Generador 68Ge-68Ga PDF
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Generador 68Ge-68Ga PDF
Radiobiología
Revista electrónica
Edita: Grupo de Investigación de Radiobiología Radiobiología 10 (2010) 211-219
Dpto. Radiología y Medicina Física
http://www-rayos.medicina.uma.es/rmf/radiobiologia/revista/radiobiologia.htm
Universidad de Málaga (España)
Resumen
INTRODUCCIÓN
La tomografía por emisión de positrones (PET) se trata de una técnica no invasiva de diagnóstico
e investigación por imagen que permite medir y visualizar la concentración de emisores de positrones
en un ser vivo mediante detecciones externas. Se basa en la detección por coincidencia de los dos
fotones emitidos en la reacción de aniquilación entre los positrones y los electrones del paciente. Las
exploraciones se realizan con radiofármacos emisores de positrones (I. Peñuelas Sánchez, 2009).
Un generador puede definirse como un sistema constituido por dos radionucleidos con relación
genética (padre e hijo) y que, al no ser isótopos, poseen propiedades químicas diferentes,
permitiendo mediante procedimientos químicos no complejos la separación selectiva del hijo.
Después de la separación comienzan a generarse nuevos átomos de radionucleido hijo,
permaneciendo en el generador hasta una nueva separación (M. Roca Engronyat, 2009).
La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios, en su artículo 48 define un generador como: “cualquier sistema que incorpore un
radionucleido (radionucleido padre) que en su desintegración origine otro radionucleido
(radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofármaco”.
___________
*Autor para correspondencia. Tel.: 915603893
Las características ideales que un generador debe cumplir se pueden resumir en:
1. Generador de 68Ge/68Ga
El generador de 68Ge/68Ga ha sido objeto de desarrollo e investigación durante al menos 50 años,
se encuentra disponible comercialmente desde hace tiempo en EEUU y en la actualidad en Europa
(Vilkyan, 2008). El 68Ge es un isótopo de un periodo de semidesintegración relativamente largo (T1/2 =
270,95 días) y produce en su desintegración 68Ga con un periodo de semidesintegración corto (T1/2 =
68,3 min), el cual a su vez decae a 68Zn que es estable. El 68Ga es un excelente emisor de positrones,
con un 89% de emisión de positrones acompañado de una emisión de un fotón (1,077 KeV, 3,22%)
(Zhernosekov, 2007).
Hoy en día, el generador disponible comercialmente está basado en una columna cromatográfica
de intercambio aniónico con una fase sólida de TiO2 (Zhernosekov, 2007; Meyer, 2004), y donde se
encuentra adsorbido el 68Ge en forma de óxido. El 68Ga3+ iónico es eluido con una solución de ClH 0,1
N y el rendimiento de 68Ga es de más del 60%, con una contaminación de 68Ge que no excede de
5·10-3% (Zhernosekov, 2007). Los rendimientos de marcaje y las actividades específicas pueden no
lograr valores máximos debido a la presencia de impurezas metálicas (Zn, Cu, Pb, Co, Cr, Cd, Ni, Fe,
Mn, Al, Nb) (Zhernosekov, 2007; IAEA, 2009; Meyer, 2004). Por ejemplo, cantidades significativas de
Zn(II) son generadas a partir del decaimiento del 68Ga (Zhernosekov, 2007). En cualquier caso esta
contaminación puede no comprometer el marcaje de elementos sanguíneos, péptidos y agentes
quelantes, lo cual hace que puedan ser usadas en cantidades de miligramos (Meyer, 2004).
Para la síntesis de los diferentes radiofármacos es necesaria la retirada del ClH, que se puede
conseguir por evaporación o bien mediante métodos de intercambio iónico, consiguiendo una
solución concentrada de 68Ga de alto rendimiento. Existen descritos (Azhdarinia, 2007) métodos de
manipulación semiautomáticos para la preparación y producción de radiofármacos marcados con
68
Ga en un tiempo no superior a los 20 minutos, como por ejemplo, sistemas que permiten el
marcaje de múltiples péptidos, como es el caso del DOTA (ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-
1,4,7,10-tetraacético).
La forma química estable en solución en condiciones fisiológicas es el catión Ga3+, que puede
formar complejos estables con los quelantes, solos o conjugados con macromoléculas o con
pequeñas moléculas orgánicas (Vilkyan, 2008), entre estos agentes quelantes se encuentra el DOTA.
Este compuesto acoplado a la molécula de octreótido da lugar al DOTA0-Tyr3-octreotido que marcado
con 68Ga, da como resultado un radiopéptido que no solo muestra una afinidad de unión 5 veces
mayor por el subtipo 2 del receptor de la somatostatina, sino también unas 2,5 veces mayor por la
captación tumoral en un modelo murino, así como una baja captación en riñón (Maecke, 2005;
Breeman, de Jong et al, 2005).
Los receptores de somatostatina se encuentra sobreexpresados en una gran variedad de
tumores neuroendocrinos (Froidevaux, 2002). Esto ha provocado el desarrollo de distintos
radiofármacos con afinidad por estos receptores (como el caso del Octreoscan®). Se ha observado
mediante PET que estos nuevos radiofármacos pueden tener una afinidad alta hacia determinados
receptores, en concreto los subtipos 1-5 del receptor de la somatostatina, de un amplio número de
tumores (páncreas, adrenales, pituitaria y estómago), aunque no en todos los subtipos se ha
presentado la misma capacidad de unión (Anunes, 2007). La mayoría de los tumores estudiados
expresan el subtipo 2 del receptor de somatostatina, aunque algunos datos recientes sugieren que
también el subtipo 1, 3 y 5 pueden presentarse en algunos tumores humanos (Win, 2007).
En la Tabla II se presentan los valores de IC50 (perfiles de afinidad a receptor) para los diferentes
radiofármacos marcados con 68Ga y los subtipos de receptores de somatostatina humanos.
Tabla II. - Perfiles de afinidad de los DOTA-octapéptidos (IC50) para los diferentes
subtipos de receptores de somatostatina
Ga- DOTA- NOC > 10,000 1.9 ± 0.4 40 ± 5.8 260 ± 74 7.2 ± 1.6
Ga- DOTA- BOC 700 ± 300 1.7 ± 0.2 10.5 ± 0.5 ND 4.4 ± 1.2
Ga- DOTA- NOC- ATE > 1,000 2.6 ± 0.3 11.3 ± 80 53 ±30 25 ± 4
Ga- DOTA- BOC- ATE > 1,000 2.0 ± 0.2 33 ± 23 35 ± 24 19.5 ± 13.0
Ga- DOTA- TOC > 10,000 2.5 ± 0.5 613 ± 140 > 1,000 73 ± 21
Ga- DOTA- TATE > 10,000 0.20 ± 0.04 > 1,000 300 ± 140 377 ± 18
Somatostatina- 28 3.8 ± 0.3 2.5 ± 0.3 5.7 ± 0.6 4.2 ± 0.3 3.7 ± 0.4
El uso de este generador en medicina nuclear es muy atractivo por varios motivos (Breeman,
Verbruggen et al, 2007):
a) El periodo de semidesintegración del radionúclido padre, permite el uso del generador por
un largo periodo de tiempo, potencialmente más de un año.
b) El periodo de semidesintegración del 68Ga permite que la farmacocinética de muchos
péptidos y otras pequeñas moléculas debido a la rápida difusión, localización en la diana y
el rápido aclaramiento sanguíneo, puedan ser empleados en estudios diagnósticos.
c) El 68Ga se encuentra disponible a un coste razonable a partir del generador de 68Ge/68Ga
para ser utilizado en los centros sin ciclotrón.
d) Además se están desarrollando moléculas análogas de DOTA-somatostatina, así como
otros péptidos, tales como la bombesina, sustancia P, neurotesina y CCK. El DOTA es un
ligante excelente para unirse al galio, y como consecuencia, los DOTA-péptidos pueden ser
marcados de una forma rápida y eficiente con 68Ga y altas actividades específicas,
implicando que la masa del péptido administrada sea muy baja. Esto es de particular
interés en el caso de péptidos con efectos farmacológicos, incluyendo la sustancia P,
bombesina y CCK.
Todavía queda un largo camino antes de que los compuestos marcados con 68Ga se conviertan
en radiofármacos habituales para el uso diario rutinario en medicina nuclear. La razón se tiene que
buscar fundamentalmente en los requisitos impuestos por la legislación farmacéutica. Para otorgar
una autorización de marketing, entre otros muchos requisitos, se encuentran los relacionados con la
2. Generador de 82Sr/82Rb
En la actualidad existe disponible comercialmente un generador de 82Sr/82Rb productor de un
isótopo útil como trazador del flujo sanguíneo (Schwaiger, 1991).
El 82Sr es un isótopo complicado de conseguir. Se produce por la irradiación de molibdeno con
fotones de 800 MeV (Mausner, 1987). En su producción se obtiene a la vez 85Sr (T1/2 = 64,8 días), 89Sr
(T1/2 = 50,5 días) y 90Sr (T1/2 = 28,5 años) en el material de 82Sr. Existen estudios que han demostrado
una alta producción práctica de 82Sr a partir de una diana de RbCl, mediante la reacción Rb(p,xn)82Sr.
El periodo de semidesintegración del 82Sr es de 25,342 ± 0,053 días (Judge, Privitera et al, 1987). A su
vez, el decaimiento del 82Rb produce 82Kr, que es estable (Gennaro, 1987).
El 82Rb, se trata de un isótopo aprobado desde hace años en Estados Unidos por la Food and
Drugs Administration (FDA) para la evaluación del flujo sanguíneo miocárdico mediante PET
(Schwaiger, 1991; Judge, Woods et al, 1987).
Se trata de un catión metálico alcalino, que se comporta fisiológicamente como el ión potasio
(Mausner, 1987; Jones, 1987), pudiéndose concentrar en el miocardio (Mausner, 1987), su extracción
por primer paso es alto (70-80%) para la mayoría de los tejidos (Jones, 1987). También muestra un
rápido aclaramiento sanguíneo ayudado por su corto periodo de semidesintegración (T1/2 = 75,45 ±
0,03 seg) (Woods, 1987; Mausner, 1987). El 82Rb puede también puede ser utilizado como un
trazador difusible para el flujo sanguíneo cerebral (Mausner, 1987).
Hay estudios (Jones, 1987) que han evaluado el empleo del 82Rb en el estudio de la filtración en la
barrera hematoencefálica, capitalizando la permeabilidad normal de este catión en el parénquima
cerebral.
El 82Rb, como otros marcadores de flujos catiónicos como el 201Tl y el 13NH4, es solo parcialmente
extraído por el miocardio durante el paso capilar. La extracción de 82Rb por el miocito es
inversamente y no linealmente proporcional al flujo sanguíneo (Herrero, 1992).
El corto periodo de semidesintegración ofrece una dosis de radiación significativamente menor
para los pacientes y el personal, así como mejora la sensibilidad a partir del gran flujo de fotones, y
ofrece la posibilidad de estudios secuenciales repetidos y/o rápidos para monitorizar los efectos de
una intervención médica (Mausner, 1987). También, debido a que el 82Rb es un emisor de positrones,
su uso permite todas las ventajas de la PET, incluyendo la cuantificación de la imagen con alta
resolución y sensibilidad (Mausner, 1987).
De las diferentes combinaciones que han sido estudiadas para el generador de 82Sr/82Rb, las
columnas de dióxido de estaño (SnO2) (4.8, 4.9) y alúmina (Al2O3) (Yano, 1987) han demostrado ser
las más eficaces cuando se realizan las eluciones con una solución salina al 1% o al 2%
respectivamente. Se ha observado que la alúmina eluida con solución salina al 2% da unos
rendimientos del 80% de 82Rb mediante una velocidad de flujo de 60 ml/min (Yano, 1987). Aunque
parece ser que el SnO2 es un intercambiador de iones más útil para este generador (Brihaye, 1987),
así pues el uso de este sistema permite la elución con una solución salina comercial en forma de
infusión continua sin la necesidad de neutralizar la solución antes o después de la elución, e incluso
se puede pasar un volumen de hasta 30 litros a través del generador sin alterar las propiedades del
sistema.
En relación con el control de calidad realizado al eluido de 82RbCl incluyen: la inspección visual,
medida de pH, pureza radionucleídica (82Sr y contaminación de 85Sr), pureza química, esterilidad y
test de pirógenos (Alvárez-Diez, 1999).
Cuando el control de calidad ha finalizado, el generador se conecta a un sistema de inyección
automatizado. Debido al corto periodo de semidesintegración del 82Rb, se requiere la conexión de la
infusión intravenosa del eluido de 82RbCl al paciente (Alvárez-Diez, 1999). El sistema de inyección es
una bomba peristáltica controlada por un ordenador con una monitorización directa de la
radiactividad del eluido. La función primaria del sistema de inyección es la exactitud en la llegada de
la dosis al paciente del 82Rb, durante el tiempo que dure la infusión. Esto se consigue variando la
relación de la infusión de 82Rb a un máximo de 50 ml/min y mediante la monitorización de la
radiactividad eluida. El sistema de infusión también guarda el volumen actual del 82Rb administrado
(<100 ml) así como la presión de la infusión y los perfiles de la dosis administrada a lo largo del
tiempo. La presión de la columna del generador se encuentra limitada a 30 psi. El sistema también
posee un botón de parada de emergencia por si el paciente sufre algún problema o por una mala
función mecánica (Alvárez-Diez, 1999). A la salida de la válvula se coloca un filtro de 0,22 µm para
esterilizar la solución que sale de la válvula de salida hacia el paciente.
Los requisitos fundamentales (Yano, 1987) para la utilidad clínica del generador de 82Rb son los
siguientes:
- Un precio adecuado y razonable de suministro de 82Sr.
- Reemplazamiento de columnas de intercambio iónico inorgánico cargadas con 100-200
mCi de 82Sr.
- Rendimientos del 60-70% de 82Rb por elución en bolus rápida.
- Bajo fondo del 82,85Sr por elución (cantidades de nCi).
- Operaciones fiables y simples del generador sobre volúmenes de elución grandes y
utilizados durante largo tiempo.
- Mantenimiento de un eluido estéril y apirógeno para una inyección intravenosa segura.
3. Generador de 62Zn/62Cu
La producción del isótopo padre 62Zn (vida media 9’3 h) se obtiene mediante irradiación de cobre
natural usando las reacciones 63Cu (p,2n) y 65Cu (p, 4n) de13’1 y 33 MeV respectivamente y
minimizando la producción de subproductos no deseados como 61Cu, 64Cu, 63Zn, 58Co y 57Ni. Esto se
consigue mediante la separación del 62Zn del cobre final por el proceso de cromatografía en columna
de intercambio aniónico (Hidehiko, 1995; Neal, 2000)
El concepto de éste generador de 62Zn/62Cu fue desarrollado en 1980 (Robinson, 1980) y se ha
demostrado muy útil para sintetizar compuestos del tipo 62Cu-Piruvaldehido-bis-N4-
metiltiosemicarbazona (62Cu–PTSM) para estudios de perfusión clínicos. Más recientemente, el
generador de 62Zn/62Cu ha perfeccionado las técnicas de radiosíntesis rápida de 62Cu- PTSM para su
comercialización (Robinson, 1980; Wallhaus, 2000; Haynes, 2000). Los generadores pueden ser
programados durante la noche para ser entregados al día siguiente, día de la realización de la
imagen. Por tanto la realización de estudios clínicos con estos agentes es una realidad. (Terence,
2008)
El generador 62Zn/62Cu hace posible obtener mediante un procedimiento simple el eluido de 62Cu.
El uso de 62Cu marcado se emplea para la evaluación de flujo sanguíneo miocárdico y cerebral
mediante PET (Hidehiko, 1995).
Los radiotrazadores de 62Cu más empleados para obtener imágenes de perfusión son los
componentes de la familia de las Bis-Tiosemicarbazonas (BTS). De ellos el más ampliamente
extendido es el 62Cu –PTSM usado como trazador de perfusión, para realizar medidas de flujo
miocárdico y cerebral. Para las imágenes de pool sanguíneo se emplea albúmina sérica humana-
ditiosemicarbazona (62Cu- HSA-DTS) y bencil- 1,4,8,11- tetraazaciclotetradecan- N, N’, N’’, N’’’- ácido
tetraacético de albúmina (62Cu- TETA-HSA) (Hidehiko, 1995; Eiji, 1996; Zhiwei, 2008)
Los componentes BTS son una clase de moléculas que comparten la misma estructura bis
(tiosemicarbazona) y la propiedad química de quelación por el cobre. Son quelantes muy selectivos
del Cu2+ (log K > 17) y han sido ampliamente utilizados con agentes de radiocobre para estudios de
imagen PET. Estos ligandos tienen una alta extracción de primer paso celular, debido a que son
componentes altamente lipofílicos. Una ventaja adicional es su reacción instantánea con el Cu2+ sin
necesidad de calor. Una vez dentro de la célula, Cu (II) es reducido a Cu (I), a través de un mecanismo
mediado por tiol, que se disocia del ligando y captura el Cu2+ intracelularmente. La disociación del
ligando no es significativa en el plasma. La captación es rápida y constante alrededor de los 5
minutos, y la vida media del lavado celular supera la hora en la mayoría de los tejidos.
Por otra parte, la mayor crítica al generador 62Zn/62Cu ha sido el periodo de semidesintegración
del isótopo padre (9’3 horas) que limita la utilidad del generador a un día. Pero durante el mismo día
tiene la capacidad de producir dosis útiles cada 30 minutos (Neal, 2000).
Eliminando el elevado coste de un ciclotrón intrahospitalario y el personal asociado, el coste de la
imagen PET se convierte en tan competitivo como con trazadores miocárdicos como el 99mTc-
sestamibi y ofrece una calidad diagnóstica superior, incluyendo mejoras en la resolución y la
corrección de atenuación.
La capacidad que un sitio clínico pueda disponer de un generador sólo para los días que lo
necesita ofrece una ventaja añadida sobre el generador de 82Sr/82Rb que se debe procurar para un
uso mensual (Neal, 2000).
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