UNIVERSIDAD ANDINA DEL CUSCO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER DE CÓLON

ASIGNATURA:
Cirugía General

DOCENTE:
Dr. David Sumerente Torres

ALUMNOS:
Bustamante Rodríguez Alexander Rory
Quispe Camargo Paola
Salas Gutiérrez Melannie
Vargas Odicio Maira Alejandra

CUSCO-PERÚ
2020
ÍNDICE:

I. INTRODUCCIÓN
II. FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER DE CÓLON
II.1 SÍNDROMES RELACIONADOS CON CÁNCER COLORRECTAL
III. VÍAS DE DISEMINACIÓN Y ESTADIAJE
IV. CONCLUSIONES
V. BIBLIOGRAFÍA
 I. INTRODUCCIÓN

El colon y el recto son partes del intestino grueso. El cáncer colorrectal se

produce cuando tumores se forman en el revestimiento del intestino grueso. Es
común tanto en hombres como en mujeres. El riesgo de desarrollarlo aumenta
después de los 50 años.

En su génesis existen factores genéticos y medioambientales, siendo estos

últimos considerados como importantes, principalmente los factores asociados a
la occidentalización de la población.

Esto último implica respecto de la dieta que esta sea rica en carnes rojas y
alimentos con uso de preservantes; bajo consumo de frutas y verduras. Respecto
de la vida diaria, un aumento del sedentarismo, obesidad y hábito tabáquico.

Sin embargo, también es uno de los cánceres más prevenibles porque siempre
(o casi siempre) surge de neoplasias benignas, llamadas adenomas tubulares y
pólipos serrados, que evolucionan a CCR durante muchos años.
II. FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER DE CÓLON

Las mutaciones causan activación de los oncogenes (K-ras) o

inactivación de genes supresores de tumor (APC, DCC, p53) o ambas,
como se observa en la poliposis adenomatosa familiar.
El gen APC es un gen supresor de tumor; se requieren mutaciones en
ambos alelos para propiciar la formación de un pólipo; es decir, se
inicia la acumulación de daño genético que da lugar a la neoplasia
mediante mutaciones acumuladas por vía de la pérdida de
heterocigosidad; las mutaciones adicionales en los otros alelos son la
activación del oncogén Kras y la pérdida de los genes supresores de
tumor DCC y p53.
Las mutaciones del K-ras se presentan en una etapa tardía del
desarrollo del adenoma y son un elemento clave en la transformación
al cáncer colorrectal. Tales mutaciones se reconocen en 30 a 50% de
todos los tumores, sobre todo en los codones 12 (80%) y 13 (20%). En
la población mexicana, estas mutaciones se localizan en los codones
12 y 13 con 53 y 39%, respectivamente; esto podría tener relevancia
clínica en cuanto a las formas de presentación del trastorno, evolución,
respuesta clínica a los tratamientos y relación con la proyección de
metástasis.
El gen DDC es un gen supresor presente en más del 70% de los
cánceres colorrectales. En cuanto al p53, esta proteína parece ser
crucial para iniciar la apoptosis celular con daño genético irreparable;
dicha mutación está presente en más del 75% de las tumoraciones
colorrectales. (1)
Con independencia de su importancia clínica, la constatación de la
secuencia adenoma-carcinoma ha sido fundamental en la
caracterización de los mecanismos moleculares que participan en el
desarrollo del CCR.
Existen tres vías de carcinogénesis bien caracterizadas en el CCR, la
vía supresora (o inestabilidad cromosómica), la vía mutadora (o
inestabilidad de microsatélites), y el fenotipo CIMP (CpG Island
Methylator Phenotype). La vía supresora es la más frecuente y se
caracteriza por la presencia de anomalías cromosómicas con pérdidas
y ganancias alélicas. Estas alteraciones promueven la carcinogénesis
mediante la inactivación de genes supresores de tumores (APC,
SMAD4, DDC y TP53) y el aumento del número de copias de
oncogenes. La vía mutadora supone una vía alternativa a la supresora,
en la que el mecanismo de carcinogénesis es el acúmulo de
mutaciones en el genoma por un defecto en el llamado sistema de
reparación del ADN, compuesto por cuatro genes (MLH1, MSH2,
MSH6 y PMS2). Estas mutaciones tienden a ocurrir con mayor
frecuencia en secuencias repetitivas cortas del ADN (microsatélites),
lo que comporta el acúmulo de mutaciones en determinados genes
claves en el ciclo celular que contienen dichos microsatélites (ej.
TGFBR2, BAX). Esta alteración molecular constituye el marcador
fenotípico del síndrome de Lynch, en el que existe una mutación
germinal en uno de los cuatro genes reparadores del ADN. Por último,
la inactivación transcripcional mediada por metilación de las citosinas
localizadas en las llamadas islas CpG del promotor de determinados
genes supresores de tumores es un mecanismo importante en la
carcinogénesis humana. Así, en el CCR se ha descrito un subtipo de
tumor que presenta frecuentemente hipermetilación de múltiples
genes supresores de tumores, conocido como fenotipo CIMP o
fenotipo metilador. De hecho, la inactivación de MLH1 mediada por
metilación es la causa más frecuente de tumores con inestabilidad de
microsatélites, presente hasta en el 10-15% de todos los CCRs. Este
grupo de tumores presentan un fenotipo clínico, patológico y molecular
característico, tal como la localización proximal del tumor, el sexo
femenino, pobre diferenciación, y asociación con mutaciones
somáticas en el oncogen BRAF. Esta vía de carcinogénesis se ha
asociado recientemente a la vía serrada de carcinogénesis, en la que
la lesión precursora del CCR es el pólipo serrado en lugar del adenoma
convencional. (2)
Patogenia del cáncer de colón
Defectos genéticos. En los últimos 20 años, un intenso esfuerzo de
investigación se ha centrado en el esclarecimiento de los defectos
genéticos y las anomalías moleculares relacionadas con el desarrollo
y progresión de adenomas y carcinomas colorrectales. Las
mutaciones pueden causar activación de oncogenes (K-ras) o
desactivación de los genes supresores tumorales (APC, eliminado en
el carcinoma colorrectal [DCC], p53). Se cree que el carcinoma
colorrectal se desarrolla a partir de pólipos por acumulación de estas
mutaciones en lo que se conoce como secuencia adenoma-
carcinoma. Los defectos en el gen APC se describieron por primera
vez en pacientes con FAP. Durante la investigación de estas familias
se identificaron mutaciones en el gen APC. Ahora se sabe que éstas
se encuentran también en el 80% de los cánceres colorrectales
esporádicos. El gen APC es un gen supresor tumoral. Se necesitan
mutaciones de ambos alelos para iniciar la formación de pólipos. La
mayor parte de las mutaciones son codones de terminación
prematura, que generan una proteína APC trunca. En la FAP, el sitio
de la mutación se relaciona con la gravedad clínica de la enfermedad.
Por ejemplo, las mutaciones en el extremo 3′ o el 5′ del gen generan
formas atenuadas de FAP (AFAP), en tanto que las mutaciones en el
centro del gen producen una enfermedad más virulenta. Por lo tanto,
el conocimiento de la mutación específica en una familia puede ayudar
a guiar las decisiones clínicas. La mera desactivación de APC no da
origen a un carcinoma. Por el contrario, esta mutación establece las
condiciones para la acumulación de daño genético que conduce a la
neoplasia maligna. Las mutaciones adicionales pueden incluir
activación o desactivación de diversos genes. Uno de los genes
implicados con mayor frecuencia en el cáncer colorrectal es K-ras. Es
una molécula de señalización de la vía del receptor para el factor de
crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), se
clasifica como proto-oncogén porque la mutación de sólo un alelo
altera el ciclo celular. El producto del gen K-ras es una proteína G
implicada en la transducción de la señal intracelular. Cuando se activa,
K-ras se une con el trifosfato de guanosina (GTP); la hidrólisis de GTP
a difosfato de guanosina (GDP) desactiva luego la proteína G. La
mutación de K-ras produce incapacidad para hidrolizar GTP, lo que
deja la proteína G en su forma activa todo el tiempo. Se cree que esto
conduce a la división celular descontrolada. Otras moléculas de
señalización de EGFR, como BRAF, también se han implicado en la
patogenia y progresión del cáncer colorrectal, y las investigaciones
actuales se centran en aclarar su participación en esta enfermedad.
Otra mutación frecuente se produce en el gen MYH, en el cromosoma
1p.55,56 MYH es un gen para reparación de la escisión de bases y su
deleción en ambos alelos induce cambios en otras moléculas en
dirección 3′. Desde su descubrimiento, las mutaciones en MYH se
relacionan con un fenotipo AFAP, además de cánceres esporádicos.
A diferencia de las mutaciones en el gen APC que se expresan con un
patrón autosómico dominante, la necesidad de una mutación bialélica
en MYH da origen a un patrón hereditario autosómico recesivo.
El gen supresor tumoral p53 se ha caracterizado bien en varias
neoplasias malignas. Parece que la proteína p53 es crucial para iniciar
la apoptosis de las células con daño genético irreparable. Hay
mutaciones en p53 en 75% de los cánceres colorrectales. Parece que
la deleción del supresor tumoral homólogo de fosfatasa y tensina
(PTEN) participa en varios síndromes de poliposis hamartomatosa. Se
han identificado deleciones de PTEN en la poliposis juvenil, síndrome
de Peutz-Jeghers, síndrome de Cowden y síndrome de hamartoma
PTEN, además de neoplasia endocrina múltiple tipo IIB.
Vías genéticas. Ahora se reconoce que las mutaciones implicadas en
la patogenia y progresión del cáncer colorrectal se acumulan mediante
una de tres vías genéticas principales; la vía con pérdida de
heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity); la inestabilidad
cromosómica, la vía de inestabilidad de microsatélite (MSI) y la vía de
metilación de isla CpG (CIMP, CpG island methylation; metilada
serrada).

Etiopatogenia.
La principal vía descrita para el desarrollo del CCR es la progresión
desde una lesión tipo pólipo (Figura 1 y 2) con crecimiento progresivo
hasta constituir un cáncer. No obstante, hay otra vía que es el
desarrollo de novo del CC.
Desde el punto de vista de la genética y la biología molecular, se han
caracterizado distintas vías en el desarrollo del CC tales como:

• La inestabilidad microsatelital.
• La metilación.
• La inestabilidad cromosómica.

La inestabilidad microsatelital se observa en aproximadamente el 15%

de los casos de CC, y es un reflejo de la incapacidad de las células
cancerosas de corregir las deleciones e inserciones en regiones del
ADN que son repetitivas (microsatélites). Lo anterior es debido a la
ausencia de un sistema de reparación de ADN (5). Desde el punto de
vista de las vías y receptores uno de las vías más importantes es la
del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). Esta vía tiene
un rol importante en la patogénesis del CCR ya que al ser activada
 promueve procesos claves como la transcripción, migración,
angiogénesis, crecimiento celular y apoptosis. Posterior al desarrollo
de una lesión neoplásica en la mucosa desde la mucosa del colon,
esta puede metastizar hacia otros órganos, siendo los más
frecuentemente afectados el hígado y el pulmón.

II.1 SÍNDROMES RELACIONADOS CON CÁNCER COLORRECTAL

2.1 Enfermedad inflamatoria intestinal

Está bien establecido que el tiempo de duración de la enfermedad
inflamatoria y su gravedad son factores relacionados de manera
directa con el desarrollo de cáncer. Se calcula que en la pancolitis
ulcerosa el riesgo de desarrollar cáncer de colon es de 2% a los 10
años, 8% a los 20 años y 18% después de 30 años de evolución. Las
recomendaciones actuales incluyen colonoscopia anual después de
ocho años del diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal en
pacientes con pancolitis y después de 8 a 12 años de padecer la
enfermedad en individuos con colitis izquierda.
Otros factores de riesgo para el desarrollo de la neoplasia incluyen
tabaquismo, trastornos metabólicos como la acromegalia, pacientes
con derivación ureteral a sigmoides, radiación pélvica y antecedente
de otra afección maligna en la pelvis. (1)

2.2 Poliposis juvenil

La poliposis juvenil es una entidad autosómica dominante con
mutación en los genes SMAD4 y BMPR1 que se presenta en 40% de
los individuos con el diagnóstico clínico, de tal manera que el examen
genético a menudo no proporciona mucha información. Se caracteriza
por la presencia de múltiples pólipos juveniles en cualquier parte del
tracto gastrointestinal y posee un riesgo de malignidad de por vida de
40%. De manera característica, los pacientes tienen antecedentes
familiares de cáncer gastrointestinal y durante la infancia tienen
episodios de sangrado del tubo digestivo, dolor abdominal o anemia.
El diagnóstico se sospecha por la presencia de a) tres o más pólipos
juveniles en el colon, b) pólipos juveniles múltiples en estómago o
 intestino delgado o c) antecedentes familiares de pólipos juveniles y
cualquier número de pólipos. Los pólipos pueden ser escasos o hasta
más de 100 y los individuos pueden padecer anormalidades
cardiopulmonares o congénitas, además de las hemorragias
mucocutáneas. Una vez que se sospecha la enfermedad está
indicada la vigilancia con panendoscopia y colonoscopia, de modo
inicial a los 18 años de edad; si no se identifi can pólipos, los estudios
endoscópicos deben repetirse cada dos a tres años; si se reconocen
pólipos, el estudio se lleva a cabo cada año; cuando no es posible
controlar la enfermedad mediante estudios endoscópicos, la
colectomía subtotal con ileorrectoanastomosis, según sea el grado de
afección del recto, o la gastrectomía pueden estar indicadas para
reducir la carga de los pólipos. (1)

2.3 Síndrome de Peutz-Jeghers.

El síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) es un trastorno autosómico
dominante, cuya mutación se encuentra en el gen STK-11,
identificado en 70% de los pacientes diagnosticados con SPJ. Las
personas con este trastorno tienen múltiples pólipos hamartomatosos
en el intestino delgado y el riesgo de cáncer gastrointestinal es del
70%, con riesgo calculado de cáncer colorrectal de 39%. Algunos
tumores adicionales, como el de mama y el del cordón sexual, elevan
el riesgo de cáncer colorrectal hasta casi 90%.
El síndrome de Peutz-Jeghers también incrementa el riesgo de cáncer
de páncreas de por vida hasta 36%. Las manifestaciones
extraintestinales más características son la pigmentación
mucocutánea, casi siempre en los labios y mucosa bucal, en la
infancia. En la adolescencia o edad adulta se presentan hemorragias
gastrointestinales o dolor abdominal en relación con obstrucción
intestinal o intususcepción. El diagnóstico clínico se establece con la
presencia de cuando menos dos de las siguientes características: a)
hiperpigmentación de labios y mucosa bucal, b) dos o más pólipos
hamartomatosos en el intestino delgado o c) antecedente familiar de
SPJ. El tratamiento consiste en vigilancia endoscópica cuidadosa
 para remover los pólipos y tamizaje para cánceres extraintestinales.
(1)

2.4 Síndrome de Cowden

Se relaciona con una mutación en el gen PTEN, aunque se desconoce
el papel preciso de las mutaciones de este gen en la carcinogénesis.
Es una alteración autosómica dominante caracterizada por pólipos
hamartomatosos gastrointestinales y acantosis esofágica difusa;
también son posibles macrocefalia y lesiones en la piel
(triquilemomas, lesiones verrucosas de cara y extremidades y pápulas
hiperqueratósicas de la mucosa bucal y gingivales). Los cánceres
relacionados con esta enfermedad incluyen cáncer de mama, tiroides,
endometrio y piel. Se debe realizar colonoscopia desde los 35 años
con vigilancia cada tres a cinco años según sea el número de pólipos
encontrados. Se recomienda RMN de mama en mujeres con el
síndrome desde los 30 a 35 años o cinco años antes del primer cáncer
de mama diagnosticado en la familia. El ultrasonido de tiroides se
recomienda en la edad adulta joven con vigilancia basada en la
palpación o los exámenes anuales. Se recomienda iniciar la vigilancia
para el cáncer de endometrio con ultrasonido transvaginal y biopsias
a los 35 años y luego cada año en lo sucesivo. (1)

2.5 Síndrome de Lynch

Henry Lynch lo describió de manera inicial en 1966. Comprende 3 a
5% de los cánceres colorrectales y es efecto de una mutación en las
líneas germinales de uno de cuatro genes relacionados con el sistema
de reparación de desajustes del DNA (MMR), MLH1, MSH2, MSH6 o
PMS2. Los portadores de las mutaciones genéticas en el MMR tienen
50 a 80% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer colorrectal. Estos
cánceres se originan en pólipos adenomatosos y la secuencia de
adenoma-carcinoma en personas con el síndrome de Lynch se
completa en un intervalo de dos a tres años en comparación con los
7 a 10 años que toma en los cánceres colorrectales esporádicos. El
cáncer colorrectal aparece a edades más tempranas con un promedio
 de 45 años y tiene incidencia elevada de tumoraciones sincrónicas.
Muestra un predominio en el lado derecho y posee características
histológicas específicas: pobre diferenciación, componente mucinoso
y reacción linfocítica intensa como en la enfermedad de Crohn que lo
hacen más agresivo. Los pacientes con síndrome de Lynch tienen
además riesgo elevado de alojar otro tipo de neoplasia, como el
cáncer de endometrio que es el segundo más común relacionado con
el síndrome de Lynch (40 a 60%). Se reconocen además neoplasias
sebáceas de la piel; los síndromes de Muir-Torre y Turcot se
acompañan de tumores cerebrales, entre ellos glioblastomas y
astrocitomas; el espectro también incluye cáncer de estómago,
intestino delgado, páncreas, tracto biliar y carcinoma urotelial de la
pelvis renal y el uréter.
Para la transformación maligna en un individuo con una mutación en
el sistema MMR es necesario tener mutada de forma somática una
segunda copia del gen MMR afectado; los microsatélites alterados se
encuentran en las regiones codificadoras de los genes que intervienen
en el inicio y la progresión del tumor. (1)

2.6 Cáncer colorrectal familiar

Incluye todos los CCR con diverso grado de agregación familiar. Se
denomina cáncer de colon familiar para distinguirlo de formas
inequívocamente hereditarias y representa el 10-30% de todos los
casos. La intensidad del cribado depende del riesgo derivado del
grado de agregación familiar: (3)
a) En los individuos con familiares de 2º o 3º grado con CCR, la
estrategia no difiere de la propuesta para la población de riesgo
medio.
b) Individuos con un familiar de 1º grado con CCR ó pólipos
adenomatosos diagnosticados en mayores de 60 años, se
recomienda emplear una estrategia similar a la población de riesgo
medio, aunque adelantando su inicio a los 40 años de edad.
c) Dos ó más familiares de 1º grado con CCR ó un familiar de 1º
grado con CCR ó pólipos adenomatosos diagnosticados con < 60
 años, se aconseja colonoscopia cada 5 años (con un intervalo
entre 3-5 años, en relación con el riesgo familiar) comenzando a
los 40 años o 10 años antes del diagnóstico más temprano del
familiar afecto.

2.7 Poliposis colónica o adenomatosa familiar (PAF)

La PAF es una enfermedad hereditaria autonómica dominante (AD)
con una incidencia aproximada de 1/10.000 habitantes. Supone el 1%
de todos los casos de CCR y se caracteriza por la presencia de
múltiples pólipos (>100). Prácticamente todos los pacientes
desarrollarán CCR antes de los 50 años de edad. A menudo se
acompaña de adenomas gastroduodenales y de otras
manifestaciones extradigestivas. La identificación del gen APC –
“Adenomatous Polyposis Coli”– permite el diagnóstico en individuos
portadores asintomáticos. (3)(4)

2.8 Cáncer colorectal hereditario no poliposis (CCHNP)

Es una enfermedad hereditaria AD que supone cerca del 3%-5% de
todos los casos. Se caracteriza por el desarrollo prematuro de CCR y
la elevada tendencia a presentar lesiones sincrónicas ó etacrónicas,
así como neoplasias de otro origen (endometrio, estómago, páncreas,
sistema urinario, ovario, vías biliares e intestino delgado).
Histológicamente destaca la presencia de abundante moco y un pobre
grado de diferenciación celular. (4)
 III. VÍAS DE DISEMINACIÓN

El cáncer colorrectal se disemina por tres vías: hematógena, linfática y extensión

directa. La vía linfática es la más común y a menudo precede a las metástasis y
la carcinomatosis peritoneal.

El predictor más importante para la invasión a ganglios linfáticos es la

profundidad de la lesión (T). T1 y T2 (5 y 20%) para T3 y T4 (40 y 60%).

En la diseminación hematógena casi la mitad desarrolla metástasis a hígado o

pulmón. El tratamiento quirúrgico de las metástasis es la única opción con
potencial curativo.

ESTADIAJE

En la actualidad se emplea la clasificacion TNM, se enfoca en el tamaño del

tumor, la presencia de ganglios y la metástasis.
Por lo general, la sobrevida en las etapas I y II es muy buena y alcanza tasas de
60 a 90%, mientras que la sobrevida desciende a 40% con invasión a ganglios
linfáticos (etapa III); por último, la sobrevida a cinco años para la etapa IV es
menor de 10% y hasta 16% en algunas series.

CONCLUSIONES.

Es común tanto en hombres como en mujeres. El riesgo de desarrollarlo aumenta

después de los 50 años.

Existen factores medio ambientales como hábitos asociados a la

occidentalización de la población, y factores no modificables como la genética y
la edad avanzada.

Están implicadas varias mutaciones del oncogen K-ras y estos se presentan en

una etapa tardía del desarrollo del adenoma y son un elemento clave en la
transformación al cáncer colorrectal.

Como también el gen DDC que es un gen supresor está presente en más del
70% de los cánceres colorrectales. En cuanto al p53, esta proteína parece ser
crucial para iniciar la apoptosis celular con daño genético irreparable.

Existen tres vías de carcinogénesis bien caracterizadas en el CCR, la vía

supresora (o inestabilidad cromosómica), la vía mutadora (o inestabilidad de
microsatélites), y el fenotipo CIMP, siendo la via supresora la más frecuente.

Por su lado la inactivación transcripcional mediada por metilación de las citosinas

localizadas en las llamadas islas CpG del promotor de determinados genes
supresores de tumores es un mecanismo bastante importante en la
carcinogénesis humana.

La principal vía descrita para el desarrollo del CCR es la progresión desde una
lesión tipo pólipo con crecimiento progresivo hasta constituir un cáncer.

Las principales vías en el desarrollo del CC son: La inestabilidad microsatelital,

la metilación y la inestabilidad cromosómica.
IV. BIBLIOGRAFÍA
1. Víctor Hugo Guerrero Guerrero, Ma. Eugenia Ordóñez Gutiérrez;
Tratado de Cirugía General 3ra edición. Cáncer de colon. Vol 1.
2017. Pág. 1255-1263.
2. Steele SR, Park GE, Johnson EK: The impact of age on colorectal
cancer incidence, treatment, and outcomes in an equal-access
health care system. Dis Colon Rectum 2014;57:303-310.
3. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prevención del
cáncer colorrectal. Guía de prática clínica de prevención del cáncer
colorrectal. Barcelona. Asociación Española de Gastroenterología,
Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, y Centro
Cochrane Iberoamericano, actualización 2009.
4. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and
familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138:2044-58.

5. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis

syndromes. N Engl J Med ;2018.331:1694-702.3. Jasperson KW,
Tuohy TM, Neklason DW, Burt

6. RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 2019;

138:2044-58.