UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA”

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
 Conceptual Procedimental

*Los estudios de Estabilidad. *Conocer las Guías tripartitas

armonizadas de la ICH

Estrategias Metodológicas Evidencias de Resultados

*Video: *Presentar las conclusiones
Estabilidad en pastillas y obtenidas por el trabajo de los
comprimidos farmacéuticos equipos.
Fundamentos básicos sobre act.

*Power Point:
Exposición crítica, sobre
elaboración de Protocolo de
estudio de Estabilidad.
 Introducción
¿Qué entendemos por Estabilidad de un medicamento?

Capacidad de permanecer dentro de las especificaciones de calidad

establecidas en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil.

Depende en buena parte de las condiciones de almacenamiento,

exposición a la luz, cambios importantes de temperatura y humedad,
siendo uno de los principales criterios para determinar la aceptación o
rechazo de cualquier medicamento.

Por este motivo, los estudios de estabilidad son una parte fundamental
de todo el proceso de investigación y desarrollo de un producto
farmacéutico.
Etapas de un estudio de estabilidad
Guías tripartitas armonizadas de la ICH
La normativa elaborada por el comité internacional de armonización
(ICH) relativa a los estudios de estabilidad de medicamentos establece
tres tipos de estudios para evaluar la estabilidad de nuevos
medicamentos antes de su comercialización.

El problema de estos estudios es el elevado tiempo de duración y alto

coste asociado al mismo que requieren.

Para resolver este problema se han desarrollado nuevos modelos de

predicción de estabilidad de medicamentos, como el Programa de
Evaluación de Estabilidad Acelerada (ASAP), con el cuál se pueden
realizar estimaciones precisas de la vida útil de un medicamento
mediante un protocolo específico en 2-4 semanas.
Diseño de un estudio de estabilidad tradicional
Diseño de un estudio de estabilidad ASAP
Enfoque de un estudio de estabilidad tradicional
Enfoque de un estudio de estabilidad ASAP
Aplicación de la Reacción de Arrhenius
Influencia del Empaque Primario en la Estabilidad de Fármacos
Determinar el efecto del material de acondicionamiento primario sobre
la humedad relativa a lo largo del tiempo involucra dos elementos clave:

-La transferencia de humedad dentro o fuera del envase

-> Depende de la permeabilidad del material utilizado para fabricar

el envase.

-El equilibrio de la humedad dentro del envase

-> Depende de la humedad retenida por los componentes (“as is”/su

naturaleza, amasado/metodología de secado…), de la cantidad de
componentes contenidos en él y de la presencia o no de un
desecante.
 TIPOS DE INESTABILIDAD

 QUÍMICA: degradación del p.a.

 Pérdida de eficacia terapéutica
 Productos de degradación tóxicos riesgos para el paciente

 FÍSICA: alteración de propiedades mecánicas y aspecto de las

formas de dosificación

 BIOFARMACÉUTICA: cambios en la biodisponibilidad

 BIOLÓGICA: desarrollo microbiano

 Ecuación de Arrhenius
Teoría de las Colisiones
Teoría del Estado de Transición
Factores que Afectan la Velocidad de las Reacciones Químicas
aA + bB → Productos

 Concentración
 Temperatura
 Catalizadores
La ecuación de velocidad muestra la dependencia de la velocidad de la
reacción con
la concentración de los reactivos.

La temperatura y los catalizadores también modifican la velocidad de las

reacciones
químicas. ¿En donde están reflejados estos cambios en la ecuación de
 Cinética Molecular - Teoría

La teoría de las colisiones sirve para explicar las reacciones químicas. Para que
ocurra una reacción química, es preciso que los átomos, las moléculas o los Cuando usamos la teoría de las colisiones vemos que sus
iones de los reactivos entren en contacto entre sí, es decir, que choquen. resultados concuerdan bien con los datos experimentales
Las moléculas poseen cierta energía, esta energía debe ser lo suficientemente observados en varias reacciones que implican la colisión de dos
grande como para romper la barrera de energía llamada "energía de moléculas de gas. La reacción de descomposición del yoduro de
activación", si esta barrera se rompe, la colisiones es efectiva y se producirá la hidrógeno sería un ejemplo ilustrativo de este caso. Esta teoría
reacción entre las moléculas involucradas, por otra parte si el choque no es también es adecuada para explicar reacciones en solución con
efectivo la reacción no se producirá, vale aclarar que cuando se llega a la iones simples. Pero a menudo, las velocidades proporcionadas
"energía de activación" la reacción se encuentra en un pico de energía, y por este método son muy altas y no coinciden con los valores
dependiendo de la estabilidad de la molécula formada la reacción puede ser experimentales (que nos dan valores más bajos de velocidad).
exotérmica (el producto de la reacción es mas estable que los reactivos Esta discrepancia aumenta con la complejidad de las moléculas
separados)o endotérmica (si el producto de la reacción es mas inestable que los que reaccionan.
reactivos separados)
 E s t a b i l i d a d q u í m i c a d e f á r m a c o s

Condiciones generales

Existen diferentes formas químicas a través de las cuales

un fármaco inestable se puede descomponer:

• Hidrolisis
• Oxidación
• Reacciones con radicales
• Reacciones de rearreglo
• Isomerización
• Racemización
• Epimerización
• Polimerización
• Descarboxilación

Diseño y Estabilidad d Medicamento

Estabilidad Química de Fármacos
 E s t a b i l i d a d q u í m i c a d e f á r m a c o s
Condiciones generales

Sustancias con estabilidad critica requieren mas atención acerca de las condiciones que causan la
degradación.

El análisis de la estabilidad química de los fármacos incluye las interacciones que

estos pudieran tener con los excipientes, materiales de envase y materiales del
equipo de procesamiento.

Diseño y Estabilidad de Medicamento

Condiciones generales

Evaluación Fármaco y Excipientes

• Mezclas binarias fármaco – excipiente.

• Mezclas complejas fármaco excipiente ( granulación vía húmeda o compresión directa).

Permite hacer una discriminación de posibles incompatibilidades del fármaco con ciertos excipientes.

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Condiciones generales

Interacción fármaco – equipo de procesamiento

• Corrosión

• Catálisis

Esta interacción puede manifestarse colocando el

fármaco o la mezcla sobre la superficie de un metal
semejante al del equipo a una humedad y tiempo
determinados.

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Condiciones generales

La estabilización de los fármacos podría lograrse a través de:

 Exclusión de agentes desestabilizantes.

 Adición de agentes estabilizantes.

 Adecuaciones de procesamiento.
a) Modulación de procesos existentes.
b) Adición de procesos estabilizantes.

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Condiciones generales

Exclusión de agentes desestabilizantes

I. Selección adecuada de la forma química o derivado del

fármaco.

II. Selección de los solventes adecuados.

III. Exclusión de trazas de iones de metales pesados e

impurezas.

IV. Aislamiento del producto del medio ambiente de factores

como…
a) Humedad
b) Oxigeno
c) CO2
d) Microorganismos que favorezcan la descomposición
del producto.

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Condiciones generales

Adición de agentes estabilizantes

• Adición de sustancias que forman complejos con los metales pesados.

• Adición de antioxidantes.

• Adición de sustancias que modifican la cristalización.

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Condiciones generales

Adecuación de los métodos de fabricación

En las diferentes formas farmacéuticas se contribuye a la

estabilización a través de la modulación de procesos ya
existentes, evitando condiciones con efectos
estabilizantes. Tales como…

• Reducción de la superficie especifica del fármaco.

• Aumento en el tamaño de las partículas.

• Disminución o eliminación de estructuras amorfas

metaestables.

• Aumento en la pureza del fármaco.

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Condiciones generales

Adición de procesos estabilizantes

Mejora la estabilidad a través de la inclusión de operaciones de recubrimiento, microencapsulación y

complejación para evitar el efecto o interacción con agentes desestabilizantes.

Recubrimiento por granulación.

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Condiciones generales

Recubrimiento por compresión. Protección de principio activo

 ----,
----,
- s
-- o
5

d
REACCIONES DE HIDROLISIS
 E s t a b i l i d a d q u í m i c a d e f á r m a c o s

Hidrólisis

La mayor parte de las alteraciones de los principios activos se pueden clasificar en dos grandes grupos:
La hidrólisis y la oxidación.

La hidrólisis es probablemente la reacción de

descomposición mas común en preparaciones
farmacéuticas, sin embargo también hay que
tener en cuenta otros solventes como alcohol,
glicerina.

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Hidrólisis

Los grupos químicos que sufren de hidrolisis incluyen:

1. Los ésteres y las lactonas

a. Alcaloides como pilocarpina, fisostigmina, cocaína, belladona y
reserpina.
b. Anestésicos locales, como procaína, tetracaína, benzocaína.

2. Las amidas y las lactamas

a. Alcaloides como ergometrina.
b. Anestésicos locales como dibucaína.
c. Barbitúricos.
d. Antibióticos, como cloranfenicol y penicilina.

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Hidrólisis

La hidrólisis ocurre en compuestos que tienen un grupo acilo y depende del resto de los átomos o grupos
funcionales que se le asocian. Entre los compuestos de acilo encontramos grupos funcionales como
ácidos carboxílicos, esteres de tiol, ésteres, lactamas, amidas y lactonas.

C-X

Todos los ésteres y amidas se hidrolizan en sus respectivos ácidos y alcoholes o aminas, en general su
hidrolisis es catalizada por un ion hidrogeno y el ion oxhidrilo. Entonces, para cada sustancia habrá un
pH de máxima estabilidad, es decir, donde la constante de velocidad es menor.

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Hidrólisis

Degradación de fármacos por hidrolisis con reacción de primer orden.

Ejemplo aspirina

Esta reacción es catalizada tanto por iones hidrógeno como por iones hidroxilo, logrando un ajuste de pH
entre 2 y 3, reduciendo la constante de degradación a la mitad, en comparación con el valor a pH de 6.

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Hidrólisis

Otros ejemplos son:

Vitamina B12  pH 2

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Hidrólisis

Protección contra la hidrólisis

Los principios de estabilización contra la degradación hidrolítica de

fármacos incluyen algunas medidas como:

• Exclusión o ajuste del contenido de humedad.

• Ajuste del calor de pH.
• Disminución de la solubilidad.
• Cosolventes.
• Recubrimiento y encapsulación.
• Inclusión en micelas.
• Inclusión molecular (ciclodextrinas).
• Complejación.
• Condiciones de almacenamiento (disminución de la temperatura).

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Hidrólisis

En formas farmacéuticas sólidas el pH es de menor importancia en comparación con otros factores sin
embargo..

Pantotenato de calcio Acetato de tocoferol

pH alcalino pH alcalino
Humedad absorbida  Estable Humedad absorbida  menos estable

pH acido: ácido cítrico, fumárico y tartárico.

pH alcalino: bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, y los óxidos de calcio y magnesio.
Formación de sales o derivados orgánicos poco solubles.

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Hidrólisis

La concentración de agua se puede reducir en los sistemas

farmacéuticos mediante

• Solventes como sorbitol, alcohol, glicerina y propilenglicol, para

reducir la velocidad de degradación de algunos fármacos.

• Sales como gluconatos y tartratos.

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Hidrólisis
• Formación de complejos con cafeína

• Temperatura
Reducir la temperatura de almacenamiento
disminuirá la velocidad de hidrólisis del principio
activo.

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 9I
13

R e aA c i o
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 E s t a b i l i d a d q u í m i c a d e f á r m a c o s

Oxidación

Es un proceso característico en el cual un compuesto tiende a la perdida de electrones.

Para sistemas orgánicos, se asocia con la perdida de hidrógeno o bien de la adición de oxígeno.

El proceso oxidativo se presenta en compuestos fácilmente oxidables, entre los principales tenemos:

Fenoles Aldehídos Esteres

• Ácido fénico • AAS

• Eugenol • Benzaldehído • Ibuprofeno
• Formocresol • Cinamaldehido • Benzocaína
• Paraclorofenol R • Procaina
• Triclosán

Olefinas o alquenos, aminas, tioles, etc.

Diseño y Estabilidad de Medicamento

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Oxidación
La oxidación puede considerarse como la interacción entre un compuesto (fármaco) y oxígeno.

Fármaco + O2 → Productos oxidados

Sin embargo, las reacciones de oxidación tienden a iniciar con una reacción en particular, la cual generalmente no involucra O2,
pero frecuentemente, es catalizada por algún metal pesado.

Se considera que la oxidación ocurre en 3 fases:

1) Inducción o Iniciación
Se generan radicales libres a partir de la perdida de hidrógeno.

2) Propagación
Los radicales libres reaccionan con oxígeno formando radicales de peróxido.

3) Terminación
Peróxidos se degradan y forman nuevos radicales, formando una reacción en cadena.

Diseño y Estabilidad de Medicamento

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Oxidación

Captopril + Metal pesado (Valencia +2) Captopril sin catalizar

2 Fármaco-SH + 2M++ → 2 Fármaco-S∙ + 2H+ + 2M+ 2 Fármaco-SH → 2 Fármaco-S- + 2H+

2 Fármaco-S∙ → Fármaco-S-S-Fármaco 2 Fármaco-S- + O2 → 2 Fármaco-S∙ + 2(O2∙)

2M+ + O2 → 2M++ + O2 2- 2 Fármaco-S- + 2(O2∙) → 2 Fármaco-S∙ + O2 2-

O22- + 2H+ → H2O + 1/2 O2 2 Fármaco-S∙ → Fármaco-S-S-Fármaco

2O22- + 2H+ → H2O + 1/2 O2

Rx: 2Fármaco-SH + 1/2 O2 → Fármaco-S-S-Fármaco + H2O Rx: 2Fármaco-SH + 1/2 O2 → Fármaco-S-S-Fármaco + H2O

Si se elimina el oxígeno del medio de reacción, la reacción Autoxidación: Rx con O2

se detendrá.

Diseño y Estabilida de Medicamento

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Oxidación

Protección contra la oxidación

Las reacciones de oxidación pueden detenerse frecuentemente a través de:

1) Ajustar el pH de la solución
2) El uso de antioxidantes y sinergistas
3) Complejación con iones metálicos
4) La exclusión de oxigeno molecular de la formulación
5) La exclusión de luz
6) Evitar el uso y la presencia de peróxidos
7) Minimizar la superficie de exposición

Diseño y Estabilidad d Medicamento

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Oxidación

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

Los antioxidantes son sustancias o compuestos que inhiben la oxidación, sin

embargo, no la detienen por completo.

Su mecanismo de protección de fármacos sensibles a agentes oxidantes,

radica en reaccionar o consumir o el oxigeno del medio en el que se
encuentra el fármaco (lag time).

• Antioxidantes acuosolubles • Antioxidantes liposolubles

− Bisulfito de sodio / Metabisulfito de Sodio* − Hidroxianisol butilado (BHA)*

− Sulfoxilato formaldehído de sodio − Alfa-tocoferol*
− Ácido ascórbico* − Esteres de ácidos grasos de ácido ascórbico*
− Ácido tiopropiónico − Esteres dilauril y diesteralílicos del ácido
− Hidroquinona (No se permite en USA) tiopropiónico

* Aceptados por Farmacopea Suiza

Diseño y Estabilidad de Medicamento

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Oxidación

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

Se entiende por Sinergismo como la capacidad de incrementar la acción antioxidante de los componentes
individuales al usarlos en conjunto, p.ej. la actividad antioxidante de la mezcla de 2 antioxidantes, será mayor que
la actividad individual de los mismos.

• Sinergistas usados solo en combinación

− Ácido cítrico*
− Ácido fosfórico* La eficiencia del antioxidante puede estimarse por
− Fenilalanina medio del ensayo de color de la reacción con el Ácido 2-
− Lecitina* tiobarbitúrico-malonaldehído (TBARS) y su posterior
− Triptófano lectura en el espectrofotómetro.
− Glicerina
− Sorbitol

* Aceptados por Farmacopea Suiza

Diseño y Estabilidad de Medicamento
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Oxidación

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

Los sinergistas de los antioxidantes no poseen por si

mismos la actividad antioxidante, sin embargo,
refuerzan o aumentan la actividad de otros
antioxidantes.

Ronoxan A α-tocoferol

Un aceptor de radicales libres Palmitato de ascorbilo

Un aceptor de oxígeno Lecitina o ác. cítrico

Un sinergista o formador de complejos

Gráfica 6. Actividad antioxidante y sinergista de los

componentes de Ronoxan A, sobre la estabilidad de manteca
de cerdo.

Diseño y Estabilidad de Medicamento

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Oxidación

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

En el caso de los agentes inhibidores de la oxidación, se sabe que actúan a través de ceder electrones y
proporcionar hidrogeno al medio, los cuales pueden ser captados por radicales libres y así detener la reacción en
cadena.

Entre éstos agentes, se tienen como ejemplo a:

• Acetanilida
• Difenilalanina
• Pirogalol
• Compuestos polihidroxifenólicos
• Compuestos amino sustituidos

luv
Riboflavina Leucoriboflavina
(Perdida del 83%) O2 Ác. p-aminobenzoil glutámico
Ácido fólico
(Perdida del 34%) Ác. Nor-hidroxiguayarético 2-amino-4-hidroxi-6-pteridin-carboxaldehído
p- Hidroxianisol butilado
Diseño y Estabilidad de Medicamento
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Oxidación

Protección contra la oxidación excluyendo iones metálicos

• Al utilizar aparatos de vidrio o acero inoxidable durante el proceso.

• Complejando los metales en forma de quelatos.

Entre los agentes complejantes más utilizados, se tienen:

• Ácido cítrico
• Ácido etilendiamino tetra-acético (EDTA)
• Fosfatos
• Pirofosfatos

Diseño y Estabilidad d Medicamento

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Oxidación

Protección contra la oxidación evitando la presencia de peróxidos

Se debe de llevar un control estricto de materia prima, ya que los peróxidos proveen de oxigeno naciente en
cualquiera de sus reacciones, además, se degradan fácilmente al ser irradiados por luz solar y generan radicales
libres con niveles energéticos muy altos.
1mL H2O2 0.3%
Aumento de
velocidad de
oxidación

Gráfica 10. Fotodegradación oxidativa de ácido ascórbico en solución acuosa (0.8mg/mL)

Diseño y Estabilida de Medicamento

 CINÉTICA QUÍMICA APLICADA A LOS PROCESOS DE DESCOMPOSICIÓN DE LOS FÁRMACOS

PLANIFICACION DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Los estudios de estabilidad de un producto farmacéutico terminado se planificarán

tomando en consideración las propiedades y características de estabilidad del Principio
Activo Farmacéutico (IFA), así como las condiciones climáticas de la zona donde se ubica
el mercado destinatario. Antes de empezar a practicar los estudios de estabilidad de
formas farmacéuticas, hay que buscar, compilar y analizar información sobre la
estabilidad del principio activo farmacéutico:

Muestras de Prueba.
Para los fines del registro farmacéuticos de los productos que contienen principios activos mas o menos
estables, se toman muestras de prueba de dos lotes de producción diferentes; por el contrario, si los
productos contienen principios activos que se degradan con facilidad o sustancias respecto a las cuales
son escasos los datos de estabilidad, se toman muestra de tres lotes. Los lotes de los que se obtienen las
muestras tienen que ser representativas del proceso de fabricación, ya se trate de la producción en la
planta piloto de la producción a escala completa. Siempre que sea posible, los lotes que se sometan a
prueba deberán estar fabricados con lotes diferentes de principios activos.
PLANIFICACION DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD: Continuación
En los estudios continuos, los lotes de la producción en curso se muestrearán de acuerdo con un
calendario fijado con anterioridad. Se sugiere el siguiente calendario de muestreo:

 Un lote en años alternos para las formulaciones que se consideren estables, si no son estables, un
lote por año.
 Un lote cada 3 a 5 años para las formulaciones con un perfil de estabilidad determinado, a menos
que se haya hecho un cambio importante, por ejemplo, en la formulación o en el método de
fabricación.

En los registros de la prueba se incluirá información pormenorizada sobre los lotes, en especial del
envase del producto medicamentoso, el numero de lote, la fecha de fabricación, el tamaño de lote, etc.
Gracias por su atención jóvenes…

Preguntas por favor….

C.Q.S.