo

resulta más difícil de superar. La dependencia psicológica es la que impulsa al
drogodependiente a administrarse de nuevo la droga después de meses o años de
abstinencia.

DEPENDENCIA FÍSICA
Antigua adicción, hoy en día conocida como “neuroadaptación”, es un estado que
resulta de la adaptación (tolerancia) producida por el reajuste de los mecanismos
homeostáticos ante la administración repetida de una sustancia. La persona en estado
de dependencia física requiere administración sostenida de la sustancia (fármaco o
droga) para conservar su desempeño normal.

Características de la dependencia física:

1. Necesidad imperiosa o deseo compulsivo de administrarse el fármaco o droga.
2. Desarrollo o tolerancia a los efectos de la sustancia, por lo que hay la necesidad
de aumentar la dosis del mismo.
3. Existe deterioro físico y mental del individuo y efectos negativos para la sociedad
(el dependiente comete actos delictivos para obtener la droga).
4. La suspensión de la sustancia (fármaco o droga) produce el síndrome de
abstinencia por supresión, caracterizado en forma general por signos y síntomas
contrarios al efecto de la sustancia.

Ejemplos:
Dependencia marcada: con sustancias depresoras del sistema nervioso central, como
opiáceos (morfina, heroína, etc.), hipnóticos (barbitúricos), sedantes (benzodiacepinas),
alcohol etílico.
Menos marcada: con estimulantes del sistema nervioso central como anfetaminas y
derivados, cocaína, crack, etc.
En algunos casos la dependencia se inicia como psíquica y por razones diversas
(incluyendo la estructura psíquica del paciente) se desarrolla la dependencia física
como es el caso del alcohol etílico y los barbitúricos. En la actualidad la tendencia es a
utilizar la denominación de “dependencia” sola, que engloba en la mayoría de los casos
tanto el aspecto psicológico como el físico o fisiológico.

DEPENDENCIA SOCIAL
Este tercer tipo de dependencia viene determinada por la necesidad de consumir la
droga como signo de pertenencia a un grupo social que proporciona una clara señal de
identidad personal. El abandono de la sustancia puede generar en el drogodependiente
graves crisis relacionales capaces de provocar la reanudación de su consumo con el
objeto de restablecer el equilibrio social en el que se encontraba confortable.

INTERACCIÓN DE FARMACOS CON MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS

INTERACCIÓN DE FARMACOS
125
Se denomina interacción farmacológica a la acción que un fármaco ejerce sobre otro,
de modo que este experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. Las
interacciones que complican la evolución clínica del paciente originan efectos adversos
por exceso o una respuesta insuficiente por defecto.

Existen tres tipos de interacciones farmacológicas:

1. Tipo farmacéutica: se producen como consecuencia de incompatibilidades
físico-químicas, que impiden mezclar dos o más fármacos en una misma
solución. Como ejemplo cabe citar cationes como el calcio, magnesio o aluminio,
que forman complejos no absorbibles con las tetraciclinas. También pueden
formarse complejos en los sistemas de administración, los cuales pueden ser
visibles macroscópica o microscópicamente, con cambios de turbidez o de
coloración.
2. Tipo farmacocinética: se deben a modificaciones producidas por el fármaco
desencadenante sobre los procesos de absorción, distribución y eliminación del
otro fármaco cuyo efecto es modificado. Si la interacción favorece la absorción,
disminuye la unión a proteínas plasmáticas, disminuye los mecanismos de
eliminación (por disminución de la biotransformación o de la excreción), o
aumenta la formación de metabolitos activos, aumenta el fármaco en su sitio de
acción y aumentará el efecto. Si estos procesos se alteran en sentido contrario,
disminuirá el efecto del fármaco. De forma frecuente los fármacos pueden tanto
inhibir como inducir las enzimas metabolizadoras lo que conlleva alteraciones en
la respuesta, algunas de ellas graves.
3. Tipo farmacodinámica: son las que se producen en el mecanismo de acción
del fármaco. Se deben a modificaciones en la respuesta del órgano efector,
dando origen a fenómenos de sinergia, antagonismo y potenciación. Esta
interacción puede ser realizada en: a) los receptores (desensibilización,
hipersensibilización, antagonismo, agonismo parcial); b) los procesos
moleculares subsiguientes a la activación de receptores y c) sistemas
fisiológicos distintos que contrarrestan o se contraponen entre sí.

INTERACCIÓNES FARMACOS-ALIMENTOS
La interacción entre los fármacos y los nutrientes puede considerarse desde dos
puntos de vista:
 Modificación de los efectos de los nutrientes por la administración, conjunta o
no, con fármacos.
 Alteración de los efectos del fármaco por la administración, simultánea o no, con
nutrientes.

Acciones de los alimentos sobre los medicamentos

Las interacciones entre medicamentos y alimentos no se detectan con tanta frecuencia
como las interacciones entre medicamentos.
Esta interacción no solo refleja la interacción de los medicamentos con los nutrientes,
sino también con otros componentes de los alimentos como aditivos, colorantes y otras
sustancias químicas.

Interacciones farmacocinéticas
126
Los alimentos pueden modificar la farmacocinética normal del fármaco y alterar su
concentración en el organismo, afectando así la actividad terapéutica, que puede
disminuir o aumentar.

a) Liberación del fármaco: puede modificarse por el pH, la motilidad, las secreciones
gastrointestinales, las cuales pueden ser afectadas por los alimentos. Esto disminuye la
absorción.
b) Absorción y Vaciamiento gástrico: pueden retrasarse o acelerarse por la
presencia de alimentos, lo cual modifica la disposición y absorción del fármaco.
Si la presencia de alimentos a nivel gastrointestinal modifica la absorción del fármaco,
se modifica su biodisponibilidad.
Alimentos ricos en grasas retardan el vaciamiento gástrico, pudiendo retrasar la
absorción de fármacos en el intestino delgado. Alcaloides y otros fármacos como las
penicilinas se inactivan al permanecer en contacto prolongado con el ácido del
estómago. La presencia de alimentos en el estómago disminuye la absorción de
fármacos como la ampicilina. Algunos fármacos se absorben mejor en presencia de
grasas, otros cuando se ingieren ácidos como jugo de limón o naranja. Las
tetraciclinas forman complejos (quelatos) en presencia de productos lácteos
disminuyendo su absorción. Bebidas y alimentos ricos en tanino (té, café, vinos)
favorecen la precipitación de las fenotiazinas.
c) Distribución: déficit de proteínas plasmáticas por una alimentación inadecuada
(hipoproteinemia de la desnutrición), por lo que aumenta el fármaco libre y el efecto del
fármaco. Competencia por la unión a las proteínas plasmáticas como ocurre entre la
aspirina y el ácido fólico, lo que facilita la eliminación de la aspirina.
d) Metabolismo: algunos alimentos aportan sustratos necesarios para las reacciones
de conjugación, otros provocan inducción o inhibición de sistemas enzimáticos, como
alfalfa, repollo y coliflor que estimulan el sistema oxidativo hepático. La ingesta de una
dieta rica en proteínas favorece el metabolismo hepático de los fármacos.
e) Excreción: el principal factor que puede modificar la excreción es el pH de la orina,
y se sabe que algunos alimentos, como la carne, los quesos o los pasteles, son
capaces de acidificar la orina, mientras que la leche, las verduras y las legumbres, son
alcalinizantes (es el residuo mineral y no el alimento per se el responsable del cambio
del pH).

Interacciones farmacodinámicas
Los alimentos son potencialmente capaces de interferir en la capacidad terapéutica del
fármaco. A pesar de no ser frecuentes, sus resultados pueden dar lugar a una
potenciación o una disminución del efecto terapéutico. Ciertos alimentos pueden
ejercer un efecto terapéutico similar al de determinados fármacos, como la ciruela que
es laxante (sinergismo). En otros casos los alimentos pueden provocar efectos no
deseados, como los que poseen un alto contenido en vitamina K (espinacas, repollo y
otros vegetales, que aumentan la síntesis de protrombina) que antagonizan el efecto de
la warfarina. Algunos alimentos potencian la acción de ciertos fármacos, como por
ejemplo, la ingestión de grandes cantidades de cebolla que puede potenciar el efecto
de los anticoagulantes debido a su actividad fibrinolítica.

127
La ingestión de bebidas alcohólicas (alcohol etílico) potencia los efectos de numerosos
depresores del sistema nervioso central (analgésicos, anticonvulsivantes, hipnóticos,
sedantes, antidepresivos, antihistamínicos, etc.), así como el efecto lesivo de diversos
fármacos sobre la mucosa gastrointestinal (antiinflamatorios no esteroideos).

Hay que tener en cuenta también que cualquier medicamento que esté tomando el
paciente puede interferir en el resultado de ciertas pruebas de laboratorio, pudiendo dar
falsos positivos o falsos negativos. Ejemplo: los diuréticos tiacídicos aumentan los
niveles de glucosa en sangre, la furosemida altera los niveles de potasio, la
cuantificación de la creatinina por un método colorimétrico puede verse alterada por
fármacos que produzcan cambios en la coloración de la orina como nitrofurantoína,
rifampicina, etc.

Acciones de los medicamentos sobre los nutrientes

Los fármacos también pueden afectar el estado nutricional del individuo a través de la
alteración de los procesos de absorción, metabolismo y excreción de nutrientes y, de
esta forma, modificar el estado nutricional del individuo. Se han planteado varios
mecanismos de interacción, de los cuales se describen entre otros:
1. Fármacos que actúan sobre el sistema digestivo modificando el pH, las
secreciones gastrointestinales, motilidad o flora bacteriana, entre otros, que
alteran la absorción de nutrientes (síndrome de malabsorción).
2. Fármacos que alteran el apetito o la función gastrointestinal, provocando
vómitos o diarreas.
3. Fármacos que lesionan la mucosa gastrointestinal, dificultando la absorción de
nutrientes.
4. Fármacos que modifican la utilización de nutrientes como los anticoagulantes y
los antineoplásicos.
5. Fármacos que favorecen la eliminación de minerales, como los diuréticos.
6. Inhibición competitiva del mecanismo de absorción de nutrientes o formación de
quelatos insolubles.
7. Fármacos que destruyen las microvellosidades intestinales, lo que provoca
inhibición de sistemas enzimáticos requeridos para la absorción de nutrientes,
como la colchicina.

RITMOS BIOLÓGICOS
Todas las formas de vida se caracterizan por la periodicidad en algunas de sus
funciones y actividades biológicas. Dichas actividades sometidas a ritmos son
denominadas también relojes biológicos o ritmos circadianos.

Entre las funciones orgánicas que se rigen por un ritmo circadiano están la secreción
de hormonas corticosuprarrenales y gonadotropinas, la presión arterial, la función
digestiva, función renal, metabolismo hepático, ciclo sueño-vigilia, temperatura, etc.

Desde el punto de vista farmacológico, tanto la efectividad como la toxicidad de los

medicamentos muestran un ritmo circadiano. Ejemplos:

128
  La variación en la producción de jugo gástrico y la actividad enzimática
intestinal modifican el patrón de absorción de los fármacos y en consecuencia
la cantidad de fármaco en el sitio de acción.
 El metabolismo hepático de los fármacos varía durante las 24 horas. Las
oxidasas muestran una actividad marcadamente mayor a las 2 a.m. que a las 2
p.m.
 La excreción renal de salicilatos y sulfonamidas es más baja en la mañana,
probablemente influenciada por el pH urinario, el cuál es más ácido en esas
horas, favoreciendo así la reabsorción tubular.
 La administración de fármacos antineoplásicos, siguiendo el ritmo circadiano
tisular de la síntesis de ADN ha permitido obtener un mejor efecto terapéutico
con un mínimo de efectos tóxicos, como es el caso de la citarabina.

Los fármacos pueden actuar sobre los ritmos biológicos modificándolos, por ejemplo,
los anticonceptivos hormonales sobre el ciclo menstrual, por lo que es importante
buscar una sincronización del efecto de un fármaco determinado con el ritmo
circadiano.

Teresita Rodríguez de Peñaloza.

Médico especialista en Medicina de Familia y Toxicología Médica.
Profesor Asociado. Unidad de Farmacología.
Departamento de Farmacología y Toxicología. Facultad de Medicina.
Universidad de Los Andes. Mérida. Venezuela.
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