NEPRILISINA

Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica - Facultad de Farmacia y Bioquímica
Neprilisina: indicaciones, expectativas y retos
La neprilisina ha pasado a ser uno de los centros de interés en cardiología, debido a los impresionantes
beneficios que se han demostrado con la combinación de una inhibición de la neprilisina y un antagonismo
de los receptores de la angiotensina en el reciente ensayo clínico PARADIGM-HF, en el que se evaluó el
empleo de LCZ696 (denominado ahora sacubitrilo/valsartán)
La IC-FEr sigue teniendo una alta morbimortalidad a pesar de los tratamientos actuales basados en IECA,
inhibidores del SRAA y bloqueadores beta. Los INRA presentan una acción dual: por una parte, la acción
inhibidora de la neprilisina produce un aumento de la concentración plasmática de los péptidos
natriuréticos que favorece los efectos beneficiosos cardiovasculares (vasodilatación, natriuresis/diuresis,
antiproliferación y disminución del tono simpático y del SRAA); por otra parte, mediante el bloqueo
selectivo del receptor AT1 se inhiben los efectos perjudiciales de la angiotensina II en los sistemas
cardiovascular y renal, además de inhibirse la liberación de la aldosterona dependiente de la angiotensina
II. Sacubitrilo/valsartán es el primer fármaco de este grupo autorizado para su utilización en el tratamiento
de la IC-FEr con base en el ensayo clínico pivotal PARADIGM-HF, en el que se demostró una llamativa
reducción de la mortalidad respecto a enalapril y un perfil de seguridad adecuado. La evidencia clínica
disponible muestra que los INRA suponen un gran avance en la terapéutica de la IC-FEr, y su incorporación
a los protocolos de tratamiento de esta enfermedad implicará un revolucionario cambio en el pronóstico y
la evolu- ción clínica de los pacientes que la padecen.
Durante décadas la neprilisina ha sido una diana biológica importante, y la industria han llevado a cabo
intensos esfuerzos combinados para buscar inhibidores de la neprilisina (INEP):
- el ecadotrilo, conllevó un aumento de la mortalidad
- Por consiguiente, se abandonó el desarrollo de los INEP en monoterapia para la insuficiencia cardiaca
- Se planteó el desarrollo y pruebas de otros productos que combinan actividad de INEP e inhibidora de la
enzima de conversión de la angiotensina (IECA)
- Se desarrollan varios inhibidores de vasopeptidasa, como el omapatrilat, el fasidotrilo, el sampatrilat y el
mixanprilo
- se observó que el omapatrilat causaba un exceso de episodios de angiedema clínicamente relevante
- Después de más de una década de errar
- se desarrolló un nuevo concepto, la combinacion de INEP y antagonistas del receptor de la angiotensina II
(ARA–II), lo que condujo a una nueva clase de fármacos denominados inhibidores de los receptores de
angiotensina y neprilisina (IRAN), y ha mostrado unos resultados mejores que lo esperado en el ensayo
PARADIGM–HF
El estudio PARADIGM-HF ha demostrado la eficacia y la seguridad de un nuevo grupo farmacológico, un

inhibidor de la neprilisina combinado con un ARA-II como valsartán, en el tratamiento de la IC-FEr. El uso
del sacubitrilo/valsartán mejora el pronóstico de estos pacientes más que un IECA como el enalapril, y
disminuye de manera significativa la incidencia de muerte cardiovascular, ingresos por IC y muertes por
cualquier causa, además de mejorar todas las variables asociadas a la progresión de la IC. Y todo ello sin
diferencias en edad, grado de disfunción sistólica, independientemente del tratamiento con ARM,
gravedad clínica de la IC o comorbilidades tan importantes como la diabetes mellitus y con una incidencia
de efectos adversos baja y menor, para la mayoría de ellos, que la producida por el enalapril.
Aunque el sacubitrilo/valsartán ha presentado unos resultados enormemente prometedores, hay retos y

cuestiones pendientes de abordar que requerirán nuevos estudios. Algunas de estas cuestiones se
comentan en el informe de evaluación de la Agencia Europea del Medicamento.
Recientemente se ha propuesto el uso de la neprilisina soluble (sNEP) circulante como posible

biomarcador. Actualmente, los datos disponibles sobre la sNEP indican que puede tener valor pronóstico
tanto en la insuficiencia cardiaca crónica como en la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca
Además, un estudio reciente ha demostrado que la sNEP puede incluso ser superior al NT-proBNP como
biomarcador pronostico indirecto del eje neurohormonal en la insuficiencia cardiaca
Es probable que el coste del tratamiento con este nuevo fármaco sea un obstáculo para su uso en la
práctica clínica cotidiana, puesto que el coste de otros fármacos eficaces, como el IECA enalapril, es muy
bajo (comparable al coste de un chicle en muchos países)
Se deberá investigar intensivamente la relación coste-efectividad y el coste por año de vida ganado
ajustado por calidad con el uso de sacubitrilo/valsartán en comparación con enalapril en el tratamiento de
la ICFEr en escenarios de práctica clínica real adaptados a las características de cada país y cada sistema de
asistencia sanitaria.
COMENTARIO:
Incrementar la actividad de los PN ha resultado ser una buena estrategia farmacológica para el
tratamiento de le insuficiencia cardíaca. El omapatrilato no se llegó a comercializar. Los PN recombinantes,
nesiritida y anaritida, y el sacubitrilo/valsartán, están autorizados para su uso. Los agonistas no peptídicos
se encuentran en estudio. El desarrollo de nuevos agonistas puede suponer nuevas alternativas para la
terapia cardiovascular.
A la luz de estos resultados cabe la pregunta de si deberíamos cambiar los inhibidores de la ECA por el
LCZ696 (bloqueador dual de del receptor de angiotensina (valsartan) y de la neprelisina (sacubitril))
cuando esté autorizado por la agencias regulatorias. Habitualmente requerimos que los datos de un
estudio se repliquen en otro antes de cambiar una práctica clínica. Sin embargo cabe reconocer que el alto
valor de significación para la reducción del punto final primario y de la muerte CV, señalan lo robusto de
las conclusiones del estudio.
La inhibición dual de la neprilisina y el receptor de angiotensina puede representar un enfoque terapéutico

atractivo para una amplia gama de enfermedades cardiovasculares, incluidas la hipertensión, la diabetes y
la insuficiencia cardiaca o renal, en el que la vasoconstricción, la sobrecarga de volumen y la activación
neurohormonal desempeñan un papel en la fisiopatología.
Aunque hasta la fecha no se han presentado efectos adversos de importancia con la utilización de esta
estrategia terapéutica, la realización de ensayos clínicos futuros debería incluir un tamaño de muestra
adecuado, una suficiente proporción de pacientes de raza negra y personas de edad avanzada, así como su
repercusión, desde el punto de vista clínico, en las enfermedades cardiovasculares a largo plazo.
El advenimiento de un nuevo tratamiento que reduce la muerte y mejora la evolución de los pacientes con
IC es una noticia largamente esperada.

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