Pulmon Microcitico

7.
2
Carcinoma microcítico de pulmón
C. PALLARÉS, F. CARDENAL Y J. J. LÓPEZ LÓPEZ
En contraste al grupo de neoplasias llamadas de Datos epidemiológicos actuales y de diversas insti-

forma genérica como cáncer de pulmón no microcítico, tuciones informan que el CMP es el tipo histológico de
el cáncer microcítico de pulmón (CMP) posee una iden- cáncer de pulmón que se incrementa más rápidamente
tidad histológica, biológica y clínica propia, caracteri- en el grupo de mujeres fumadoras5.
zada por su agresividad, diseminación locorregional y
metastásica precoz en el momento del diagnóstico, así
como una alta quimiosensibilidad. Por este motivo la BIOLOGÍA CELULAR
actitud de diagnóstico de extensión, pronóstica y de
tratamiento tiene entidad bien definida e independien- La posibilidad de establecer cultivos de células
te del resto de neoplasias pulmonares. tumorales de pacientes con carcinoma microcítico ha
permitido actualmente numerosos estudios de biología
celular y molecular.
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
En nuestro medio la incidencia del cáncer de pul- Anormalidades genéticas
món es de 42,5 hombres/100.000 h/año y 3,1 mujeres/
100.000 h/año1. La evolución de la incidencia del cán- Las células del cáncer de pulmón poseen mutacio-
cer de pulmón en el grupo masculino presenta un por- nes que activan protooncogenes celulares dominantes;
centaje de crecimiento anual de 3,1% similar al patrón sin embargo, se presentan mecanismos genéticos que
de crecimiento observado en registros de sur de pueden inactivar supresores tumorales recesivos. De
Europa y en contraste con el descenso observado en este modo, los eventos genéticos asociados al CMP son
países de norte de Europa y EE.UU.1, 2. El CMP repre- múltiples.
senta un 20% de todas las formas de cáncer de pulmón La deleción del cromosoma 3 p con la pérdida del
y su incidencia se estima en 12-14/100.000 h/año, así brazo corto es característico del CMP. La pérdida de
mismo es responsable del 7% de muertes por cáncer en alelos en 3p14-23 se ha observado en más del 90% de
el mundo occidental3. estos tumores6.
Como en el cáncer de pulmón no microcítico, el fac- Existen diversos genes en 3p, oncogenes supresores
tor de riesgo más importante para el desarrollo de esta en esta posición, candidatos a ser responsables del desa-
neoplasia es el hábito de fumar. Factor especialmente rrollo del CMP: el raf-1 protooncogén7, el gen receptor
probado para las histologías de carcinoma microcítico del ácido B-retinoico, los genes que contienen zinc8, y el
y carcinoma escamoso. Menos del 2% de pacientes con gen de la proteína tirosin-fosfato9. El gen más reciente-
CMP niegan ser fumadores4. mente implicado en el 80% de las anormalidades en el
El CMP es el cáncer más frecuente encontrado en cromosoma 3p 14.2, es el gen fhit (fragile histidine
los mineros de uranio. El radón, subproducto derivado triad), cuya proteína está implicada en el metabolismo
del uranio y presente en el subsuelo, es también una del tetrafosfato de diadenosina a trifosfato y monofosfa-
causa del exceso de riesgo de cáncer de pulmón a tos de adenosina. La pérdida de este gen resultará en
expensas de la histología de carcinoma microcítico, en una acumulación de tetrafosfato de diadenosina que
mineros y en grupos de población expuestos al radón favorecería la estimulación de la síntesis de DNA y la
ambiental o doméstico4. proliferación celular10.
444
7. Pulmón y mediastino 7.2. Carcinoma microcítico de pulmón 445
Diversos oncogenes se han relacionado con la pato- miento clonal del tumor o bien estimulando un rápido
génesis del CMP, pero ninguno de ellos se encuentra en incremento de la concentración intracelular de Ca17.
todos los casos. Los oncogenes de la familia myc codifi- El GRP, compuesto de 28 aminoácidos, homólogo en
can en el DNA nuclear los enlaces de proteínas que los mamíferos del péptido bombesina de los anfibios,
intervienen en la regulación de la transcripción. La está fisiológicamente expresado en células neuroendo-
amplificación y su sobrexpresión se encuentran en el crinas del SNC, del sistema digestivo endocrino y teji-
83% de los CMP y se relacionan con el crecimiento do pulmonar embrionario18. Ciertos componentes del
rápido de estos tumores y con un peor pronóstico11. humo del tabaco dañan el epitelio bronquial reducien-
Los genes supresores tumorales causan crecimiento do la producción de endopeptidasas y favoreciendo el
celular anómalo a través de una pérdida de función. El acumulo de GRP con el resultado de hiperplasia de
prototipo de gen supresor es el gen del retinoblastoma células neuroendocrinas pulmonares y eventual carci-
Rb, fosfoproteína nuclear que controla el ciclo celular nogénesis19. Asimismo actúa como factor de crecimien-
G1/S y se localiza en el cromosoma 13q. Se sospecha to celular.
que la proteína Rb se une y secuestra factores de Antagonistas de estos neuropéptidos como anticuer-
transcripción que promueven el ciclo celular. La fofori- pos monoclonales específicos para la terminación car-
lación de esta proteína por una ciclincinasa depen- boxilo del GRP han demostrado inhibir el crecimiento
diente (CDK) rompe los enlaces de los factores de de líneas celulares de CMP in vitro y en animales de
transcripción por lo que se estimula la división celular. experimentación20. La utilización de los anticuerpos
La pérdida por mutación de la capacidad de secuestrar monoclonales: 2A11 y N901-bR en pacientes con CMP
estos factores de transcripción causa una pérdida de la refractario, han producido respuestas parciales y algu-
capacidad de regulación de la división celular. La rein- na completa como evidencia de cierta actividad antitu-
troducción de Rb en cultivos celulares de cáncer de pul- moral21.
món puede suprimir la tumorigenicidad12. Alrededor
del 95% de los CMP tienen ausencia o anormalidades
en la proteína Rb. ANATOMÍA PATOLÓGICA
La p53 es una fosfoproteína nuclear localizada en el
cromosoma 17p con capacidad específica en la unión de En 1967, la OMS describía varios subtipos histoló-
las cadenas de DNA y en la transcripción. Aparece gicos para CMP basados en hallazgos morfológicos:
mutada en casi el 90% de CMP. La p53 en condiciones carcinoma tipo linfocítico-like u oat-cell, carcinoma de
normales induce el gen p21 que inhibe CDK por lo que células fusiformes, o de células poligonales. Sin
deja a la proteína Rb sin fosforilar inhibiendo así el embargo, esta clasificación fue invalidada por la gran
ciclo celular. En el cáncer de pulmón, las mutaciones de variabilidad interobservador, alrededor del 30%22, así
p53 eliminan la capacidad de su mediación en la para- como una significación clínica contradictoria de la cla-
da del ciclo celular13. Se han observado anticuerpos sificación.
para p53 que correlacionan con la presencia de la pro- En 1977, una posterior revisión de la clasificación, la
teína mutada en el tumor y con una mejor superviven- OMS acepta tres categorías de CMP23: carcinoma de
cia14. células pequeñas o carcinoma oat-cell, carcinoma de
El protooncogén bcl-2 se ha detectado también en células pequeñas intermedias que incluiría los tipos
CMP. Es una proteína que inhibe la apoptosis y una fusiformes y poligonales, y el carcinoma combinado de
disminución de la apoptosis es un mecanismo propues- células pequeñas y elementos de carcinomas escamosos
to del crecimiento anómalo en los tumores. La sobrex- o adenocarcinomas. Sin embargo, la OMS no aprueba
presión de este gen evita que se produzca la apoptosis un subtipo previamente reconocido como variante car-
inducida por los tratamientos citostáticos15. cinoma de célula pequeña/célula grande (SC/LC)24 y del
que se sugiere un pronóstico peor y una mayor resis-
tencia a los tratamientos de quimio y radioterapia24, 25.
Anormalidades en factores de crecimiento Como resultado de esta evidencia morfológica y en cul-
tivos celulares, la IASLC (International Association
Los sistemas autocrinos están presentes en las célu- Study Lung Cancer) redefine los subtipos histológicos
las normales, pero son estrictamente regulados para de CMP con la intención de obtener una mayor rele-
responder a señales fisiológicas y sistemas de regula- vancia clínica y agrupa los carcinomas de células
ción para mantener un modelo de crecimiento regular. pequeñas y células intermedias en una sola categoría,
Este balance está alterado en las células tumorales. añade la categoría de carcinoma variante SC/LC26.
La mayoría de CMP producen péptidos neuroendo- Posteriormente el grupo cooperativo ECOG en un estu-
crinos como el péptido releasing gastrina (GRP), colecis- dio prospectivo de 577 pacientes con CMP no detecta
tocinina, factor de crecimiento de insulina-like (IGF-1), diferencias ostensibles en las medianas de superviven-
transferrina, bradiquinina, neurotensina y vasopresi- cia, ni en las tasas de respuestas entre las categorías
na16. que responden de manera autocrina o paracrina. SC/LC y el carcinoma de células pequeñas clásico27. En
Estos neuropéptidos actuarían estimulando el creci- la tabla I se describen las dos clasificaciones más utili-
446 ESTUDIO ESPECIAL DE LOS TUMORES
zadas en la actualidad en la literatura con las frecuen- ultraestructurales e inmunohistoquímicos sugieren que
cias de diagnóstico respectivas. A efectos prácticos, asis- las células de esta neoplasia serían una diferenciación
tenciales, y a falta de más datos pronósticos, aconseja- de las células neuroendocrinas del tipo Kutschitsky, ello
mos el uso de la clasificación de la OMS. sería apoyado por la apariencia microscópica de una
Desde el punto de vista histocitológico, esta neopla- forma intermedia entre el tumor carcinoide y el CMP,
sia tiene un modelo de crecimiento sólido pero puede que sería el tumor carcinoide átipico30. Sin embargo,
ser en forma de radios, rosetas o pseudorrosetas, túbu- parece más probable que el origen de CMP sea en las
los. Las células características son pequeñas, redondas células primitivas del epitelio basal del bronquio y que
u ovales parecidas a los linfocitos. El núcleo es extre- en el proceso de cambio carcinogénico desarrollara una
madamente hipercromático, y el citoplasma escaso, diferenciación parcial hacia la célula llamada neuroen-
casi irreconocible en preparaciones de rutina, con una docrina31. Este hecho explicaría por qué el CMP está en
ratio núcleo/citoplasma elevada con más de 20 mitosis estrecha relación epidemiológica con las otras formas de
por campo. La estuctura celular es susceptible a la cáncer de pulmón, por qué algunos CMP pierden el
necrosis isquémica y a presentar artefactos por aplas- modelo de gránulos y contienen desmosomas y por qué
tamiento en la manipulación y la fijación. Un artefacto en el mismo tumor se pueden encontrar mezclas de
común, observado en biopsias pequeñas, es la elonga- CMP, carcinoma escamoso, de células grandes o adeno-
ción del núcleo con deformación, rotura y difusión de la carcinoma28.
cromatina a lo largo de las paredes de los vasos es el
llamado efecto Azzopardi, característico aunque no
patognomónico del CMP. Las formas intermedias tie- HISTORIA NATURAL Y CLÍNICA
nen un tamaño celular algo mayor con una forma más
alargada y tienen mejor preservación del núcleo. En El intervalo desde los primeros síntomas al diag-
ocasiones pueden confundirse con otros tipos de cáncer nóstico de CMP es de 2 meses, mucho más corto que en
de pulmón, pero la arquitectura global y la apariencia otros tipos de cáncer de pulmón. Esta evolución rápida
en microscopia electrónica los sitúan en la categoría de y agresiva se traduce en las bajas supervivencias
CMP. observadas en los pacientes no tratados: 3 meses para
La clave determinante para que un tumor de pul- la enfermedad limitada a tórax y 1,5 meses para la
món sea clasificado como un CMP no es la detección de enfermedad metastásica32. Se ha calculado un alto
diferenciación neuroendocrina, ni el tamaño nuclear índice de proliferación tumoral, sin embargo la media-
sino los modelos de cromatina y nucléolos. La cromatina del tiempo de doblaje es de 90 días, mucho más baja
na debe estar finamente dispersa, sin grumos y los que otras formas histológicas de cáncer de pulmón
nucléolos inapreciables o indetectables28. pero mucho más larga que los linfomas o las neoplasias
Los gránulos argirofílicos pueden ser encontrados en testiculares33. Esta aparente contradicción puede expli-
algunos casos, son gránulos neurosecretorios que inmu- carse por la coexistencia de tasas elevadas de división
nohistoquímicamente muestran positividad variable celular y al mismo tiempo una alta tasa de muerte
para marcadores neurales (neurofilamentos, Leu 7, eno- celular que se traduce en muchas ocasiones en áreas
lasa)29. La combinación de los hallazgos morfológicos, de necrosis en el examen microscópico.
El CMP tiene una localización de preferencia cen-
tral y endobronquial por lo que la presentación de sín-
tomas respiratorios: tos, disnea, neumonitis obstructi-
TABLA I va en el diagnóstico es frecuente. La presentación en
localizaciones periféricas, con derrame pleural o con
invasión de pared torácica es poco usual y la cavitación
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER
es anecdótica34, 35.
MICROCÍTICO PULMONAR
El crecimiento del CMP es submucoso, por lo que la
hemoptisis es rara si se compara con los carcinomas
OMS (1977) frecuencias escamosos que erosionan el epitelio bronquial. La pre-
Carcinoma de células pequeñas (oat cell) 45% sencia de adenopatías hiliares y mediastínicas es la
Carcinoma de células intermedias 50% norma en el diagnóstico y condiciona los síntomas de
Carcinoma combinado de cél. pequeñas y compromiso de estas estructuras: dolor centrotorácico,
no cél. pequeñas 2-5% disfagia, disfonía o síndrome de compresión de vena
cava superior, cuya presencia, en el 10% de los pacien-
IASCL (1984) tes al diagnóstico, no implica un peor pronóstico. Los
Carcinoma de células pequeñas 90%
síntomas sistémicos de pérdida de peso, astenia y ano-
Variante mixta de carcinoma de cél.
rexia son comunes. En la tabla II se resumen los sínto-
pequeña/cél grande 4-7%
mas más frecuentes en el diagnóstico.
Carcinoma combinado célula pequeña y
En el momento del diagnóstico de CMP, el 70% de
no célula pequeña 2-3%
los pacientes tienen enfermedad metastásica, como se
sión de la enfermedad, así en los largos supervivientes

TABLA II
a más de 2 años tienen una incidencia del 50-80%. En
el 60-90% de los pacientes con diseminación cerebral
SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES EN EL DIAGNÓSTICO DE CMP coexiste enfermedad metastásica en otras localizacio-
nes. La supervivencia de los pacientes que en el
Generales momento del diagnóstico se presentan con metástasis
Astenia 25% cerebrales como localización única de diseminación, es
Pérdida de peso 60% similar a la de los pacientes con enfermedad disemina-
Fiebre 20% da a otras localizaciones37 y sólo en un estudio no difie-
re de la supervivencia de los pacientes con enfermedad
Respiratorios localizada en el tórax38.
Clínica bronquial 45% En el CMP se pueden presentar una gran variedad
Dolor torácico 20% de síndromes paraneoplásicos, enumerados en la tabla
Hemoptisis 15% III, aunque la frecuencia de cualquiera de ellos no
supera el 10% de todos los pacientes afectos de CMP.
Cardiovasculares En general, se detectan con mayor frecuencia concen-
Síndrome de vena cava superior 10% traciones elevadas de precursores de hormonas poli-
Pericarditis peptídicas en suero por técnicas de inmunoensayo que
Arritmias los síntomas correspondientes a los síndromes para-
neoplásicos39. La hipercalcemia y el síndrome de secre-
Esqueléticos ción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) se
Dolor óseo 25% presentan con una frecuencia del 11% en el diagnósti-
Acropaquia 20% co; sin embargo, en este grupo es más frecuente encon-
trar hiponatremias sintomáticas sin tener el síndrome
Digestivos completo40. En orden decreciente de frecuencia, el sín-
Disfagia 10% drome de Cushing con hipercortisolismo clínico se
Hepatomegalia 20% encuentra en el 2,4% en el diagnóstico, parece asocia-
do a un aumento de complicaciones infecciosas por qui-
Neurológicos mioterapia.
Clínica sugestiva de metástasis 13% Los síndromes neurológicos paraneoplásicos tienen
Neuropatias sensitivo-motoras 2% su patogénesis en la presencia de anticuerpos específi-
cos. El anticuerpo Anti-Yo dirigido contra áreas especí-
ficas del sistema nervioso como el citoplasma de las
evidencia en la serie de autopsias de los pacientes células de Purkinje produciría el síndrome de degene-
fallecidos por causas no relacionadas con cáncer, en los ración cerebelosa41. Los anticuerpos contra los canales
30 días posteriores a una resección radical quirúrgica de Ca que se han encontrado en el síndrome de Eaton-
de cáncer de pulmón. Sólo el 4% de los CMP permane- Lambert están dirigidos contra las células de CMP y
cían localizados en el tórax, frente al 14% de los ade- en las terminaciones de los nervios motores, alterando
nocarcinomas o carcinomas de células grandes y al la fisiología presináptica42. Los títulos elevados de anti-
45% de los carcinomas escamosos36. Hu pueden estar presentes en pacientes con CMP con
Las metastásis fuera del tórax se presentan en múl- síndromes neurológicos paraneoplásicos y en el 15% de
tiples localizaciones en el 15% de los pacientes. La CMP sin trastornos neurológicos, están dirigidos con-
mayor frecuencia en el diagnóstico la presentan las tra proteínas nucleares de las neuronas del SNC, de
metástasis óseas (19-38%), generalmente asintomáti- ganglios sensoriales y de las mismas células tumorales
cas, seguidas de las hepáticas y suprarrenales (17- de CMP43.
34%). La infiltración de la médula ósea está presente El tratamiento eficaz de los síndromes paraneoplá-
en el diagnóstico en el 17-23%, casi siempre coexisten sicos es el tratamiento específico de la neoplasia CMP
metástasis óseas múltiples, como localización única y a excepción de los síndromes neurológicos, todos
metastásica, que sólo se encuentra en un 5%. Ganglios mejoran o se resuelven si se produce respuesta al tra-
linfáticos extratorácicos 7-25%. Tejidos blandos 3-11%. tamiento.
En el diagnóstico, 10-15% de los pacientes presen- En la evolución, a pesar de la excelente respuesta a
tan metástasis cerebrales y en el 90% de ocasiones los tratamientos citostático y radioterápico, la norma
existe clínica que orienta a su existencia. En la evolu- es la recurrencia de la neoplasia en las mismas locali-
ción de la enfermedad, el 35% desarrollarán clínica de zaciones de enfermedad del diagnóstico y constituye la
afectación neurológica, en la autopsia la frecuencia de principal causa de muerte. De este modo, existen series
diseminación cerebral es del 50%. Existe, por tanto, un necrópsicas de pacientes tratados de CMP que descri-
aumento de incidencia de metástasis cerebrales con el ben persistencia de tumor residual en la localización
aumento del tiempo de supervivencia y con la exten- primitiva de tórax en el 80%, ganglios hiliares y
TABLA III diagnóstica es del 90% con la realización de biopsias y

lavados bronquiales, incluyendo un 10% de pacientes
en los que el tumor no es evaluable por radiografía
PRINCIPALES SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS simple de tórax. Aunque es frecuente la localización
RELACIONADOS CON CMP submucosa, existe alta tasa de positividad en las cito-
logias obtenidas por broncoscopia.
Endocrinos La extensión y volumen del tumor primario, así
Hipercalcemia (PTH like) como la diseminación ganglionar regional pueden ser
Síndrome de Cushing (ACTH like) valorados de forma muy óptima con radiología simple
SIADH (secreción inadecuada de ADH) de tórax. La TAC torácica añade una definición más
Ginecomastia precisa de la enfermedad inicial en parénquima pul-
Secreción hormona de crecimiento monar, mediastino y pleura que será de gran utilidad
Secreción hormona FSH/LH en el diseño de los campos de irradiación torácica si
Hipoglicemia ésta es indicada45.
Neurológicos
Síndrome de Eaton-Lambert
Neuritis óptica ESTUDIO DE EXTENSIÓN.
Degeneración cerebelar subaguda CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS
Leucoencefalopatía multifocal
Neuronopatía sensitiva subaguda En un tumor con tan alto potencial metastásico son
Polimiositis necesarios procedimientos de diagnóstico de extensión
Hematológicos o estadiaje antes de iniciar el tratamiento. El conoci-
Reacciones leucemoides miento de la existencia de lesiones metastásicas sería
Eosinofilia prioritario en una neoplasia en que el tratamiento
Anemia principal fuera el local, como la cirugía o la radiotera-
Leucoeritroblastosis pia. En el caso del CMP en que la modalidad funda-
Coagulación intravascular diseminada mental del tratamiento es la quimioterapia podría ser
Endocarditis marántica de menor interés; sin embargo, existen datos en la
Dermatológicos literatura actual favorables al tratamiento local con
Dermatomiositis radioterapia en estadios localizados y muchas institu-
Hiperqueratosis ciones prescribimos el tratamiento basado en la exten-
Hipertricosis lanuginosa sión de la enfermedad. Además el estudio de extensión
Otros ofrece una estimación pronóstica indudable y priorita-
Osteartropatía hipertófica néumica ria en el CMP. Otro motivo de interés es la necesidad
Síndrome nefrótico de establecer criterios comunes para la comparación de
resultados entre los diferentes investigadores, puesto
que la intensidad de los procedimientos diagnósticos
mediastínicos en el 75%, pleura 25%, pericardio 15% y para evaluar la extensión de la neoplasia podrían afec-
pulmón contralateral en el 12%. Siendo significativa- tar la valoración de los resultados obtenidos.
mente menos frecuentes en los pacientes con enferme- El sistema utilizado para la clasificación en estadios
dad limitada en el diagnóstico y que habían alcanzado para el CMP es el intoducido por la Administración de
la respuesta completa con el tratamiento. Veteranos (VA), Grupo de Estudio en Cáncer de
Asimismo la extensión extratorácica era presente Pulmón46. Se define el Estadio Limitado (EL) como
en el 65-75% de los pacientes, siendo las localizaciones aquel en que la neoplasia está confinada a un hemitó-
metastásicas más frecuentes y por orden decreciente: rax, mediastino o fosa supraclavicular homolateral,
hepáticas, hueso/médula ósea, cerebro, adrenales y excluyendo derrame pleural, y que puede englobarse
ganglios retroperitoneales. El modelo de enfermedad en un campo tolerable de radioterapia; el Estadio
residual en las necropsias de los enfermos diseminados Diseminado (ED) se describe como la afectación más
era independiente de la respuesta obtenida a los trata- allá de los límites del estadio localizado o limitado.
mientos44. Si bien, la utilización de esta clasificación es mayori-
taria por los expertos y ha demostrado su valor pronós-
tico en exceso, existe un cierto grado de insatisfacción
DIAGNÓSTICO entre ellos por diversos motivos: a) La inclusión del
derrame pleural como enfermedad limitada en muchas
Para establecer un correcto diagnóstico es preciso investigaciones no permite un análisis homogéneo de
obtener una buena representación de tejido tumoral algunos tratamientos y obliga a explicitar la presencia
para su examen anatomopatológico. La mejor técnica de dicha afectación. b) Ante la biología agresiva del
para este fin es la fibrobroncoscopia cuya rentabilidad CMP, la existencia de adenopatías en fosa supraclavi-
cular homo o contralateral o laterocervicales o afecta- En todos los enfermos, con diagnóstico de confirma-
ciones regionales no voluminosas de pericardio, de ción, tras broncoscopia y radiología simple de tórax,
pared torácica o pleura, indican alta probabilidad de deben realizarse la historia clínica completa, la explo-
diseminación microscópica de la neoplasia fuera del ración física con especificación de la exploración de las
tórax, pero a la vez pueden conformar un grupo de áreas hepática, ósea y neurológica. La analítica debe
Enfermedad Regional Extensa en la que muchos oncó- incluir hemograma completo, función renal y función
logos hemos reconocido que su pronóstico puede ser hepática. El TAC torácico y de abdomen superior nos
intermedio entre EL y ED, y en este grupo nos ha per- definirá la afectación de parénquima pulmonar, pleura
mitido ofrecer, en ocasiones, una irradiación torácica de y mediastino y será un buen instrumento para diseñar
consolidación después de una buena respuesta a la qui- los campos de irradiación en los estadios limitados.
mioterapia. Este subgrupo puede constituir un 20-25% Dado que existe una gran frecuencia de metástasis
de la población incluida en el estadio de enfermedad óseas y hepáticas subclínicas la gammagrafia ósea y la
extendida y representa un porcentaje de pacientes con ecografía hepática tienen una alta sensibilidad y deben
expectativas razonables de mejorar su supervivencia y realizarse en cualquiera de las tres situaciones referi-
ser tributarios de investigaciones terapéuticas diferen- das en la tabla.
ciadas47. c) El concepto «campo de irradiación tolerable» Las metástasis en SNC son frecuentes en el diag-
puede resultar inconcreto ante situaciones de gran nóstico asociadas a otras localizaciones de enfermedad
volumen tumoral, como adenopatías de gran tamaño metastásica y durante la evolución. Como localización
con afectación de línea media o atelectasias completas única sin clínica neurológica es poco frecuente y la ren-
de pulmón, la enfermedad a pesar de estar confinada a tabilidad del TAC cerebral en estas situaciones oscila
un hemitórax no puede ser tratada de forma locorre- entre el 5 al 10%. Tampoco hay evidencia que la detec-
gional convencional o con un campo o dosis tolerables. ción de metástasis en SNC en pacientes asintomáticos
Una categoría infrecuente, pero posible, sería el esté asociada a una supervivencia superior a los que
nódulo periférico solitario que es tributario a cirugía y presentan síntomas48, además los pacientes con metás-
debe clasificarse según el sistema de estadios TNM tasis cerebral como única manifestación a distancia de
como T1 de CMP. En este caso la cirugía y la quimiote- la neoplasia, tienen una supervivencia semejante a los
rapia adyuvante sería el tratamiento de elección. pacientes con enfermedad limitada49.
Por todos estos motivos, no existe una utilización La biopsia de médula ósea detectará como localiza-
homogénea del sistema de estadios en la literatura y si ción única de enfermedad a distancia, el 5% de los
bien está internacionalmente aceptado el sistema de la pacientes y su uso sólo se aconseja en los casos inclui-
Administración de Veteranos en estadio limitado y bles en investigaciones clínicas.
extendido, es posible que se necesite desglosar las dos Los marcadores tumorales, como la enolasa neuro-
categorías únicas, en función de términos de volumen nal específica, CEA, bombesina se correlacionan con el
y distribución de la enfermedad. volumen tumoral y son indicadores de respuesta al tra-
La clasificación por estadios no determina ni especi- tamiento, su determinación no nos permite eliminar
fica que tipo y número de exploraciones deben efec- ninguna prueba diagnóstica ni ofrecer mejor informa-
tuarse para el estudio de extensión del proceso. Por la ción pronóstica50.
naturaleza generalizada del CMP y la necesidad de un En la tabla IV se resumen las exploraciones diag-
tratamiento generalizado como la quimioterapia, se nósticas en relación con la situación terapéutica plan-
puede pensar que un estudio de extensión exhaustivo teada. Las exploraciones se realizarán con la finalidad
es obviable; sin embargo, están justificadas ciertas de identificar candidatos a tratamientos estadio-espe-
exploraciones, como se ha comentado antes, con la fina- cíficos y deberán detenerse si se documenta enferme-
lidad de categorizar la extensión pronóstica de la dad diseminada.
enfermedad y para la comparación de resultados entre Después del estudio de extensión, el 30 a 40% de
investigadores. pacientes será clasificado como enfermedad limitada y
Podemos distinguir tres circunstancias clínicas dis- el 60 al 70% como enfermedad diseminada.
tintas que implicaran evaluaciones de la extensión de La valoración de la repuesta completa obtenida es
la neoplasia con diferente intensidad, de este modo la uno de los objetivos principales del análisis de la efica-
inclusión del paciente en un ensayo terapéutico, obli- cia de la quimioterapia. El TAC torácico y la
gará a que los criterios de extensión sean uniformes, fibrobroncoscopia pueden tener resultados diferentes
comparables y los resultados extrapolables, por tanto puesto que analizan aspectos distintos del efecto pro-
el estudio de extensión debe ser más completo. Se ha ducido por el tratamiento.
observado en este grupo, que los pacientes con enfer-
medad diseminada presentan mejor pronóstico que los
pacientes con la misma extensión del proceso tras un FACTORES PRONÓSTICOS
estudio de extensión clínico-asistencial, debido a que
las exploraciones detectan enfermedad metastásica de El establecimiento de ciertas variables antes del
forma más incipiente. tratamiento que puedan predecir los resultados de las
TABLA IV
EXPLORACIONES EN EL DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN*
Clínico-asistencial
— Historia clínica completa y exploración física: dolor óseo, hepatomegalia, examen neurológico.
— Analítica completa, pruebas hepáticas, función renal, LDH
— Radiología simple de tórax. TAC torácico si se considera la radioterapia con finalidad no paliativa.
— Ecografía hepática
— Gammagrafía ósea
Ensayo terapéutico
— Historia clínica completa y exploración física: dolor óseo, hepatomegalia, examen neurológico.
— Analítica completa, pruebas hepáticas, función renal, LDH
— Radiología simple de tórax. TAC torácico si se considera la radioterapia con finalidad no paliativa.
— Ecografía hepática
— Gammagrafía ósea
— TAC cerebral
— Biopsia de médula ósea
CMP quirúrgicos
— Todos los procedimientos diagnósticos listados en el apartado anterior
— Mediastinoscopia
* Modificada de Ihde51
terapéuticas habituales es una práctica prioritaria en de 8-9 meses53. En este grupo, el número y las localiza-
el enfermo con CMP. Para el paciente y para el médico, ciones metastásicas hepáticas y cerebrales tienen peor
proporciona un pronóstico individual probable, asienta pronóstico.
una base sobre la cual pueden discutirse, de manera
anticipada y bastante posible, el tipo de tratamiento y
las expectativas de su enfermedad. Son indicadores de TABLA V
beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos,
además la estratificación por estos factores permite la
comparación de nuevos tratamientos con los estándar. FACTORES PRONÓSTICOS EN CMP
En el CMP estos factores están comprobados y esta-
blecidos con precisión y se muestran en la tabla V. Paciente
Los 2 factores más importantes son el índice de — Probados: Estado funcional: Karnofsky o grados
estado general, medido por índice de Karnofsky (IK), y OMS
la extensión de la enfermedad. — Probables: Sexo
El IK tiene un valor pronóstico potente e indepen- Edad
diente en los estudios uni y multivariados. Las super- — Posibles: Pérdida de peso
vivencias son significativamente superiores para las Cese hábito de fumar (para los largos
categorías 70% frente a < 70%51, 52. supervivientes)
El factor más importante que requiere estratifica-
ción en estudios randomizados es la extensión de la Tumor
enfermedad en el diagnóstico. En los pacientes con — Probados: Enfermedad limitada frente a extendida.
enfermedad limitada, la tasa de respuestas objetivas Ausencia de derrame pleural.
esperadas es del 80% con una tasa de respuestas com- — Probables: Ausencia de metástasis hepáticas o cere-
pletas superior al 60% y una mediana de superviven- brales
cia de 12-14 meses. El subgrupo de enfermedad limita- — Posibles: Subtipo hitológico
da con adenopatías supraclaviculares o derrame pleu-
Tests de laboratorio
ral constituirian un grupo pronóstico peor. Para la
— Elevación LDH,
enfermedad diseminada se espera una similar tasa de
— Elevación de fosfatasas alcalinas
respuestas (75%), si bien la tasa de respuestas comple-
— Hiponatremia
tas es menor (25%) con una mediana de supervivencia
La pérdida de peso en el diagnóstico de más de 3 kg, estudiarlos en enfermos que han recidivado al primer
si bien está relacionada en el 50% de los pacientes con tratamiento, estableciendo la tasa de respuestas diana
índices de Karnofsky bajos, también tiene poder pre- en función de la respuesta al tratamiento previo y del
dictivo independiente. La edad avanzada, el sexo mas- tiempo que el enfermo ha estado sin tratamiento, o
culino y la progresión tras quimioterapia son factores bien, una estrategia alternativa en que el fármaco en
pronósticos independientes adicionales desfavorables investigación sería el tratamiento inicial, con la pre-
en diversos estudios, pero no han sido confirmados en caución de que si a los dos ciclos no se observa res-
otros54. Parámetros de laboratorio como los niveles puesta se cambiará a un tratamiento convencional
séricos de LDH, sodio, albúmina, fosfatasas alcalinas y (window-of-opportunity design). En este caso la tasa de
hemoglobina han demostrado ser variables pronósticas respuestas diana es algo superior, es decir, se conside-
aunque dependientes, posiblemente, de la extensión y ra necesaria una tasa de respuestas del 30% para
del índice de Karnofsky. seleccionar fármacos nuevos. Una tasa de respuestas
del 20% será la tasa diana cuando se eligen enfermos
que recidivan después de una primera remisión y que
TRATAMIENTO han estado un tiempo mínimo libre de tratamiento que
se sugiere que sea de tres meses55.
Quimioterapia El tratamiento con fármacos únicos no produce
prácticamente remisiones completas. La poliquimiote-
El CMP se mostró en un principio el tumor pul- rapia produce las mejores tasas de respuesta y un por-
monar más sensible a la quimioterapia. Al menos unos centaje de supervivientes a largo plazo. En la enferme-
15 fármacos tenían una actividad reconocida (tasa de dad limitada los regímenes que se deben utilizar deben
respuestas objetivas 20%) en 1990. De estos quince fár- producir una tasa de respuestas objetiva global que va
macos, nueve se siguen utilizando ampliamente para del 80 al 95% con un 50 a 65% de remisiones comple-
el tratamiento de la enfermedad, mientras que el uso tas, mediana de supervivencia de 12 a 20 meses y
de las demás se ha abandonado. Se puede llamar a supervivencia libre de enfermedad a dos años del 15 al
estos fármacos de “primera generación” (tabla VI). 40%. Los correspondientes resultados en pacientes con
La tasa de respuestas mínima para considerar una enfermedad extensa son: una tasa de respuesta global
fármaco activo en estudios fase II (tasa de respuestas de 60 a 80%, tasa de remisiones completas de 15 a 20%
“diana”) ha sido muy discutida. Esto se debe a que la y supervivencia mediana de 7 a 11 meses. Los supervi-
tasa de respuestas varía con la condición física del vientes a dos años en la enfermedad extensa son infre-
enfermo y con la refractariedad del tumor a quimiote- cuentes56.
rapia previa. Se ha llegado a un acuerdo según el cual Los estudios randomizados que comparan monoqui-
las nuevos fármacos se deben estudiar en enfermos con mioterapia con poliquimioterapia muestran unos
enfermedad extensa o en recidiva, con clasificación resultados muy discretamente superiores para la poli-
funcional de Karnofsky superior o igual a 70 y sin quimioterapia. Estos estudios, sin embargo, fueron
alteración orgánica visceral significativa. Se conside- hechos hace muchos años y tienen limitaciones en
ran fármacos nuevos aquellos con un mecanismo de cuanto a lo que se consideró quimioterapia estándar.
acción diferente a los ya disponibles para el CMP que Los estudios recientes que comparan poliquimiotera-
han demostrado actividad en otros tumores sólidos, o pia con monoquimioterapia todos ellos comparan poli-
también, los análogos de fármacos de conocida activi- quimioterapia estándar endovenosa con etopósido oral
dad en el CMP. Para probar fármacos nuevos en CMP como fármaco único en enfermos ancianos o frágiles
se puede seguir la estrategia clásica que consiste en generalmente con enfermedad extensa y demuestran
consistentemente que el etopósido oral es inferior a la
poliquimioterapia.
Está ampliamente aceptado que fuera de un ensayo
TABLA VI
clínico el tratamiento de un enfermo con CMP debe
consistir en una combinación de más de un fármaco.
QUIMIOTERAPIA EN CPCP
FÁRMACOS DE 1.ª GENERACIÓN
Regímenes de poliquimioterapia más
Actualmente utilizados corrientemente usados en el tratamiento de
Ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, tenipósido, doxo- cáncer de pulmón de célula pequeña
rrubicina, epirrubicina, vincristina, cisplatino, carbo-
platino.
Abandonados El número de combinaciones posibles con los fárma-
Procarbacina, nitrosoureas, vindesina, vinblastina, cos de primera generación es muy numeroso. Los regí-
metotrexate, hexametilmelamina. menes que han aplicado mejor los principios de la com-
binación de varios fármacos, se han investigado más,
han conseguido mayor popularidad y son las siguientes tituyendo a la adriamicina o a la vincristina en la com-
(tabla VII). En la tabla se muestran también los rangos binación CAV. Hay un estudio que compara exactamen-
de las dosis consideradas estándar para los distintos te CAV con CAE ambos administrados a dosis plenas.
regímenes. La supervivencia en la enfermedad extensa es significa-
tivamente mayor y también la toxicidad hematológica
con el 87% de los pacientes desarrollando neutropenia
Ciclofosfamida, adriamicina y vincristina (CAV) grado 4. La combinación CEV se demostró en un estudio
algo más efectiva que el CAV en la enfermedad extensa.
Esta combinación está en uso desde hace 25 años57. En resumen, de las modificaciones de CAV que
Ha sido la base del tratamiento y se ha comparado con incluyen etopósido la combinación CAE se ha hecho
otras combinaciones en al menos diez estudios aleato- muy popular en Europa. Es algo más activa que CAV
rizados. La combinación es intensamente mielotóxica en la enfermedad extensa y también más mielotóxica,
con una toxicidad fatal esperable de alrededor del 4%, con un 6% de muertes tóxicas; por el contrario, carece
fundamentalmente ligada a neutropenia e infección, de neurotoxicidad.
con un 50 % de neutropenias grado 4, aunque raramen-
te se asocia con trombocitopenia o anemia grave. Otras
toxicidades son nauseas y vómitos, alopecia, estomati- Cisplatino y etopósido (EP)58
tis, toxicidad cardiaca y cistitis.
Este régimen fue introducido como tratamiento de
segunda línea después de fallo a CAV donde demostró
Ciclofosfamida, adriamicina y etopósido (CAE)58 un porcentaje de remisiones objetivas totalmente des-
conocido hasta entonces para una combinación en esta
El etopósido, un fármaco desarrollado a principio de situación. Este porcentaje era, en varios estudios,
los años 70, es el último fármaco clásico que se mostró superior al 50%. Esta combinación se mostró, como era
altamente efectivo en el tratamiento del CMP. Se ha de esperar, muy activa como tratamiento inicial con lo
estudiado en al menos cinco estudios randomizados aña- que se creyó que se había encontrado finalmente lo que
dido a la combinación CAV. En dos estudios sin gran se estaba buscando, una combinación, por lo menos tan
poder estadístico se aprecia una diferencia significativa activa como CAV, sin resistencia cruzada.
en el tiempo a la progresión y una tendencia a mejor Cisplatino y etopósido produce, comparado con CAV,
supervivencia (no significativa) con los 4 fármacos. No menos neutropenia grado 4, pero más anemia, más
obstante, la adición de etopósido hace la quimioterapia náuseas y vómitos. Tiene además un cierto grado de
más mielotóxica. El etopósido también se introdujo sus- toxicidad renal.
TABLA VII
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA MÁS CORRIENTEMENTE USADOS
mg/m2
CAV Ciclofosfamida 1.200-750 DI Cada 3 semanas

Adriamicina 60-40 DI
Vincristina 2 DI
CAE Ciclofosfamida 1.000-500 DI Cada 3 semanas

Adriamicina 50-40 DI
Etopósido 100-65 DI
EP Cisplatino 100-60 DI Cada 3 semanas

Etopósido 130-75 D 1, 2, 3
EC Carboplatino 400-300 DI Cada 3 o 4 semanas

Etopósido 120-75 D 1, 2, 3
ICE Ifosfamida 5.000 DI Cada 4 semanas

Carboplatino 300 DI
Etopósido 120 DI 1, 2, 3
Este régimen es particularmente atractivo en la extensa. Como sea que el régimen EP producía menos
enfermedad limitada para combinarlo con radioterapia. toxicidad que CAV o alternancia y se dio por cuatro
ciclos en los enfermos que respondían, frente a seis de
CAV o CAV/EP, cuatro ciclos de EP se ha considerado
Carboplatino y etopósido (EC)59 el régimen estándar en EE.UU., a pesar de no haberse
demostrado superior a otros regímenes. Sin embargo,
El carboplatino es un fármaco muy activo en el CMP. el añadir ifosfamida al régimen etopósido y cisplatino
La combinación con etopósido ha producido porcentaje ha proporcionado en un estudio aleatorizado en enfer-
de respuestas comparable a la de cisplatino. Tres ensa- medad extensa una mejoría en la supervivencia signi-
yos que comparan el uso de ambos agentes son revisa- ficativa aunque discreta, acompañada de una toxicidad
dos por Go y Adjei60. A partir de estos estudios compara- hematológica notable62. De los regímenes sin cisplati-
tivos los autores concluyen que el carboplatino puede no, el esquema CAE o CAVE se ha demostrado muy
reemplazar al cisplatino en la enfermedad extensa con discretamente superior a regímenes sin etopósido,
una eficacia equivalente, pero los datos disponibles no como el CAV66.
permiten reemplazarlo en la enfermedad limitada. Es opinable, por tanto, cuál es el régimen óptimo de
El perfil de toxicidad de la combinación es mejor que quimioterapia en la enfermedad extensa. En nuestra
la del cisplatino, excepto para la anemia, que es equi- opinión la combinación cisplatino y etopósido es efecti-
valente, y la trombocitopenia que es mayor. va a dosis que produce poca toxicidad hematológica y
sería por tanto el régimen estándar con el que compa-
rar cualquier otra combinación.
Ifosfamida, cisplatino o carboplatino y etopósido
(ICE)61.
Duración del tratamiento
La ifosfamida es un análogo isomérico de la ciclofosfa-
mida con actividad significativa en CMP, con menor mie- Una excelente revisión del tema la encontrará el lec-
lotoxicidad que la ciclofosfamida, lo que permitía aña- tor en la revisión del tratamiento del CMP de Sandler
dirlo como tercer fármaco a las combinaciones ya esta- de 199767. El autor encuentra 11 estudios randomizados
blecidas de derivado del platino y etopósido. El régimen publicados hasta 1996 que intentan determinar si la
de etopósido, ifosfamida y cisplatino (VIP)62 se introdujo quimioterapia de mantenimiento en pacientes que res-
como tratamiento del cáncer germinal recurrente y en el ponden a cuatro a seis ciclos de quimioterapia de induc-
CMP se ha comparado en un estudio a cisplatino y eto- ción aporta beneficio. En todos los estudios salvo dos la
pósido. Autores europeos, fundamentalmente británicos, quimioterapia de mantenimiento no aporta ventajas en
han investigado la combinación de ifosfamida, carbopla- cuanto a supervivencia por tanto, no se debe prolongar
tino y etopósido (ICE) resultando un régimen muy activo la quimioterapia más allá de 6 ciclos en aquellos enfer-
pero aparentemente más tóxico que los regímenes están- mos que responden. Solamente un estudio ha plantea-
dar. El régimen ICE constituye una pauta intensiva que do el número adecuado de ciclos de inducción con qui-
no ha sido comparada con tratamientos estándar ni en la mioterapia CEV, 4 frente a 8 ciclos. Aquellos pacientes
forma extensa ni en la forma limitada de la enfermedad. que recidivaban eran randomizados otra vez entre
No se conoce, por tanto, el papel de esta combinación en observación y quimioterapia de segunda línea. No
el tratamiento de la enfermedad. había diferencia en cuanto a supervivencia entre los
dos grupos clasificados de acuerdo con la primera alea-
torización 68. Solamente un estudio hace referencia
Régimen óptimo para la enfermedad extensa exclusivamente a la enfermedad limitada. Los demás
estudios, menos dos, incluyen a pacientes con enferme-
Es a partir de los estudios fase III aleatorizados dad limitada y extensa.
donde se establecen las ventajas de un régimen sobre La práctica convencional es no dar más de cuatro o
otro. El régimen CAV se comparó con la alternancia de cinco ciclos de quimioterapia de inducción a aquellos
CAV y EP en un estudio con 289 pacientes con enfer- enfermos que no progresan durante el tratamiento.
medad extensa63. La alternancia tenía una superiori- Cuando se emplea quimioterapia alternante, en que se
dad modesta en mediana de supervivencia, que desa- disminuye la dosis intensidad para cada fármaco, se
parecía si los pacientes que tenían derrame pleural suele dar un total de seis ciclos.
como única evidencia de enfermedad extendida —(15%)
del total— eran suprimidos del análisis. El régimen
cisplatino y etopósido se ha comparado con el régimen Influencia de la intensidad de dosis sobre los
CAV y con la alternancia de ambos regímenes resultados en el CMP
(CAV/EP) en dos estudios randomizados64,65. Ambos
ensayos concluyen que la alternancia no es más eficaz La reducción de las dosis consideradas estándar de
que cualquiera de los dos regímenes en la enfermedad los diferentes regímenes puede influir negativamente
en los resultados del tratamiento. Efectivamente, una platino, solamente en el primer ciclo en un régimen
reducción de la dosis puede dejar de beneficiar a los que además incluye etopósido y doxorubicina mejora
pacientes con CMP, es decir, si se quiere ofrecer un tra- significativamente la supervivencia de los pacientes.
tamiento efectivo se debe prever un cierto grado de Un tercer estudio con un régimen ICE administrado
toxicidad grave e incluso mortal. No podemos reducir cada tres semanas o cada cuatro semanas demuestra
la dosis mínima considerada estándar y debemos una mejoría significativa en la supervivencia con la
intentar no hacerlo al menos en los dos a cuatro pri- disminución del intervalo, acompañada de una toxici-
meros ciclos. Un estudio aleatorizado comparó dosis dad hematológica muy notable75. Estos tres estudios
estándar de CCNU y ciclofosfamida con dosis mitad de dejan totalmente abierta la cuestión de la intensidad
estos fármacos en un régimen de tres fármacos que de dosis en la enfermedad limitada.
incluía metotrexate. El efecto de reducir las dosis dio El aumento de intensidad de dosis para diversas
lugar a disminuciones significativas en el porcentaje combinaciones y para diversas estrategias de escalada
de remisiones y en la mediana de supervivencia69. de dosis siempre se ha acompañado de un aumento de
La intensidad de dosis en diferentes regímenes de la toxicidad grave y del porcentaje de muertes tóxicas
quimioterapia ha sido estudiada en un meta-análisis y solamente en un estudio75 se ha acompañado de mejo-
de 60 estudios publicados, y no hay evidencia con- ría de los resultados terapéuticos en la enfermedad
sistente de que las dosis mayores den lugar a un mayor extensa. No parece, por tanto, que la escalada de dosis
porcentaje de respuestas ni una mayor supervivencia sea una estrategia beneficiosa en la enfermedad exten-
mediana. No obstante, este estudio no puede ser con- sa, por lo menos en lo que hace referencia a mediana
cluyente porque tiene varias limitaciones70. de supervivencia, aunque tal vez por este camino se
Como es lógico en una enfermedad tan quimiosensi- podría tener algún impacto sobre el porcentaje de
ble se ha intentado aumentar la intensidad de dosis de supervivientes a largo plazo, a costa de una toxicidad
muchas maneras: 1) con pautas tradicionales cada tres letal considerable y difícil de considerar aceptable para
semanas, 2) con pautas de administración semanal, 3) un tratamiento de rutina. La publicación detallada del
intentando reducir los intervalos entre ciclos y 4) estudio de Tathcher76 que es un estudio con un gran
mediante rescate de médula ósea después de trata- número de enfermos, puede corroborar o ir en contra
miento intensivo. Estas diferentes modalidades se han de esta tendencia.
intentado apoyar con la administración de factores de Los factores estimulantes de colonias de granuloci-
crecimiento hematopoyético. tos (G-CSF) y granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
Es importante recalcar que los estudios no rando- representan una aportación al tratamiento de soporte
mizados de intensificación de dosis se deben entender en Oncología desde su introducción en los años 90. Los
como estudios de factibilidad, pero no se deben llevar a beneficios que se esperaban de estos factores van en
la práctica basándose en los resultados publicados de tres direcciones:
eficacia y seguridad71. Se deben considerar estudios
piloto aunque sus resultados sean maduros. Solamente 1. Disminución de la toxicidad hematológica, sobre
los estudios randomizados fase III permiten hacer todo la neutropenia y su subsiguiente morbilidad
comparaciones. y mortalidad. Dos estudios randomizados77,78 en
Tres estudios de aumento de dosis demuestran una enfermos con CMP y quimioterapia estándar
correlación significativamente positiva entre dosis observan que el G-CSF disminuía la duración de
intensidad y resultados en pacientes con enfermedad la neutropenia grado 4, los días de hospitaliza-
limitada (son los únicos estudios publicados en enfer- ción y el uso de antibióticos. Otros estudios no
medad limitada con más de 50 pacientes por brazo). El obtienen estos beneficios. Uno de estos estudios,
primer estudio está publicado simplemente en forma en pacientes con enfermedad limitada y trata-
de abstract72,73. Es un estudio del ECOG en que se tra- miento con EP y radioterapia simultánea, no
tan 349 pacientes (38% con enfermedad limitada) con encuentra ventajas y sí un aumento de la trom-
un ciclo de inducción de ciclofosfamida, CCNU y meto- bocitopenia en el grupo de pacientes tratados con
trexate con una dosis doble de ciclofosfamida en una de GM-CSF79. Otro estudio75 tampoco encuentra pro-
las ramas. La supervivencia mediana se prolonga sig- tección frente a la toxicidad hematológica en los
nificativamente con el aumento de dosis de ciclofosfa- pacientes randomizados a GM-CSF. Además, un
mida y este aumento se produce a expensas de la estudio orientado a evaluar tanto el efecto del uso
enfermedad limitada, mientras que no hay diferencias sistemático de G-CSF en pacientes con CPCP
para enfermedad extensa. La toxicidad grado 4 y las sobre el bienestar del paciente y como el coste-
muertes tóxicas también son significativamente más efectividad concluye que no hay beneficios en tér-
frecuentes en el brazo de intensificación. Un segundo mino de bienestar y que el empleo del factor de
estudio74 en 105 pacientes con enfermedad limitada y crecimiento hematopoyético no es coste-efectivo80.
usando dosis alternantes de quimioterapia y radio- Por último, tampoco hay unanimidad sobre los
terapia después de la inducción demuestra que un días que se debe administrar el factor entre un
aumento moderado de las dosis de ciclofosfamida y cis- ciclo de quimioterapia y el siguiente, y esto tiene
influencia en el efecto que produce81. Por tanto los respondedores seguirá en remisión a 12 meses. Es
no se puede ir más allá en el caso particular del variable en las diferentes series el porcentaje de
CMP de las recomendaciones generales de la pacientes con recidiva cerebral en que ésta última con-
Sociedad Americana de Oncología Médica sobre tribuye a la muerte del paciente.
el uso de factores estimulantes de colonias82. El papel de la quimioterapia en el tratamiento de
2. Aumento de la intensidad de dosis. Algunos estu- las metástasis cerebrales del CMP se ha descrito más
dios randomizados que tienen como objetivo pri- recientemente en series más pequeñas84. Cuando la
mario este punto, consiguen aumentar la inten- quimioterapia es el único tratamiento inicial el por-
sidad de dosis mediante la utilización de G-CSF, centaje de respuestas difiere poco del que se produce
aunque el efecto positivo no es unánime de todos en otros lugares o en el mismo tumor primario (está
los estudios. por encima del 50%) y no parece que esté restringido a
3. Mejorar los resultados del tratamiento. Este unos fármacos concretas. Igualmente cuando la qui-
sería el efecto más apreciado de los factores: el mioterapia se administra para tratamiento de recidi-
verificar que —sea a través de la disminución de vas el porcentaje de remisiones es el que esperaríamos
la toxicidad limitante de dosis, sea a través de en otras recidivas usando fármacos sin resistencia cru-
conseguir un aumento de la intensidad de dosis zada. La eficacia relativa de la quimioterapia en el tra-
programada y/o real— se consiguen mejores tamiento de las metástasis cerebrales dificulta saber
resultados. De momento, a partir de estudios la aportación de la radioterapia al tratamiento. Podría
randomizados, no se ha observado una mejoría tener —por comparación— un papel similar al que
en los “end-points” clásicos que muestran los tiene la radioterapia torácica en la enfermedad limita-
resultados del tratamiento del CMP: tasa de res- da y se necesitaría un número tan grande de enfermos
puestas, mediana de supervivencia y superviven- para investigarlo que es impracticable una respuesta
cia libre de enfermedad a dos años. Solamente experimental a esta pregunta por lo que nunca se
hay un estudio publicado en forma de abstract en podrá contestar. Por último, aunque no existe expe-
que el G-CSF mejora la intensidad de dosis y la riencia publicada específica de tratamiento de metás-
supervivencia con el régimen CAE. No se reporta tasis cerebrales del CMP con cirugía, tanto ésta como
la toxicidad que ha producido el tratamiento76. la radiocirugía han experimentado un desarrollo en los
últimos años y se deben tener en cuenta para tratar
una recidiva cerebral en casos seleccionados con simi-
Tratamiento de las metástasis cerebrales lares indicaciones que en las metástasis cerebrales de
otros tumores primarios. Su empleo parece particular-
El riesgo de desarrollar metástasis cerebrales mente interesante cuando la recidiva se ha producido
aumenta con la supervivencia y la probabilidad acu- después de radioterapia holocraneal profiláctica en
mulada de desarrollarlas a los cinco años llega a un casos seleccionados. Otros casos pueden ser reirradia-
80%83. El pronóstico de las metástasis cerebrales que se dos si se considera apropiado teniendo en cuenta las
manifiestan durante la quimioterapia o formando demás localizaciones de la enfermedad, el intervalo a
parte de una recidiva al acabar la quimioterapia es la recidiva y el estado general del paciente. Se pueden
malo y se sitúa alrededor de tres meses. Sin embargo, dar 20 a 30 Gy en fracciones de 2 a 3 Gy.
cuando las metástasis cerebrales se presentan en el
momento del diagnóstico y sobre todo si son la única
evidencia de enfermedad extendida el pronóstico es Tratamiento de la enfermedad recurrente,
mucho mejor, aunque la supervivencia a dos años sigue persistente o en progresión
siendo excepcional. Cuando la metástasis cerebral es
la única localización de enfermedad después de una El pronóstico del paciente con CMP recidivado des-
remisión completa, esta situación, poco frecuente pués de una remisión completa o en progresión des-
(aproximadamente un 15% de todas las recidivas), es pués de otro tipo de respuesta es muy precario, con
objeto de particular atención desde el punto de vista una supervivencia mediana inferior a 4 meses. No
terapéutico. obstante, hay que distinguir la recidiva o progresión
El tratamiento establecido desde hace más tiempo local aislada, de las metástasis cerebrales solitarias y
de las metástasis cerebrales es la radioterapia holo- de las recidivas en otras o en múltiples localizaciones.
craneal. La dosis convencional son 30 Gy, dados en En el primer caso, si no han recibido radioterapia, ésta
fracciones de 3 Gy, cinco fracciones a la semana. Los puede estar indicada. En pacientes con un estado
corticosteroides y la radioterapia holocraneal consi- general precario una dosis total de 10 Gy en una frac-
guen control de síntomas neurológicos en la gran ción o 17 Gy en dos fracciones semanales de 8,5 Gy,
mayoría de pacientes, y el porcentaje de remisiones administrados a través de campos que incluyen el
objetivas está por encima del 50% con un 30% de remi- tumor primario y los ganglios linfáticos mediastínicos,
siones completas. Pero también es cierto que la dura- puede proporcionar la paliación deseada85. Otra pauta
ción de estas remisiones es corta: solamente un 20% de paliativa aceptada son 30 Gy en 3 fracciones de 10 Gy.
En casos muy seleccionados de recidiva pulmonar se que CAV en cuanto a respuestas (alrededor del 20%) y
puede intentar el rescate quirúrgico86. Cuando la reci- supervivencia (entre 5 6 meses) con parecido porcen-
diva es sistémica (excepto las metástasis cerebrales taje de toxicidad grave.
aisladas, que ya se han comentado) o a múltiples nive- En resumen, la predicción de la respuesta a la qui-
les, el único tratamiento antitumoral disponible es la mioterapia de segunda línea depende de varios factores:
quimioterapia de segunda línea. Los pacientes refrac- estado funcional y nivel de LDH en la recidiva; respues-
tarios (o primariamente resistentes) a la quimiotera- ta al tratamiento de inducción, tipo de tratamiento de
pia de primera línea raramente responden a la nueva inducción y tiempo que ha estado libre de progresión sin
quimioterapia (tasa de respuestas alrededor del 10%) tratamiento. Aunque la combinación de fármacos sin
mientras que los pacientes “sensibles” (que han tenido resistencia cruzada en enfermos “sensibles” podría ser
una respuesta inicial y recidivan o progresan después más activa que la monoquimioterapia con fármacos nue-
de haber estado tres o más meses sin tratamiento) tie- vos (ya disponemos de varios de ellos), esto debe ser
nen mayor probabilidad de respuesta. Otros predic- confirmado por estudios comparativos y, por tanto,
tores de respuesta son: un nivel normal de LDH, y que todavía no se puede aconsejar su uso. El retratamiento
el paciente esté totalmente ambulatorio87. con la misma pauta que en la inducción es una opción
El tratamiento de pacientes “sensibles” con el mismo cuando el intervalo libre de progresión sin tratamiento
régimen que el de inducción ha obtenido un porcentaje es largo (como mínimo tres meses).
notable de respuestas objetivas (alrededor del 50%) en En contra de lo que ocurre en las recidivas dentro
series pequeñas, con una duración aceptable (6 del primer año después de suspender el tratamiento,
meses)88. La práctica más común es utilizar fármacos a donde la supervivencia del paciente a largo plazo es
los cuales el tumor no haya sido expuesto. Si el pacien- una excepción (aunque actualmente hasta un 20% de
te no había recibido cisplatino o etopósido la combina- los pacientes están vivos al año del segundo trata-
ción de estos dos fármacos se ha mostrado muy activa, miento) las recidivas en largos supervivientes (más
más que ningún otro régimen en la década pasada89. allá de dos años) tienen una mayor probabilidad de
Tratar a los enfermos con fármacos nuevos en ensayos nueva remisión mantenida.
fase II es otra posibilidad. La forma clásica de probar
fármacos nuevos en CMP consiste en utilizarlos en
pacientes en recidiva90. En este sentido, se considera un Nuevos fármacos y tratamientos con fármacos
fármaco activo cuando tiene alrededor de un 20% de no citotóxicos
respuestas. Topotecan, e irinotecan, una nueva camp-
totecina: GW 211 y la vinorelbina han sido evaluados Una serie de fármacos nuevos han demostrado
en pacientes previamente tratados. La gemcitabina, actividad en pacientes con CMP. Entre estos fármacos
vinorelbina, los taxanos y la amrubicina han sido eva- están los taxanos: paclitaxel y docetaxel, alcaloides de
luados en enfermos no tratados previamente. Todos la vinca: vinorelbina, inhibidores de la topoisomerasa
estos fármacos son activos en CMP (tabla VIII) I: topotecan e irinotecan y antimetabolitos: gemcitabi-
El fármaco nuevo que ha merecido más atención na. La mayoría de estos fármacos ya en están en estu-
como tratamiento de segunda línea es el topotecan. Se dios de combinaciones con otros fármacos en fase II. El
ha completado incluso un estudio aleatorizado de 211 fármaco que más se ha estudiado es el paclitaxel, que
pacientes que compara topotecan con la clásica combi- ya está siendo estudiado en ensayos fase III incluido
nación CAV en enfermos que han respondido a la en una poliquimioterapia92. El topotecan es el segundo
inducción con cisplatino y etopósido91. Topotecan ha fármaco más estudiado y ya se han comentado los
obtenido en estas circunstancias los mismos resultados resultados del topotecan en un estudio aleatorizado
fase III como tratamiento de segunda línea91. Todavía
no se conocen los resultados de ningún estudio aleato-
TABLA VIII rizado comparativos con nuevos fármacos en trata-
miento de inducción, y por lo tanto, todavía no se cono-
FÁRMACOS NUEVOS EN CPCP. ce el papel último de éstos en el tratamiento del CMP.
TASA DE RESPUESTAS Los grandes avances en los conocimientos de la
patogenia del cáncer han puesto en evidencia nuevas
dianas terapéuticas distintas del ADN93. En el CMP
Fármaco Sin trato previo Sensibles Resistentes tres genes críticos para la apoptosis y el control del
ciclo celular en un punto bien conocido de control (la
Paclitaxel 34-68 ? ? frontera entre la fase G/S1) están generalmente alte-
Docetaxel 26 25 ?
rados. Estos tres genes son: p53 , el gen del retino-
Vinorelbina 30 ? ?
blastoma y el Bcl-2. Estrategias dirigidas a devolver a
Topotecan 40 24-18 6
estos genes su función normal pueden ser útiles. Por
Irinotecan 50 35 4
ejemplo, se han iniciado estudios fase I preliminar de
Gemcitabina 27 ? ?
oligonucleótidos antisentido que bloquean Bcl-2 en
pacientes con linfoma no Hodgkin y oligonucleótidos nirse como: concomitante cuando la quimioterapia y la
antisentido han conseguido reducir la viabilidad de radioterapia se administran simultáneamente; alter-
células de CMP mediante la reducción de niveles de Bcl- nante cuando la radioterapia se administra entre los
2 e inducción de apoptosis94. ciclos de quimioterapia; secuencial la administración
Por otra parte, numerosos factores de crecimiento de la radioterapia y quimioterapia está separada en el
son elaborados por células de CMP, tales como el gas- tiempo con retraso del inicio de una de las modalidades
trin-releasing peptide (GRP), varios neuropéptidos y el hasta completar la otra. Asimismo, de forma arbitra-
insulin-like growth factor IGF-1. Estos factores de cre- ria, se considera que la radioterapia administrada en
cimiento crean un estímulo constante a la división los 3 primeros ciclos de quimioterapia es precoz, mien-
celular. Además algunos oncogenes están mutados a tras que se considera tardía si se utiliza tras el cuarto
menudo en células de CMP como los genes de la fami- ciclo de quimioterapia.
lia myc. Estos oncogenes actúan en el mismo sentido
proliferativo que los factores de crecimiento y se estan
intentando frenar con la introducción con moléculas La adición de la radioterapia torácica mejora
antisentido dirigidas a los genes myc anticuerpos el control local y la supervivencia
monoclonales anti gastrin-releasing péptidos. También
se están desarrollando inhibidores específicos de las Diversos estudios randomizados fueron diseñados
vías de transducción de señales, unos pasos más allá en la década de los 80 para discernir el beneficio poten-
de donde actúan los factores de crecimiento. La inves- cial de la asociación de ambos tratamientos y que se
tigación en los receptores de nicotine y de ácido mus- resumen en la tabla IX96-103. Muchos de ellos fueron rea-
carínico, proporciona caminos para superar el efecto de lizados con combinaciones de alquilantes y antracicli-
los factores de crecimiento y aumentar la capacidad de nas, la combinación de platino y etopósido fue poco
las células de inducir la apoptosis. evaluada, el momento de aplicar la radioterapia: con-
Por último, los factores que facilitan el desarrollo de comitante, alternante o secuencial fue distinto, así
metástasis contribuyen a constituir el fenotipo de la como los diferentes estados de respuesta al tratamien-
célula del CMP, caracterizado por anomalías en la to varían en los estudios por lo que las comparaciones
motilidad y adhesión celular como la inactivación de la y las conclusiones son arriesgadas. Existe, sin embar-
nerve-cell adhesion molecule (N-CAM) la baja expre- go, uniformidad en el incremento de las tasas del con-
sión de E-cahedrina. Además algunos neuropéptidos trol local de la enfermedad torácica que es del orden
además de ser factores de crecimiento autocrino, tie- del 30% en las ramas de tratamiento combinado.
nen efectos de quimiotácticos y de migración celular. Dos meta-análisis publicados en 1992 han resumido
Anticuerpos monoclonales que aumentan la actividad los resultados de estos ensayos. Warde y Payne104 en su
de la N-CAM o vacunas dirigidas contra el gangliósido análisis concluyen que la adición de la radioterapia
GD3 son algunas estrategias que pueden demostrarse mejora el control local de la enfermedad y la supervi-
con utilidad terapéutica. Los inhibidores de la angio- vencia, con un pequeño aumento de la mortalidad del
génesis o de las metaloproteinasas como el marimastat 1% en la modalidad de tratamiento combinado.
son otros fármacos que han entrado en ensayos clíni- Pignon105 coordinó un estudio en el que obtuvo los datos
cos, que pueden resultar útiles para el CMP. individuales de los pacientes incluidos en 13 estudios,
demostró una supervivencia a 3 años del 14,3% signifi-
cativamente superior (p=0,001) para los que recibieron
RADIOTERAPIA TORÁCICA radio y quimioterapia, comparada con el 8,9% para los
que recibieron quimioterapia sola, esto representa un
El CMP es una neoplasia sensible a la radioterapia incremento del 5% en la supervivencia para el trata-
con respuestas del orden del 80%, sin embargo las miento combinado. Este claro, aunque modesto, benefi-
recurrencias intratorácicas se presentan en el 30 al cio para la irradiación torácica debe analizarse con las
60% de pacientes que reciben radioterapia, mientras limitaciones inherentes a todos los meta-análisis por
que el 75% de los pacientes que reciben quimioterapia las variaciones terapéuticas que hemos referido antes.
sola presentan este tipo de recurrencia95. La combina-
ción de ambos tratamientos para mejorar los resulta-
dos se fundamentaría en que las radiaciones ionizan- La aplicación precoz de la radioterapia parece
tes podrían usarse para salvar recurrencias locales de superior a la radioterapia de consolidación o
células refractarias de CMP, teorizando que el CMP tardía
quimiorresistente no presenta resistencia cruzada
completa con la radioterapia y la adición de los dos tra- La influencia en el efecto antitumoral de la relación
tamientos serviría para erradicar los grupos de células temporal de la quimioterapia y radioterapia en el tra-
resistentes a la quimioterapia en el tumor primario. tamiento combinado de CMP no esta clara todavía. Las
Las modalidades de aplicación de la radioterapia en modalidades concomitante y alternante parecen po-
su relación temporal con la quimioterapia pueden defi- seer mayor eficacia.
TABLA IX
ENSAYOS PROSPECTIVOS RANDOMIZADOS MÁS REPRESENTATIVOS DE QUIMIOTERAPIA (QT) COMBINADA CON

RADIOTERAPIA (RT) FRENTE A QT SOLA EN ESTADIO LIMITADO DE CMP
Mediana SV Supervivencia
Investigador QT RT Nº QT QT-RT p Global QT QT-RT
Meses Meses % a 2 años
Estudios negativos
Stuart-Harris96 CAV 40 sec 73 15 16,5 ns – 10 22
Souhami97 AV/CM 40 sec 130 12 14 ns 12 12 14
Osterlind98 CMVL 48 alt 125 11,5 10,5 ns 11 8 5
Kies99 VMEAC 48 sec 93 16 16 ns 14 25 35
Estudios positivos
Perez100 CAV 40 alt 291 11,2 14 0,030 13 19 28
Greco101 CAV+PtE 45 conc 210 10,5 12 <0,05 – 21 29
Bunn102 CML/VAP 40 conc 96 11.6 15 0,035 11,6 12 28
Perry103 CAEV 50 conc 121 13,6 13,1 0,009 – 8 15
C: ciclofosfamida, A: adriamicina, V: vincristina, M: metotrexate, L: lomustina, E: etopósido, Pt: cisplatino, P: procarbacina, sec: secuencial, conc: concurrente, alt:
alternante.
En el trabajo del grupo CALGB103, los pacientes fue- terapia posterior o secuencial (45 Gy). El tratamiento
ron randomizados en quimioterapia sola frente a com- concomitante precoz obtuvo una mediana de supervi-
binación con radioterapia precoz en el primer ciclo vencia de 31,3 meses frente a 20,8 meses para trata-
frente a radioterapia tardía en el cuarto ciclo, si bien miento secuencial.
existía un beneficio para las ramas que incluían la Parece cierto que los mejores resultados se obtienen
radioterapia, la mediana de supervivencia y la super- con la administración precoz y concomitante de la
vivencia a 2 años eran superiores en la rama de radio- radioterapia, pero no puede definirse el momento ópti-
terapia tardía (14,6 frente a 13 meses; 25 frente a mo de iniciar la quimioterapia puesto que los resulta-
15%). Los resultados a 5 años de este estudio siguen dos son excelentes y similares en el primer o cuarto
favoreciendo la rama de la irradiación tardía, en el ciclo. Se sugiere, en un meta-analisis de los estudios
cuarto ciclo (3% para quimioterapia sola, 6,6% para publicados108, que el tiempo óptimo de iniciar la irra-
radioterapia precoz, 12,8% para radioterapia tardía)106. diación torácica sería tras el tercer ciclo de citostáticos
Es posible que la administración concomitante precoz con el fundamento de evitar la aparición y repoblación
de los 2 tratamientos influenciara las dosis de quimio- de células resistentes a los fármacos.
terapia en los ciclos posteriores. Sin embargo, la irradiación secuencial o alternante
Murray, en estudio multicéntrico en Canadá107, uti- administradas precozmente no ha sido suficientemente
lizó quimioterapia por seis ciclos con cisplatino etopo- exploradas pero existe evidencia en 2 trabajos europeos
sido (CE), alternante con ciclofosfamida adriamicina y que los resultados son superponibles a los de la moda-
vincristina. La irradiación torácica fue administrada lidad concomitante, con medianas de supervivencia y
de forma concomitante en el primer ciclo de CE frenta supervivencia a los 2 años de 18 meses y 37%109, 110.
al tercer ciclo. Las supervivencias global y libre fueron Un hecho destacable en la secuencia, toxicidad y
superiores para los pacientes que recibieron radio- posible sinergia de los tratamientos es el uso de deter-
terapia precozmente 12,2 frente a 16 meses. El análi- minados citostáticos. Los regímenes con doxorrubicina
sis del modelo de recurrencia no demostró diferencias y ciclofosfamida se asocian con un exceso de toxicidad
ni en la tasa de recaídas torácicas (40%) ni en la de pulmonar por lo que no es aconsejable su uso en moda-
recurrencias sistémicas, pero sí en la frecuencia de lidades de tratamientos combinados. Los trabajos que
metástasis cerebrales, que fue significativamente demuestran beneficio de la aplicación precoz de la
menor en la rama de irradiación concurrente precoz irradiación han sido realizados la mayoría, con combi-
(18% frente a 28%). naciones de cisplatino que además de aprovechar su
Takada108 utilizó quimioterapia con CE concomi- acción radiosensibilizadora tiene menor toxicidad
tante con radioterapia torácica (45 Gy) en el primer hematológica, por lo que podría optimizarse la intensi-
ciclo frente a una rama de CE por 4 ciclos con radio- dad de dosis de quimioterapia.
No están definidos apropiadamente el volumen, administrado con dosis de 2 Gy una vez al día, por 5
dosis y fraccionamiento de la radioterapia días a la semana. Fracciones mayores de 2-2,5 Gy com-
torácica portan daño a los tejidos normales que se expresan
habitualmente al final del tratamiento. La disminución
El volumen de la radioterapia torácica en el CMP se de la dosis por fracción alarga el tiempo del tratamien-
ha diseñado de forma análoga a otras neoplasias sóli- to y es necesario aumentar la dosis total para conseguir
das con la inclusión en bloque de las áreas gangliona- un efecto equivalente antitumoral. Sabemos, sin
res consideradas de riesgo, de este modo algunos auto- embargo, que el crecimiento clínico del carcinoma
res abogan por campos amplios que incluyan la lesión microcítico es muy rápido y que en cultivos celulares de
primaria, el mediastino, ambos hilios y ambas áreas líneas de CMP, las curvas de radiosensibilidad demues-
supraclaviculares. En general, el fallo después de la tran que pequeñas dosis por exposición son tumoricidas
radioterapia torácica se produce en las localizaciones de forma exponencial y no producen mayor daño en los
donde previamente existía enfermedad voluminosa y tejidos sanos. Asimismo estas curvas muestran una
con menor frecuencia en los márgenes de los campos de pequeña meseta u hombro inicial de regeneración celu-
irradiación o en las estaciones ganglionares menos lar, por lo que se ha sugerido que una estrategia de
próximas como las fosas supraclaviculares o hilio con- hiperfraccionación podría aportar algunas ventajas.
tralateral, áreas que cuando son tratadas, causan una Existe un gran estudio prospectivo randomizado que
mayor exposición del esófago y de parénquima pulmo- comparan estrategias de una frente a dos fracciones
nar que pueden comportar toxicidad en los límites de diarias tras quimioterapia con cisplatino y etopósido113.
lo aceptable en las modalidades de tratamientos com- A pesar de no existir beneficio para ninguna de las dos
binados con quimio y radioterapia. No existe una res- ramas, la supervivencia a 2 años fue del 29%. Excepto
puesta clara al dilema que plantea el irradiar el volu- una mayor tasa de esofagitis grado III en la rama de
men tumoral inicial y áreas ganglionares de riesgo, o dos fracciones diarias, el resto de toxicidades atribuidas
bien irradiar un volumen reducido tras una respuesta a la irradiación fueron comparables. Es difícil aislar la
a la quimioterapia de inducción. Sólo un trabajo pros- variable fraccionación de muchos estudios sin elemen-
pectivo del SWOG99 intenta contestar la pregunta tos de confusión debidos a dosis, tiempo y toxicidad.
cuando después de 2 ciclos de inducción con quimiote-
rapia, randomiza a los pacientes con remisión parcial,
a recibir radioterapia con campos amplios que incluyen Complicaciones de la radioterapia
el volumen tumoral prequimioterapia frente a campos
reducidos a la enfermedad residual postquimioterapia, Toxicidad aguda: Se denomina con este término a
y no obtiene diferencias en la duración de la respuesta aquellas complicaciones que ocurren durante el curso
ni en la supervivencia. Sin embargo, el hecho de que del tratamiento con irradiación o en el primer mes des-
todos los pacientes sometidos al tratamiento presenten pués de completar el mismo, e incluye diversas entida-
respuesta parcial o no se utilicen combinaciones más des como la esofagitis, tos, reacciones cutáneas y aste-
actuales con cisplatino, mantienen la indefinición nia. La esofagitis aguda radiógena se inicia en la ter-
sobre los volúmenes a tratar. cera semana del tratamiento, generalmente a los 30
Las recurrencias de enfermedad locorregional tras Gy y los tratamientos combinados con quimioterapia
irradiación torácica, utilizando dosis de 25 Gy o 35 Gy, aumentan significativamente la incidencia de daño
son elevadas, con tasas del 53% y 46% respectivamen- esofágico con 50% de esofagitis graves y 15% de este-
te, lo que sugiere que estas dosis son bajas. Datos retros- nosis cuando se utilizan combinaciones con doxorrubi-
pectivos y un estudio prospectivo randomizado111, 112 de cina. Con tratamientos concomitantes con cisplatino el
pacientes que han recibido tratamientos combinados, porcentaje es de 30% y el de estenosis no supera el 5%.
demuestran que el control local mejora con dosis de 50 El tratamiento de la esofagitis aguda comporta el uso
Gy obteniendo una tasa de control local del 63%112. Es de analgésicos potentes, de anestésicos de la mucosa y
difícil obtener en CMP curvas de dosis-respuesta, sin el mantenimiento de un estado de nutrición correcto.
distorsiones derivadas de la diferente eficacia de la La tos secundaria a irritación de la mucosa bron-
quimioterapia utilizada en los pacientes expuestos a quial es muy frecuente y responde a los antitusígenos
riesgo que podrían magnificar o minimizar los resulta- habituales.
dos. Por otra parte el cálculo de la tasa de control local El síndrome de Lhermitte se observa en el 10-15%
puede hacerse con relación al primer fallo al trata- de los pacientes, es transitorio y no tiene significación
miento o en la evolución, además de considerar la clínica.
intensidad de exploraciones en la búsqueda de la reci- Con el uso de técnicas actuales de megavoltaje las
diva local cuando hay evidencia de fallo sistémico. En reacciones cutáneas son moderadas.
la actualidad los expertos aconsejan dosis de 45-50 Gy Toxicidad tardía: Incluye las neumonitis, fibrosis
en pacientes en respuesta completa clinico-radiológica pulmonar, estenosis esofágicas, secuelas cardiacas
y dosis de hasta 60 Gy en remisión parcial. como pericarditis constrictiva, cardiomiopatía y mielo-
De forma tradicional, la radioterapia torácica se ha patía espinal.
La secuela más frecuentemente descrita por los gru- Dosis de 25 Gy eran suficientes para reducir la fre-
pos radioterapéuticos114 es la neumonitis, que se desa- cuencia desde el 35% de los que no recibían IPC al
rrolla entre los 3 a 6 meses después del tratamiento, el 15,6% para el grupo que recibieron IPC; sin embargo,
10% son de grado 2 y 5% son de grado 3. Las fibrosis no se vieron modificadas las supervivencias medianas
pulmonares ocurren entre los 6 a 9 meses, ocupan el ni a los 2 años. Algunos estudios más actuales logran
segundo lugar de frecuencia y el 8% son de grado 3. obtener mejoría en la supervivencia para los grupos
Los estudios de función pulmonar en pacientes irra- tratados con IPC116, sugiriendo que los pacientes con
diados demuestran disminución de la capacidad de enfermedad limitada y que alcanzan la remisión com-
difusión y de los volúmenes pulmonares. pleta al tratamiento inicial serían el grupo que más se
La frecuencia de complicaciones grado 3 está en fun- beneficiaría del tratamiento profiláctico sobre SNC. La
ción de la dosis administrada, de la fraccionación y del incidencia de neurotoxicidad significativa oscila entre
volumen de pulmón irradiado. La mayor incidencia el 0% y el 64%, pero la falta de criterios diagnósticos de
(17%), se ha reportado con 36 Gy en 6 fracciones o con esta toxicidad y el diseño no prospectivo dificultan la
40 Gy de 4 Gy por fracción o más de 60 Gy con fraccio- interpretación de los resultados.
nación estándar mientras que se describen sólo el 9% La toxicidad inmediata o aguda a la IPC es mode-
con fraccionación convencional o dosis de 60 Gy con dos rada y limitada a la alopecia, cefaleas discretas, aste-
fracciones diarias. Cuando el volumen de pulmón total nia y trastornos transitorios en el apetito, audición y
irradiado con dosis mayores de 20 Gy era menor al 25%, sentido del gusto. Las consecuencias a largo término
las complicaciones sintomáticas que requerían trata- no son bien conocidas por falta de tests basales pretra-
miento fueron del 8%, mientras que si el volumen exce- tamiento, seguimiento inadecuado, déficits de compa-
día el 35% la incidencia de complicaciones fue del 39%. raciones entre grupos con quimioterapia sola, utiliza-
Los problemas esofágicos a largo término, como las ción de instrumentos no sensibles.
estenosis o las fístulas, son raros y se han descrito con En estos pacientes y contexto, es difícil extraer las
dosis superiores a 65 Gy o con combinaciones de irra- relativas contribuciones de la irradiación craneal, de la
diación externa y boost de braquiterapia. quimioterapia, de la edad, de los efectos de una neo-
La pericarditis es la afección cardiaca más frecuen- plasia sistémica y del hecho de llegar a ser un supervi-
te con incidencias del 7% con dosis medias de 43 Gy. viente. A pesar de ello, se han descrito secuelas neuro-
Citostáticos como la doxorrubicina tienen un poder lógicas como déficits intelectuales graduales, pérdida
cardiotóxico sinérgico con la irradiación. de memoria a hechos recientes, fatiga y cambios de
El daño medular espinal tiene una dosis umbral personalidad, que en un 10% al 20% alcanzan la
algo superior a los 45 Gy y puede aparecer con frac- demencia en un plazo que oscila de 6 a varios años
cionamientos convencionales. (117). La incidencia de estos trastornos parece aumen-
tar en edades superiores de 60 años o con dosis de
irradiación superiores a 35 Gy o con quimioterapia
IRRADIACIÓN PROFILÁCTICA CRANEAL concurrente. En exploraciones radiológicas, como TAC
(IPC) y resonancia magnética, pueden ser visibles atrofia
cerebral y/o hipertrofia ventricular, aunque no son
Las metástasis cerebrales son frecuentes en la evo- exclusivos de la IPC.
lución del CMP y están presentes en el 50% a 80% de De estas observaciones pueden desprenderse las
los largos supervivientes a 2 y 5 años, respectivamente. recomendaciones siguientes: la IPC debe restringirse a
En el 75% de los pacientes con diseminación cerebral pacientes con enfermedad limitada que hayan consegui-
los corticosteroides y la irradiación holocraneal con- do la remisión completa al tratamiento inicial. No debe-
vencional mejoran los síntomas neurológicos y pueden ría administrarse simultáneamente con la quimiotera-
obtenerse respuestas que oscilan desde el 50%, si es pia sino esperar hasta completarla y determinar la res-
una recurrencia sistémica de la enfermedad, o hasta el puesta. La dosis recomendada sería 25 Gy en 10 fraccio-
83% si es en el momento del diagnóstico, pero la media- nes o 30 Gy en 15 fracciones. Pacientes mayores de 60
na supervivencia es de 4 a 8 meses. La edad joven, el años o con bajos índices de Karnofsky no deberían reci-
número de metástasis (menor de tres), el tamaño y un bir IPC.
buen índice de Karnofsky son factores pronósticos para
la respuesta y supervivencia115. Las metástasis cere-
brales producen morbilidad y son causa de muerte en Tratamiento de los enfermos ancianos y frágiles
aquellos pacientes que tienen controlada la enferme-
dad sistémica. Por estos motivos sería deseable su pre- Se sabe que las condiciones físicas del paciente son
vención. predictivas de la probabilidad de responder y de la pro-
Existen 11 estudios prospectivos y randomizados, babilidad de toxicidad grave y/o letal118. Desde hace
publicados antes de 1980 en los que 9 de ellos demues- tiempo se ha intentado identificar esta población con
tran disminución significativa de la incidencia de malas condiciones físicas y de ver los resultados que se
metástasis cerebrales en el grupo que reciben IPC. obtenían en ella con un tratamiento menos intensivo
que el tratamiento estándar. Esta población es algo cen generalmente en el tracto aerodigestivo superior y
heterogénea: incluye pacientes de edad avanzada, con el pulmón y son un efecto de “carcinogénesis de campo”
un estado general precario y con enfermedades conco- del tabaco. El riesgo para estos segundos tumores pri-
mitantes119. marios en contraste con las recaídas de CMP aumenta
Actualmente disponemos de estudios aleatorizados con el paso del tiempo. El consumo continuado de taba-
que permiten sacar conclusiones para la práctica dia- co es un factor de riesgo evitable.
ria. Estos estudios concluyen que el tratamiento están- La supervivencia a cinco años en la enfermedad
dar endovenoso con dosis en el límite inferior de lo que limitada en algunas series más reciente se sitúa alre-
se considera estándar es mejor que el tratamiento oral dedor del 20%113. No obstante, no hay actualmente un
con un solo fármaco: etopósido120, 121. Nuestra propuesta acuerdo sobre cuál es el estado del arte del manejo de
—basada en experiencia propia no aleatorizada— es la enfermedad limitada con lo que surge la preocupa-
tratar a estos enfermos con la combinación estándar ción de si la mayoría de enfermos con enfermedad limi-
menos tóxica y más cómoda para un paciente debilita- tada se benefician en la medida que indican los mejo-
do: p. ej. carboplatino y etopósido, después de informar res resultados de la investigación clínica, o dicho de
al enfermo que las probabilidades de una complicación otra manera, si el tratamiento que reciben les propor-
que amenaza la vida —que suele presentarse después ciona una esperanza de “curación” (supervivencia a
del primer ciclo— alcanzan un 10%. Equilibrando esta cinco años) de una sobre cinco.
toxicidad mayor está una mediana de supervivencia de El riesgo acumulado de segundos cánceres primarios
alrededor de 7 meses, con unas probabilidades muy es algo superior al 50% a los 10 años en el CMP128. Una
escasas aunque no nulas de supervivencia a largo consecuencia de esta observación es la necesidad de
plazo122. La duración del tratamiento en los pacientes introducir a estos pacientes en ensayos clínicos de qui-
respondedores es importante que no supere los tres mioprofilaxis de segundos cánceres primarios y otra
meses (cuatro ciclos). consecuencia es intentar la detección precoz de estos
segundos cánceres, aunque en el caso del segundo cán-
cer de pulmón no célula pequeña la detección precoz se
Supervivencia a largo plazo en el CPCP hace elusiva. No olvidar de ofrecer a estos enfermos
supervivientes de un primer CMP todo el soporte nece-
En la década de los 70 ya se observó que se produ- sario para liberarlos de la adicción al tabaco129.
cían supervivientes a dos años (supervivientes a largo
plazo) en el CMP. En aquel momento se llegó a pensar
que nos encontrábamos delante de una enfermedad CIRUGÍA EN CMP
curable. Este entusiasmo inicial se vio posteriormente
frenado al observar que el porcentaje de supervivien- La proporción de pacientes con enfermedad limita-
tes a largo plazo era pequeño (inferior al 10%) y que no da a tórax de CMP que tienen enfermedad tributaria a
se conseguía mejorarlo123. Actualmente se habla de cirugía de resección radical es muy pequeña. La super-
supervivencia a 5 años (momento a partir del cual, la vivencia a largo plazo después de cirugía en estos
recidiva del CMP es prácticamente inexistente)124, se pacientes parece relacionado al estadio de T y N como
sabe que la supervivencia libre de recidiva a dos años en el grupo de neoplasias de pulmón no de células
es un buen indicador intermedio de la supervivencia a pequeñas.
5 años, se ha conseguido mejorar de forma indiscutible En muchas series, los pacientes han recibido qui-
y consistente la supervivencia a cinco años en la enfer- mioterapia postoperatoria y la contribución de la ciru-
medad limitada, y se tiene conocimiento de que el ries- gía o de la quimioterapia en la supervivencia no puede
go de segundos tumores en esta población de largos definirse con exactitud, asimismo ocurre con la radio-
supervivientes es de los mayores que se puede obser- terapia postoperatoria130.
var en supervivientes de cualquier cáncer125. Una comparación randomizada no demostró ningún
Es bastante consistente el hecho de que aproxima- beneficio para la cirugía en tumores CMP inicialmen-
damente la mitad de los pacientes que están libres de te inoperables pero con enfermedad limitada, después
enfermedad a los dos años del inicio del tratamiento de una respuesta a la quimioterapia de inducción131.
siguen vivos a cinco años. Los otros enfermos fallecen Existe, sin embargo, un papel para la cirugía en
como consecuencia de recidiva del CMP, de la aparición una proporción pequeña de pacientes con tumores muy
de segundos tumores primarios o por otras causas no localizados, especialmente en las escasas presentacio-
relacionadas con cáncer126. Una tercera parte aproxi- nes de tumor periférico.
madamente de los pacientes libres de recidiva a dos
años recaen de su cáncer de célula pequeña127. Hay
muy poco publicado sobre el tratamiento de estas reca- BIBLIOGRAFÍA
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7.

En contraste al grupo de neoplasias llamadas de Datos epidemiológicos actuales y de diversas insti-

sión de la enfermedad, así en los largos supervivientes

TABLA III diagnóstica es del 90% con la realización de biopsias y

EXPLORACIONES EN EL DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN*

ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA MÁS CORRIENTEMENTE USADOS

CAV Ciclofosfamida 1.200-750 DI Cada 3 semanas

CAE Ciclofosfamida 1.000-500 DI Cada 3 semanas

EP Cisplatino 100-60 DI Cada 3 semanas

EC Carboplatino 400-300 DI Cada 3 o 4 semanas

ICE Ifosfamida 5.000 DI Cada 4 semanas

ENSAYOS PROSPECTIVOS RANDOMIZADOS MÁS REPRESENTATIVOS DE QUIMIOTERAPIA (QT) COMBINADA CON

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