Capítulo 15

INTOXICACIÓN AGUDA POR

NEUROLÉPTICOS
Palomar M, Souto J.

1.- inTRoDUcciÓn gonizar las acciones de la dopamina, lo que se

acepta (aunque con controversia) como mecanis-
Los neurolépticos (antipsicóticos o tranquili- mo de acción más importante para explicar la
zantes mayores), constituyen el principal trata- mayoría de sus efectos sobre el SNC.
miento de la esquizofrenia, la fase maníaca de
los trastornos bipolares y las alteraciones de la La intoxicación puede producirse tras la ad-
conducta, desde su introducción en clínica a mi- ministración de dosis terapéuticas o bien por so-
tad de la década de 1950. Poseen además otras bredosis accidental o con fines autolíticos. Aunque
propiedades que pueden ser útiles, como su efec- los casos mortales asociados al uso terapéutico o
to antiemético, antihistamínico y la capacidad de sobredosis son poco frecuentes, sus efectos tóxicos
potenciar a los analgésicos, sedantes y anestési- sí lo son y pueden manifestarse como síndrome
cos generales. Comparten la capacidad de anta- anticolinérgico, síndrome extrapiramidal, síndro-

189
Toxicología Clínica _________________________________________________________________________

me neuroléptico maligno, alteraciones del sistema 3.- claSiFicaciÓn Y

nervioso central y depresión cardiovascular. MEcaniSMo DE acciÓn

2.- EPiDEMiología Tienen acción diencefálica y se caracterizan,

además, por su discreto efecto antiemético y por
Las intoxicaciones agudas por neurolépticos re- provocar reacciones extrapiramidales. Su acción
presentan alrededor de un 4-5% de las atendidas en específica es el bloqueo de los receptores, sobre
los Servicios de Urgencias y pueden alcanzar hasta todo los D-1 y D-2, por tanto se comportan como
el 18% de las que requieren ingreso en UCI. En un antagonistas noradrenérgicos y dopaminérgicos.
estudio multicéntrico realizado en los Servicio de Me-
dicina Intensiva de nuestro país entre los años 2001- Los efectos anticolinérgicos son responsables
2005 se controlaron 300 pacientes que ingresaron en de la taquicardia, sequedad de mucosas, etc.,
UCI por intoxicación aguda, estando implicados un mientras que el bloqueo α-adrenérgico genera
total de 599 tóxicos. De ellos 41 eran neurolépticos hipotensión y miosis.
(7%). Podemos observar en la Figura 1 la distribución
por frecuencias de los agentes implicados con más Los neurolépticos clásicamente se clasifica-
frecuencia en los casos que se documentó la etiología ban en típicos o clásicos y atípicos o nuevos; ac-
. La mayoría de los pacientes intoxicados con antip-
(1)
tualmente se usa la clasificación que se detalla en
sicóticos están recibiendo esta medicación. la Tabla 1.

TABLA I
CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROLÉPTICOS

FEnoTiaZinaS
Derivados alifáticos clorpromazina, promazina, prometazina
Derivados piperidínicos metopimazina, tioridazina, pipotiazina
Derivados piperazínicos fluflenazina, tioproperazina, clorperazina
BUTiRoFEnonaS
haloperidol, droperidol, moperona
TioxanTinaS
clopentixol, flupentixol, tiotixano, clorprotixano, zuclopentixol
anÁlogoS DE laS FEnoTiaZinaS
clotiapina, clozapina, olanzapina, oxipendilo
oTRoS anTagoniSTaS DoPaMinÉRgicoS
metoclopramida, sulpiride, pimozide, tiopride, reserpina, tetrabenazina
nEURolÉPTicoS aTíPicoS
risperidona, remoxipiride

190
__________________________________________________________________________________________________ M. Palomar y J. Santo

Los neurolépticos clásicos o típicos (fenotia- clozapina y olanzapina han demostrado su efi-
zinas, butirofenonas, tioxantinas) bloquean di- cacia antipsicótica en pacientes refractarios a los
ferentes tipos de receptores, lo que condiciona neurolépticos clásicos.
tanto su acción terapéutica como sus efectos se-
cundarios: el bloqueo de receptores dopaminér- 4.- FaRMacocinÉTica
gicos de la vía nigro-estriada da lugar a aparición
de cuadros extrapiramidales; el bloqueo dopa- Muchos de estos fármacos se absorben de ma-
minérgico vía tubero-hipofisaria puede causar nera irregular en el tracto gastrointestinal (40-
galactorrea; el bloqueo dopaminérgico a nivel 80%), alcanzando el pico sérico a las 2-4 horas.
bulbar efecto antiemético; el efecto bloqueante Se fijan en un 90-99% a las proteínas plasmáti-
α-adrenérgico central y periférico, hipotensión cas. Tienen un volumen de distribución de 10-20
ortostática; el efecto anticolinérgico central y L/Kg debido a su liposolubilidad. Presentan un
periférico: menor incidencia efectos extrapira- tiempo de semivida de 16-30 horas. Son meta-
midales, sequedad boca, atonía gastrointestinal, bolizados por el hígado y una pequeña cantidad
confusión mental y finalmente el bloqueo de re- es excretada casi sin cambios por el riñón y por
ceptores histaminérgicos (H1) produce sedación. las heces. Su paso por el hígado puede producir
metabolitos activos (como la mesodirazina, que
Los neurolépticos considerados nuevos o es un metabolito activo resultante de la tioridazi-
atípicos (análogos de las fenotiazinas, metoclo- na). En situaciones de insuficiencia renal puede
pramida, sulpiride, reserpina, risperidona, re- aumentar la toxicidad de estos fármacos por au-
moxopiride) pretenden incrementar la eficacia y mento de los niveles plasmáticos.
eficiencia de los clásicos, actuar sobre los sínto-
mas negativos de la esquizofrenia y disminuir los 5.- DoSiS TÓxica
efectos secundarios de los neurolépticos clásicos,
principalmente los extrapiramidales. Los neuro- La dosis diaria puede oscilar entre 200-2.000
lépticos atípicos actúan bloqueando receptores mg, con una dosis tóxica variable entre 15-150
específicos DA del área mesolímbica (sulpiride, mg/Kg, dependiendo del neuroléptico.
olanzapina, clozapina, risperidona) y algunos de
ellos también son capaces de bloquear recepto- Con dosis terapéuticas pueden presentarse
res 5-HT2A (clozapina, olanzapina, risperidona) síntomas extrapiramidales, anticolinérgicos e
. Este segundo mecanismo de acción es res-
(2,3)
hipotensión.
ponsable de la reducción o ausencia de efectos
extrapiramidales, así como, de la mayor eficacia 6.- clínica
para controlar la sintomatología negativa de la
esquizofrenia observada con estos tres fármacos. Dado que los neurolépticos son fármacos de
Por otra parte, la clozapina tiene un importan- lenta absorción la aparición de los síntomas pue-
te efecto anticolinérgico y es bloqueante de los de estar retardada. Producen una disminución
adrenoceptores-alfa y de los receptores H1. La del nivel de conciencia, con ausencia de depre-

191
Toxicología Clínica__________________________________________________________________________

sión respiratoria, alteraciones del ritmo cardíaco, - Acatisia. Imposibilidad para mantenerse
conservación del tono muscular y reflejos, o bien, de pie o sentado, intranquilidad. Son mo-
hipertonía / hiperreflexia .
(4,5)
vimientos no intencionados, temblor y mo-
vimientos mioclónicos bruscos, sobre todo
Cambios electrocardiográficos: son frecuen- de las extremidades inferiores.
tes en la intoxicación aguda, en forma de taqui-
cardia sinusal y trastornos de la repolarización - Parkinsonismo. Rigidez motora con bradi-
(alargamiento del QT, que puede degenerar en cinesia, temblor en reposo e inestabilidad
Torsade de Pointes). La tioridazina puede pro- postural. El temblor se produce de forma
ducir bradicardia, trastornos de la conducción característica a nivel de antebrazos y ma-
intraventricular y con menos frecuencia Torsades nos, está presente en reposo y empeora con
de Pointes y riesgo de parada cardíaca .
(6,7)
la agitación o la excitación, desaparece con
el sueño.
Signos anticolinérgicos: son muy frecuentes
en la intoxicación aguda, aunque no siempre - Las fasciculaciones y mioclonías son fre-
están presentes, generalmente son: midriasis, cuentes con el uso de tioridazina. Tras la
sequedad de boca, hipoperistaltismo, retención recuperación del nivel de consciencia, son
urinaria, febrícula o taquicardia sinusal. frecuentes los temblores, mioclonías y di-
sartria de 3-4 días de duración.
Bloqueo α-adrenérgico: produce hipotensión
y miosis. Síndrome neuroléptico maligno: debe sos-
pecharse siempre ante la presencia de dismi-
Rabdomiolisis: frecuentemente producida nución del nivel de consciencia, rigidez mus-
por fenotiazinas. cular, hipertermia > 40ºC o rabdomiolisis. Se
trata de una complicación grave de la intoxica-
Signos extrapiramidales: estos signos son fre- ción aguda por fármacos antipsicóticos como
cuentemente signos secundarios al uso crónico los neurolépticos (los más frecuentes haloperi-
de neurolépticos, no se suelen observar en la in- dol, fenotiazinas, butirofenonas y tioxantinas)
toxicación aguda (8,9). (10)
, IMAO´s, simpaticomiméticos o succinilco-
lina. El cuadro se caracteriza por la tétrada de
- Reacción distónica aguda. Se caracteriza rigidez muscular, hipertermia, alteración del
por presentar un inicio agudo, intermi- estado mental similar a la catatonia y disfun-
tente y repetitivo. Aunque estas reacciones ción autonómica. Los criterios diagnósticos se
no son mortales, en el caso de afectar a los encuentran en la Tabla 2 (11)
. La temperatura
músculos de la lengua, mandíbula, cuello y acostumbra a oscilar entre 38,5º-42ºC, aunque
tórax pueden comprometer las vías aéreas puede no estar presente (10)
. Otros signos son
superiores. Responde rápidamente a la ad- temblor, sialorrea, bradicinesia, distonía, co-
ministración de fármacos colinérgicos. rea, trismus, opistótonos y disfagia. La altera-

192
__________________________________________________________________________________________________ M. Palomar y J. Santo

TABLA II
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO

1. Tratamiento con neurolépticos entre el inicio y el 7º día.

2. Hipertermia ≥ 38ºC
3. Rigidez muscular
4. Cinco de los siguientes:
a. Alteración del estado mental
b. Taquicardia
c. Hipertensión o hipotensión arterial
d. Diaforesis o sialorrea
e. Disartria o disfagia
f. Temblor
g. Incontinencia urinaria
h. Aumento de las CK o mioglobinuria
i. Acidosis metabólica
j. Leucocitosis
5. Ausencia de otras drogas inductoras o patología neuropsiquiátrica o sistémica

ción del estado mental puede variar desde con- encefalitis, tirotoxicosis, catatonía letal, hiperter-
fusión y agitación a letargia, estupor y coma. mia maligna y reacciones extrapiramidales (11).
Las manifestaciones autonómicas son en forma
de taquicardia, inestabilidad hemodinámica, Se estima una mortalidad del 20-30% según
taquipnea, incontinencia urinaria, diaforesis y las series. La muerte suele acontecer tres días
parada cardíaca. después del inicio del cuadro, siendo la insufi-
ciencia respiratoria, colapso cardiovascular, insu-
La complicación más frecuente de esta ficiencia renal, arritmias y tromboembolismo las
patología es la rabdomiolisis resultante de la principales causas de muerte.
rigidez muscular. Otras complicaciones son
el embolismo pulmonar, edema de pulmón, Otros efectos secundarios descritos son; en
SDRA, sepsis, CID, IAM, neuropatía periféri- el caso del sulpiride puede producir galactorrea.
ca y muerte (12,13)
. Puede aparecer también íleo La clozapina puede generar hipertermia malig-
paralítico e incluso enterocolitis necrotizante, na, leucopenia, agranulocitosis y su utilización se
asociado al efecto anticolinérgico que poseen debe restringir a enfermos que no responden o
los neurolépticos (10)
. no toleran otros neurolépticos. La risperidona
puede causar hipotensión ortostática, secreción
El diagnóstico diferencial debe incluir cau- de prolactina, agitación, cefaleas, vértigos, nau-
sas de fiebre, leucocitosis y rigidez como sepsis, seas, taquicardia.

193
Toxicología Clínica _________________________________________________________________________

7.- DiagnÓSTico uso de bicarbonato son hipopotasemia, hiper-

natremia, edema de pulmón y edema cerebral.
El diagnóstico en la intoxicación aguda por En el caso de bloqueo aurículo-ventricular de
neurolépticos es clínico, basado principalmente 1er grado se mantendrá al paciente bajo obser-
en la historia clínica y los antecedentes psiquiá- vación, si progresa a 2º o 3er grado se procede-
tricos. El análisis toxicológico en suero y orina rá a alcalinización, seguido de isoprenalina y/o
mediante cromatografía o inmunoanálisis pue- marcapasos si no existe respuesta. La presencia
den servirnos para detectar el fármaco, aunque de aplanamiento o inversión de la onda T es un
los análisis cuantitativos no son de utilidad y no hallazgo muy frecuente que refleja la impreg-
se practican de manera rutinaria en los laborato- nación farmacológica del miocardio y que no
rios de urgencias. debe tratarse. Ante la presencia de taquicardia
ventricular es obligatorio establecer el diagnósti-
8.- TRaTaMiEnTo co diferencial con la taquicardia sinusal de QRS
ancho. El tratamiento es la alcalinización del
A los pacientes con historia de ingesta eleva- medio, asociado a lidocaína o cardioversión eléc-
da de neurolépticos se les debe realizar control trica en el caso inestabilidad hemodinámica. La
de las constantes vitales, temperatura, electrocar- Torsade de Pointes se tratará con atropina, iso-
diograma, equilibrio ácido-base y niveles séricos proterenol y/o marcapasos de alta frecuencia. En
de CK. algunos casos se ha visto respuesta al sulfato de
magnesio 1,5-3 mg iv. La evolución a bradicardia
Se realizará vaciado gástrico tras la ingesta de ventricular es un signo de mal pronóstico, con
dosis elevadas en un intervalo de tiempo < 4-6 mala respuesta al tratamiento médico. En estos
h y se administrará carbón activado como alter- casos podría estar indicado de manera temporal
nativa o complemento al vaciado, en monodosis el uso de balón de contrapulsación y finalmente
de 25 - 50 g. El elevado volumen de distribución en los casos de parada cardíaca son mandatorias
y unión a proteínas plasmáticas hacen que la he- las maniobras de RCP prolongadas, junto con
modiálisis y la diuresis forzadas sean inefectivas. una perfusión rápida de bicarbonato.

No existe antídoto específico. La hipotensión arterial es el signo más co-

mún de cardiotoxicidad y suele responder a
En el tratamiento de las alteraciones ECG la maniobras de Trendelenburg y fluidoterapia.
quinidina, procainamida y disopiramida están Los vasopresores de elección son los agonistas
contraindicadas. Si el paciente presenta QRS α-adrenérgicos (noradrenalina).
ancho se realizará alcalinización y sodificación
mediante bicarbonato 1/6 M 500 ml /6 h hasta El síndrome anticolinérgico es frecuente con
que, orientativamente, el pH > 7,55, Na > 150
+
el uso de fenotiazinas. En caso de agitación o de-
mmol/L, PVC > 15 cmH2O o aparezcan signos lirio, puede usarse en diazepam 5-10 mg iv lento
de hiperhidratación. Los efectos secundarios del o fisoestigmina 2 mg iv lento. La fisoestigmina

194
__________________________________________________________________________________________________ M. Palomar y J. Santo

debe usarse en casos de afectación grave de SNC El síndrome neuroléptico maligno constituye
dados los importantes efectos secundarios (hipo- una emergencia médica y requiere monitoriza-
tensión arterial, bradicardia, convulsiones). ción y cuidados intensivos. Se inicia con la re-
tirada inmediata de fármacos antipsicóticos, así
Para la hipertermia maligna, el dantroleno como litio y fármacos anticolinérgicos. Es ne-
debe ser administrado a dosis iniciales de 2,5 cesario también el tratamiento sintomático con
mg/Kg hasta un máximo de 10 mg/kg. La dosis antipiréticos y enfriamiento superficial, lavado,
de mantenimiento es de 2,5 mg/Kg/6 h hasta la gástrico con agua fría, rehidratación y medidas
desaparición de los síntomas. Debe monitori- para mantener la estabilidad hemodinámica (14).
zarse los gases arteriales, electrolitos y niveles
de CK. Por vía oral el 70% del dantroleno es Debe controlarse el potasio sérico. Oxige-
absorbido. noterapia aún en ausencia de hipoxemia grave.
Bicarbonato sódico para el control de la acidosis
Si el paciente presenta convulsiones; las ben- grave y prevenir la insuficiencia renal por rabdo-
zodiacepinas y la fenitoína son los fármacos de miolisis. Debe administrarse dantrolene sódico
elección. La loxapina produce en particular con- (Dantrium®), 1 mg/Kg./6 h y en casos graves has-
vulsiones prolongadas y recurrentes. Debe con- ta 2,5 mg/Kg./6 h. En casos de hipertermia ma-
trolarse la mioglobina en orina y los niveles de ligna la dosis utilizada es de hasta 10 mg/Kg./6
CK plasmáticos en todos los pacientes que pre- h. Durante la perfusión del fármaco éste debe
senten rigidez muscular o convulsiones. estar protegido de la luz solar. La administración
del datrolene se asocia con el uso de bromocrip-
Reacciones distónicas agudas se tratarán con tina (Parlodel®) a 5 mg/8 h por vía digestiva .
(15)

difenhidramida iv o el mesilato de benzatropina Puede usarse también amantadita 100 mg/8 h en

que mejoran los síntomas en 5 y 15 minutos res- lugar de bromocriptina. Debe considerarse tam-
pectivamente. Presentan como efecto secundario bién como alternativa la terapia electroconvul-
moderada sedación. siva . La recuperación suele producirse entre
(16)

dos y tres semanas.

No hay fármacos efectivos y seguros a largo
plazo para el tratamiento de la discinesia tardía. En función de las series, la mortalidad de los
pacientes intoxicados por neurolépticos puede
La acatisia y síndrome Parkinson-like reque- alcanzar el 20-30%. La muerte suele acontecer
rirán propranolol 20-50 mg/día que puede ser tres días después del inicio del cuadro, siendo la
efectivo para reducir la hiperreactividad moto- insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular,
ra resultante de la ingesta de haloperidol. Estas insuficiencia renal, arritmias y tromboembolis-
drogas deben ser utilizadas con precaución en mo las principales causas de muerte.
pacientes con hipertrofia prostática, retención
urinaria, glaucoma, taquicardia, miastenia gra-
vis, trastornos respiratorios y embarazo.

195
Toxicología Clínica__________________________________________________________________________

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196
Capítulo 16

INTOXICACIÓN POR LITIO

Palomar M, Socias A.

1.- inTRoDUcciÓn EEUU 5474 consultas relacionadas con toxici-

dad por litio. De estas 4283 requirieron tra-
El litio fue descubierto por Afwerdson en tamiento médico, 286 fueron intoxicaciones
Suecia en 1817. A lo largo de la historia ha sido graves y 9 fallecieron (2).
utilizado para el tratamiento de diversas pa-
tologías. En el siglo XIX se utilizó para el tra- En nuestro medio, un estudio multicéntrico
tamiento de la artritis gotosa y posteriormente que engloba 300 pacientes intoxicados ingresa-
como profilaxis de la depresión, antiepiléptico dos en UCI entre 2002 y 2005 se diagnosticaron
e hipnótico. En los años 40 se prescribía como 18 intoxicaciones por litio (6% del total) falle-
sustituto de la sal común en pacientes con insu- ciendo 3 pacientes (3).
ficiencia cardíaca, lo que dio lugar a múltiples
intoxicaciones, en ocasiones mortales. 3.- MEcaniSMo DE acciÓn

Su efecto antimaníaco, descrito por Cade en Tres mecanismos principales son los que se
1949, que observó que al solubilizar los uratos pueden producir intoxicación por litio:
urinarios de pacientes con trastornos mentales
para inyectarlos en animales de laboratorio, es- 1. Ingesta aguda de dosis altas en pacientes
tos presentaban un letargo especial cuando reci- que no están en tratamiento con litio.
bían litio .
(1)

2. Ingesta aguda de dosis altas en pacientes

El litio es el más ligero de los metales alcalinos en tratamiento crónico.
con un número atómico de 3. Su peso molecular
es de 42 Daltons. Su forma farmacológicamente 3. Aumento de los niveles séricos en pacientes
activa es el ión Li+. Se desconoce su función en el que toman litio de forma crónica.
organismo, pero de forma fisiológica se halla en
concentraciones 10-40 µg/l. Las sobredosis agudas suelen deberse a inten-
tos de autolisis en personas cercanas a pacientes
2.- EPiDEMiología que toman litio o en pacientes con patología psi-
quiátrica en tratamiento crónico con este fárma-
Según el informe anual de 2004 del Toxic co. Las intoxicaciones crónicas pueden deberse a
Exposure Surveillance System; registró en la modificación de la dosis de litio o a la modifi-

197
Toxicología Clínica _________________________________________________________________________

cación de sus niveles séricos por interacción con ancianos con ingesta aguda y alcanzando las 60 h
otros fármacos o por aparición de alteraciones en aquellos pacientes que han recibido tratamiento
hidroelectrolíticas. con litio durante más de un año (5).

Las más frecuentes son las intoxicaciones La eliminación del litio es predominante-
crónicas seguidas por las sobredosis agudas en mente urinaria, el 95% se excreta de forma in-
pacientes psiquiátricos en tratamiento crónico. alterada en orina y el 5% restante en saliva, su-
dor, heces y leche materna. Debido a su falta de
4.- FaRMacocinÉTica unión a proteínas plasmáticas pasa libremente al
filtrado glomerular. El 80% del litio excretado es
Es un fármaco de administración oral, que se reabsorbido, principalmente a nivel del túbulo
halla disponible en nuestro medio en forma de renal proximal y menormente en el asa de Henle
carbonato de litio. Su absorción digestiva se pro- y en el túbulo colector, siguiendo aquí también
duce entre 1 y 2 horas postingesta, alcanzándose los mecanismos de transporte del sodio. Esto
el pico sérico máximo a las 2-4 horas en prepa- hace que los niveles de litio se alteren fácilmente
rados de liberación rápida y entre 6 y 12 horas si hay alteraciones del filtrado glomerular o del
en los de liberación lenta. Su biodisponibilidad metabolismo del sodio.
es elevada, rondando el 100%. Presenta un volu-
men de distribución similar al del agua corporal 5.- DoSiS TÓxica
(0,7-0,9 l/Kg), sin unión a proteínas plasmáticas.
Se trata de un fármaco con un rango tera-
Su difusión a través de las membranas ce- péutico muy estrecho, que oscila entre 0,7 y 1,2
lulares se produce de forma lenta ya que el mEq/l. Son tóxicos niveles por encima de 1,6
transporte transmembrana del litio, de forma mEq /l. La dosis máxima de carbonato de litio
bidireccional, se lleva a cabo mediante siste- recomendada es de 1800 mg/d. El hecho de te-
mas de transporte activo. El mecanismo más ner un rango terapéutico tan estrecho hace que
habitual es la sustitución del ión Na por el
+
75-90% de los pacientes que reciben litio presen-
ión Li en su unión a las diferentes proteínas
+
ten algún tipo de toxicidad.
de transporte. Su afinidad por los diferentes
transportadores es variable, dependiendo del 6.- FacToRES
tejido en que se encuentra (4)
. FaVoREcEDoRES

Debido a la complejidad de su transporte en Cualquier factor que altere el filtrado glo-

los diferentes compartimentos, el litio presenta ca- merular o el metabolismo del sodio puede alte-
racterísticas farmacocinéticas variables en función rar los niveles plasmáticos de litio. Entre estos
de la duración del tratamiento. Así, en adultos con encontramos las alteraciones de la función renal,
ingesta aguda la vida media plasmática se sitúa en fármacos y circunstancias como el ejercicio físico
torno a las 24 h, llegando a las 36 h en pacientes intenso, la deshidratación, etc.

198
__________________________________________________________________________________________________ M. Palomar y A. Socias

El efecto adverso más frecuente en los pa- ficiencia renal, pero esta cifra aumentaba al 12%
cientes que reciben tratamiento con litio es la en los que la duración del tratamiento alcanza-
aparición de diabetes insípida nefrogénica, que ba los 19 años (6). La insuficiencia renal inducida
afecta entre 20-70% de los pacientes; producién- por litio progresa lentamente y suele ser poco
dose una depleción de volumen que genera au- importante, aunque en algunos casos puede evo-
mento de la reabsorción de litio a nivel del túbu- lucionar a insuficiencia renal terminal y llegar a
lo renal aumentando sus niveles. requerir diálisis.

Otro efecto adverso menos frecuente es el Todas aquellas circunstancias que favorez-
desarrollo de insuficiencia renal en pacientes can la pérdida de agua o sodio pueden alterar
con tratamientos a largo plazo. En los estudios la litemia (Tabla 1). Los pacientes ancianos son
recientes en los que se han practicado biopsias más proclives a presentar toxicidad por litio
renales (6)
, se ha confirmado el desarrollo de por la disminución del volumen de distribu-
nefritis intersticial en los pacientes que reciben ción a consecuencia de la disminución del agua
tratamiento crónico con litio. En estos pacientes corporal total y de la disminución fisiológica
se produce una disminución en el filtrado glo- del filtrado glomerular; además, son pacientes
merular que se correlaciona con la duración del que frecuentemente presentan comorbilidad
tratamiento con litio. El 4% de los pacientes que y fármacos que pueden alterar los niveles de
tomaron litio durante 6,5 años presentaban insu- litio.

TABLA I
FACTORES QUE FAVORECEN LA INTOXICACIÓN POR LITIO

Vómitos Ayuno
Diabetes mellitus
Diarreas Aumento reciente de dosis
Síndrome nefrótico
Dieta hiposódica Insuficiencia renal
Edad avanzada
Hipertermia Insuficiencia cardíaca
Fármacos
Dietas de adelgazamiento Diabetes insípida

199
Toxicología Clínica__________________________________________________________________________

TABLA II
FÁRMACOS QUE ALTERAN LOS NIVELES DE LITIO

Fármaco Efecto sobre la litemia

DIURÉTICOS
Tiazidas Aumenta
Diuréticos de asa Leve aumento
Inhibidores de la anhidrasa carbónica Disminuye
Diuréticos osmóticos Disminuye
Ahorradores de K+ Disminuye
METILXANTINAS Disminuye
IECA Aumenta
ARA - II Aumenta
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Indometacina Aumenta
Ibuprofeno Aumenta
Ácido mefenámico Aumenta
Naproxeno Aumenta
Sulindac Sin efecto
Aspirina Sin efecto
INHIBIDORES COX-2 Aumenta

Existen múltiples fármacos que pueden alte- aumentar la excreción de litio en pacientes in-
rar los niveles de litio (Tabla 2) . El grupo más
(4, 7)
toxicados, la mayoría de trabajos publicados no
importante lo constituyen los diuréticos, que ten- evidencian ningún efecto sobre la concentración
drán efectos variables en función de su mecanis- de litio tras el inicio de diuréticos de asa. A pesar
mo de acción y de su efecto sobre la reabsorción de ello se han descrito casos de toxicidad por li-
de sodio. Los que tienen un efecto más potente tio asociada a su uso (8).
son las tiazidas, que aunque inicialmente provo-
can un aumento en la natriuresis y por tanto de Los inhibidores del enzima conversor de la
la excreción de litio, provocan una elevación de angiotensina producen aumento de los niveles
la litemia al ponerse en marcha un mecanismo de litio posiblemente por deplección de sodio,
compensador que aumenta su reabsorción. aunque su mecanismo de acción no está claro.

Existe controversia en cuanto al efecto de la Los antiinflamatorios no esteroideos también

furosemida, aunque inicialmente se utilizó para incrementan los niveles de litio. Este efecto se

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produce por un mecanismo desconocido y es va- Además de la sintomatología neurológica

riable para cada fármaco dentro de este grupo, y cardiaca la intoxicación por litio frecuen-
ya que no todos afectan a la litemia del mismo temente se asocia a clínica inespecífica como
modo. anorexia, náuseas y vómitos, diarreas, dolor
abdominal, fiebre y leucocitosis, lo que muchas
Se ha descrito un aumento de la toxicidad veces retrasa su diagnóstico al atribuirse la clí-
por litio en pacientes que reciben antagonistas nica a otra patología.
de los canales del calcio no dihidropiridínicos
que cursa con clínica similar a la intoxicación por Aunque la correspondencia entre los niveles de
litio pero sin cambios sus niveles séricos. litio en sangre y la clínica depende del tiempo de
exposición al fármaco, de forma general, podemos
7.- clínica afirmar que en las intoxicaciones agudas niveles
de litio mayores a 3-4 mEq/l se asocian con clíni-
La manifestación clínica más frecuente de la ca grave. En el caso de intoxicaciones crónicas, la
intoxicación por litio es la afectación neurológi- presencia de concentraciones entre 1,5-2 mEq/l se
ca, seguida de la aparición de alteraciones elec- suele asociar con clínica leve, entre 2 y 2,5 mEq/l
trocardiográficas. con clínica de gravedad moderada y con litemias
> 2,5 mEq/l suele aparecer sintomatología grave.
Debido a su estrecho rango terapéutico, al
inicio del tratamiento alrededor de 30-40% de 8.- DiagnÓSTico
los pacientes presentan clínica de intoxicación
leve. Esta consiste en apatía, letargia, debilidad, El diagnóstico de intoxicación por litio se
temblor fino, náuseas, vómitos y diarreas. Este hará en base a la presencia de clínica compatible
cuadro suele revertir disminuyendo la dosis de y a los niveles de litio en sangre. Se considerará
litio. intoxicado todo paciente con clínica neurológica
y litemia mayor de 1,2 mEq/l o con litemia mayor
En la intoxicación moderada encontramos de 1,6 mEq/l independientemente de la clínica.
confusión, disartria, ataxia, nistagmo y mioclo-
nias. Aparecen cambios electrocardiográficos La gravedad de la clínica no siempre se corre-
inespecíficos, como alargamiento del intervalo laciona con la litemia. En el caso de intoxicacio-
QT y aplanamiento o inversión de la onda T. nes crónicas pueden producirse cuadros graves
con litemias no demasiado elevadas, mientras
En intoxicaciones graves aparece disminu- que en el caso de intoxicaciones agudas pueden
ción del nivel de conciencia, hiperreflexia, con- encontrarse litemias muy elevadas en pacientes
vulsiones, arritmias graves que pueden cursar prácticamente asintomáticos.
con síncope e insuficiencia renal, produciendo
un cuadro muy grave que puede conducir a la Por dicho motivo se ha postulado que la de-
muerte del paciente. terminación del litio intraeritrocitario refleja

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mejor los niveles intracerebrales de litio, pero fica que apoye su utilidad (11). El carbón activado
esta técnica no se utiliza rutinariamente. Existen no adsorbe el litio. El empleo de lavado intesti-
trabajos preliminares que postulan la posible uti- nal con polietilenglicol, en las ingestas masivas
lidad de la resonancia magnética para determi- de preparados de liberación retardada de litio,
nar la concentración de litio a nivel cerebral (9). podría disminuir la absorción digestiva de litio y
por lo tanto sus niveles plasmáticos, aunque es-
9.- gRaVEDaD tos datos se derivan de un único trabajo llevado
a cabo con diez voluntarios sanos y serían nece-
La gravedad del cuadro depende del tipo de sarios más trabajos para recomendar su uso de
intoxicación y de los niveles séricos. La intoxica- forma rutinaria (12). La administración de resinas
ción crónica es más grave que la aguda debido a de intercambio iónico se ha demostrado eficaz
que los niveles intracelulares del fármaco son más para la reducción de litemia en animales de ex-
altos. Esto hace que en la intoxicación crónica o en perimentación y en voluntarios sanos aunque to-
la intoxicación aguda en pacientes en tratamien- davía no queda clara su utilidad clínica ya que su
to crónico pueda aparecer clínica grave con nive- uso se asocia con hipokaliemia potencialmente
les plasmáticos relativamente bajos, mientras que grave (13-15).
en las intoxicaciones agudas litemias muy altas no
tienen apenas repercusión clínica inicial, ya que el Aunque en las guías clásicas se recomendaba la
litio tarda alrededor de 24 h en alcanzar niveles es- utilización de diuresis forzada neutra en pacientes
tables es el tejido cerebral. con función renal conservada, intoxicación leve y
niveles entre 1,5 y 2,5 mEq/l, existen trabajos que
10.- TRaTaMiEnTo demuestran que una vez restaurada la normovole-
mia esta técnica no aumenta la excreción de litio,
El tipo de tratamiento dependerá de la gra- pero sí aumenta el riesgo de complicaciones, por
vedad del cuadro y de los niveles séricos. lo que no estaría indicada (16, 17).

Evidentemente la primera medida es sus- El tratamiento de elección en intoxicaciones

pender el fármaco. Una vez que existe clínica graves es la hemodiálisis. Al tratarse de una mo-
de intoxicación esta medida aisladamente no lécula de pequeño tamaño, con un volumen de
es efectiva para el tratamiento, aunque la lite- distribución pequeño y que no se une a proteínas
mia sea baja. Se ha visto que, a pesar de dejar se convierte en el tóxico ideal para la utilización
el fármaco y bajar los niveles de litio, la mayo- de esta técnica. Sin embargo, no existe consen-
ría de los pacientes presentan progresión de la so en cuanto a los criterios que deben cumplirse
clínica (10)
. para aplicar la técnica. En general se establece
que en pacientes con niveles mayores de 3,5
En las ingestas masivas o preparados de li- mEq/l o clínica neurológica grave y niveles ma-
beración lenta podría estar indicado el uso de yores de 2 mEq/l o con insuficiencia renal se rea-
lavado gástrico, aunque no hay evidencia cientí- lizará hemodiálisis. Debido al lento movimiento

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TABLA III
TASA DE ELIMINACIÓN DE LITIO PARA LAS DIFERENTES TÉCNICAS

RENAL 15-20 ML/MIN

HEMODIÁLISIS 60-100 ML/MIN
DIÁLISIS PERITONEAL 13-15 ML/MIN
HEMODIAFILTRACIÓN CONTINUA 20-25 ML/MIN
HEMODIAFILTRACIÓN CONTINUA DE ALTO VOLUMEN 40-62 ML/MIN

del litio a través de las membranas, se recomien- permite aumentar el clearance de manera que
da la realización de sesiones largas (mínimo se optimiza la eliminación de litio evitando el
de 6 horas) para minimizar el repunte en los rebote de litemia asociado a las técnicas dis-
niveles plasmáticos que se produce unas horas continuas (18,19) (Tabla 3). Por otro lado, no hay
después de terminar la diálisis por paso del que descartar el uso de técnicas continuas con
litio intracelular a la sangre. Por este motivo volúmenes de reposición convencionales ya que
hay que monitorizar los niveles de litio inme- en pacientes que se han recibido litio de for-
diatamente post-diálisis y varias horas después ma crónica, con intoxicaciones graves y diuresis
de finalizada esta. Esto hará que habitualmen- conservada constituyen una buena forma de au-
te deban realizarse varias sesiones de hemo- mentar la excreción de litio evitando el rebote
diálisis para conseguir niveles menores de 1 que se producirá de forma segura en este tipo
mEq/l de forma mantenida. de pacientes. La tabla 4 recoge de forma orien-
tativa las relaciones entre litemia, clínica y tra-
El uso de técnicas continuas de depuración tamiento más adecuado.
extrarrenal en este tipo de intoxicaciones está
empezando a cobrar protagonismo con la apari- 11.- PRonÓSTico
ción de técnicas de alto volumen, que aumentan
la eliminación de litio. Tradicionalmente el uso La mortalidad de la intoxicación por litio
de técnicas continuas se reservaba para aque- oscila entre el 10 y 20%, con una tasa elevada
llos casos en los que no era posible hemodiálisis de secuelas neurológicas. Dichas secuelas com-
discontinua, bien por inestabilidad hemodiná- prenden ataxia, temblor, nistagmus, neuropatía,
mica, bien por falta de disponibilidad de la téc- coreoatetosis, desorientación, pérdida de memo-
nica. Esto era debido a su baja capacidad para ria, síndrome cerebeloso, extrapiramidalismo.
depurar litio de forma rápida, con un clearan- La probabilidad de presentar secuelas se corre-
ce sólo ligeramente superior al conseguido por laciona con el tiempo de exposición a niveles
diuresis espontánea. La aplicación de técnicas elevados de litio y con la existencia de afectación
continuas con flujos altos de líquido de diálisis neurológica previa (20).

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TABLA IV
ACTITUD TERAPÉUTICA EN LA INTOXICACIÓN POR LITIO

Tratamiento
Litemia 1
Clínica Función renal 2
Li previo Terapia de elección
(mmol/l)
> 1 mes
Cl. Cr. ≥ 60 Fluidoterapia
1,3-2,0 Ausente 30 ≤ Cl. Cr. < 60 Si Forzar diuresis
Cl. Cr. < 30 Forzar diuresis 5
Cl. Cr. ≥ 60 Fluidoterapia
1,3-2,4 Ausente 30 ≤ Cl. Cr. < 60 No Forzar diuresis
Cl. Cr. < 30 Forzar diuresis 5
Cl. Cr. ≥ 60 Forzar diuresis
1,3-2,0 Moderada 3 30 ≤ Cl. Cr. < 60 Si Forzar diuresis
Cl. Cr. < 30 Hemodiálisis
Cl. Cr. ≥ 60 Forzar diuresis
1,3-2,4 Moderada 3 30 ≤ Cl. Cr. < 60 No Forzar diuresis
Cl. Cr. < 30 Hemodiálisis
1,3-2,0 Grave Indiferente Indiferente Hemodiálisis
Cl. Cr. ≥ 60 Forzar diuresis
Ausente /
2,1-3,5 30 ≤ Cl. Cr. < 60 Si Hemodiálisis
Moderada 3
Cl. Cr. < 30 Hemodiálisis
Cl. Cr. ≥ 60 Forzar diuresis
Ausente /
2,5-3,5 30 ≤ Cl. Cr. < 60 No Hemodiálisis
Moderada 3
Cl. Cr. < 30 Hemodiálisis
2,1-3,5 Grave 4 Indiferente Indiferente Hemodiálisis
>3,5 Indiferente Indiferente Indiferente Hemodiálisis
1
Rango litemia normal (determinada a las 4 horas de la ingesta): 0,5-1,2 mmol/l.
2
Clearance de Creatinina (Cl. Cr.) en ml/min
Fórmula de Cockcroft y Gault para calcular aproximadament el Cl. Cr. a partir de la cifra de creatinina plasmática (Cr. P.)
(140 – edad en años) x peso (x 0,85 en mujeres) / (Cr. P. en mg/dL x 72)
(140 – edad en años) x peso (x 0,85 en mujeres) / (Cr. P. en μmol/L x 0,81)
3
Temblor, hipertonía, hipotonía, disartria.
4
Mioclonias, fasciculaciones, vértigo, alteración de la conciencia, delirium, convulsiones.
5
Considerar hemodiàlisis en lugar de diuresis forzada según débito urinario en 6 horas, presencia de insuficiencia cardiaca,
alteración hemodinámica, interacciones farmacológicas (diuréticos, IECAs, AINEs, ISRS, etanol, valproico, carbamacepina,
fenitoina, haloperidol, fenelzina, astemizol) estado de hidratación, cuadro febril.

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