Farmacocinética

Absorción de fármacos
La absorción: es el traslado de un fármaco desde su sitio de
administración hasta el compartimento central.

La biodisponibilidad: describe la magnitud fraccionaria de una

dosis administrada de fármaco que alcanza su sitio de acción o un
fluido biológico, desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de
acción.
Un fármaco administrado por vía oral debe ser absorbido primero por el tracto
GI, pero la absorción neta puede estar limitada por las características de la
forma de dosificación, las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el ataque
metabólico en el intestino y por el transporte a través del epitelio intestinal y
hacia la circulación portal.
El fármaco absorbido continúa su movimiento y pasa a través del hígado,
donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de que ingrese a la
circulación sistémica.
Disminución en la disponibilidad  función del sitio anatómico desde el cual
se produce la absorción.

LA BIODISPONIBILIDAD: 0 < F ≤ 1.

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 VIAS DE ADMINISTRACION

Administración sublingual.: A pesar de que el área de la superficie de

absorción de la mucosa oral es pequeña, para ciertos fármacos tiene especial
significado. El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior,
eludiendo así la circulación portal, es absorbido desde este sitio y queda
protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y hepático.
Intraarterial.: Algunas veces se inyecta un medicamento directamente en una
arteria para limitar su efecto en un tejido u órgano particular, como en el
tratamiento de tumores hepáticos y cáncer de cabeza y cuello. A veces, los
agentes de diagnóstico se administran por esta vía (p. ej., albúmina de suero
humano marcada con tecnecio).
Absorción pulmonar: Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y
absorberse a través del epitelio pulmonar y las membranas mucosas del tracto
respiratorio. El acceso a la circulación sanguínea por esta vía es rápido debido
a que el área de superficie de absorción del pulmón es grande.
-ventajas son: absorción casi instantánea del fármaco en la sangre, anulación
del efecto del primer paso hepático y, en el caso de la enfermedad pulmonar.

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Aplicación tópica:
Membranas mucosas, los fármacos se aplican a las membranas mucosas de la
conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga urinaria
principalmente para producir efectos locales. La absorción desde estos sitios
generalmente es excelente y puede proporcionar ventajas.
Ojo. Los fármacos oftálmicos aplicados tópicamente se usan por lo regular por
sus efectos locales.
Piel absorción transdérmica; La absorción sistémica de los fármacos ocurre
mucho más fácilmente a través de la piel erosionada, quemada o desnuda. Los
efectos tóxicos son el resultado de la absorción a través de la piel de sustancias
altamente solubles en lípidos (p. ej., un insecticida). La hidratación de la piel
con un vendaje oclusivo puede usarse para facilitar la absorción. Los parches
tópicos de liberación controlada están cada vez más disponibles, con nicotina.
Administración rectal: Aproximadamente 50% del fármaco que se administra
y absorbe por vía rectal, evita pasar por el hígado, lo que reduce el
metabolismo del primer paso hepático.
-ciertos fármacos pueden causar irritación de la mucosa rectal.
-ventajas: deseable como en el uso de opiáceos en cuidados hospitalarios.
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS, COMPARTIMIENTOS
FUNCIONALES Y VOLUMEN APARENTE
No todos los tejidos son iguales

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 Redistribución.
Las curvas
representan la
distribución del
anestésico
barbitúrico
tiopental en
diferentes
compartimentos
corporales

La unión a proteínas plasmáticas

Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a proteínas
plasmáticas. La albúmina es un importante portador de fármacos ácidos; la
glucoproteína ácida α1 se une a los fármacos básicos. La unión por lo regular
es reversible. La fracción del fármaco total que en el plasma está unida es
determinada por la concentración del fármaco, la afinidad de los sitios de
unión para el fármaco y la concentración de sitios de unión disponibles.
El grado de unión a proteínas plasmáticas también puede verse afectado por
factores relacionados con la enfermedad (p. ej., hipoalbuminemia). Las
afecciones que resultan en respuesta a la reacción de la fase aguda (p. ej.,
cáncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad de Crohn) conducen a
niveles elevados de la glucoproteína acida α1 y al incremento de la unión de

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fármacos básicos. Esto es importante en la clínica, como para el uso dela
lidocaína.
Cuando se producen cambios en la unión a proteínas plasmáticas en los
pacientes, el fármaco no unido se equilibra con rapidez en todo el cuerpo y
sólo se producirá un cambio transitorio significativo en su concentración
plasmática. Solamente los fármacos que muestran una relación casi
instantánea entre la concentración plasmática libre y el efecto (p. ej., anti
arrítmicos) mostrarán un efecto mensurable. Por tanto, las concentraciones del
fármaco no unido en el plasma mostrarán cambios significativos sólo cuando
se produzca entrada de fármaco o por el aclaramiento del fármaco no unido
como consecuencia del metabolismo o del transporte activo. Un problema más
común que resulta de la competencia de los fármacos por los sitios de unión a
proteínas plasmáticas es la interpretación errónea de las concentraciones
medidas de los fármacos en plasma, porque la mayoría de los ensayos no
distinguen el fármaco libre del fármaco unido. La competencia por los sitios
de unión a proteínas plasmáticas puede generar que un fármaco eleve la
concentración de otro que se une a las proteínas menos ávidamente.
La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su concentración en los
tejidos y en su sitio de acción porque solamente el fármaco no unido está en
equilibrio a través de las membranas. En consecuencia, después de alcanzar el
equilibrio en la distribución, la concentración de fármaco no unido en el agua
intracelular es la misma que en el plasma, excepto cuando está implicado el
transporte activo mediado por transportador. La unión de un fármaco a la
proteína plasmática limita la filtración glomerular y también puede restringir
el transporte y el metabolismo del fármaco.
La unión a los tejidos
Muchos fármacos se acumulan en los tejidos en concentraciones más altas que
las alcanzadas en los líquidos extracelulares y en la sangre. La unión de los
fármacos a los tejidos por lo regular ocurre con componentes celulares como
las proteínas, los fosfolípidos o proteínas nucleares y generalmente es
reversible. Esta unión y acumulación al tejido, también puede producir
toxicidad local (p. ej., renal y o totoxicidad asociada con antibióticos amino
glucósidos).
CNS, BBB y CSF: Las células endoteliales de los capilares del cerebro
presentan uniones estrechas continuas; por tanto, la penetración del fármaco

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en el cerebro depende del transporte transcelular más que del paracelular. Las
características únicas de las células endoteliales capilares del cerebro y las
células gliales peri capilar constituyen la BBB. En el plexo coroideo, está
presente una barrera sangre-CSF similar, formada por células epiteliales que
están conectadas por uniones estrechas. La solubilidad en los lípidos de las
especies no ionizadas y no unidas de un fármaco es, por tanto, un
determinante importante de su captación por el cerebro; cuanto más
liposoluble sea un fármaco, más probabilidades posee de cruzar la BBB. En
general, la función de la BBB está bien conservada; sin embargo, la
inflamación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad local. Los
transportadores específicos también pueden importar y exportar medicamentos
del CNS.
Hueso: Los antibióticos tetraciclinas (y otros agentes quemantes de los iones
metálicos divalentes) y los metales pesados pueden acumularse en el hueso
por adsorción sobre la superficie del cristal del hueso e incorporarse
eventualmente al retículo cristalino. El hueso puede convertirse en un
reservorio para la liberación lenta de agentes tóxicos. La destrucción local de
la medula ósea también puede resultar en un flujo sanguíneo reducido y en la
prolongación al efecto del reservorio a medida que el agente toxico se cierre
herméticamente de la circulación; esto puede incrementar aún más el daño
local directo al hueso.
La grasa como un depósito: Muchos fármacos liposolubles se almacenan
mediante una solución física en la grasa neutra. La grasa es un reservorio
bastante estable porque tiene un flujo sanguíneo relativamente bajo.
Redistribución: La redistribución es un factor que termina el efecto del
fármaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular, principalmente cuando
el fármaco es altamente liposoluble y es administrado rápidamente mediante
inyección intravenosa o inhalación. Tal es el caso de la inyección intravenosa
del anestésico topetar, un fármaco soluble en lípidos.
Transferencia placentaria de los fármacos: La liposolubilidad, el grado de
unión al plasma y el grado de ionización de los ácidos y bases débiles son
determinantes generales importantes en la transferencia de los fármacos a
través de la placenta. La placenta funciona como una barrera selectiva para
proteger al feto contra los efectos nocivos de los fármacos. Los miembros de
la familia de transportadores ABC limitan la entrada de los fármacos y otros

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 xenobioticos en la circulación fetal a través de la descarga vectorial de la
placenta a la circulación materna. El plasma fetal es ligeramente más acido
que el de la madre (pH 7.0-7.2 contra 7.4), por lo que ocurre el atrapamiento
de iones de fármacos básicos.

CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN Y EQUILIBRIO, PROCESOS DE

ORDEN LINEAL Y NO LINEAL
Los tres aspectos esenciales del metabolismo de los fármacos son los
siguientes:
o Cinética de primer orden. Para la mayoría de los fármacos en sus rangos de
concentración terapéutica, la cantidad del fármaco metabolizado por unidad de
tiempo es proporcional a la concentración plasmática del fármaco (Cp) y la
fracción del fármaco eliminada por el metabolismo es constante (es decir,
cinética de primer orden).
o Cinética de orden cero. Para algunos fármacos, como etanol y fenitoína, la
capacidad metabólica se satura a las concentraciones usualmente empleadas, y
el metabolismo del fármaco se convierte de orden cero; es decir, una cantidad
constante de fármaco se metaboliza por unidad de tiempo. La cinética de
orden cero también puede ocurrir con concentraciones altas (tóxicas) a medida
que la capacidad metabólica para el fármaco se satura.
o Enzimas inducibles de biotransformación. Los principales sistemas que
metabolizan fármacos son enzimas inducibles de amplio espectro con algunas
variaciones genéticas predecibles. Los fármacos que son sustratos en común
para una enzima que los metaboliza pueden interferir con el metabolismo de
cada uno, o un fármaco puede inducir o incrementar el metabolismo de sí
mismo u otros fármacos.
En general, las reacciones que metabolizan fármacos generan metabolitos
inactivos más polares que se excretan fácilmente del cuerpo. Sin embargo, en
algunos casos, se generan metabolitos con una potente actividad biológica o
propiedades tóxicas. Muchos de los sistemas enzimáticos que transforman los
medicamentos en metabolitos inactivos también generan metabolitos
biológicamente activos de compuestos endógenos, como en la biosíntesis de
esteroides.

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Distribución
Volumen de distribución V: relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con
la concentración que tiene C en la sangre o en el plasma, dependiendo del
fluido medido. Este volumen no se refiere necesariamente a un volumen
fisiológico identificable, sino al volumen del líquido que sería requerido para
contener todo el fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en la
sangre o en el plasma

V = Cantidad de fármaco en el cuerpo/C

V puede variar ampliamente dependiendo de los grados relativos de unión a

sitios receptores de alta afinidad, las proteínas plasmáticas y tisulares, el
coeficiente de partición del fármaco en grasa y la acumulación en tejidos
escasamente perfundidos. El volumen de distribución de un fármaco dado
puede diferir según la edad, el sexo, la composición corporal y la presencia de
enfermedad. El agua corporal total de los bebés menores de un año, por
ejemplo, es 75-80% del peso corporal, mientras que la de los hombres adultos
es 60% y la de las mujeres 55%.
Para los fármacos que se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas, pero
no están unidos a los componentes del tejido, el volumen de distribución se
acercará al del volumen plasmático porque el fármaco unido a la proteína
plasmática se puede medir en el ensayo de la mayoría de los fármacos. En
contraste, ciertos fármacos tienen altos volúmenes de distribución a pesar de
que la mayor parte del fármaco en la
circulación está unido a la albúmina
debido a que estos fármacos también
están secuestrados en otros lugares.
Tasas de distribución: Los grupos de
tejidos con proporciones similares de
perfusión/ partición se equilibran
esencialmente a la misma velocidad de
manera que solo se observa una fase
aparente de distribución (disminución
inicial rápida en la concentración de
fármaco inyectado por vía intravenosa).

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Es como si el medicamento comenzara en un volumen “central, que consiste
en reservorios de plasma y tejido que están en equilibrio rápido, y se
distribuye hasta un volumen “final”, en cuyo punto las concentraciones en el
plasma disminuyen de forma logarítmica-lineal con una velocidad constante
de k.
El modelo multicompartimental para la disposición del fármaco puede verse
como si la sangre y los órganos magros altamente perfundidos como corazón,
cerebro, hígado, pulmones y riñones se agruparan como un único
compartimento central, mientras que los tejidos más lentamente perfundidos
como músculo, piel, grasa y huesos se comportan como el compartimento
final (el compartimento tisular). Si el flujo sanguíneo a ciertos tejidos cambia
dentro de un individuo, las tasas de distribución del fármaco a estos tejidos
también cambiarán.
Cambios en el flujo sanguíneo pueden hacer que algunos tejidos que
originalmente estaban en el volumen “central” se equilibren con la suficiente
lentitud para que aparezcan sólo en el volumen “final”. Esto significa que los
volúmenes centrales parecerán variar con estados de enfermedad que causan
un flujo sanguíneo regional alterado (cirrosis del hígado). Después de una
dosis en bolo intravenosa, las concentraciones de fármaco en plasma pueden
ser más altas en individuos con perfusión pobre (p. ej., choque) de lo que
serían si la perfusión fuera mejor. Estas concentraciones sistémicas más altas,
pueden en cambio causar concentraciones más altas (y efectos más intensos)
en tejidos como el cerebro y el corazón, cuya perfusión generalmente alta no
se ha reducido. Por tanto, el efecto de un fármaco en varios sitios de acción
puede variar dependiendo de la perfusión de estos sitios.
Volúmenes multicompartimentales: En la cinética multicompartimental, un
término de volumen de distribución
es útil, especialmente cuando el efecto de los estados de enfermedad en la
farmacocinética debe ser determinado. El volumen de distribución en el estado
estable Vss representa el volumen en el que un fármaco
parece estar distribuido durante el estado estable, si el
fármaco existiera en ese volumen, a la misma
concentración que en el fluido medido (plasma o sangre). También se puede
apreciar el Vss, donde VC es el volumen de distribución del fármaco en el
compartimento central y VT es el volumen terminal para el fármaco en el
compartimento tisular:

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Farmacocinética no lineal
La farmacocinética no lineal (es decir, cambios en los parámetros de
aclaramiento, volumen de distribución y el t1/2 como una función de la dosis o
concentración del fármaco) generalmente es causada por saturación de la
unión a proteínas, el metabolismo hepático o el transporte renal activo del
fármaco.
Unión a proteínas saturables: A medida que aumenta la concentración molar
de pequeñas moléculas del fármaco, la fracción no unida a proteínas (fracción
libre) finalmente también debe aumentar (debido a que todos los sitios de
unión se saturan cuando las concentraciones del fármaco en el plasma están en
el rengo de decenas a cientos de microgramos por mililitro).
Para los fármacos que se eliminan con altas relaciones intrínsecas de
aclaramiento-extracción, la Css puede permanecer linealmente proporcional a
la velocidad de administración del fármaco. En este caso, el aclaramiento
hepático no cambiara, y el incremento de V aumentara el tiempo de la vida
media de eliminación al reducir la fracción del fármaco total en el cuerpo que
lleva la sangre al hígado por unidad de tiempo.
Eliminación saturable: En el caso de la eliminación saturable, la ecuación de
Michaelis-Menten generalmente describe la falta de linealidad. Todos los
procesos activos son sin duda saturables, pero parecerán ser lineales si los
valores de las concentraciones de fármacos encontradas en la práctica son
mucho menores que la Km. Cuando las concentraciones del fármaco exceden
la Km, se observan cinéticas no lineales. El metabolismo saturable causa que
el metabolismo de primer paso de un fármaco administrado por vía oral sea
menor de lo esperado [mayor fracción (F)biodisponible], lo que también
resulta en una fracción mayor en la Css que en sí el aumento de la fracción
correspondiente en la velocidad de administración del fármaco; básicamente,
la tasa de entrada del fármaco en el sistema circulatorio excede la tasa máxima
posible de metabolismo del fármaco, y la cinética de eliminación se convierte
en orden cero. Las principales
consecuencias de saturar el metabolismo o el
transporte son opuestas a la saturación de la
unión del fármaco a proteínas. La saturación de
la unión a proteínas conducirá a un CL aumentado porque el CL incrementa a
medida que asciende la concentración del fármaco, mientras que la saturación

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del metabolismo o el transporte puede disminuir el CL. Ecuación para la
concentración de estado estable:
A medida que la tasa de dosificación o dosis se aproxima a la tasa de
eliminación máxima vm, el denominador de la ecuación se aproxima a cero, y
la Css aumenta de manera desproporcionada. Como la saturación del
metabolismo no
debería tener
ningún efecto sobre
el volumen de
distribución el
aclaramiento y la
velocidad relativa
de eliminación
disminuyen a
medida que
aumenta la
concentración; por
tanto, la curva de tiempo log Cp. es cóncava hacia abajo hasta que el
metabolismo se desature de manera suficiente de modo que se observe la
eliminación de primer orden.

Comparación de los parámetros

farmacocinéticos con la
eliminación de primer orden y de
orden cero. Las líneas negras
representan las relaciones bajo la
cinética de eliminación de primer
orden. Las líneas rojas
discontinuas indican los efectos
de la transición a una región de

DEPURACIÓN, EXCRECIÓN, VIDA MEDIA DE LOS FÁRMACOS

Excreción de fármacos
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los
órganos excretores, excluidos los pulmones, eliminan los compuestos polares

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de manera más eficiente que las sustancias con alta solubilidad en lípidos. Por
tanto, los fármacos solubles en lípidos no se eliminan fácilmente hasta que se
metabolizan a compuestos más polares. El riñón es el órgano más importante
para excretar los fármacos y sus metabolitos. La excreción renal del fármaco
inalterado es una vía principal de eliminación
para 25-30% de los fármacos administrados a los humanos. Las sustancias que
se excretan en las heces son principalmente fármacos ingeridos por vía oral no
absorbidos o metabolitos de fármacos que se excretan en la bilis o se secretan
directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben. La excreción de
fármacos en la leche materna es importante no por las cantidades eliminadas
(que son pequeñas), sino porque los fármacos excretados pueden afectar al
lactante (también pequeño y con una capacidad poco desarrollada para
metabolizar xenobióticos). La excreción pulmonar es importante
principalmente para la eliminación de los gases anestésicos.
Excreción renal: La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina
involucra tres procesos distintos:
o filtración glomerular,
o secreción tubular activa
o reabsorción tubular pasiva

Los fármacos de la sangre se pueden

filtrar en el glomérulo renal, secretarse
en el túbulo proximal, reabsorberse del
líquido tubular distal y regresar a la
circulación sistémica y colectarse en la
orina. Los transportadores de
membrana (OAT, OCT, MDR1 y
MRP2, entre otros) median la secreción
en el túbulo proximal. La reabsorción
de compuestos del flujo tubular distal
(generalmente acido) es sensible al pH:
los fármacos ionizables están sujetos a
atrapamiento de iones, y la alteración
del pH urinario para favorecer la
En el tratamiento de la
intoxicación farmacológica,
la excreción de algunos

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medicamentos puede acelerarse mediante una adecuada alcalinización o
acidificación de la orina.

Excreción biliar y fecal: Los transportadores presentes en la membrana

canalicular del hepatocito secretan activamente fármacos y metabolitos en la
bilis. Por último, fármacos y metabolitos presentes en la bilis se liberan en el
tracto GI durante el proceso digestivo. Posteriormente, ambos tipos de
sustancias pueden reabsorberse desde el intestino, que, en el caso de los
metabolitos conjugados tales como los glucurónidos, pueden requerir
hidrólisis enzimática por la microflora intestinal. Tal reciclado enterohepático,
si es extenso, puede prolongar significativamente la presencia de un fármaco
(o toxina) y sus efectos dentro del cuerpo antes de que se elimine por otras
vías. Para interrumpir el ciclo enterohepático, las sustancias pueden
administrarse por vía oral para unirse a metabolitos excretados en la bilis. Las
excreciones biliares y el fármaco no absorbido se excretan en las heces.
Excreción por otras vías: La excreción de fármacos por el sudor, saliva y
lágrimas es cuantitativamente poco importante. Las sustancias que no son
electrolitos (p. ej., el etanol y la urea) ingresan fácilmente en la leche materna
y alcanzan la misma concentración que en el plasma, independientemente del
pH de la leche. La leche materna también puede contener metales pesados
debido a las exposiciones ambientales. La administración de los fármacos a
mujeres que amamantan conlleva a la precaución general de que el lactante
estará expuesto en cierta medida a la medicación o a sus metabolitos.

Vida media
El tiempo de vida media (t1/2) es el tiempo que lleva reducir la concentración
plasmática del fármaco al 50%. Para el modelo unicompartimental:
La (t1/2) se puede determinar fácilmente
mediante la inspección
de los datos y es utilizada para tomar
decisiones sobre la dosificación del fármaco.
Sin embargo, las concentraciones del fármaco
en el plasma a menudo siguen un modelo
multicompartimental de disminución.

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Vida media, volumen de distribución y aclaramiento: Cuando se utiliza la
farmacocinética para calcular la dosificación del fármaco en la enfermedad, el
(t1/2) cambia en función del aclaramiento y el volumen de distribución:
Vida media terminal: Con una dosificación prolongada (o
con altas concentraciones de fármaco), un fármaco puede
penetrar más allá del compartimento central, en compartimentos corporales
“profundos” o secundarios que se equilibran sólo lentamente con el plasma.
Cuando la infusión o dosificación se detienen, el fármaco se aclarará o se
despegará al inicio del plasma como se esperaba, pero finalmente se reducirá a
un punto en el que comienza la difusión neta desde los compartimentos
secundarios al compartimento central y este equilibrio lento prolongará el
tiempo de la vida media del fármaco  vida media de eliminación terminal.
Los anestésicos intravenosos proporcionan un buen ejemplo; muchos tienen
tiempos de vida media sensibles al contexto estos agentes, con vidas medias
cortas después de dosis intravenosas únicas, presentan vidas medias más
prolongadas en proporción a la duración de la exposición cuando se utilizan en
el mantenimiento de la anestesia.
El aclaramiento es la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar un
fármaco; por tanto, a medida que disminuye el aclaramiento, debido a un
proceso de enfermedad, por ejemplo, el (t 1/2) aumentará siempre que el
volumen de distribución permanezca sin cambios; alternativamente, el
volumen de distribución puede cambiar, pero el CL permanece constante o
una combinación de los dos cambios. Por ejemplo, el (t1/2) del diazepam
incrementa con el aumento de la edad; sin embargo, esto no refleja un cambio
en el aclaramiento, sino un cambio en el volumen de distribución.

BRUNTON L. GOODMAN AND GILMAN, 13AVA EDICION. MC

GRAW HILL

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