IFSSA

Farmacologia
Apuntes y recopilación
Lic. Alejandra Enciso

Farmacocinética
Unidad 1

DISTRIBUCION DE LOS FÁRMACOS

Después de su absorción o administración en el torrente circulatorio

general, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular. Tal
fenómeno expresa muy diversos factores fisiológicos y las propiedades físico
químicas particulares de cada producto medicamentoso. Elementos que rigen la
rapidez de "llegada" y la posible cantidad del fármaco que se distribuye en los
tejidos son el gasto cardiaco, la corriente sanguínea regional y el volumen tisular.
En el comienzo, hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con gran riego
sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto que es mucho más
lenta la llegada del mismo a músculos, casi todas las vísceras, piel y grasa. Esta
fase de "segunda distribución" quizás necesite minutos a horas para que la
concentración del fármaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio por
distribución, con la que priva en sangre. La segunda fase también incluye una
fracción mucho mayor de la masa corporal, que la fase inicial, y por lo común
explica gran parte de la distribución extra vascular del medicamento.
Con excepciones como el encéfalo, la difusión del fármaco en el líquido
intersticial se hace con gran rapidez,por la naturaleza altamente permeable de

FARMACOCINETICA !1
la membrana del endotelio capilar. Por tal razón la distribución en tejidos
depende de la partición del fármaco entre la sangre y el tejido particular.
La liposolubilidad es el factor determinante de dicha captación, como
también lo es cualquier gradiente de pH entre los líquidos intracelular y
extracelular en el caso de medicamentos que son ácidos o bases débiles. Sin
embargo, en general, no es grande la retención de iones que se vincula con este
último factor, dado que la diferencia de pH (7.0 en comparación con 7.4) es
pequeña. El factor determinante de mayor cuantía en la partición sangre: tejido
es la unión relativa del medicamento a las proteínas plasmáticas y
macromoléculas tisulares.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Muchos medicamentos se ligan a proteínas del plasma; los fármacos ácidos

lo hacen predominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la
glucoproteína ∂ ácida. La unión con otras proteínas suele producirse en grado
mucho menor. Por lo común es reversible, y a veces se observa enlace covalente
de medicamentos reactivos, como los agentes alquilantes.
Del total del fármaco, la fracción plasmatica que habrá de unirse
dependerá de la concentración de aquel, su afinidad por los sitios de unión y el
número de estos últimos. Se han definido relaciones de acción de masa para
calcular las concentraciones del producto unido. Si la concentración es pequeña
(menor que la constante de disociación de unión a proteínas plasmaticas), la
fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la constante
de disociación. En caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que
excedan de la constante de disociación), la fracción ligada estará en función del
número de sitios de unión y de la concentración del medicamento. Por
consiguiente, la unión a proteínas plasmaticas es un fenómeno saturable y no
lineal. Sin embargo, en casi todos los medicamentos son angostos los márgenes

FARMACOCINETICA !2
terapéuticos de las concentraciones plasmaticas; por consiguiente, la magnitud
de la unión del fármaco y la fracción libre o no ligada son relativamente
constantes. Los porcentajes incluidos en el apéndice II incluyen solamente la
situación anterior, salvo que se indique lo contrario.
La extensión de la unión a proteínas plasmaticas también puede ser
modificada por factores propios de enfermedades. Por ejemplo, la
hipoalbuminemia que es una consecuencia de una hepatopatia grave o de
síndrome nefrótico disminuye la unión, y aumenta así la fracción libre.
Asimismo, los trastornos que originan una reacción de fase aguda (Cancer,
artritis, infarto de miocardio, enfermedad de Crohn) permiten que se
incrementen los valores de glucoproteina ∂, ácida y se genere una mayor unión
de fármacos alcalinos (básicos).
La fijación de medicamentos a proteínas plasmaticas no es muy selectiva, y
por ello muchos productos con características fisicoquimicas similares pueden
competir entre sí y también con sustancias endógenas para ocupar los sitios de
unión. Por ejemplo, el desplazamiento de la bilirrubina no conjugada de los
sitios de unión con albúmina, por acción de las sulfura idas u otros aniones
orgánicos, incrementó el peligro de encefalopatía por bilirrubina en el neonato.
Se ha insistido reiteradamente en el pasado acerca del problema de la toxicidad
de productos medicamentosos con base en la competencia similar entre
farmacos por ocupar sitios de unión.
Las reacciones medicamentosas (eficaz y tóxica) están en función de las
concentraciones del medicamento libre y, por tal razón, guardan un equilibrio
dinámico (estado estable), y cambiaran solo cuando lo haga la penetracion o
ingreso del fármaco (frecuencia de dosificación) o por eliminación de la fracción
libre. Por tanto, las concentraciones del medicamento libre en equilibrio
dinámico no dependen del grado de unión a proteínas. Sin embargo, en el caso
de medicamentos con índice terapéutico muy estrecho, puede despertar
preocupación el cambio transitorio en las concentraciones de la sustancia libre

FARMACOCINETICA !3
que se observa inmediatamente después de administrar una dosis de un fármaco
que genera desplazamiento. Un problema común de la competencia por los
sitios de unión a proteínas plasmaticas es la interpretación equivocada de las
concentraciones cuantificadas de medicamentos en plasma, porque muchas de
estas técnicas no distinguen entre las formas libre y ligada del medicamento.
De modo importante, la unión de un medicamento a proteínas plasmaticas
limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción , porque solo el
fármaco libre está en equilibrio entre uno y otro lados de las membranas. Sobre
tales bases, una vez que se alcanza el equilibrio de distribución, la concentración
del fármaco activo libre (en el agua intracelular) es igual a la que priva en el
plasma, excepto cuando interviene el transporte por acarreadores. La unión
también limita la filtración glomerular del medicamento, dado que dicho
proceso no cambia de manera inmediata la concentración de la fracción libre en
el plasma (también glomerulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas
plasmaticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la biotransformacion,
porque tales procesos disminuyen la concentración del medicamento libre, lo
cual va seguido inmediatamente de la disociación del complejo fármaco
proteína. El transporte y metabolismo de medicamentos son sucesos limitados
también por la unión a proteínas plasmaticas, excepto cuando son
especialmente eficaces y la eliminación del medicamento calculada sobre la base
del producto libre rebasa la corriente plasmatica a un órgano. En tal situación,
la fijación a proteínas plasmaticas podrá considerarse un mecanismo de
transporte que acrecienta la eliminación al llevar el medicamento a los sitios en
que se desecha.
FIJACIÓN TISULARES
Muchos medicamentos se acumulan en los tejidos en concentraciones
mayores que en líquidos extracelulares y sangre. Por ejemplo, durante la
administración duradera del antipaludico quinacrina, la concentración de este
fármaco en el hígado puede ser cientos de veces mayor que la que priva en

FARMACOCINETICA !4
sangre. Dicha acumulación tal vez sea consecuencia del transporte activo, o
comúnmente, de la unión. La unión a tejidos por lo regular acaece con
componentes celulares como proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares y casi
siempre es reversible. Una fracción importante del fármaco dentro del
organismo puede fijarse y quedar ligada a esta forma, y constituir un reservo río
que prolongue la acción del medicamento en el mismo tejido o en un sitio
distante a través de la circulación.
La grasa como depósito. Muchos farmacos liposolubles se almacenan
por solución fisica en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el
contenido de lípidos del cuerpo, e incluso en la inanición sigue siendo 10% del
peso corporal; por tanto, la grasa constituye un depósito importante de
productos liposolubles. Por ejemplo, hasta 70% del tope tal, barbitúrico
fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corporal tres horas después
de administrado. Sin embargo, la grasa es un depósito bastante estable por su
flujo sanguíneo relativamente lento.
Hueso. Las tetraciclinas (como otros compuestos quelantes de iones
metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan en el hueso por
adsorción en la superficie crsistalina de dicho tejido e incorporación final a la
trama cristalina. El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta
de agentes tóxicos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos tal vez
persistan mucho después de que cesó la exposición o contacto. La destruccion
local de la médula de los huesos también logra disminuir el aporte de sangre y
prolongar el efecto de depósito, porque el agente tóxico queda separado e
independiente de la circulación, lo cual puede agravar más el daño local directo
al hueso. De este modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor
sea la exposición al agente tóxico, tanto más lenta será su eliminación.
Sistema nervioso central (SNC) y líquido cefalorraquídeo (LCR)
La distribución del fármaco en el sistema nervioso central, a partir de la sangre,
es un fenómeno peculiar porque hay barreras funcionales que restringen la

FARMACOCINETICA !5
penetración de dicho producto a ese sitio enorme trascendencia funcional. Una
razón de lo anterior es que las células del endotelio de capilares encefálicos
muestran uniones oclusivas continuas y, como consecuencia, la penetracion de
farmacos al tejido encefálico depende del transporte transcelular y no del para
celular. Las características peculiares de las células gliales pericapilares también
contribuyen a la barrera hematoencefalica. En el plexo coroideo, de la misma
manera existe una barrera de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) semejante,
excepto en que son las células epiteliales las que están juntas por medio de
uniones oclusivas, y no las células del endotelio. Como consecuencia, la
liposolubilidad de las formas no ionizada y libre del fármaco constituye un
factor determinante de su captación por el encéfalo, es decir, cuanto más lipofilo
sea, con mayor facilidad cruzara la barrera hematoencefalica. La situación
anterior suele aprovecharse en el "diseño" de medicamentos para modificar su
distribución en el encéfalo; por ejemplo, los antihistaminicos no sedantes
alcanzan concentraciones mucho menores en el encéfalo, en comparación con
otros productos de la misma clase. Un número cada vez mayor de datos indica
también que los medicamentos pueden penetrar en el SNC por medio de
transportadores específicos de captación que intervienen normalmente en el
transporte de nutrimentos y compuestos endogenos, de la sangre al encéfalo y al
LCR. En fecha reciente, se ha descubierto que otro factor importante en la
barrera funcional hematoencefalica son los transportadores de membrana que,
en este caso, son portadores de "salida" que se hallan en las células del endotelio
de capilares encefálicos. La gluco-proteína P es la más importante de ellos y
actúa por combinación, al no permitir al medicamento incluso "desplazarse" a
través de la célula endotelial y también al "expulsar" o exportar cualquier
fármaco que penetre por otros medios al encéfalo. Dicho transporte puede
acaecer en este último y otros tejidos en que se expresa de modo semejante la
gluco-proteína P (como los testiculos), porque son santuarios farmacológicos en
los que las concentraciones de medicamentos son menores de las necesarias para

FARMACOCINETICA !6
alcanzar un efecto buscado, a pesar de que los valores en sangre sean
adecuados. La situación anterior al parecer se observa con los inhibidores de la
proteasa de VIH (Kim y col., 1998) y también con la loperamida, opioide
potente de acción sistemica que no ejerce los efectos en el sistema nervioso
central que son característicos de otros opioides. Los transportadores de "salida"
que secretan de manera activa el fármaco del LCR a la sangre, también se
identifican en el plexo coroideo. Independientemente de que el medicamento
sea expulsado del SNC por transportadores específicos o sea devuelto por
difusión a la sangre, también sale del SNC por medio del intercambio hídrico
LCR a través de las vellosidades aracnoideas. En general, se conserva bien la
función de la barrera hematoencefalica; sin embargo, la inflamación de
meninges y encéfalo incrementa la permeabilidad local. Hay también la
posibilidad de regular provechosamente la barrera mencionada para reforzar el
tratamiento de infecciones o tumores en el encéfalo. Sin embargo, todavía no se
ha demostrado la utilidad clínica de dicho plan.
Transferencia de fármacos por la placenta. La posible transferencia
de medicamentos a través de la placenta es un hecho importante, porque hay
algunos que pueden causar anomalías congénitas. Si se dan inmediatamente
antes de la expulsión del producto, quizá también generen efectos adversos en el
neonato. La liposolubilidad, la magnitud de la unión a proteínas plasmaticas y el
grado de ionizacion de ácidos y bases débiles son determinantes generales
importantes, como se expuso. El plasma del feto es levemente más ácido que el
de la madre (pH de 7.0 a 7.2 en comparación con 7.4), razón por la cual se
produce la retención de iones de farmacos alcalinos. Como ocurre en el encéfalo
, la placenta posee glucoproteina P que actúa como un transportador de "salida"
que limita la exposición del feto a sustancias potencialmente tóxicas. No es
preciso el concepto de que la placenta constituye una barrera para el paso de
farmacos. Una idea más exacta es que el feto, por lo menos en cierta medida,
está expuesto a todos los medicamentos que la madre recibe.

FARMACOCINETICA !7
 EXCRECIÓN DE FARMACOS

Los fármacos se eliminan del organismos sin cambios, mediante el proceso

de excreción, o se transforman en metabolitos. Los órganos excretores (después
de excluir al pulmón) eliminan compuestos polares con mayor eficacia que
sustancias de gran liposolubilidad. Por tal razón, los medicamentos liposolubles
no se eliminan de manera fácil, hasta que se metabolizan a compuestos más
polares.
Los riñones son los órganos más importantes para excretar farmacos y sus
metabolitos. Las sustancias eliminadas en las heces son predominantemente
medicametos ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis o
secretados directamente en las vías intestinales y, por ende, que no se resorben.
La excreción de farmacos en la leche materna es importante, no por las
cantidades que se eliminan por dicho líquido sino porque los medicamentos
excretados son causa posible de efectos farmacológicos no buscados en el
lactante amamantando. La excreción por los pulmones es importante más bien
para la eliminación de gases y vapores anestésicos ; en ocaciones, por tal vía se
excretan también cantidades pequeñas de otros fármacos o sus metabolitos.
Excreción por riñones. La excreción de medicamentos y metabolitos en
la orina abarca tres fenómenos: filtración glomerular, secreción tubular activa y
resorcion tubular pasiva. En general, los cambios en la función global de los
riñones modifican los tres fenómenos en grado semejante. La función de los
riñones es relativamente inmadura en comparación con la talla corporal del
neonato, pero muestra maduración rápida en un lapso de meses después del
nacimiento. En la vida adulta se advierte una disminución lenta en tal función
que es del 1%, aproximadamente, por año, de tal manera que en el sujeto de
edad avanzada hay deficiencia sustancial.
La cantidad de fármaco que penetra en los túmulos por filtración depende
de la filtración glomerular y la magnitud de la unión del medicamento a

FARMACOCINETICA !8
proteínas plasmaticas; se filtra solamente el producto libre, es decir, no fijado. En
el túbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por portador
también puede "aportar" fármaco al líquido tubular. Los transportadores como
la glucoproteina P y la proteína de tipo 2 vinculada con resistencia a múltiples
medicamentos (MRP2) localizada en el borde en cepillo apical, son los que
predominantemente hacen factible la secreción de aniones anfipaticos y
metabolitos conjugados (como glucuronidos, sulfatos y aductos de glutatión),
respectivamente.
Los sistemas de transporte similares pero más selectivos por farmacos
cationicos orgánicos (OCD) intervienen en la secreción de los álcalis orgánicos
(bases). Los transportadores de membrana situados en la porción distal del
túbulo renal, se encargan de la resorcion activa del medicamento desde el
interior del túbulo para devolverlo a la circulación general. Sin embargo, gran
parte de la resorcion en cuestión se realiza por difusión no ionica.
En los túbulos proximales y distales, las formas no ionizadas de ácidos y
bases débiles experimentan resorcion neta. El gradiente de concentración para
la difusión retrógrada es creado por la resorcion de agua, con sodio y otros iones
inorganicos. Las células de los túbulos son menos permeables a las formas
ionizadas de electrolitos débiles, razón por la cual la resorción pasiva de tales
sustancias se realiza con base en el pH (dependiente de pH). Si se hace más
alcalina la orina tubular, se excretan los ácidos débiles con rapidez y magnitud
mayores, porque están más ionizados y disminuye la resorción pasiva. Cuando
la orina tubular se hace más ácida, es menor la eliminación de ácidos débiles. La
alcalinización y la acidificación de la orina generan efectos contrarios en la
excreción de álcalis débiles. En el tratamiento de la intoxicación por
medicamentos, se acelera la eliminación de algunos de ellos por medio de
alcalinización o acidificación adecuadas de la orina. El hecho de que la
modificación del pH de la orina cambie de manera significativa la eliminación
del fármaco, depende de la magnitud y la persistencia del cambio de dicha

FARMACOCINETICA !9
variable (pH) y la contribución que hace la resorción pasiva que depende de pH,
a la eliminación total del producto medicamentoso. El efecto alcanza un valor
máximo en el caso de los ácidos y bases débiles con valores de pKa en los límites
del pH de la orina (5 a 8). Sin embargo, la alcalinización de la orina origina un
incremento cuatro a seis veces mayor en la excreción de un ácido relativamente
potente, como el ácido salicílico, cuando el pH de dicho líquido cambia de 6,4 a
8,0. La fracción del fármaco no ionizado disminuirá de 1 a 0.04%.
Excreción por bilis y heces. Los sistemas de transporte análogos a los
que existen en los riñones también están presentes en la membrana canalicular
del hepatocito y secretan de manera activa medicamentos y metabolitos, y los
incorporan a la bilis. La glucoproteína P transporta diversos fármacos
liposolubles anfipáticos, en tanto que la RMP2 interviene en la secreción de
metabolitos conjugados de medicamentos (conjugados de glutatión,
glucurónidos y algunos sulfatos). La proteína de tipo 2 vinculada con resistencia
a múltiples farmacos también interviene en la excreción de compuestos
endógenos, y el síndrome de Dubin-Johnson es causado por la ausencia de dicho
transportador, genéticamente determinada. La secreción activa de cationes
orgánicos en la bilis también incluye transportadores. Al final, los fármacos y los
metabolitos presentes en la bilis pasan a las vías intestinales durante los
fenómenos de la digestión. Los transportadores secretores, como la
glucoproteína P, se expresan también en la membrana apical de los enterocitos,
razón por la cual la secreción directa de fármacos y metabolitos puede acaecer
desde la circulación general hasta el interior del intestino. Más adelante uno y
otro pueden reabsorberse y devolverse al organismo desde el intestino, y en el
caso de los metabolitos conjugados como los glucorónidos, se puede necesitar su
hidrolisis enzimatica por parte de la micro flora intestinal. Dicho reciclado
enterohepatico, si es extenso, es sensible de prolongar de modo significativo la
persistencia de un medicamento y sus efectos en el organismo, antes de
eliminarle por otras vías.

FARMACOCINETICA !10
 Excreción por otras vías. La excreción de fármacos a través del sudor,
la saliva y las lágrimas es insignificante desde el punto de vista cuantitativo. La
eliminación por tales vías depende de la difusión de los medicamentos no
ionizados liposolubles a través de las células epiteliales de las glándulas y
depende del pH. Los fármacos excretados en la saliva penetran el la cavidad
bucal y desde ella son deglutidos. La concentración de alguno de ellos en la
saliva corresponde a la observada en plasma. Por tal razón, la saliva quizá sea
un líquido biológico útil para medir las concentraciones de medicamentos en
situaciones en que es difícil o incomodo obtener sangre. Los mismos principios
son válidos para la excreción de medicamentos en la leche materna. Esta leche
es más ácida que el plasma, razón por la cual los compuestos alcalinos pueden
hallarse un poco más concentrados en ella, y la concentración de compuestos
ácidos en la leche es menor que en el plasma. Las sustancias no electrolito as,
como el etanol y la urea, fácilmente llegan a la leche materna y alcanzan la
misma concentración que tienen en el plasma, independientemente del pH de la
leche. La excreción a través de cabello y piel también es insignificantes desde el
punto de vista cuantitativo, si bien los métodos sensibles de detección de
medicamentos en tales tejidos solo tienen importancia en medicina forense.

METABOLISMO DE FARMACOS

Las características lipófilas que facilitan el paso de los medicamentos por las
membranas biológicas y el acceso ulterior al sitio de acción, obstaculizan su
eliminación del organismo. La excreción del fármaco intacto (sin cambios) a
través de los riñones interviene muy poco en la eliminación global de casi todos
los agentes terapéuticos, porque los productos lipófilos que son filtrados por el
glomérulo se resorben en gran medida y se devuelven a la circulación general
durante su paso por los túbulos renales. Por ello, el metabolismo de fármacos y
otros productos xenobioticos en metabolitos más hidrófilos resulta esencial para

FARMACOCINETICA !11
la eliminación de tales compuestos del organismo y la terminación de su
actividad biológica. Desde una perspectiva general, las reacciones de
biotransformación generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan
fácilmente al exterior. Sin embargo, en algunos casos se producen metabolitos
con potente actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchas de las
reacciones metabólicas de biotransformacion que culminan en la generación de
metabolitos inactivos también originan metabolitos biológicamente activos de
compuestos endógenos. Los comentarios siguientes se refieren a la
biotransformacion de los fármacos, pero son aplicables también al metabolismo
de todos los xenobioticos y de diversos compuestos endógenos, como esteroides,
vitaminas y ácidos grasos.
Metabolismo de fase I y fase II. Las reacciones de biotransformacion
de los fármacos se clasifican en reacciones de funcionalización (fase I) o de
biosíntesis o conjugación (fase II). Las primeras introducen o exponen un grupo
funcional del fármaco original. Por lo regular, culminan en la pérdida de la
actividad farmacológica, si bien hay ejemplos de retención o intensificación de
ésta. En casos raros, el metabolismo conlleva también una alteración de la
actividad farmacológica. Los profármacos son compuestos fármacológicamente
inactivos que se sintetizan con el objeto de hacer llegar la máxima cantidad
posible del producto activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas se
transforman con gran rapidez en metabolitos biológicamente activos, a menudo
por medio de hidrolisis de un enlace éster o amida. Si no se excretan con
rapidez por la orina, los productos de las reacciones de fase I pueden
combinarse con compuestos endógenos y así formar un conjugado muy
hidrosoluble.
Las reacciones de conjugación (fase II) culminan en la formación de un
enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original, o
metabolito de fase I, con los derivados de manera endógena: ácido glucurónico,
sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. Estos conjugados fuertemente polares

FARMACOCINETICA !12
suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por orina y heces. Un ejemplo
sería el metabolito 6-glucurónido de morfina, un analgésico más potente que el
compuesto original.

Sitio de biotransformación. Por lo general, la conversión metabólica de

los fármacos es tarea de enzimas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en la
biotransformación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado posee alguna
actividad metabólica. Otros órganos con notable actividad metabólica son
riñones, vías gastrointestinales, riñones y pulmones. Después de la
administración extrañare tal de un medicamento, una parte importante de la
dosis puede inactiva ese mediante mecanismos metabólicos en el hígado o el
epitelio intestinal, antes de llegar a la circulación general. Este metabolismo de
primer paso limita en gran medida la disponibilidad de fármacos fuertemente
metabolizados, después de su ingestión. Dentro de una célula particular, gran
parte de la actividad farmacometabolizante reside en el retículo endoplasmatico
y el citosol, aunque también pueden efectuarse biotransformaciones
medicamentosas en mítico oníricas, cubierta nuclear y membrana plasmatica.
Con la homogenizacion y la centrífugacion diferencial de tejidos se rompe el
retículo endoplasmatico y los fragmentos de la membrana forman micro
vesículas, llamadas microsomas. Así, las enzimas que metabolizan
medicamentos en el retículo endoplasmatico suelen clasificarse como
microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en las reacciones de
fase I están situados más bien en el retículo endoplasmatico, en tanto que los de
enzimas que participan en la conjugación (fase II) son más bien citosólicos. A
menudo, las sustancias biotransformadas por reacción de fase I en el retículo
endoplásmico se conjugan en este mismo sitio o en la fracción citosólica de la
misma célula.

FARMACOCINETICA !13