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Áreas estériles tradicionales contra

Sistemas de Aislamiento “RABS”
Sistemas de Barreras de Aislamiento
Restringido
Por: Q. Graciela García

Hoy vamos a comentar sobre los sistemas tradicionales de llenado Clase higiénica ISO C- ISO 7, Producción con esterilización
de inyectables en áreas estériles y las ventajas y causas por las que terminal, requiere:
aconsejamos la inversión en sistemas de aislamiento “RABS”. Conteo de partículas permanente totales/m3 estáticas de
0.5 3520000 y dinámicas de 5 29/29300.
Las áreas estériles tradicionales requieren de espacios grandes con Presión diferencial 15Pa contra cuartos adyacentes
manejadoras de aire HVAC independientes clases higiénicas como aplicando el efecto cascada.
o
marca la normatividad. La temperatura deberá ser de 18 a 25 C.
Monitoreo semestral.
Clase higiénica ISO A, Llenado aséptico, operaciones asépticas, Uniforme reglamentario de planta: cubierto el cabello y el
requiere: vello corporal, y uso de guantes.
Conteo de partículas permanente totales/m3 estáticas de
0.5 3520 y dinámicas de 5 20/20. Clase higiénica ISO 9, Acondicionamiento secundario requiere:
Presión diferencial > 15Pa contra cuartos adyacentes Conteo de partículas permanente totales/m3 estáticas de
aplicando el efecto cascada. 0.5 35200000 y dinámicas de 5 293000.
o
La temperatura deberá ser de 18 a 25 C, con humedad Presión positiva contra cuartos adyacentes aplicando el
relativa de 30 a 65HR. efecto cascada.
o
Monitoreo diario. La temperatura deberá ser de 18 a 25 C.
Uniforme reglamentario: overol, escafandra, goggles, Monitoreo anual.
cubrezapatos y guantes estériles. Uniforme reglamentario de planta: cubierto el cabello.

Clase higiénica ISO B, Producción sin esterilización terminal, Manejando productos que no sean de alto riesgo para el operador y
esclusas y cuartos de llenado requiere: donde la principal fuente de contaminación es la humana, así como
Conteo de partículas permanente totales/m3 estáticas de cambios no controlados en las presiones diferenciales cuando se
0.5 352000 y dinámicas de 5 29/2930. abren y cierra puertas, muchos de estos riesgos se solucionan con
Presión diferencial 15Pa contra cuartos adyacentes procesos de esterilización terminal aunque esta no es una de las
aplicando el efecto cascada. mejores causas de disminución de riesgos ni cumplimiento a las
o
La temperatura deberá ser de 18 a 25 C, con humedad Buenas Practicas de Fabricación.
relativa de 30 a 65HR.
Monitoreo diario. Las áreas de lavado tienen mucho movimiento humano así como
Uniforme reglamentario: overol, escafandra, goggles, la carga y descarga de autoclaves y los hornos para ingresar los
cubrezapatos y guantes estériles. materiales a las líneas de llenado.

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El mantenimiento de las áreas estériles es uno de los más costosos Diseño del aislador
para la industria farmacéutica, de ahí que muchos laboratorios se
han especializado en las otras formas farmacéuticas que no conlle- Referente al diseño del aislador, un importante mejoramiento de
van a costos tan altos, ni tantos controles para mantener las áreas seguridad puede ser implementado en los sellos de las puertas:
de manufactura. un sistema de puerta de vacío especialmente diseñado ofrece un
gran número de ventajas sobre sellos inflables, que son el estándar
Por otra parte, los medicamentos fabricados biotecnológicamente común en la industria. Además de varios sellos estáticos, un vacío
son una de las tendencias más importantes, especialmente en la activo asegura protección óptima para el producto y el operador en
terapia contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes, con la todas las condiciones de producción. La protección del operador es
llegada de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dan mejores op- particularmente importante con respecto a los productos liofilizados,
ciones de tratamiento pero, de igual manera, estos medicamentos debido a que sus sustancias tóxicas están unidas en líquido, pero
son altamente tóxicos. Una protección efectiva de los operadores y no en forma liofilizada. Por lo tanto, un liofilizado roto representa un
los productos humanos entre sí, exige medidas especiales de segu- riesgo para la salud del operador. Si, en el peor de los casos, uno o
ridad para el llenado, como los RABS y aisladores cerrados. más de los sellos estáticos en las puertas del aislador falla, el vacío
activo puede aún proteger al operador – pero no se puede decir lo
Legislaciones de los Estados Unidos de América, Reino Unido y la mismo para los sellos inflables.
Unión Europea han extendido leyes para proteger a los operadores
durante el manejo de este tipo de sustancias toxicas y peligrosas, De acuerdo a IMA-LIFE**, me permito mostrar las ventajasy des-
de ahí que son tan importantes los controles de ingeniería, así como ventajas para la selección de RABS.
el uso de equipos de protección personal efectiva que contengan
aisladores bien definidos con controles de ingeniería. (**)Visión general de los Sistemas de Barrera: RABS abiertas, RABS
cerrados y Ailsadores enfocados en el ahorro de energía.
(*)Dada la aumentada complejidad de estos nuevos productos bio-
lógicos, los requisitos de seguridad para la fabricación y el llenado Cada vez más industrias farmacéuticas, cuando evalúan nuevas
también se han vuelto más rigurosos. ADCs, por ejemplo, son par- instalaciones dedicadas al llenado de frascos/jeringas de productos
ticularmente potentes, hacer contacto con ellos implica un riesgo asépticos, toman en consideración la posibilidad de instalar la línea
crítico de seguridad para los operadores de la máquina. A la vez, el de llenado bajo RABS abiertos, RABS cerrados o Aisladores.
operador es el primer factor de riesgo en términos de contaminación
de producto. En consecuencia, es vital utilizar un sistema de barrera A menudo, las diferencias técnicas entre estas tres categorías no son
cerrada (RABS cerrado, aislador o aislante de contención) para es- tan claras, y las ventajas y desventajas derivadas de la adopción de
tos medicamentos. En el sistema de sellado hermético, el operador una de estas tecnologías no se evalúan completa o correctamente.
y el área de procesamiento están completamente separados, y las
puertas no pueden ser abiertas durante la producción. Trataremos de aclarar el rendimiento, las ventajas y las debilidades
de estas tres soluciones.
Gracias a sus ciclos de bio-descontaminación automáticos, los ais-
ladores pueden ser utilizados en Clase D o C (ISO 8) en los entor- RABS abiertas
nos de la sala limpia. Además, cuentan con su propio sistema de
ventilación, el cual asegura no solamente el suficiente movimiento RABS significa Sistema de Barrera de Acceso Reducido, es una
de aire, una temperatura y humedad estables, sino también una pre- protección rígida hecha de paredes transparentes (policarbonato o
sión positiva constante en el área de procesamiento, la cual es la vidrio), equipada con un número adecuado de pestañas y guantes.
base esencial para un proceso de llenado aséptico. Se instala encima de las máquinas de llenado y/o tapado, separán-
dolas del área circundante.
Para conciliar efectivamente los requisitos de GMP y la seguridad
del operador, se requieren medidas de seguridad más estrictas, las Los guantes deben colocarse para permitir que el operador realice
cuales afectan el diseño del aislador, los sistemas de burbuja de todas las operaciones dentro de la máquina, como limpieza, carga
aire, la gestión del aire y los procesos de limpieza (Cleaning in Pla- de tapas/tapones, extracción de viales, etc., para que los operado-
ce, CIP; y Washing in Place, WIP). res puedan realizarlos sin abrir las paredes de protección.

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Los RABS pueden ser de tipo pasivo o activo. Pasivo significa que donde el aire no se agota en la sala de producción, sino que se
no está equipado con un sistema de aire dedicado, en ese caso el recicla y/o agota a través de un canal controlado y bien definido.
flujo de aire dentro del RABS debe generarse externamente, nor-
malmente el flujo laminar requerido en el área de llenado y tapado Teniendo en cuenta que el sistema controla el flujo de aire completo
es generado por ventiladores y filtros integrados en el falso techo de (entrada y salida), permite un control correcto de la presión dentro
la sala de producción. del sistema y es adecuado para ser utilizado con productos ligera-
mente tóxicos. Normalmente, la clasificación de la estanqueidad a
Activo significa que está equipado con un sistema de ventilación de la fuga de aire de estos sistemas no se lleva a cabo utilizando el
aire independiente, en ese caso el flujo laminar requerido en el área estándar ISO 10648-2, que por lo general se aplica para aisladores,
de llenado y tapado es generado por ventiladores y filtros que son ya que en el mercado están disponibles soluciones diferentes, con
partes del mismo RABS; entonces el flujo de aire es parcialmente precios muy diferentes.
independiente por el aire flujo de la sala de producción.
Debido a la falta de certificación de estanqueidad, estos sistemas no
En ambos casos, el área dentro de RABS debe ser de clase “A” y el pueden usarse para productos altamente tóxicos.
área circundante debe clasificarse como “B”.
Además, estos sistemas deben garantizar un entorno de clase A, el
Ambos se consideran abiertos porque el aire utilizado para el flujo entorno debe clasificarse como B.
laminar se agota en la sala de producción, sin control ni filtración.
Ventajas:
Los RABS abiertos son útiles para aumentar la protección del • Fácil de instalar, también en máquinas existentes.
producto, pero no son útiles con productos tóxicos, ya que no pue- • Fácil de validar (flujo de aire, clasificación de aire, interbloqueos
den ofrecer ningún tipo de protección para el operador y el medio de puertas).
ambiente. • Posibilidad de degradar el área de producción a la clase B.
• La humedad y la temperatura dentro del RABS cerrado se
Ventajas: pueden controlar adoptando un HVAC dedicado.
• Fácil de instalar, también en máquinas existentes. • Posibilidad de reciclar el aire utilizado en el interior, ahorrando
• Barato. consumo de energía HVAC.
• Fácil de validar (flujo de aire, clasificación de aire, interbloqueos
de puertas). Debilidades:
• Posibilidad de degradar el área de producción a clase B. • El área de producción circundante debe ser clase B (con un
aislador se puede degradar a la clase menos costosa C).
Debilidades: • Protección de operador limitada, no es útil con productos
• El área de producción circundante debe ser de clase B (con un altamente tóxicos.
aislador se puede degradar a la clase menos costosa C). • No hay posibilidad de realizar ciclos de WIP (lavado en el lugar).
• Sin protección del operador, no es útil con productos tóxicos. • No hay posibilidad de realizar ciclos de descontaminación
• La humedad y la temperatura dentro del O-RABS dependen de automáticos (por ejemplo vaporizado con peróxido de hidrógeno).
la sala de producción condiciones.
• No hay posibilidad de reciclar el aire utilizado en el interior, lo Aisladores
que ahorra el consumo de energía de HVAC.
• No hay posibilidad de realizar ciclos de WIP (lavado en el lugar). Esta es la tecnología más avanzada. Es un recinto completamente
• No hay posibilidad de realizar ciclos de descontaminación auto- cerrado, equipado con un circuito de aire dedicado, donde las má-
máticos (por ejemplo con vaporizado con peróxido de hidrógeno). quinas pueden segregarse.

RABS cerrado Normalmente está hecho de una estructura de acero inoxidable

316L, todas las ventanas están hechas de vidrio templado, todas
Esta es una solución intermedia entre RABS abiertos y aisladores. las paredes internas están provistas de esquinas redondeadas y no
Es similar a un RABS activo (que incluye el sistema de ventilación) hay grietas para permitir una limpieza fácil y útil.

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La clasificación de la estanqueidad de estos sistemas se lleva a Las ventajas que están ofreciendo en términos de calidad del
cabo siguiendo el estándar ISO 10648-2, estas pruebas dan un va- producto final y en términos de ahorro de costos están absoluta-
lor real de la fuga del sistema, el valor alcanzado ayudará a decidir mente demostradas.
si podemos usarlo con productos altamente tóxicos o no. Usando un
estándar internacional, la comparación entre diferentes productos Además, mientras un Aislador aumenta la complejidad del proyec-
se vuelve mucho más fácil y seria. to en general, la selección de un proveedor que pueda suminis-
trar toda la línea de llenado como “fuente única” puede ayudar
Debido a su estructura libre de fugas y fácil de limpiar, el ais-
a disminuir los costos de ingeniería y validación, proporcionando
lador puede limpiarse con ciclos semiautomáticos (WIP) muy
un sistema de automatización estandarizado y una recopilación
útiles para eliminar trazas de productos contaminantes y puede
descontaminarse utilizando agentes en fase de vapor como el centralizada de datos.
peróxido de hidrógeno vaporizado, con ciclos completamente
automáticos. Ahorro de costos de operación

Internamente, el aislador debe garantizar un entorno de clase A, Como se describió anteriormente, el uso de tecnología de aisla-
debido a su estructura estanca, la sala de producción circundante miento permite la instalación de una línea de llenado de vial/jerin-
se puede clasificar como clase C. ga para productos asépticos en un área de producción clasificada
como Clase C, en lugar de una Clase B que se requiere cuando se
Ventajas: utiliza un RABS abierto o un RABS cerrado.
• Mayor protección del producto.
• Posibilidad de degradar el área de producción a la clase C. La degradación de la clasificación de la sala de producción permite
• La humedad y la temperatura dentro del aislador se pueden
los siguientes ahorros de costos de operación:
controlar adoptando un HVAC.
• Posibilidad de reciclar el aire utilizado en el interior, ahorrando
1) Menor cantidad de aire requerida por la sala de producción.
consumo de energía HVAC.
• Protección completa del operador, útil con productos altamente 2) Menos muestreo de aire (particulado y microbiológico).
tóxicos. 3) Menos tiempo invertido por los operadores para entrar/salir de
• Posibilidad de realizar ciclos de WIP (lavado en el lugar). la sala clasificada.
• Posibilidad de realizar ciclos de descontaminación automáticos 4) Batas menos costosas.
(por ejemplo, con vaporizado con peróxido de hidrógeno).
• Automatización mejorada, máquina aislante completamente Para comprender el ahorro generado por la reducción de la cantidad
integrada. de aire requerida por la sala de producción, podemos analizar el
• Ahorro de costos (a la degradación del área de producción siguiente ejemplo:
circundante de clase B a C)
A) Línea de llenado tradicional
Debilidades: Esta es una línea de llenado típica compuesta por:
• No se puede instalar en máquinas existentes, no es posible
a) Tabla de acumulación.
realizar actualizaciones.
b) Llenado y taponamiento.
• Mayor costo de compra.
c) Sistemas de carga del secador de congelación Nr.2.
En varios países de todo el mundo se instalan viales/jeringas com- d) Taponado.
pletas para productos asépticos y/o tóxicos. Después de un comien-
zo difícil, son cada día más aceptados y EMEA y la FDA sugieren Si la línea se instala en una sala limpia convencional (toda la clase
firmemente la adopción de aisladores en cualquier nueva planta de A), con esta configuración requerirá:
producción de productos asépticos. 68 m2 de clase A (con flujo de aire unidireccional).

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B) Sistema RABS C) Máquina con Aislador
La misma línea de llenado instalada con RABS abierto o cerrado. La misma línea de llenado instalada con Aislador.
Se requiere: flujo de aire unidireccional dentro del RABS + 50 cm Se requiere: flujo de aire unidireccional dentro del aislador solamen-
de flujo unidireccional abierto en el lado del operador. te. Con esta configuración necesitamos 20.6 m2 de clase A (con flujo
Con esta configuración necesitamos 20.6 m2 de clase A (con flujo de de aire unidireccional) y 47.2 m2 de clase C.
aire unidireccional) + 20.4 m2 de flujo de aire unidireccional externo
(total 41 m2) y 27 m2 de clase B. Ver Tabla 1

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Como se indica en la tabla, al comparar diferentes instalaciones de Estos cálculos no toman en consideración la posibilidad de recir-
la misma línea de llenado, los resultados son: cular el aire. Esta posibilidad está disponible para las tres configu-
raciones, pero con una mayor eficiencia con la tecnología Aislador,
- La adopción de un RABS abierto o cerrado permitirá reducir los debido a su estructura libre de fugas.
costos de manejo de aire de aproximadamente en 35%, compa-
rado con una instalación en una sala limpia convencional. Espero que esta información les sea de utilidad para futuros proyectos
y decisiones que tengan que tomar en áreas asépticas, doy las gracias
- La adopción de un aislador permitirá reducir los costos de y quedo a sus órdenes como siempre en gracegarcia56@gmail.com
manejo de aire de aproximadamente 64%, comparado con una
instalación en sala limpia convencional. agradecimientos información de soporte
(*) Bosch Packaging Technology artículo Sistemas de Barreras
- La adopción de un aislador permitirá reducir los costos de ma- por Matthias Angelmainer, Product Manager Barrier Technology.
nejo de aire en alrededor de 45%, comparado con una instala- (**) Overview of barrier systems: open RABS, closed RABS and
ción con RABS abierto o cerrado. Isolators focus on energy saving IMA- LIFE.

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