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Rev Esp Cardiol. 2016;69(7):647–649

Editorial

Neprilisina: indicaciones, expectativas y retos

Neprilysin: Indications, Expectations, and Challenges
Antoni Bayes-Genisa,b,* y Josep Lupóna,b
a
Servicio de Cardiologı´a y Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
b
Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España

Historia del artı´culo:

On-line el 2 de junio de 2016

La neprilisina ha pasado a ser uno de los centros de interés en natriuréticos. Estas observaciones inspiraron el desarrollo y las
cardiologı́a, debido a los impresionantes beneficios que se han pruebas de otros productos que combinan actividad de INEP e
demostrado con la combinación de una inhibición de la neprilisina inhibidora de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), y
y un antagonismo de los receptores de la angiotensina en ello condujo a los fármacos conocidos como inhibidores de
el reciente ensayo clı́nico PARADIGM-HF, en el que se evaluó el vasopeptidasa. Se han desarrollado varios inhibidores de vasopep-
empleo de LCZ696 (denominado ahora sacubitrilo/valsartán y tidasa, como el omapatrilat, el fasidotrilo, el sampatrilat y el
comercializado por Novartis con el nombre de Entresto) en el mixanprilo. Después de numerosos estudios, hubo en este campo
tratamiento de la insuficiencia cardiaca sistólica con fracción de un gran desánimo cuando se observó que el omapatrilat causaba un
eyección reducida (ICFEr)1. Sin embargo, la neprilisina EC 3.4.24.11 exceso de episodios de angiedema clı́nicamente relevante6. Después
(también denominada endopeptidasa neutra, endoproteasa 24.11, de más de una década de errar por el desierto, se desarrolló un nuevo
NEP, antı́geno de leucemia linfoblástica aguda común [CALLA], concepto, la combinación de INEP y antagonistas del receptor de la
antı́geno de diferenciación de grupos de antı́genos de neutrófilos angiotensina II (ARA–II), lo que condujo a una nueva clase de
10 [CD10], metaloendopeptidasa de membrana EC 3.4.24.11 y fármacos denominados inhibidores de los receptores de angioten-
encefalinasa) es una enzima muy versátil, que ha vuelto al primer sina y neprilisina (IRAN). El sacubitrilo/valsartán, un IRAN, es el
plano después de una azarosa carrera de más de 40 años2. primero de esta clase terapéutica, y ha mostrado unos resultados
En el sistema cardiovascular, la neprilisina fragmenta nume- mejores que lo esperado en el ensayo PARADIGM–HF1 (figura).
rosos péptidos vasoactivos. Algunos de estos péptidos tienen El ensayo PARADIGM-HF es un estudio multinacional, aleatori-
efectos vasodilatadores (incluidos los péptidos natriuréticos, la zado y a doble ciego en el que participaron 8.442 pacientes. El
adrenomedulina y la bradicinina), y otros ejercen efectos objetivo era comparar sacubitrilo/valsartán con enalapril en
vasoconstrictores (angiotensina I y II y endotelina–1, entre otros). pacientes adultos con insuficiencia cardiaca crónica (clase funcional
No obstante, la neprilisina muestra diversas afinidades relativas a de la New York Heart Association [NYHA] II-IV) y fracción de eyección
diferentes sustratos; la máxima afinidad es la que tiene por el del ventrı́culo izquierdo (FEVI) reducida ( 40%, que más tarde se
péptido natriurético auricular, el péptido natriurético de tipo C y modificó para utilizar el criterio de FEVIS  35%), añadidos a otros
las angiotensinas I y II, y su mı́nima afinidad, por el péptido tratamientos para la insuficiencia cardiaca1. El objetivo principal era
natriurético tipo B (BNP), la endotelina–1 y la bradicinina3. la combinación de los eventos muerte de causa cardiovascular u
Durante décadas la neprilisina ha sido una diana biológica hospitalización por insuficiencia cardiaca. Antes de la participación
importante. El ámbito académico y la industria han llevado a cabo en el estudio, se trató a los pacientes con el tratamiento estándar, que
intensos esfuerzos combinados para buscar inhibidores de la incluı́a IECA/ARA–II (> 99%), bloqueadores beta (94%), antagonistas
neprilisina (INEP) que pudieran ser de utilidad en la práctica clı́nica. del receptor mineralocorticoideo (58%) y diuréticos (82%). La
Inicialmente, a finales de la década de los ochenta y comienzos de los mediana de seguimiento fue de 27 meses y los pacientes estuvieron
noventa, se evaluó el uso de INEP en monoterapia. El candoxatrilo en tratamiento durante un periodo de hasta 4,3 años.
mostró unos efectos preliminares prometedores sobre los paráme- Los pacientes debı́an interrumpir el tratamiento con IECA o
tros hemodinámicos. Sin embargo, otro INEP, el ecadotrilo, conllevó ARA–II que estuvieran recibiendo e incorporarse a un periodo de
un aumento de la mortalidad, sin que hubiera indicio alguno de preinclusión secuencial en un diseño con enmascaramiento
eficacia clı́nica en comparación con placebo en los pacientes con simple. Durante el periodo de preinclusión, se les administró
insuficiencia cardiaca4,5. Por consiguiente, se abandonó el desarrollo enalapril en dosis de 10 mg 2 veces al dı́a, seguido de un
de los INEP en monoterapia para la insuficiencia cardiaca. tratamiento en diseño con enmascaramiento simple con sacubi-
Posteriormente, algunos estudios mostraron evidencia que indicaba trilo/valsartán a dosis de 100 mg 2 veces al dı́a, que se aumentó a
una activación concurrente del sistema renina-angiotensina-aldos- 200 mg 2 veces al dı́a. A continuación se incorporaron al periodo
terona, junto con potenciación de la bioactividad de los péptidos doble ciego del estudio tras una aleatorización. Durante ese
periodo, se trató a los pacientes con sacubitrilo/valsartán en dosis
de 200 mg o enalapril en dosis de 10 mg 2 veces al dı́a. La media de
* Autor para correspondencia: Servicio de Cardiologı́a y Unidad de Insuficiencia
Cardiaca, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Ctra. de Canyet s/n,
edad de la población estudiada era 64 años y un 19% tenı́a una edad
08916 Badalona, Barcelona, España.  75 años. En el momento de la aleatorización, un 70% de los
Correo electrónico: abayesgenis@gmail.com (A. Bayes-Genis). pacientes se encontraban en NYHA II, un 24% estaba en NYHA III y
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el 0,7%, en NYHA IV. La media de FEVI era del 29% y habı́a

http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2016.04.012
0300-8932/ß 2016 Sociedad Española de Cardiologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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648 A. Bayes-Genis, J. Lupón / Rev Esp Cardiol. 2016;69(7):647–649

1981 Década de 1990 2002 2014 2015

Descubrimiento Monoterapia INEP + IECA IRAN sNEP
del ANP con INEP (omapatrilat) (LCZ696) biomarcador

1973
Descubrimiento Década de 1980 Década de 1990 Década de 2000 Década de 2010
de la NEP

Fármacos autorizados para la IC

Digital ECA (lisinopril) IECA (ramipril) Inhibidor de canal If (ivabradina)
Diuréticos Beta bloqueantes ARA (candesartán,
Vasodilatadores (bisoprolol) valsartán)
Inotropos (dobutamina) Betabloqueantes (metoprolol)
ARM (espironolactona) ARM (eplerenona)
IECA (captopril, enalapril) H-ISDN (hidralazina y
dinitrato de isosorbida)

Figura. Esquema de los hitos históricos en el desarrollo de la neprilisina. ANP: péptido natriurético auricular; ARA–II: antagonistas del receptor de la angiotensina II;
ARM: antagonistas del receptor de mineralcorticoides; IC: insuficiencia cardiaca; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; INEP: inhibidor
de neprilisina; IRAN: inhibidores de los receptores de angiotensina y neprilisina; NEP: neprilisina; sNEP: neprilisina soluble.

Tabla 1 súbita cardiaca y hospitalización por insuficiencia cardiaca

Ensayo PARADIGM-HF: efectos del tratamiento en el objetivo principal (tabla 1).
combinado, sus componentes individuales y la mortalidad por cualquier causa
Aunque el sacubitrilo/valsartán ha presentado unos resultados
tras una mediana de seguimiento de 27 meses
enormemente prometedores, hay retos y cuestiones pendientes de
Objetivos HR (IC95%) RRR, % p abordar que requerirán nuevos estudios (tabla 2). Algunas de estas
Objetivo principal combinado (muerte 0,80 (0,73-0,87) 20 0,0000002 cuestiones se comentan en el informe de evaluación de la Agencia
CV y hospitalización por IC) Europea del Medicamento sobre Entresto7.
Componentes individuales del objetivo principal combinado En primer lugar, para los pacientes con problemas de tolerancia
Muerte CV 0,80 (0,71-0,89) 20 0,00004 (p. ej., presión arterial sistólica [PAS]  95 mmHg, hipotensión
Primera hospitalización 0,79 (0,71-0,89) 21 0,00004 sintomática, hiperpotasemia, disfunción renal), las recomendacio-
por IC nes actuales se decantan por realizar un ajuste de los fármacos
Objetivo secundario concomitantes o ajustar a la baja o suspender temporalmente la
Mortalidad por 0,84 (0,76-0,93) 16 0,0005
administración de sacubitrilo/valsartán. De hecho, la Agencia
cualquier causa Europea del Medicamento recomienda que no inicien el trata-
miento los pacientes con valores de potasio en suero > 5,4 mmol/l
HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%;
CV: cardiovascular; RRR: reducción riesgo relativo.
o PAS < 100 mmHg.
En segundo lugar, los datos relativos a los pacientes que ya
963 pacientes (11,4%) con FEVI basal > 35% 40%. El estudio se están con dosis bajas o no reciben tratamiento con IECA o ARA–II
interrumpió prematuramente como consecuencia de las abruma- son escasos. En consecuencia, las recomendaciones actuales para
doras reducciones de las muertes por causas cardiovasculares y del estos pacientes consisten en iniciar el tratamiento con una dosis de
objetivo principal combinado (muerte de causa cardiovascular u 50 mg 2 veces al dı́a y ajustarla luego lentamente (aumentando al
hospitalización secundaria a insuficiencia cardiaca). Al ensayo doble cada 3–4 semanas).
PARADIGM-HF, se lo conoce también como el ensayo del 20% En tercer lugar, el sacubitrilo/valsartán nunca debe adminis-
debido a las reducciones relativas homogéneas de 20% en todos trarse conjuntamente con un IECA/ARA–II. Cuando se emplea
los parámetros de valoración evaluados, incluido el objetivo simultáneamente con un IECA, hay riesgo de angiedema. Por
principal combinado de muerte de causa cardiovascular, muerte consiguiente, no debe iniciarse un tratamiento con sacubitrilo/
valsartán antes de que hayan transcurrido como mı́nimo 36 h
desde la interrupción del tratamiento con un IECA.
Tabla 2 En cuarto lugar, no es necesario ajuste alguno de la dosis para
Resumen de las preocupaciones existentes respecto a la seguridad
los pacientes con disfunción renal leve (filtrado glomerular
de sacubitrilo/valsartán
estimado, 60–90 ml/min/1,73 m2). Sin embargo, se debe conside-
Riesgos importantes Hipotensión rar la posibilidad de iniciar el tratamiento con dosis de 50 mg
identificados Disfunción renal 2 veces al dı́a para los pacientes con disfunción renal moderada
Hiperpotasemia
Edema angioneurótico
(filtrado glomerular estimado, 30–60 ml/min/1,73 m2). No hay
datos de pacientes con enfermedad renal terminal, pero no se
Riesgos posibles Hepatotoxicidad
importantes Deterioro cognitivo recomienda el uso de sacubitrilo/valsartán en estos casos.
Interacción farmacológica con estatinas En quinto lugar, debe tenerse precaución al iniciar tratamiento
Trombocitopenia con sacubitrilo/valsartán para pacientes en NYHA IV, dado que la
Neutropenia experiencia clı́nica existente con esa población es escasa.
Información Pacientes pediátricos con IC En sexto lugar, el péptido natriurético cerebral deja de ser válido
no disponible Pacientes con deterioro grave de la función renal
como biomarcador de la insuficiencia cardiaca en los pacientes
Datos a largo plazo sobre el uso
del sacubitrilo/valsartán en la IC
tratados con sacubitrilo/valsartán, ya que el aquel es un sustrato de
Efectos en pacientes con IC que no han la neprilisina. Se recomienda su sustitución por el NT-proBNP
recibido nunca IECA/ARA–II como péptido natriurético biomarcador.
ARA–II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; IC: insuficiencia cardiaca;
En séptimo lugar, hay un riesgo teórico asociado a la inhibición
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. de la neprilisina relacionado con la acumulación del sustrato de la
Modificado del Informe de Evaluación de la Agencia Europea del Medicamento7. neprilisina, el amiloide b, en el cerebro8. En el ensayo PARADIGM-
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A. Bayes-Genis, J. Lupón / Rev Esp Cardiol. 2016;69(7):647–649 649

HF no se observó aumento de la incidencia de eventos adversos momento apuntan que puede llegar a ser un instrumento valioso
relacionados con la capacidad cognitiva o con demencia. Sin para establecer el pronóstico de los pacientes y en última instancia
embargo, existe la posibilidad de que estos efectos no se hayan orientar el tratamiento.
detectado hasta la fecha, ya que la demencia puede tardar en A modo de epı́logo, es probable que el coste del tratamiento con
aparecer más tiempo que el actual periodo de observación de los este nuevo fármaco sea un obstáculo para su uso en la práctica
participantes del ensayo. Además, no participaron en el estudio los clı́nica cotidiana, puesto que el coste de otros fármacos eficaces,
pacientes con demencia leve. Sin embargo, en el estudio de fase III como el IECA enalapril, es muy bajo (comparable al coste de un
actualmente en curso, PARAGON-HF, se ha introducido una chicle en muchos paı́ses). Parece concebible que pueda proponerse
evaluación de la función cognitiva. la aplicación de una estrategia basada en un biomarcador para
En octavo lugar, la administración conjunta de sacubitrilo/ determinar el cambio preferente de un tratamiento con IECA a
valsartán y atorvastatina aumentó la concentración máxima de Entresto para los pacientes con insuficiencia cardiaca inestable. En
atorvastatina y sus metabolitos en hasta 2 veces. En el ensayo esta misma lı́nea, es de destacar que el uso de péptidos
PARADIGM-HF no hubo aumento significativo de los posibles natriuréticos era uno de los criterios de inclusión de pacientes
eventos adversos asociados a las estatinas en los pacientes tratados en el ensayo PARADIGM-HF. Se deberá investigar intensivamente
con sacubitrilo/valsartán y con una estatina. No obstante, otros la relación coste-efectividad y el coste por año de vida ganado
análisis más detallados han indicado que las dosis más altas de ajustado por calidad con el uso de sacubitrilo/valsartán
estatinas se asociaron con mayor frecuencia de eventos adversos al en comparación con enalapril en el tratamiento de la ICFEr en
combinar sacubitrilo/valsartán o con enalapril. Sin embargo, los escenarios de práctica clı́nica real adaptados a las caracterı́sticas de
patrones fueron diferentes dependiendo de cuál fuera la estatina cada paı́s y cada sistema de asistencia sanitaria15.
especı́fica administrada. A la espera de los resultados de nuevos
estudios, se ha recomendado precaución al utilizar estas combi- CONFLICTO DE INTERESES
naciones de fármacos7.
El ensayo PARADIGM-HF se centra en la insuficiencia cardiaca A. Bayes-Genis y J. Lupón han solicitado una patente para sNEP
crónica con FEVI reducida. Por consiguiente, se plantea la siguiente como biomarcador pronóstico, que está pendiente de aprobación.
?
cuestión: que sucede al otro 50% de pacientes con insuficiencia A. Bayes-Genis ha dictado conferencias y ha participado en
cardiaca pero con FEVI conservada (ICFEp)? Actualmente no se Consejos Asesores de Novartis.
dispone de ensayos clı́nicos con pacientes con ICFEp que pongan de
manifiesto un beneficio terapéutico con los fármacos comúnmente BIBLIOGRAFÍA
utilizados para pacientes con FEVI reducida. Por consiguiente, los
tratamientos para la ICFEp van dirigidos al control de los sı́ntomas y 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al.
los factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, en pacientes con PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibi-
ICFEp, el sacubitrilo/valsartán presentó unos resultados de seguri- tion versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.
2. Bayes-Genis A. Neprilysin in heart failure: from oblivion to center stage. JACC
dad y eficacia prometedores en un ensayo de fase 2. El PARAMOUNT Heart Fail. 2015;3:637–40.
es un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y con 3. Erdös EG, Skidgel RA. Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related
tratamiento de control activo, en el que se comparó el sacubitrilo/ regulators of peptide hormones. FASEB J. 1989;3:145–51.
4. Lang CC, Motwani J, Coutie WJ, Struthers AD. Influence of candoxatril on plasma
valsartán con valsartán solo9. El objetivo principal era el cambio del brain natriuretic peptide in heart failure. Lancet. 1991;338:255.
NT-proBNP a las 12 semanas respecto al valor basal. Los grupos de 5. Cleland JG, Swedberg K. Lack of efficacy of neutral endopeptidase inhibitor
tratamiento comparados tenı́an unas caracterı́sticas basales simi- ecadotril in heart failure. The International Ecadotril Multi-centre Dose-ranging
Study Investigators. Lancet. 1998;351:1657–8.
lares. La mayorı́a de los pacientes eran de edad avanzada, mujeres, 6. Packer M, Califf RM, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, et al.
con sobrepeso y en NYHA II. Se detectó mayor reducción del NT- Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure:
proBNP en la semana 4 de tratamiento en el grupo de sacubitrilo/ the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events
(OVERTURE). Circulation. 2002;106:920–6.
valsartán que en el de valsartán, aunque no alcanzó significación 7. European Medicines Agency. Assessment report. Entresto. Procedure No. EMEA/
estadı́stica (p = 0,063). A las 12 semanas, el NT-proBNP se redujo H/C/004062/0000 [citado 24 Sep 2015]. Disponible en: http://www.ema.
significativamente en el grupo de sacubitrilo/valsartán en compa- europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/
human/004062/WC500197538.pdf
ración con el de valsartán (p = 0,005). Los resultados del estudio
8. Hersh LB, Rodgers DW. Neprilysin and amyloid beta peptide degradation. Curr
PARAMOUNT indican que el sacubitrilo/valsartán puede tener Alzheimer Res. 2008;5:225–31.
efectos favorables en los pacientes con ICFEp. Está en curso un 9. Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, Kraigher-Krainer E, et al. Prospective
nuevo estudio en la población con ICFEp, el PARAGON, un ensayo comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved
ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprily-
multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y con sin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase
tratamiento de control activo. Su objetivo es evaluar la eficacia y la 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:1387–95.
seguridad del sacubitrilo/valsartán en comparación con el valsartán 10. Bayes-Genis A, Barallat J, Galan A, de Antonio M, Domingo M, Zamora E, et al.
Soluble neprilysin is predictive of cardiovascular death and heart failure
en cuanto a morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia hospitalization in heart failure patients. J Am Coll Cardiol. 2015;65:657–65.
cardiaca (NYHA II–IV) y FEVI conservada. 11. Bayes-Genis A, Barallat J, Pascual-Figal D, Nuñez J, Miñana G, Sanchez-Mas J,
Por último, recientemente se ha propuesto el uso de la et al. Prognostic value and kinetics of soluble neprilysin in acute heart failure. A
Pilot study. JACC Heart Fail. 2015;3:641–4.
neprilisina soluble (sNEP) circulante como posible biomarcador2. 12. Goliasch G, Pavo N, Zotter-Tufaro C, Kammerlander A, Duca F, Mascherbauer J,
Actualmente, los datos disponibles sobre la sNEP indican que et al. Soluble neprilysin does not correlate with outcome in heart failure with
puede tener valor pronóstico tanto en la insuficiencia cardiaca preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2016;18:89–93.
13. Bayes-Genis A, Prickett TC, Richards AM, Barallat J, Lupón J. Soluble neprilysin
crónica10 como en la descompensación aguda de la insuficiencia
retains catalytic activity in heart failure. J Heart Lung Transplant. 2016 Jan
cardiaca11, aunque en la ICFEp los resultados son más contro- 6 [Epub ahead of print]. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.
vertidos12. Tiene interés señalar que se observó que la sNEP 2015.12.015
14. Bayes-Genis A, Barallat J, Galán A, de Antonio M, Domingo M, Zamora E, et al.
circulante era catalı́ticamente activa13. Además, un estudio
Multimarker strategy for heart failure prognostication. Value of neurohormonal
reciente ha demostrado que la sNEP puede incluso ser superior biomarkers: neprilysin vs NT-proBNP. Rev Esp Cardiol. 2015;68:1075–84.
al NT-proBNP como biomarcador pronóstico indirecto del eje 15. King JB, Shah RU, Bress AP, Nelson RE, Bellows BK. Cost-effectiveness of
neurohormonal en la insuficiencia cardiaca14. Será imprescindible sacubitril-valsartan combination therapy compared with enalapril for the
treatment of heart failure with reduced ejection fraction. JACC Heart Fail.
perfeccionar los ensayos de la sNEP antes de introducirla en la 2016 [Epub ahead of print]. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jchf.
práctica clı́nica. Sin embargo, los datos presentados hasta el 2016.02.007