Antifúngicos

Clasificación
 Antibióticos
 Polienos:
 Sistémicos: anfotericina
 Tópicos: nistatina y natamicina
 No polienos: griseofluvina
 Azoles:
 Imidazoles: miconazol, ketoconazol
 Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol
 Tópicos: bifonazol, isavuconazol, butoconazol, clotrimazol, etc.
 Pirimidinas fluoradas: flucitosina
 Equinocandinas: caspofungina, micafungina, anidulafungina
 Alilaminas: terbinafina y naftifina
 Otros: yoduro potásico, ciclopirox, tolnaftato

Antibióticos.

ANFOTERICINA B
El fármaco más usado para el tratamiento de las infecciones fúngicas profundas por su potente
actividad y su amplio espectro.
Es un macrólido.
2 formulaciones más importantes: desoxicolato (formulación convencional) y liposomal. Otras:
complejo lipídico y dispersión coloidal.
 Mecanismo de acción: creación de poros en la membrana plasmática del hongo,
alterando así su función. Se une al ergosterol, e interfiere en la permeabilidad y función
osmótica de la barrera: pérdida de iones y otros constituyentes celulares. Muerte celular.
 Espectro de actividad y mecanismos de resistencia:
o Su efecto puede ser -stático o -cida dependiendo de su concentración y de la
sensibilidad del migroorganismo, pero en general se considera fungicida para
hongos y levaduras.
o Es el antifúngico de más amplio espectro, es activo contra la mayoría de las
especies de levaduras y hongos que causan infecciones en el ser humano.
 Resistencia: rara.
o Disminución de ergosterol de la membrana o alteración de fosfolípidos que la
hacen menos afín. (no se sabe bien)
o Algunas especies son resistentes: Aspergillus terreus, Scedosporium prolificans, y
algunas cepas de Trichosporon asahii, Paceilomyces lilacinus, Fusarium spp. Etc.
 Espectro de actividad:
o Principales: Candida, Histoplasmosis, Coccidioides immitis, Blastomyces
dermatitidis, Aspergillus sp., Criptococcus Neoformans.
 Farmacocinética
o Vía de administración:
  oral (escasa absorción, solo usado para infección mucosa),
 endovenosa (la más usada),
 intratecal (para meningitis).
 Administración lenta para prevenir E.A por la administración.
o Dosis acumulada total: 1-4 gr. Luego de alcanzada esta dosis, se considera una
droga tóxica
 No require ajuste de dosis en
o Desoxicolato: insuficiencia hepática
 Concentraciones más altas en hígado,
bazo, pulmón y riñones. o Liposomal:
 La penetración al LCR es muy baja, y  alcanza picos séricos y AUCs mayores
aumenta en caso de inflamación que la desoxicolato y el Vd (0,56 L/kg) y
meníngea. el aclaramiento son menores porque los
 Cruza placenta liposomas no se eliminan por filtración
 Alta ligadura proteica (más del 90%) glomerular.
 Vd: 4 L/kg  Menor toxicidad renal que la
 T1/2: 24-34 hs desoxicolato, lo que permite dosis más
 Eliminación muy lenta por vías renal y altas y dosis acumulativas mayores., y
biliar menor toxicidad rel. a la infusión.
 Requiere disminución de dosis total  Alcanza una alta concentración en
diaria en insuficiencia renal (es tóxico órganos del SRE: hígado y bazo, y son
renal), o uso de formulaciones lipídicas. más bajas en el riñón y pulmón. El resto
es similar.

 Reacciones adversas
o Más relevante y limitante: toxicidad renal. Toxicidad precoz es dosis
dependiente, toxicidad tardía, en función de dosis acumulada. Es parcialmente
reversible, aunque puede dar fracaso renal irreversible. El riesgo renal se reduce
dando adecuada hidratación al paciente. (suero). Monitorear la función renal
durante el tto!
o Fiebre y escalofríos durante la infusión (1era semana de tto.)
o Hiper/hipotensión, hipotermia, bradicardias durante infusión.
o Arritmias ventriculares con infusión rápida (dar en infusión lenta).
o Náuseas y vómitos
o Tromboflebitis en infusión endovenosa.
o Anafilaxis (raro).
o Toxicidad hepática (raro)

NISTATINA
• Macrólido
• Uso tópico. NO por vía sistémica (muy tóxico).
• Mecanismo de acción y espectro similar a Anfotericina B
• Absorción por piel y mucosas casi nula.
• Tratamiento de candidiasis mucocutánea: oral, esofágica, vaginal y cutánea.
• EA: Por vía oral (candidiasis orofaríngea) puede causar náuseas, vomitos, y diarrea.
• EA: En aplicación tópica, irritación cutánea.
GRISEOFLUVINA
Derivado de penicilina.
• Mecanismo de acción: inhibe la mitosis actuando sobre los microtúbulos del huso
mitótico. Es fungistático.
Tiene especial afinidad a las células productoras de queratina, se fija a esta. Es activo
frente a las especies de dermatofitos Trychophyton, Epidermophyton y Microsporum,
pero no tiene actividad sobre otros hongos.
• Absorción por vía oral, facilitada por grasas (ingerir comida grasosa cuando se administra)
• Se distribuye por todo el cuerpo, en especial piel y anejos.
• Vida media: 24-30 hs. En la piel se mantiene aún más tiempo.
• Tratamientos prolongados: desde 6 semanas hasta 12 meses pueden durar, dependiendo
la infección.
• Efectos adversos:
• neurológicos: parestesisa, polineuropatía, pérdida de memoria, confusión e
insomnio. Cefalea. Nauseas, vomitos, pérdida de sabor temporal. Reacciones
cutáneas.
• CI en porfirias y psoriasis, y en insuficiencia hepática y depresión.
• Inductor de citocromo P-450. (interacciones!) Reduce eficacia de anticoagulantes
orales, anticonceptivos, y ciclosporina. Aumenta los niveles plasmáticos de
etanol.

Azoles
Grupo de fármacos fungistáticos sintéticos.
• Imidazoles: miconazol, ketoconazol. Hoy en día su uso está muy limitado por su reducido
espectro y efectos adversos graves. Todavía se usa para tto. local para candidiasis
(miconazol).
• Triazoles, mayor espectro antifúngico y menos efectos adversos. 6 fármacos: fluconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol.

Mecanismo de acción:
- inhibición de la enzima 14alfa-desmetilasa, al formar un complejo del azol con una parte
del citocromo P450 del hongo. Esto impide conversión de lanosterol en ergosterol,
produciendo alteración de la permeabilidad de la membrana plasmática del hongo, y
acumulación de peróxidos que la dañan, inhibiendo el crecimiento celular.
- Esto también ocurre en mamíferos, por lo que puede ocurrir toxicidad en el sistema
CYP450. Ketoconazol es el más tóxico (se usa poco hoy en día).

Espectro de actividad:
• Fluconazol: espectro menor. Levaduras (Cryptococcus spp.), la mayoría de Candidas
(excepto C. krusei). Sin actividad frente a Aspergillus y hongos filamentosos.
• Itraconazol: muy bueno para hongos dermatofitos, mayor actividad frente a levaduras
que fluconazol, Candidas (tampoco C. krusei), mayoría de cepas de Cryptococcus
neoformans, Aspergillus (aunque hay resistencia). Sin actividad frente a cigomicetos y
Fusarium.
• Voriconazol: activo frente a Candida krusei, y Aspergillus, Fusarium spp. Y Scedosporium
spp. Su uso como profilaxis de Aspergilosis ha traido infecciones por mucorales
intrínsecamente resistentes a voriconazol.
 • Posaconazol: similar a voriconazol, además es activo frente a zygomicetales, Coccidioides,
y Blastomyces.
• Isavuconazol: Candida, Aspergillus, Fusarium, Mucorales, y Criptococcus. También hongos
dismórficos, dematiáceos y fermatofitos.

Mecanismo de resistencia:
 Cada día se ve más resistencia frente a los azoles, sobre todo de especies de Candida.
 Alteración o disminución de 14 alfa-desmetilasa, y disminución de la concentración
intracelular del fármaco por disminución en la captación, y aumento en la expulsión.

Farmacocinética:
• Fluconazol: hidrosoluble. buena y completa absorción oral. No modificada por alimentos.
BD 80%. Alta penetración en todos los tejidos (inclusive LCR en ptes con meningitis). Baja
fijación a PP. T ½ 24 hs. Eliminación ppalmente renal (80%). Ajustar dosis en IR.
• Itraconazol: liposoluble. tomar con alimentos para aumentar BD. Absorción erratica del
comprimido, mejor en solución. Bajas concentraciones en LCR, pero altas en cerebro y
muy altas en teijdo adiposo. Metabolito más abundante con actividad antifúngica:
hidroxiitraconazol. Alta fijación a PP (99%). T1/2 20-30 hs. BD oral 70%. Eliminación biliar
(60-70%) y renal (30-40%). Requiere ajuste de dosis en IH.
• Farmacocinética
• Voriconazol: BD oral excelente (99%), cdo se administra una hora antes o después de la
comida. Concentración el LCR 50% de la plasmática. Met. Por CYP450. Metabolitos sin
actividad antifúngica. Ajuste de dosis en IH. Ajuste de dosis en IR si se da por via IV (no
v.o). UPP 58%. T1/2 6 hs. Eliminación ppalmente biliar (80%).
• Posaconazol: ingerir con comida grasa para mejor absorción. BD 70%. UPP 80%. T1/2 19-
30 hs. No requiere ajuste renal.
• Isavuconazol: profármaco: sulfato de isavuconazonio. Administrado por VO o IV.
Hidrosoluble. Alta BD oral (98%) que no se afecta por comidas. No requiere ajuste de
dosis renal ni hepático.

Reacciones adversas e Interacciones

• Interacciones principalmente debidas a la interacción (inhibición) por parte de los azoles
del sistema de metabolización del CITOCROMO P450. Rifampicina, carbamazepina,
barbitúricos, fenobarbital, isoniazida, disminuyen los niveles de azoles. Azoles aumentan
niveles de ciclosporina, digoxina, inhibidores de la proteasa (VIH), quinidina, etc.
• IBPs, antiácidos, antagonistas H2 disminuyen su absorción.
• Reacciones adversas más frecuentes: gastrointestinales, y dermatológicas. Prolongación
del QT. Torsades de pointes (raro). Alteraciones hepáticas usualmente leves. Voriconazol:
alteraciones visuales reversibles (fotopsia).

Pirimidinas
FLUCITOSINA
• Antifúngico sintético. Su estructura es similar a una base pirimidínica fluorada.
• Mecanismo de acción: impide la síntesis del ADN del hongo. Para eso se desamina (en el
interior del hongo), transformándose en 5-Fluorouracilo.
• Actividad antifúngica: Espectro reducido. Actividad fungistática frente a Candida,
Criptococcus, y algunas cepas de Aspergillus.
 • No se utiliza en monoterapia, porque desarrolla resistencia. Generalmente se da asociado
a Anfotericina B.
• PK: excelente absorción y distribución V.O. Alcanza concentraciones elevadas en la
mayoría de los tejidos, incluido el LCR y el humor acuoso. También se puede dar IV.
• Eliminación renal (90%) sin modificar. T1/2 3-6 hs. Ajustar dosis en IR.
• Reacciones adversas: mielotóxico (altas concentraciones) y gastrotóxico.

Equinocandinas

CASPOFUNGINA, ANIDULAFUNGINA, MICAFUNGINA.

• Moléculas semisintéticas de gran tamaño. Administración IV.
• Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de 1,3-beta-D-glucano (inhibiendo la 1,3-beta-
D-glucano sintasa), componente clave de la pared fúngica. Esto provoca inestabilidad
osmótica a las células fúngicas e inhibe su crecimiento.
• Actividad antifúngica: potente actividad fungicida frente a Candida, Aspergillus y otros
hongos filamentosos, Pneumocystis jirovecii, Histoplasma capsulatum, Coccidioides
immitis, y Blastomyces dermatitidis.
• Resistencia: asociada a mutaciones en dos regiones (FKS1 y FKS2) DEL GEN Fks1 (codifica
para la enzima).
• PK: alta fijación a PP, buena llegada a tejidos. Vida media prolongada. Metabolización
hepática. No necesita ajuste en IR. No son dializables (después de hemodiálisis no
requieren dosis adicional). Puede requerir ajuste de dosis en IH.
• Reacciones adversas e interacciones: bien toleradas. Ligeras reacciones durante su
administración. Caspofungina inhibidor débil del cyp3A4.

Alilaminas

TERBINAFINA (vía sistémica y tópica) y NAFTIFINA (vía tópica)

• Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de ergosterol, inhibiendo la enzima
escualeno-epoxidasa.
• Terbinafina: absorción por v.o. Tópica se absorbe menos del 5%. Gran VD, se acumula en
tejido graso, y se fija a la queratina.
• Se metaboliza en hígado, y se excreta inactiva por orina.
• Ajustar dosis en IR e IH.
• Espectro (fungicida): infecciones cutáneas por dermatofitos (Epidermophyton,
Microsporum, Trichophyton), y en aplicación tópica, a la pitiriasis versicolor.
• Reacciones adversas: pocas y autolimitadas. Molestias GI, cutáneas, y hepatotoxicidad.
• Naftifina: solo para tratamiento tópico de dermatofitosis, candidiasis cutánea, y pitiriasis
versicolor.