Kadcyla Epar Product Information - Es PDF

ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kadcyla 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

Kadcyla 160 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Kadcyla 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de trastuzumab
emtansina. Tras la reconstitución, un vial de 5 ml de solución contiene 20 mg/ml de trastuzumab
emtansina (ver sección 6.6).

emtansina (ver sección 6.6).
Trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene trastuzumab, un anticuerpo

monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (ovario de hámster chino)
cultivadas en suspensión, unido covalentemente a DM1, un inhibidor microtubular, a través del enlace
tioéter estable MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Cáncer de Mama Precoz (CMP)

Kadcyla, como agente único, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes
adultos con cáncer de mama precoz HER2-positivo que tienen enfermedad residual invasiva, en mama
y/o ganglios linfáticos, tras tratamiento neoadyuvante basado en taxano y terapia dirigida a HER-2.
Cáncer de Mama Metastásico (CMM)

Kadcyla, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de
mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente
trastuzumab y un taxano por separado o en combinación. Los pacientes deben reunir los requisitos
siguientes:
● haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o
● haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento adyuvante o en los
seis meses siguientes a su terminación.
4.2 Posología y forma de administración
Kadcyla debe ser prescrito únicamente por un médico y administrado mediante perfusión intravenosa
bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes
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oncológicos (es decir, con formación para atender reacciones alérgicas/anafilácticas a la perfusión y en
un entorno donde la disponibilidad de un equipo de reanimación sea inmediata (ver sección 4.4)).
Los pacientes tratados con trastuzumab emtansina deben tener tumores HER2 positivos, que se
definen por una puntuación 3 + mediante inmunohistoquímica (IHC) o un cociente ≥ 2,0 mediante
hibridación in situ (ISH), o por hibridación fluorescente in situ (FISH) determinado por medio de un
dispositivo médico para diagnóstico in vitro (IVD) con el marcado CE. Si no se dispone de un
dispositivo IVD con el marcado CE, el estado de HER2 se debe evaluar utilizando una técnica
alternativa validada.
Para evitar errores con los medicamentos, es importante comprobar las etiquetas de los viales para
asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es Kadcyla (trastuzumab
emtansina) y no Herceptin (trastuzumab).
Posología
La dosis de trastuzumab emtansina recomendada es de 3,6 mg/kg de peso corporal, administrada en

perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclos de 21 días).
La dosis inicial se debe administrar en perfusión intravenosa de 90 minutos. Se debe observar a los
pacientes durante la perfusión y al menos hasta 90 minutos después de la primera perfusión por si se
produjeran fiebre, escalofríos u otras reacciones relacionadas con la perfusión. Se debe controlar
estrechamente el lugar de la perfusión por si se produjera una posible infiltración subcutánea durante
la administración (ver sección 4.8).
Si la perfusión anterior fue bien tolerada, las dosis siguientes de trastuzumab emtansina se pueden
administrar en perfusión de 30 minutos. Los pacientes deben ser sometidos a observación durante la
perfusión y al menos hasta 30 minutos después de la perfusión.
Si se observan síntomas relacionados con la perfusión, se debe reducir la velocidad de perfusión o se

interrumpirá la administración de trastuzumab emtansina (ver secciones 4.4 y 4.8). Trastuzumab
emtansina se debe interrumpir en caso de que se produzcan reacciones a la perfusión que pongan en
peligro la vida.
Duración del tratamiento
Cáncer de Mama Precoz (CMP)

Los pacientes deben recibir tratamiento durante un total de 14 ciclos a no ser que se produzca
recurrencia de la enfermedad o toxicidad no manejable.
Cáncer de Mama Metastásico (CMM)

Los pacientes deben recibir tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad no manejable.
Modificación de la dosis
Para el manejo de las reacciones adversas sintomáticas, puede que sea necesaria la interrupción
temporal, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con trastuzumab emtansina de
acuerdo con las pautas que se proporcionan en este documento y en las tablas 1 y 2.
Si se reduce la dosis de trastuzumab emtansina, no se debe aumentar la dosis posteriormente.
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Tabla 1 Esquema de reducción de la dosis
Esquema de reducción de la dosis Dosis a administrar

(la dosis inicial es de 3,6 mg/kg)
Primera reducción de la dosis 3 mg/kg
Segunda reducción de la dosis 2,4 mg/kg
Reducciones posteriores de la dosis en caso Suspender el tratamiento
necesario
Tabla 2 Guía para Modificación de Dosis
Modificaciones de Dosis en Pacientes con CMP

Reacción Adversa Gravedad Modificación del tratamiento
Trombocitopenia Grado 2-3 en el día del No administrar trastuzumab emtansina hasta que el
tratamiento (25.000 a < recuento de plaquetas se restablezca a Grado ≤ 1 (≥
75.000/mm3) 75.000/mm3), y entonces vuelva a la dosis inicial. Si
un paciente requiere 2 retrasos debido a
trombocitopenia, considere reducir la dosis un nivel.
Grado 4 en cualquier No administrar trastuzumab emtansina hasta que el

momento < 25.000/mm3 recuento de plaquetas se restablezca a Grado ≤ 1 (≥
75.000/mm3), y entonces reducir la dosis un nivel.
Aumento de la Alanina Grado 2-3 No administrar trastuzumab emtansina hasta que los
Transaminasa (ALT) (> 3,0 a ≤ 20 × LSN en valores de ALT se restablezcan a Grado ≤ 1, entonces
el día del tratamiento) reducir un nivel la dosis.
Grado 4 Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.
(> 20 × LSN en
cualquier momento)
Aumento de la Grado 2 No administrar trastuzumab emtansina hasta que la
Aspartato (> 3,0 a ≤ 5× LSN en el AST vuelva a Grado ≤ 1, y entonces tratar al mismo
Transaminasa (AST) día del tratamiento) nivel de dosis.
Grado 3 No administrar trastuzumab emtansina hasta que la
(> 5 a ≤ 20 × LSN en el AST se restablezca a Grado ≤ 1, y entonces reducir un
día del tratamiento) nivel la dosis.
Grado 4 Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.
(> 20 × LSN en
cualquier momento)
Hiperbilirrubinemia TBILI No administrar trastuzumab emtansina hasta que la
> 1,0 a ≤ 2,0 × LSN en concentración de bilirrubina total se restablezca a
el día del tratamiento Grado ≤ 1,0 × LSN, y entonces reducir un nivel la
dosis.
TBILI Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.

> 2× LSN en cualquier
momento
Lesión Hepática Transaminasas séricas > Interrumpir permanentemente el tratamiento con
Inducida por Fármacos 3 x LSN y bilirrubina trastuzumab emtansina si no existe otra causa probable
(lLHIF) total concomitante > 2× para la elevación de las enzimas hepáticas y la
LSN bilirrubina, p.e. metástasis hepáticas o medicamentos
concomitantes.
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Hiperplasia Nodular Todos los Grados Interrumpir permanentemente el tratamiento con
Regenereativa (HNR) trastuzumab emtansina
Neuropatía Periférica Grado 3-4 No administrar trastuzumab emtansina hasta reducción
a Grado ≤ 2.
Disfunción Ventricular FEVI < 45% No administrar trastuzumab emtansina .
Izquierda Repetir valoración de la FEVI en 3 semanas. Si se
confirma que la FEVI es < 45%, interrumpir el
tratamiento con trastuzumab emtansina.
FEVI 45% a < 50% y No administrar trastuzumab emtansina
una disminución ≥ 10 Medir de nuevo la FEVI en 3 semanas. Si la FEVI
puntos porcentuales continúa < 50% y no se ha recuperado hasta < 10%
respecto al valor inicial* puntos con respecto al nivel inicial, interrumpir
trastuzumab emtansina.
FEVI 45% a < 50% y Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina.
una disminución < 10 Medir de nuevo la FEVI en 3 semanas.
puntos porcentuales
respecto al valor inicial*
FEVI ≥ 50% Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina.
Insuficiencia Cardiaca ICC sintomática, Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.
DSVI grado 3-4 o
insuficiencia cardiaca
grado 3-4 o
insuficiencia cardiaca,
grado 2
acompañada de FEVI <
45%
Toxicidad Pulmonar Enfermedad Pulmonar Interrumpir permanentemente el tratamiento con
Intersticial (EPI) o trastuzumab emtansina.
neumonitis
Neumonitis Grado 2 Interrumpir el tratamiento con tastuzumab emtansina
Relacionada con si no se resuelve con tratamiento estándar.
Radioterapia
Grado 3-4 Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.
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Modificaciones de Dosis en Pacientes con CMM
Reacción Adversa Gravedad Modificación del tratamiento
Trombocitopenia No administrar trastuzumab emtansina hasta que el
recuento de plaquetas se restablezca a Grado ≤ 1 (≥
Grado 3 75.000/mm3), y entonces vuelva a la dosis inicial.
(25.000 a < 50.000/mm3)
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el

Grado 4 recuento de plaquetas se restablezca a Grado ≤1 ( ≥
(< 25.000/mm3) 75.000/mm3), y entonces reducir la dosis un nivel.
Aumento de Grado 2 Tratar al mismo nivel de dosis.

Transaminasas (> 2,5 a ≤ 5× LSN)
(AST/ALT)
Grado 3 No administrar trastuzumab emtansina hasta que los
(> 5 a ≤ 20 × LSN) valores de AST/ALT se restablezcan a Grado ≤ 2,
entonces reducir la dosis un nivel.
Grado 4 Interrumpir el tratamiento con trastuzumab
(> 20 × LSN) emtansina.
Hiperbilirrubinemia Grado 2 No administrar trastuzumab emtansina hasta que la
(> 1,5 a ≤ 3 × LSN) concentración total de la bilirrubina se restablezca a
Grado ≤ 1, y entonces vuelva a la dosis inicial.
Grado 3 No administrar trastuzumab emtansina hasta que la

(> 3 a ≤ 10 × LSN) concentración total de la bilirrubina se restablezca a
Grado ≤ 1, y entonces reducir la dosis un nivel.
Grado 4 Interrumpir el tratamiento con trastuzumab
(> 10 × LSN) emtansina.
Lesión Hepática Transaminasas en suero Interrumpir permanente el tratamiento con
Inducida por Fármacos > 3 x LSN y bilirrubina trastuzumab emtansina si no existe otra causa
(lLHIF) total concomitante > 2 × probable para la elevación de las enzimas hepáticas y
LSN la bilirrubina, p.e. metástasis hepáticas o
medicamentos concomitantes.
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Disfunción ventricular ICC sintomática Interrumpir el tratamiento con trastuzumab
izquierda emtansina.
FEVI < 40% No administrar trastuzumab emtansina.
Repetir valoración de FEVI en 3 semanas. Si se
confirma que la FEVI es < 40%, interrumpir el
FEVI 40% a ≤ 45% y No administrar trastuzumab emtansina.

una disminución ≥ 10 Repetir valoración de FEVI en 3 semanas. Si la FEVI
puntos porcentuales no se ha recuperado dentro de los 10 puntos
respecto al valor inicial. porcentuales respecto al nivel inicial, interrumpir el
FEVI 40% a ≤ 45% y Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina.

disminución < 10 puntos Repetir valoración de FEVI en 3 semanas.
porcentuales respecto al
valor inicial
FEVI > 45% Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina.
ALT = alanina transaminasa; AST = aspartato transaminasa, ICC = Insuficiencia cardiaca congestiva, FEVI = fracción de
eyección del ventrículo izquierdo, DSVI = disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, TBILI = Bilirrubina Total,
LSN = Límite superior de normalidad
* Antes de empezar el tratamiento con trastuzumab emtansina.
Retrasos u omisiones de dosis

Si se omite una dosis planificada, ésta se debe administrar lo antes posible, sin esperar hasta el
siguiente ciclo planificado. El esquema de administración se debe ajustar para mantener un intervalo
de 3 semanas entre cada dosis. La siguiente dosis se debe administrar de acuerdo con las
recomendaciones de administración anteriores.
Neuropatía periférica
El tratamiento con trastuzumab emtansina se debe interrumpir temporalmente en los pacientes que
manifiesten neuropatía periférica de Grado 3 ó 4, hasta que ésta remita a Grado ≤ 2. Cuando se
reanude el tratamiento, se puede considerar la reducción de la dosis de acuerdo con el esquema de
reducción de dosis (ver tabla 1).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥ 65 años de edad. No se dispone de datos suficientes
para establecer la seguridad y la eficacia en pacientes ≥ 75 años de edad debido a que existen pocos
datos en este subgrupo. El análisis de farmacocinética poblacional indica que la edad no tiene un
efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de trastuzumab emtansina (ver secciones 5.1 y 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver
sección 5.2). No se puede determinar la necesidad potencial de ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal grave debido a que no hay datos suficientes, y por consiguiente, estos pacientes
deben ser controlados estrechamente.
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
Trastuzumab emtansina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. El
tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática se debe realizar con precaución debido a la
hepatotoxicidad conocida observada con trastuzumab emtansina (ver las secciones 4.4 y 5.2).
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Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años de edad,
puesto que no existe una recomendación de uso específica para la población pediátrica para la
indicación de cáncer de mama.
Forma de administración
Kadcyla se administra por vía intravenosa. Trastuzumab emtansina debe ser reconstituido y diluido
por un profesional sanitario y administrarse en perfusión intravenosa. No se debe administrar en pulso
o bolo intravenoso.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la

administración, ver sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o indicar) claramente
el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la historia clínica del
paciente.
Trombocitopenia
Se notificó frecuentemente trombocitopenia, o disminución del recuento de plaquetas, con
trastuzumab emtansina y fue la reacción adversa más frecuente que requirió la suspensión del
tratamiento (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, la incidencia y la gravedad de la
trombocitopenia fueron más altas en los pacientes asiáticos (ver sección 4.8).
Se recomienda comprobar los recuentos de plaquetas antes de administrar cada dosis de trastuzumab
emtansina. Los pacientes que presenten trombocitopenia (≤ 100.000/mm3) y los pacientes que reciban
anticoagulantes (p. ej. warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular) deben ser vigilados
estrechamente durante el tratamiento con trastuzumab emtansina. Trastuzumab emtansina no se ha
estudiado en pacientes con recuentos de plaquetas ≤ 100.000/mm3 antes de iniciar el tratamiento. En
caso de que se observen disminuciones del recuento de plaquetas de Grado 3 o mayor (< 50.000/mm3),
no se administrará trastuzumab emtansina hasta que el recuento de plaquetas se restablezca a Grado 1
(≥ 75.000/mm3) (ver sección 4.2).
Hemorragia
Se han notificado casos de acontecimientos hemorrágicos con trastuzumab emtansina, incluyendo en
el sistema nervioso central, hemorragias respiratoria y gastrointestinal. Algunos de estos
acontecimientos de sangrado han tenido un resultado mortal. En algunos de los casos observados, los
pacientes presentaban trombocitopenia o estaban recibiendo también tratamiento anticoagulante o
antiplaquetario; en otros casos, no había factores adicionales de riesgo conocidos. Cuando se utilice
con estos agentes se debe hacer con precaución y se debe considerar realizar un seguimiento adicional
cuando el uso concomitante sea clínicamente necesario.
Hepatotoxicidad
Se ha observado hepatoxicidad, principalmente en forma de aumentos asintomáticos de las
concentraciones de las transaminasas séricas (transaminitis Grado 1-4), durante el tratamiento con
trastuzumab emtansina en ensayos clínicos (ver sección 4.8). Los aumentos de las transaminasas
8
fueron generalmente transitorios, alcanzando valores máximos el día 8 tras la administración del
tratamiento y restableciéndose posteriormente a Grado 1 o menor antes del ciclo siguiente. Se ha
observado también un efecto acumulativo en las transaminasas (la proporción de pacientes con
anomalías de ALT/AST de Grado 1-2 aumenta con los ciclos sucesivos).
En la mayoría de los casos, en los pacientes con transaminasas elevadas, las transaminasas se
restablecieron a Grado 1 o a valores normales en los 30 días siguientes a la administración de la última
dosis de trastuzumab emtansina (ver sección 4.8).
En pacientes tratados con trastuzumab emtansina se han observado trastornos hepatobiliares graves,
incluyendo hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado, que en algunos casos tuvieron un
desenlace mortal debido a daño hepático inducido por medicamentos. La presencia de comorbilidades
y/o el uso concomitante de medicamentos con potencial hepatotóxico conocido podrían haber
confundido la causa de los casos observados.
Se debe monitorizar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y de administrar cada dosis. Los
pacientes con un aumento de ALT respecto al valor inicial (ej. debido a metástasis hepáticas) pueden
estar predispuestos a daño hepático con un riesgo mayor de acontecimiento hepático Grado 3-5 o
aumento de la función hepática analizada. Las pautas para la reducción de la dosis o la interrupción del
tratamiento en caso de aumentos de las transaminasas séricas y bilirrubina total se especifican en la
sección 4.2.
Se han identificado casos de hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado en biopsias hepáticas
de pacientes tratados con trastuzumab emtansina. La HNR es un trastorno hepático raro que se
caracteriza por una transformación benigna generalizada del parénquima hepático en pequeños
nódulos regenerativos; la HNR puede dar lugar a hipertensión portal no cirrótica. El diagnóstico de
HNR se puede confirmar únicamente mediante un estudio histopatológico. Se debe considerar la
existencia de HNR en todos los pacientes con síntomas clínicos de hipertensión portal y/o patrones
cirróticos observados en tomografía computerizada (TAC) del hígado, aunque las concentraciones de
transaminasas sean normales y no presenten otras manifestaciones de cirrosis. Si se diagnostica HNR,
se deberá interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina.
Trastuzumab emtansina no se ha estudiado en pacientes con concentraciones de transaminasas

séricas > 2,5 × LSN o de bilirrubina total > 1,5 × LSN antes de iniciar el tratamiento. El tratamiento
con trastuzumab emtansina se debe interrumpir permanentemente en los pacientes que presenten
concentraciones de transaminasas séricas > 3 × LSN conjuntamente con bilirrubina total > 2 × LSN. El
tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática se debe realizar con precaución (ver las secciones
4.2 y 5.2).
Neurotoxicidad
En los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina se ha notificado neuropatía periférica,
principalmente de Grado 1 y predominantemente sensorial. Los pacientes con CMM que presentaban
neuropatía periférica de Grado ≥ 3 y los pacientes con CMP que presentaban neuropatía periférica de
Grado ≥ 2 en el inicio, fueron excluidos de los ensayos clínicos. El tratamiento con trastuzumab
emtansina se debe interrumpir temporalmente en los pacientes que manifiesten neuropatía periférica
de Grado 3 ó 4 hasta que los síntomas se resuelvan o remitan a Grado ≤ 2. Se debe controlar
clínicamente a los pacientes de forma continuada para detectar signos o síntomas de neurotoxicidad.
Disfunción ventricular izquierda

Los pacientes tratados con trastuzumab emtansina tienen mayor riesgo de desarrollar disfunción
ventricular izquierda. Se han observado valores de la fracción de eyección ventricular izquierda
(FEVI) < 40% en pacientes tratados con trastuzumab emtansina, por consiguiente, la insuficiencia
cardíaca congestiva (ICC) sintomática es un riesgo potencial (ver sección 4.8). Los factores de riesgo
generales para el desarrollo de un acontecimiento cardiaco y los identificados en los ensayos de
trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama, incluyen edad a partir de 50 años,
valores iniciales de FEVI bajos (< 55%), valores de FEVI bajos antes o después del uso de paclitaxel
9
en el entorno adyuvante, uso previo o concomitante de medicamentos antihipertensivos, tratamiento
previo con una antraciclina e IMC alto (> 25 kg/m2).
Se deben realizar pruebas convencionales (ecocardiograma o ventriculografía nuclear [MUGA]) para

valorar la función cardiaca antes de iniciar el tratamiento y también a intervalos regulares (p. ej. cada
tres meses) durante el tratamiento. En los casos que presenten disfunción ventricular izquierda, se debe
retrasar o interrumpir el tratamiento, según sea necesario (ver sección 4.2).
En los ensayos clínicos se requería que los pacientes presentasen una FEVI basal ≥ 50%. Los pacientes
con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), arritmias cardiacas graves que
requiriesen tratamiento, antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 6
meses previos a la aleatorización o disnea en reposo en la actualidad debido a la enfermedad maligna
avanzada, fueron excluidos de los ensayos clínicos.
Se observaron eventos de disminución de la FEVI > 10% desde el inicio y / o ICC en un estudio
observacional (BO39807) de pacientes con CMM con FEVI inicial de 40-49% en entorno real. La
decisión de administrar trastuzumab emtansina en pacientes con CMM con baja FEVI sólo se debe
tomar tras una cuidadosa evaluación beneficio riesgo y se debe vigilar estrechamente la función
cardíaca en estos pacientes (ver sección 4.8).
Toxicidad pulmonar
En los ensayos clínicos de trastuzumab emtansina se han notificado casos de enfermedad pulmonar
intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, algunos de los cuales condujeron a síndrome de sufrimiento
respiratorio agudo o a la muerte del paciente (ver sección 4.8). Los signos y síntomas incluyen disnea,
tos, fatiga e infiltrados pulmonares.
Se recomienda interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina si se

diagnostica EPI o neumonitis, a excepción de la neumonitis por radiación en el entorno adyuvante. En
este caso para Grado ≥3 o para Grado 2 que no responda al tratamiento estándar, se debe interrumpir
permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina (ver sección 4.2).
Los pacientes que presenten disnea en reposo debido a complicaciones de la enfermedad maligna
avanzada, a comorbilidades, y recibiendo de manera concurrente radiación pulmonar pueden tener
mayor riesgo de acontecimientos pulmonares.
Reacciones relacionadas con la perfusión

Tastuzumab emtansina no se ha estudiado en pacientes que hubieran requerido la interrupción
permanente del tratamiento con trastuzumab debido a reacciones relacionadas con la perfusión (RRP),
por lo que el tratamiento con trastuzumab emtansina no está recomendado en estos pacientes. Los
pacientes deben ser sometidos a estrecha observación por si se produjeran reacciones relacionadas con
la perfusión, especialmente durante la primera perfusión.
Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (debido a la liberación de citoquinas), que
se caracterizan por uno o varios de los síntomas siguientes: rubefacción, escalofríos, pirexia, disnea,
hipotensión, sibilancias, broncoespasmo y taquicardia. En general, estos síntomas no fueron graves
(ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes, estas reacciones se resolvieron transcurridas entre
varias horas y un día después de terminar la perfusión. El tratamiento se debe interrumpir en pacientes
con RRP graves, hasta que se observe la resolución de los signos y síntomas. La consideración de
reanudar el tratamiento se debe basar en la evaluación clínica de la gravedad de la reacción. El
tratamiento se deberá interrumpir permanentemente en caso de que se manifieste una reacción
relacionada con la perfusión que ponga en peligro la vida (ver sección 4.2).
Reacciones de hipersensibilidad
Trastuzumab emtansina no se ha estudiado en pacientes que hubieran requerido la interrupción
permanente del tratamiento con trastuzumab por hipersensibilidad, por lo que el tratamiento con
trastuzumab emtansina no está recomendado en estos pacientes.
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Los pacientes deben ser sometidos a estrecha observación por si se produjeran reacciones de
hipersensibilidad/alérgicas, ya que pueden tener la misma presentación clínica que una RRP. Se han
observado reacciones anafilácticas graves con trastuzumab emtansina en los ensayos clínicos. Debe
haber medicamentos disponibles para tratar dichas reacciones, así como un equipo de urgencia
disponible para su uso inmediato. En caso de que se manifieste una reacción de hipersensibilidad
verdadera (cuya gravedad de la reacción aumenta con las perfusiones posteriores), se deberá
interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina.
Contenido de sodio en los excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es esencialmente
“exento de sodio”.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios específicos de interacciones.
Los estudios de metabolismo in vitro en microsomas hepáticos humanos sugieren que DM1, un
componente de trastuzumab emtansina, es metabolizado principalmente por CYP3A4 y en menor
medida, por CYP3A5. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej.
ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicina y voriconazol) durante el tratamiento con trastuzumab emtansina, debido a
que existe el potencial de que se incremente la exposición y la toxicidad de DM1. Se considerará el
uso concomitante de un medicamento alternativo cuyo potencial de inhibición de CYP3A4 sea
mínimo o nulo. Si el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, se
considerará retrasar el tratamiento con trastuzumab emtansina hasta que los inhibidores potentes se
hayan eliminado de la circulación (aproximadamente 3 semividas de eliminación de los inhibidores)
cuando sea posible. Si no se puede retrasar el tratamiento con trastuzumab emtansina durante el uso
concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4, se deberá controlar estrechamente a los pacientes
por si se produjeran reacciones adversas.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con
trastuzumab emtansina y hasta 7 meses después de recibir la última dosis de trastuzumab emtansina.
Los pacientes hombres o sus parejas femeninas también deben utilizar métodos anticonceptivos
efectivos.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de trastuzumab emtansina en mujeres embarazadas. Trastuzumab, un
componente de trastuzumab emtansina, puede causar daño o muerte fetal cuando se administra a
mujeres embarazadas. En el entorno poscomercialización se han notificado casos de oligohidramnios,
algunos de los cuales estaban asociados con hipoplasia pulmonar fetal, en mujeres embarazadas
tratadas con trastuzumab. Los estudios realizados en animales con maytansina, una entidad química
estrechamente relacionada que pertenece a la misma clase de compuestos maytansinoides que DM1,
sugieren que es previsible que DM1, el componente citotóxico de trastuzumab emtansina que inhibe el
microtúbulo, sea teratogénico y potencialmente embriotóxico (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar trastuzumab emtansina durante el embarazo y se debe informar a las

mujeres de la posibilidad de que este medicamento cause daño fetal antes de que se queden
embarazadas. Las mujeres que se queden embarazadas deben contactar inmediatamente con su médico.
Si una mujer embarazada es tratada con trastuzumab emtansina, se recomienda que un equipo
multidisciplinario realice un estrecho seguimiento.
Lactancia
Se desconoce si trastuzumab emtansina se excreta en la leche materna. Puesto que muchos
medicamentos se excretan en la leche materna humana y debido a que existe la posibilidad de que se
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produzcan reacciones adversas graves en niños lactantes, las mujeres deben interrumpir la lactancia
antes de iniciar el tratamiento con trastuzumab emtansina. Las mujeres pueden reanudar la lactancia
7 meses después de terminar el tratamiento.
Fertilidad
No se han llevado a cabo estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo con trastuzumab
emtansina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de trastuzumab emtansina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es baja .
Se desconoce la influencia de algunas reacciones adversas notificadas, como fatiga, cefalea, mareo y
visión borrosa, sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se debe informara los pacientes
que manifiesten reacciones relacionadas con la perfusión (sofocos, escalofríos, fiebre, disnea,
hipotensión, sibilancias, broncoespasmo y taquicardia) que no conduzcan o utilicen máquinas hasta
que remitan los síntomas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de trastuzumab emtansina se ha evaluado en 2.611 pacientes con cáncer de mama en

ensayos clínicos. En esta población de pacientes:
● las reacciones adversas a medicamentos (RAM) graves más frecuentes (> 0,5% de los pacientes)
fueron hemorragia, fiebre, trombocitopenia, disnea, dolor abdominal, dolor musculoesquelético y
vómitos.
● las reacciones adversas más frecuentes (RAM ≥25%) con trastuzumab emtansina fueron náuseas,
fatiga, dolor musculoesquelético, hemorragias, dolor de cabeza, elevación de las transaminasas,
trombocitopenia y neuropatía periférica. La mayoría de las RAM notificadas fueron de Grado 1 ó
2 de gravedad.
● las RAM de Grado ≥ 3, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para
Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), más frecuentes (> 2%)
fueron trombocitopenia, transaminasas elevadas, anemia, neutropenia, fatiga e hipopotasemia
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 3 se presentan las RAM observadas en 2.611 pacientes tratados con trastuzumab
emtansina. Las RAM se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órgano y
sistema (SOC) del MedDRA y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen
como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100),
raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a
partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia y SOC, las reacciones adversas se
presentan en orden decreciente de gravedad. Las RAM se notificaron utilizando los criterios NCI-
CTCAE para la evaluación de la toxicidad.
Tabla 3 Tabla de las RAM notificadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina en
los ensayos clínicos
Sistema de clasificación de
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
órganos
Infecciones e infestaciones Infección del tracto
urinario
12
Sistema de clasificación de
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
órganos
Trastornos de la sangre y del Trombocitopenia, Neutropenia,
sistema linfático Anemia Leucopenia
Trastornos del sistema Hipersensibilidad al
inmunológico medicamento
Trastornos del metabolismo Hipopotasemia
y de la nutrición
Trastornos psiquiátricos Insomnio
Trastornos del sistema Neuropatía Mareo, Disgeusia,

nervioso periférica, Cefalea Alteración de la
memoria
Trastornos oculares Ojo seco,
Conjuntivitis, Visión
borrosa, Aumento del
lagrimeo
Trastornos cardiacos Disfunción
ventricular izquierda
Trastornos vasculares Hemorragia Hipertensión
Trastornos respiratorios, Epistaxis, Tos, Neumonitis (EPI)

torácicos y mediastínicos Disnea
Trastornos gastrointestinales Estomatitis, Diarrea, Dispepsia, Sangrado
Vómitos, Náuseas, gingival
Estreñimiento, Boca
seca, Dolor
abdominal
Trastornos hepatobiliares Transaminasas Fosfatasa alcalina en Hepatotoxicidad,
elevadas sangre elevada y Insuficiencia
bilirrubina en sangre hepática,
elevada Hiperplasia
nodular
regenerativa,
Hipertensión portal
Trastornos de la piel y del Erupción, Prurito,
tejido subcutáneo Alopecia, Trastorno
de las uñas,
Síndrome de
eritrodisestesia
palmoplantar,
Urticaria
Trastornos Dolor
musculoesqueléticos y del musculoesquelético,
tejido conjuntivo Artralgia, Mialgia
Trastornos generales y Fatiga, Fiebre, Edema periférico, Extravasación en la
alteraciones en el lugar de Astenia Escalofríos zona de inyección
administración
Lesiones traumáticas, Reacciones asociadas Neuminitis por
intoxicaciones y a la perfusión radiación
complicaciones de
procedimientos terapéuticos
13
La tabla 3 muestra los datos agrupados del período de tratamiento general en los estudios de CMM
(N= 1.871, mediana de ciclos de trastuzumab emtansina fue 10) y en KATHERINE (N=740 la
mediana del número de ciclos fue 14).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Trombocitopenia
Se notificó trombocitopenia, o disminución del recuento de plaquetas, en el 24,9 % de los pacientes
con CMM incluidos en los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina y fue la reacción adversa más
frecuente que requirió la suspensión del tratamiento (2,6 %). Se reportó tombocitopenia en un 28,5%
de los pacientes con CMP incluidos en ensayos clínicos con trastuzumab emtansina y fue la reacción
adversa más reportada en todos los grados y grados ≥3, así como la reacción adversa más reportada
que dio lugar a suspensión de tratamiento (4,2%), interrupciones de dosis, y reducciones de dosis. La
trombocitopenia fue de Grado 1 o 2 (≥ 50.000/mm3) en la mayoría de los pacientes, el punto más bajo
se alcanzó hacia el día 8 y los recuentos se restablecieron generalmente a Grado 0 o 1 (≥ 75.000/mm3)
antes de administrar la siguiente dosis planificada. En los ensayos clínicos, la incidencia y la gravedad
de la trombocitopenia fueron más altas en los pacientes asiáticos. Independientemente de la raza, la
incidencia de acontecimientos de Grado 3 ó 4 (< 50.000/mm3) fue del 8,7% en los pacientes con CMM
tratados con trastuzumab emtansina y 5,7% en pacientes con CMP. Para las modificaciones de la dosis
en caso de trombocitopenia, ver las secciones 4.2 y 4.4
Hemorragia
Se notificaron eventos hemorrágicos en un 34,8% de los pacientes con CMM en ensayos clínicos con
traztuzumab emtansina y la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (Grado ≥3) fue del
2,2 %. Se notificaron eventos hemorrágicos en el 29% de los pacientes con CMP y la incidencia de
hemorragia grave (grado ≥3) fue 0,4% incluyendo un caso de Grado 5. En algunos de los casos
observados, los pacientes presentaban trombocitopenia o estaban recibiendo también tratamiento
anticoagulante o antiplaquetario. En otros casos, no había factores adicionales de riesgo conocidos. Se
han observado casos de hemorragias con resultado mortal en CMM y CMP.
Transaminasas elevadas (AST/ALT)

Se han observado elevaciones (de Grado 1-4) de las transaminasas séricas durante el tratamiento con
trastuzumab emtansina en los ensayos clínicos (ver sección 4.4). Estas elevaciones fueron
generalmente transitorias. Se ha observado un efecto acumulativo de trastuzumab emtansina sobre las
transaminasas y los valores se restablecieron generalmente al interrumpir el tratamiento. Se notificaron
elevaciones de transaminasas en el 24,2% de los pacientes de los ensayos clínicos de CMM. Se
notificaron elevaciones de AST y ALT de Grado 3 ó 4 en el 4,2 y el 2,7 % de los pacientes con CMM,
respectivamente, y normalmente se produjeron en los primeros ciclos de tratamiento (1-6). Se ha
notificado una elevación en las transaminasas en el 32,4% de los pacientes con CMP. Una elevación
de transaminasas Grado 3 y 4 fue notificado en un 1,5% de los pacientes con CMP En general, los
acontecimientos hepáticos de Grado ≥ 3 no se asociaron con un resultado clínico desfavorable; los
valores observados posteriormente durante el seguimiento tendieron a mostrar una recuperación a
rangos que permitieron al paciente permanecer en el ensayo y continuar recibiendo el tratamiento del
estudio con la misma dosis o con una dosis reducida. No se observó una relación entre la exposición a
trastuzumab emtansina (AUC), la concentración sérica máxima (Cmax) de trastuzumab emtansina, la
exposición total a trastuzumab (AUC) o la Cmax de DM1 y las elevaciones de las transaminasas. Para
las modificaciones de la dosis en caso de transaminasas elevadas, ver las secciones 4.2 y 4.4.
Disfunción ventricular izquierda

Se notificó disfunción ventricular izquierda en el 2,2 % de los pacientes de los ensayos clínicos de
CMM con trastuzumab emtansina. La mayoría de los acontecimientos observados fueron reducciones
asintomáticas de la FEVI de Grado 1 o 2. Se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,4% de
los pacientes con CMM. En un estudio observacional (BO39807), aproximadamente el 22% (7 de 32)
de pacientes con CMM que inician trastuzumab emtansina con FEVI inicial de 40-49%,
experimentaron una disminución de la FEVI > 10% desde el inicio y / o ICC; la mayoría de estos
pacientes presentaban otros factores de riesgo cardiovascular. Hubo disfunción ventricular izquierda
en el 3,0% de los pacientes con CMP, siendo de Grado 3 ó 4 en el 0,5% de los pacientes. Para
14
modificaciones de dosis en caso de disminución de FEVI, ver Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección
4.4.
Neuropatía periférica
Se notificó neuropatía periférica, principalmente de Grado 1 y predominantemente sensorial en
ensayos clínicos de trastuzumab emtansina. En pacientes con CMM, la incidencia general de
neuropatía periférica fue de 29,0% y 8,6% para Grado ≥ 2. En pacientes con CMP, la incidencia
general fue de 32,3% y 10,3% para Grado ≥ 2.
Reacciones asociadas a la perfusión

Las reacciones asociadas a la perfusión se caracterizan por la presencia de uno o varios de los
síntomas siguientes: rubefacción, escalofríos, pirexia, disnea, hipotensión, sibilancia, broncoespasmo y
taquicardia. Se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 4,0% de los pacientes con
CMM de los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina, observándose seis acontecimientos de
Grado 3 y ninguno de Grado 4. Se reportaron reacciones asociadas a la perfusión en 1,6% de los
pacientes con CMP, sin notificación de reacciones Grado 3 ó 4. Las reacciones relacionadas con la
perfusión se resolvieron transcurridas entre varias horas y un día después de terminar la perfusión. No
se observó una relación con la dosis en los ensayos clínicos. Para consultar las pautas para la
modificación de la dosis en caso de reacciones relacionadas con la perfusión, ver las secciones 4.2 y
4.4.
Reacciones de hipersensibilidad
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 2,6% de los pacientes con CMM de los ensayos
con trastuzumab emtansina, con un acontecimiento de Grado 3 y uno de Grado 4. Se notificaron
reacciones de hipersensibilidad en el 2,7% de los pacientes con CMP, siendo de Grado 3 ó 4 en el
0,4% de los pacientes. En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de
intensidad leve o moderada y se resolvieron tras el tratamiento. Para las modificaciones de la dosis en
caso de reacciones de hipersensibilidad, ver secciones las 4.2 y 4.4.
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe una potencial respuesta inmune a trastuzumab
emtansina. Un total de 1.243 pacientes de siete estudios clínicos fueron evaluados en múltiples
momentos en el tiempo en busca de respuestas de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) contra
trastuzumab emtansina. Después de la dosis de trastuzumab emtansina, el 5,1% (63/1.243) de los
pacientes dieron positivo a los anticuerpos anti-trastuzumab emtansina en múltiples momentos en el
tiempo posteriores a la dosis. En los estudios de Fase I y Fase II, el 6,4% (24/376) de los pacientes
dieron positivo para anticuerpos anti-trastuzumab emtansina. En el estudio EMILIA (TDM4370g /
BO21977), el 5,2% (24/466) de los pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-trastuzumab
emtansina, de los cuales 13 también fueron positivos para anticuerpos neutralizantes. En el estudio
KATHERINE (BO27938), el 3,7% (15/401) de los pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-
trastuzumab emtansina, de los cuales 5 también fueron positivos para anticuerpos neutralizantes.
Debido a la baja incidencia de ATA, no se pueden establecer conclusiones sobre el impacto de los
anticuerpos anti-trastuzumab emtansina en la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de
Extravasación
En los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina, se han observado reacciones debidas a
extravasación. Estas reacciones fueron generalmente leves o moderadas e incluyeron eritema,
sensibilidad, irritación de la piel, dolor o inflamación en la zona de administración de la perfusión.
Estas reacciones se han observado con más frecuencia en las 24 horas siguientes a la administración de
la perfusión. En estos momentos, no se conoce el tratamiento específico para la extravasación de
15
Anomalías analíticas
Las Tabla 4 y 5 muestra las anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab
emtansina en los ensayos TDM4370g/BO21977/EMILIA y BO27938/KATHERINE
Tabla 4 Anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina en

el ensayo TDM4370g/BO21977/EMILIA
Trastuzumab emtansina (N= 490)

Todos los
Parámetro grados (%) Grado 3 (%) Grado 4 (%)
Hepático
Bilirrubina elevada 21 <1 0
AST elevada 98 8 <1
ALT elevada 82 5 <1
Hematológico
Disminución del recuento de plaquetas 85 14 3
Disminución de la concentración de
hemoglobina 63 5 1
Disminución del recuento de neutrófilos 41 4 <1
Potasio
potasio 35 3 <1
Tabla 5 Anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina

en el ensayo BO27938/KATHERINE.
Trastuzumab emtansina (N= 740)
Todos los
Parámetro grados (%) Grado 3 (%) Grado 4 (%)
Hepático
Bilirrubina elevada 11 0 0
AST elevada 79 <1 0
ALT elevada 55 <1 0
Hematológico
Disminución del recuento de plaquetas 51 4 2
31 1 0
hemoglobina
Disminución del recuento de neutrófilos 24 1 0
Potasio
potasio 26 2 <1
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.
16
4.9 Sobredosis
No existe un antídoto conocido para la sobredosis de trastuzumab emtansina. En caso de sobredosis, se

debe vigilar estrechamente al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e
instaurar el tratamiento sintomático apropiado. Se han notificado casos de sobredosis durante el
tratamiento con trastuzumab emtansina, la mayoría de los cuales estaban asociados con
trombocitopenia e incluyeron un caso de muerte. En este caso de muerte, el paciente había recibido
una dosis incorrecta de 6 mg/kg de trastuzumab emtansina y falleció aproximadamente 3 semanas
después de la sobredosis; no se estableció una relación causal con trastuzumab emtansina.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, otros antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código

ATC: L01XC14
Mecanismo de acción
Kadcyla, trastuzumab emtansina, es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2 que
contiene el anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado anti-HER2 trastuzumab, unido mediante enlace
covalente al inhibidor microtubular DM1 (un derivado de maytansina) a través del enlace tioéter
estable MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Emtansina representa el complejo
MCC-DM1. Cada molécula de trastuzumab está conjugada con una media de 3,5 moléculas de DM1.
La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de
tumores que sobreexpresan HER2, lo que potencia el transporte intracelular de DM1 directamente
hacia el interior de las células malignas. La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab
emtansina mediada por el receptor y la consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la
liberación de catabolitos citotóxicos que contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).
Trastuzumab emtansina combina los mecanismos de acción de trastuzumab y DM1:
● Trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, se une al subdominio IV del dominio

extracelular (EDC) de HER2, así como a los receptores Fcγ y al complemento C1q. Además,
trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, inhibe la liberación del ECD de HER2, así como
la señalización a través de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) e interviene en la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) en células de cáncer de mama humano
que sobreexpresan HER2.
● DM1, el componente citotóxico de trastuzumab emtansina, se une a tubulina. Al inhibir la

polimerización de tubulina, tanto DM1 como trastuzumab emtansina producen la detención del
ciclo celular en la fase G2/M, lo que finalmente provoca la muerte celular por apoptosis. Los
resultados de los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que DM1 es entre 20 y 200 veces
más potente que los taxanos y los alcaloides de la vinca.
● El enlazador MCC está destinado a limitar la liberación sistémica y potenciar el transporte de

DM1 hacia dianas específicas, lo que se demostró por la detección de niveles muy bajos de
DM1 libre en plasma.
Eficacia clínica
Cáncer de Mama Precoz
BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto de 1.486 pacientes con
cáncer de mama precoz HER2 positivo con tumor residual invasivo (pacientes que no habían logrado
17
una respuesta patológica completa (pCR)) en la mama y/o los ganglios linfáticos axilares después de
completar la terapia sistémica preoperatoria que incluyó quimioterapia y terapia dirigida a HER2. Los
pacientes podían haber recibido más de una terapia dirigida a HER2. Los pacientes recibieron
radioterapia y / o terapia hormonal concurrente con el tratamiento del estudio según las pautas locales.
Se requirió que las muestras de tumores de mama mostraran una sobreexpresión de HER2 definida
como 3+ IHC o cociente de amplificación ISH ≥ 2,0 determinada en un laboratorio central. Los
pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir trastuzumab o trastuzumab emtansina. La asignación
al azar se estratificó por el estadio clínico en el momento de la presentación (operable vs. inoperable),
el estado del receptor hormonal, la terapia dirigida a HER2 preoperatoria (trastuzumab, trastuzumab
más el agente [s] dirigido a HER2 adicional) y el estado ganglionar patológico evaluado después de la
terapia preoperatoria.
Trastuzumab emtansina se administró por vía intravenosa a 3,6 mg / kg en el día 1 de un ciclo de 21

días. Trastuzumab se administró por vía intravenosa a 6 mg / kg en el día 1 de un ciclo de 21 días. Los
pacientes fueron tratados con trastuzumab emtansina o trastuzumab durante un total de 14 ciclos, a
menos que haya recurrencia de la enfermedad, retirada del consentimiento o toxicidad inaceptable, lo
que ocurra primero. Los pacientes que suspendieron el uso de trastuzumab emtansina podían
completar la duración del tratamiento previsto para el estudio hasta 14 ciclos de terapia dirigida a
HER2 con trastuzumab, si es apropiado según las consideraciones de toxicidad y la elección del
investigador.
El objetivo principal de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI).
La SLEI se definió como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la primera aparición de
recurrencia de tumor de mama invasivo ipsilateral, recurrencia de cáncer de mama invasiva local o
regional ipsilateral, recurrencia a distancia, cáncer de mama invasivo contralateral o muerte por
cualquier causa. Las variables secundarias incluyeron SLEI, incluido el segundo cáncer primario no
mamario, la supervivencia libre de enfermedad (SLE), la supervivencia global (SG) y el intervalo libre
de recurrencia a distancia (ILRD).
La demografía del paciente y las características tumorales basales se equilibraron entre los brazos de
tratamiento. La edad promedio fue de aproximadamente 49 años (rango 23-80 años), 72,8% eran
blancos, 8,7% eran asiáticos y 2,7% eran negros o afroamericanos. Todos menos 5 pacientes eran
mujeres, 3 hombres fueron incluidos en el brazo de trastuzumab y 2 en el brazo de trastuzumab
emtansina. El 22,5 por ciento de los pacientes se incluyeron en América del Norte, el 54,2% en Europa
y el 23,3% en el resto del mundo. Las características pronósticas del tumor, incluido el estado del
receptor hormonal (positivo: 72,3%, negativo: 27,7%), estadio clínico en el momento de la
presentación (inoperable: 25,3%, operable: 74,8%) y estado ganglionar patológico después de la
terapia preoperatoria (ganglios positivos: 46,4%, ganglios negativos o no evaluados: 53,6%) fueron
similares en los brazos del estudio.
La mayoría de los pacientes (76,9%) habían recibido un régimen de quimioterapia neoadyuvante que
contenía antraciclina. El 19,5% de los pacientes recibió otro agente dirigido a HER2 además de
trastuzumab como componente de terapia neoadyuvante; el 93,8% de estos pacientes recibió
pertuzumab. Todos los pacientes habían recibido taxano como parte de la quimioterapia neoadyuvante.
Se observó una mejora clínica y estadísticamente significativa en SLEI en pacientes que recibieron
trastuzumab emtansina en comparación con trastuzumab (HR = 0,50, IC 95% [0,39, 0,64], p <0,0001).
Las estimaciones a 3 años de SLEI fueron del 88,3% frente al 77,0% en los brazos de trastuzumab
emtansina frente a trastuzumab respectivamente. Vea la Tabla 6 y la Figura 1.
18
Tabla 6 Resumen de la eficacia del estudio BO27938 (KATHERINE)
Trastuzumab
Trastuzumab Emtansina
N = 743 N = 743
Objetivo Primario
Supervivencia Libre de Enfermedad Invasiva
(SLEI)
Número (%) de pacientes con evento 165 (22,2%) 91 (12,2%)
HR [95% CI] 0,50 [0,39, 0,64]
p-value (Log-Rank test, no estratificado) <0,0001
2
Tasa libre de evento a 3 años ,% [95% CI] 77,02 [73,78, 80,26] 88,27 [85,81, 90,72]
1
Objetivos secundarios
Supervivencia Global (SG) 56 (7,5%) 42 (5,7%)
Número (%) de pacientes con evento
HR [95% CI] 0,70 [0,47, 1,05]
p-value (Log-Rank test no estratificado) 0,0848
Tasa de supervivencia a 5 años2,% [95% CI] 86,8 [80,95, 92,63] 92,1 [89,44, 94,74]
SLEI incluyendo segundo cáncer primario no
mamario3

HR [95% CI] 0,51 [0,40, 0,66]
Tasa libre de evento a 3 años2,% [95% CI] 76,9 [73,65, 80,14] 87,7 [85,18, 90,18]
3
Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE)
HR [95% CI] 0,53 [0,41, 0,68]
2
Tasa libre de evento a 3 años ,% [95% CI] 76,9 [73,65, 80,14] 87,41 [84,88, 89,93]
3
Intervalo libre de recurrencia a distancia (DRFI)
HR [95% CI] 0,60 [0,45, 0,79]
p-value (Log-Rank test, no estratificado) 0,0003
2
Tasa libre de evento de 3 años ,% [95% CI] 83,0 [80,10, 85,92 ] 89,7 [87,37, 92,01 ]
Datos desde el primer análisis intermedio 25 de julio de 2018
Clave para las abreviaturas (Tabla 6): HR: Ratio de riesgo; CI: Intervalos de confianza,
1. Pruebas jerárquicas aplicadas para SLEI y SG
2. Tasa libre de eventos a 3 años y tasa de supervivencia a 5 años derivada de las estimaciones de Kaplan-Meier
3. Estos objetivos secundarios se ajustaron por multiplicidad.
19
Figura 1 Curva de Kaplan-Meier Supervivencia libre de enfermedad invasiva en KATHERINE
En KATHERINE, se observó un beneficio constante del tratamiento de trastuzumab emtansina para

SLEI en todos los subgrupos preespecificados evaluados, lo que respalda el resultado general.
Cáncer de Mama Metastásico
Ensayo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Se realizó un ensayo clínico de fase III multicéntrico, internacional, abierto, aleatorizado, en pacientes
con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado (CMLA) irresecable o metastásico (CMM),
que habían recibido previamente tratamiento con un taxano y trastuzumab, incluyendo pacientes
tratados previamente en el entorno adyuvante, y que habían recaído durante el tratamiento adyuvante o
en los seis meses siguientes a su terminación. Únicamente se eligieron a los pacientes con Estado
Funcional 0 ó 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Antes de la inclusión en el ensayo,
era necesario confirmar en un laboratorio central si las muestras de los tumores de mama eran HER2
positivo, lo que se define por una puntuación 3+ mediante IHC o amplificación del gen mediante ISH.
Las características iniciales de los pacientes y los tumores estaban bien balanceadas entre los grupos
de tratamiento. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas eran aptos para participar en el ensayo
si no requerían tratamiento para el control de los síntomas. En el grupo de pacientes aleatorizados al
tratamiento con trastuzumab emtansina, la mediana de edad era de 53 años, la mayoría eran mujeres
(99,8%), la mayor parte eran caucasianos (72 %) y el 57 % presentaba enfermedad receptora de
estrógenos y/o de progesterona positivo. En este ensayo se comparó la seguridad y eficacia de
trastuzumab emtansina con la de lapatinib en combinación con capecitabina. Un total de 991 pacientes
fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento con trastuzumab emtansina o con
lapatinib en combinación con capecitabina para recibir lo siguiente:
● Grupo trastuzumab emtansina: 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina por vía intravenosa durante
30-90 minutos el Día 1, en ciclos de tratamiento de 21 días
● Grupo control (lapatinib en combinación con capecitabina): 1.250 mg/día de lapatinib por vía
oral una vez al día en ciclos de 21 días, más 1.000 mg/m2 de capecitabina por vía oral dos veces
al día, los Días 1 a 14 de cada ciclo de tratamiento de 21 días.
20
Las covariables principales de eficacia del ensayo fueron la supervivencia libre de progresión (SLP),
evaluada por un comité de revisión independiente (CRI) y la supervivencia global (SG) (ver Tabla 7 y
Figuras 2 a 3).
Durante el ensayo clínico, se evaluó también el tiempo hasta la progresión sintomática, definido por
una reducción de 5 puntos en la puntuación obtenida en la subescala Trials Outcome Index-Breast
(TOI-B) del cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life
(FACT-B QoL). Una variación de 5 puntos en el TOI-B se considera clínicamente significativa.
Kadcyla retrasó el tiempo hasta que el paciente notifica el síntoma de progresión durante 7,1 meses
comparado con 4,6 meses para el grupo control (Hazard ratio 0,796 (0,667, 0,951); valor de p 0,0121).
Los datos son de un ensayo abierto y no se pueden extraer conclusiones firmes.
21
Tabla 7 Resumen de eficacia del ensayo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Trastuzumab
Lapatinib + Capecitabina emtansina
n = 496 n = 495
Objetivos principales
Supervivencia libre de progresión (SLP)
evaluada por el CRI
Número (%) de pacientes con un
acontecimiento 304 (61,3 %) 265 (53,5 %)
Mediana de duración de la SLP (meses) 6,4 9,6
Hazard ratio (estratificada*) 0,650
IC 95% del hazard ratio (0,549, 0,771)
Valor p (prueba log-rank, estratificada*) < 0,0001
Supervivencia global (SG)**
Número (%) de pacientes fallecidos 182 (36,7%) 149 (30,1%)
Mediana de duración de la supervivencia
(meses) 25,1 30,9
Hazard ratio (estratificada*) 0,682
IC 95% del hazard ratio (0,548, 0,849)
Valor de p (prueba log-rank*) 0,0006
Objetivos secundarios importantes
SLP evaluada por el investigador
Número (%) de pacientes con un
acontecimiento 335 (67,5%) 287 (58,0%)
Mediana de duración de la SLP (meses) 5,8 9,4
Hazard ratio (IC 95%) 0,658 (0,560, 0,774)
Valor de p (prueba log-rank*) <0,0001
Tasa de respuesta objetiva (TRO)
Pacientes con enfermedad medible 389 397
Número de pacientes con RO (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%)
Diferencia (IC 95%) 12,7% (6,0, 19,4)
Valor de p (prueba de ji cuadrado Mantel- 0,0002
Haenszel*)
Duración de la respuesta objetiva (meses)
Número de pacientes con RO 120 173
Mediana IC 95% 6,5 (5,5, 7,2) 12,6 (8,4, 20,8)
SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva; RO: respuesta
objetiva; CRI: comité de revisión independiente; HR: hazard ratios; IC: intervalo de confianza
* Estratificada por los siguientes factores: región geográfica (Estados Unidos, Europa occidental, otras), número de
regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad localmente avanzada o metastásica (0-1 frente a > 1) y
enfermedad visceral frente a no visceral.
** El análisis intermedio de la SG se realizó cuando se observaron 331 acontecimientos. Este análisis se consideró definitivo
al observarse que se había traspasado el límite de eficacia.
Se observó un beneficio del tratamiento en el subgrupo de pacientes que habían recaído en los 6 meses
siguientes a la terminación del tratamiento adyuvante y no habían recibido previamente terapia
anticancerosa sistémica en el entorno metastásico (n=118); los hazard ratios para la SLP y la SG
22
fueron 0,51 (IC 95 %: 0,30, 0,85) y 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16), respectivamente. La mediana de SLP
fue de 10,8 meses y la de SG no se alcanzó en el grupo tratado con trastuzumab emtansina, en
comparación con 5,7 y 27,9 meses, respectivamente, que fueron los valores alcanzados en el grupo
que recibió lapatinib y capecitabina.
Figura 2 Curva Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el CRI
Figura 3 Curva Kaplan-Meier de la supervivencia global
En el ensayo TDM4370g/BO21977, se observó un beneficio consistente del tratamiento con

trastuzumab emtansina en la mayoría de los subgrupos preespecificados de pacientes evaluados, lo que
respalda la solidez del resultado general. En el subgrupo de pacientes con enfermedad receptor
hormonal negativo (n=426), los hazard ratios para la SLP y la SG fueron 0,56 (IC 95%: 0,44, 0,72) y
0,75 (IC 95%: 0,54, 1,03), respectivamente. En el subgrupo de pacientes con enfermedad receptor
23
hormonal positivo (n=545), los hazard ratios para la SLP y la SG fueron 0,72 (IC 95%: 0,58, 0,91) y
0,62 (IC 95%: 0,46, 0,85), respectivamente.
En el subgrupo de pacientes con enfermedad no medible (n=205), los hazard ratios para la SLP y la
SG, basados en las evaluaciones del CRI, fueron 0,91 (IC 95%: 0,59, 1,42) y 0,96 (IC 95%: 0,54, 1,68),
respectivamente. En pacientes ≥ 65 años de edad (n= 138 entre ambos grupos de tratamiento) los
hazard ratios para la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) fueron 1,06
(IC 95%: 0,68, 1,66) y 1.05 (IC 95%: 0,58, 1,91), respectivamente. En pacientes de 65 a 74 años de
edad (n=113), los hazard ratios para la SLP y la SG fueron 0,88 (IC 95%: 0,53, 1,45) y 0,74 (IC 95%:
0,37, 1,47), respectivamente, basándose en las evaluaciones del CRI. En los pacientes de 75 años de
edad o más, los hazard ratios para la SLP y la SG, basados en las evaluaciones del CRI, fueron 3,51
(IC 95%: 1,22, 10,13) y 3,45 (IC 95%: 0,94, 12,65), respectivamente. En el subgrupo de pacientes de
75 años de edad o más no se demostró un beneficio en la SLP o la SG, pero el número de pacientes era
demasiado reducido (n=25) para extraer conclusiones definitivas.
En el análisis descriptivo de seguimiento de supervivencia global, el hazard ratio fue 0,75 (95% IC
0,64; 0,88). La mediana de duración de supervivencia global fue 29,9 meses en el brazo de
trastuzumab emtansina comparado con 25,9 meses en el brazo de lapatinib más capecitabina. En el
momento del análisis descriptivo de seguimiento de supervivencia global, un total del 27,4% de los
pacientes se cruzaron del brazo de lapatinib más capecitabina al brazo de trastuzumab emtansina. En
un análisis de sensibilidad se censuraron pacientes en el momento del cruce, el hazard ratio fue 0,69
(95% IC 0,59; 0,82). Los resultados de este análisis descriptivo de seguimiento son coherentes con el
análisis confirmatorio de SG.
Ensayo TDM4450g
En este ensayo de fase II multicéntrico, abierto, aleatorizado, se evaluaron los efectos de trastuzumab
emtansina en comparación con trastuzumab más docetaxel en pacientes con CMM HER2 positivo que
no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Los pacientes fueron
asignados aleatoriamente para recibir 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina por vía intravenosa cada 3
semanas (n = 67) o trastuzumab administrado por vía intravenosa utilizando una dosis inicial de
8 mg/kg seguida de dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas, más 75-100 mg/m2 de docetaxel por vía
intravenosa cada 3 semanas (n = 70).
El objetivo principal del ensayo era la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por el
investigador. La mediana de SLP fue de 9,2 meses en el grupo tratado con trastuzumab más docetaxel
y de 14,2 meses en el grupo que recibió trastuzumab emtansina (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), tras una
mediana de seguimiento de aproximadamente 14 meses en ambos grupos. La Tasa de Respuesta
Objetiva (TRO) fue del 58,0 % con trastuzumab más docetaxel y del 64,2 % con trastuzumab
emtansina. La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó con trastuzumab emtansina, mientras
que fue de 9,5 meses en el grupo control.
Ensayo TDM4374g
En este ensayo de fase II, abierto, con un solo grupo de tratamiento, se evaluaron los efectos de
trastuzumab emtansina en pacientes con CMLA o CMM HER2 positivo incurable. Todos los pacientes
habían sido tratados previamente con agentes dirigidos contra HER2 (trastuzumab y lapatinib) y
quimioterapia (antraciclinas, taxanos y capecitabina) en el entorno neoadyuvante, adyuvante o de la
enfermedad localmente avanzada o metastásica. La mediana del número de agentes anticancerosos que
habían recibido los pacientes en cualquiera de estos entornos era de 8,5(rango, 5-19) y en el entorno de
la enfermedad metastásica era de 7,0 (rango, 3-17), incluyendo todos los agentes específicos para el
tratamiento del cáncer de mama.
Los pacientes (n = 110) recibieron 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina por vía intravenosa cada
3 semanas, hasta que se observara progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los análisis de eficacia principales fueron el TRO, basándose en la revisión radiológica independiente,
y la duración de la respuesta objetiva. El TRO fue del 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 pacientes
24
con respuesta, basándose tanto en la evaluación del CRI como en la realizada por el investigador. No
se alcanzó la mediana de duración de la respuesta según el CRI (IC 95%, de 4,6 meses a no estimable).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con trastuzumab emtansina en los diferentes grupos de la
población pediátrica en el cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso
en la población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El análisis farmacocinético poblacional no sugirió diferencias en la exposición a trastuzumab

emtansina basadas en el estado de la enfermedad (adyuvante vs. entorno de la enfermedad
metastásica).
Absorción
Trastuzumab emtansina se administra por vía intravenosa. No se han realizado estudios en otras vías
de administración.
Distribución
En los pacientes del estudio TDM4370g/BO21977 y del estudio BO29738 que recibieron 3,6 mg/kg
de trastuzumab emtansina por vía intravenosa cada 3 semanas, la concentración sérica máxima (Cmax)
media del Ciclo 1 de trastuzumab emtansina alcanzada fue de 83,4 (± 16,5) µg/ml y 72,6 (±24,3)
µg/ml, respectivamente. Basándose en el análisis de farmacocinética poblacional, el volumen central
de distribución de trastuzumab emtansina tras administración por vía intravenosa fue de (3,13 l) y se
aproximó al del volumen plasmático.
Biotransformación (trastuzumab emtansina y DM1)

Es previsible que trastuzumab emtansina experimente un proceso de desconjugación y catabolismo por
medio de proteólisis en lisosomas celulares.
Los estudios de metabolismo in vitro en microsomas hepáticos humanos sugieren que DM1, un
componente de trastuzumab emtansina de molécula pequeña, es metabolizado principalmente por
CYP3A4 y en menor medida por CYP3A5. DM1 no inhibió las principales enzimas del sistema
CYP450 in vitro. En plasma humano, se detectaron niveles bajos de los catabolitos de trastuzumab
emtansina MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 y DM1. In vitro, DM1 fue un sustrato de la p-glicoproteína
(P-gp).
Eliminación
Basándose en el análisis de farmacocinética poblacional, tras la administración por vía intravenosa de
trastuzumab emtansina a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, la eliminación de
trastuzumab emtansina fue de 0,68 l/día y la semivida de eliminación (t1/2) fue de 4 días,
aproximadamente. No se observó acumulación de trastuzumab emtansina tras la administración
repetida en perfusión intravenosa cada 3 semanas.
En el análisis de farmacocinética poblacional, se observó que el peso corporal, la albúmina, la suma

del mayor diámetro de las lesiones diana, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta
en Tumores Sólidos (RECIST), las concentraciones del dominio extracelular (ECD) circulante de
HER2, las concentraciones iniciales de trastuzumab y los valores de aspartato aminotransferasa (AST),
eran covariables estadísticamente significativas para los parámetros farmacocinéticos de trastuzumab
emtansina. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas covariables sobre la exposición a trastuzumab
emtansina sugiere que es poco probable que estas covariables tengan una influencia clínicamente
significativa sobre la exposición a trastuzumab emtansina. Además, un análisis exploratorio mostró
que la influencia de determinadas covariables (es decir, función renal, raza y edad) sobre la
farmacocinética de trastuzumab total y DM1 era limitada y no era clínicamente relevante. En estudios
preclínicos, los catabolitos de trastuzumab emtansina, incluidos DM1, Lys-MCC-DM1 y MCC-DM1
son excretados principalmente en la bilis, con eliminación mínima en la orina.
25
Linealidad/no linealidad
Trastuzumab emtansina, administrado por vía intravenosa cada 3 semanas, mostró una
farmacocinética lineal en el rango de dosis de 2,4 a 4,8 mg/kg; la eliminación fue más rápida en
pacientes que recibieron dosis menores o iguales a 1,2 mg/kg.
Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la edad no afectaba a la farmacocinética de
trastuzumab emtansina. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de
trastuzumab emtansina entre los pacientes < 65 años de edad (n = 577), los pacientes entre 65 y 75
años de edad (n = 78) y los pacientes > 75 años de edad (n = 16).
Insuficiencia renal
No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia renal. El
análisis de farmacocinética poblacional mostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a la
farmacocinética de trastuzumab emtansina. La farmacocinética de trastuzumab emtansina en pacientes
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [Clcr] 60 a 89 ml/min, n = 254) o moderada
(Clcr 30 a 59 ml/min, n = 53) era similar a la de los pacientes con función renal normal
(ClCr ≥ 90 ml/min, n = 361). Los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave
(ClCr 15 a 29 ml/min) son limitados (n = 1), por lo tanto, no se puede hacer una recomendación
posológica.
Insuficiencia hepática
El hígado es el órgano principal para la eliminación de DM1 y de catabolitos que contienen DM1. Se
ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab emtansina y de los catabolitos que contienen DM1
después de la administración de 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina a pacientes con cáncer de mama
metastásico HER2+ con función hepática normal (n=10) e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A;
n=10) y moderada (Child-Pugh B; n=8).
- Las concentraciones plasmáticas de DM1 y de los catabolitos que contienen DM1 (Lys-MCC-
DM1 y MCC-DM1) fueron bajas y comparables entre pacientes con y sin insuficiencia hepática.
- La exposición sistémica (AUC) de trastuzumab emtansina en el Ciclo 1 en pacientes con

insuficiencia hepática leve y moderada fue aproximadamente 38% y 67% menor que en los
pacientes con función hepática normal, respectivamente. La exposición de trastuzumab
emtansina (AUC) en el Ciclo 3 después de dosis repetidas en pacientes con insuficiencia
hepática leve o moderada estuvo dentro del rango observado en pacientes con función hepática
normal.
No se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético formal y no se han recopilado datos de

farmacocinética poblacional en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).
Otras poblaciones especiales

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la raza no parecía influir en la farmacocinética
de trastuzumab emtansina. Puesto que la mayoría de los pacientes de los ensayos clínicos de
trastuzumab emtansina eran mujeres, no se evaluó específicamente el efecto del sexo sobre la
farmacocinética de trastuzumab emtansina.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicología y/o farmacología en animales
La administración de trastuzumab emtansina fue bien tolerada en ratas y monos a dosis de hasta 20
y 10 mg/kg, respectivamente, que corresponden a 2.040 µg/m2 de DM1 en ambas especies, que es
aproximadamente equivalente a la dosis clínica de trastuzumab emtansina en pacientes. A excepción
de la neuropatía axonal periférica irreversible (observada sólo en monos tratados con
dosis ≥ 10 mg/kg) y la toxicidad sobre los órganos reproductores (observada únicamente en ratas que
26
recibieron dosis de 60 mg/kg), las toxicidades dependientes de la dosis identificadas en los estudios de
toxicidad GLP fueron parcial o totalmente reversibles en ambos modelos animales. Las toxicidades
principales incluyeron hepatotoxicidad (elevaciones de las enzimas hepáticas) con dosis de ≥ 20
mg/kg y ≥ 10 mg/kg, mielotoxicidad (disminución de los recuentos de plaquetas y
leucocitos)/toxicidad hematológica, con dosis de ≥ 20 mg/kg y ≥ 10 mg/kg, y toxicidad en órganos
linfoides con dosis de ≥ 20 mg/kg y ≥ 3 mg/kg, en ratas y monos, respectivamente.
Mutagenicidad
DM1 fue aneugénico o clastogénico en un ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo
utilizando una dosis única, a exposiciones que fueron comparables a las concentraciones máximas
medias de DM1 determinadas en humanos tratados con trastuzumab emtansina. DM1 no fue
mutagénico en un ensayo de mutación bacteriana inversa in vitro (Ames).
Deterioro de la fertilidad y teratogenicidad
No se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el efecto para la fertilidad con trastuzumab
emtansina. Sin embargo, a partir de los resultados obtenidos en los estudios generales de toxicidad en
animales, es previsible que trastuzumab emtansina tenga efectos adversos sobre la fertilidad.
No se han llevado a cabo estudios específicos para el desarrollo embriofetal en animales con
trastuzumab emtansina. Se ha identificado toxicidad para el desarrollo con trastuzumab en el entorno
clínico, aunque no se preveía en el programa de estudios preclínicos. Además, en estudios preclínicos
se ha observado toxicidad para el desarrollo con maytansina, lo cual sugiere que DM1, el componente
maytansinoide citotóxico de trastuzumab emtansina que inhibe el microtúbulo, será igualmente
teratogénico y potencialmente embriotóxico.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Ácido succínico
Hidróxido de sodio
Sacarosa
Polisorbato 20
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse ni diluirse con otros, excepto con los mencionados en la
sección 6.6.
No se deben utilizar soluciones de glucosa (al 5%) para la reconstitución o la dilución, ya que esto
causa la agregación de la proteína.
6.3 Período de validez
Vial cerrado
3 años.
Solución reconstituida
Se ha demostrado estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida durante un máximo
de 24 horas, a temperatura entre 2°C y 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se
debe usar inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, la solución reconstituida se puede conservar
durante un máximo de 24 horas a temperatura entre 2ºC y 8ºC, siempre que la reconstitución se haya
realizado en condiciones asépticas validadas y controladas, y se debe eliminar pasado este tiempo.
27
Solución diluida
La solución reconstituida de Kadcyla diluida en bolsas de perfusión que contenga 9 mg/ml (0,9 %) o
4,5 mg/ml (0,45 %) de solución de cloruro de sodio para perfusión, es estable durante un máximo de
24 horas a temperatura entre 2°C y 8°C, siempre que la preparación se haya realizado en condiciones
asépticas validadas y controladas. Si se diluye en solución de cloruro de sodio al 0,9 % se podría
observar la formación de partículas durante el almacenamiento (ver sección 6.6).
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Kadcyla se presenta en viales de vidrio tipo I de 15 ml (100 mg), con un tapón gris de goma butílica
recubierto con una película de fluororesina, y sellados con precinto de aluminio con una cápsula de
cierre blanca de plástico tipo flip-off.
Envase de 1 vial.
Kadcyla se presenta en viales de vidrio tipo I de 20 ml (160 mg), con un tapón gris de goma butílica
recubierto con una película de fluororesina, y sellados con precinto de aluminio con una cápsula de
cierre morada de plástico tipo flip-off.
Envase de 1 vial.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Se deben utilizar métodos asépticos adecuados. Se deben emplear procedimientos apropiados para la
preparación de medicamentos quimioterápicos.
La solución reconstituida de Kadcyla se debe diluir en bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo

(PVC) o de poliolefina sin látex ni PVC.
Se debe utilizar un filtro en línea de poliétersulfona (PES) de 0,20 ó 0,22 μm cuando el concentrado
para perfusión se diluya en solución de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para perfusión.
Para evitar errores con los medicamentos, es importante comprobar las etiquetas de los viales
para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es Kadcyla
(trastuzumab emtansina) y no Herceptin (trastuzumab).
Instrucciones para la reconstitución
● Vial de 100 mg de trastuzumab emtansina: Con una jeringa estéril, inyectar lentamente en el vial
5 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.
● Vial de 160 mg de trastuzumab emtansina: Con una jeringa estéril, inyectar lentamente en el vial
8 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.
● Girar el vial con suavidad hasta que el concentrado esté completamente disuelto. No agitar.
La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas y

cambios de color, antes de que sea administrada. La solución reconstituida debe estar libre de
28
partículas visibles y debe ser de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a marrón pálido.
La solución reconstituida no se debe utilizar si contiene partículas visibles o si está turbia o ha
cambiado de color.
Instrucciones para la dilución

Determinar el volumen de solución requerido basándose en una dosis de trastuzumab emtansina de
3,6 mg/kg de peso corporal (ver sección 4.2):
Volumen (ml) = Dosis total a administrar (peso corporal (kg) x dosis (mg/kg))
20 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida)
Extraer del vial la cantidad apropiada de solución y añadir a una bolsa para perfusión de 250 ml que
contenga solución de 4,5 mg/ml (0,45 %) o 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para perfusión. No
deben utilizarse soluciones de glucosa (5%) (ver sección 6.2). Cuando la dilución se realice en
solución de 4,5 mg/ml (0,45 %) de cloruro de sodio para perfusión, no se requiere utilizar un filtro en
línea de poliétersulfona (PES) de 0,20 ó 0,22 μm. Sin embargo, es necesario el uso de un filtro en línea
de poliétersulfona (PES) de 0,20 ó 0,22 μm cuando se utilice la solución de 9 mg/ml (0,9 %) de
cloruro de sodio para perfusión. Una vez preparada la perfusión, se debe administrar inmediatamente.
No congelar ni agitar la perfusión durante el almacenamiento.
Eliminación
La solución reconstituida no contiene conservantes y es para un solo uso. Se deben eliminar todos los
restos que no hayan sido utilizados.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/13/885/001
EU/1/13/885/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización 15/noviembre/2013

Fecha de la última renovación: 17/septiembre/2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
29
ANEXO II
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y

FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y

USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON

LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
30
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico
Lonza Ltd.
Lonzastrasse
CH-3930 Visp
Suiza
Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Roche Pharma AG
D-79639 Grenzach-Whylen
Alemania
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN
● Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los IPS para este medicamento se establecen en la
lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quarter,
apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre
medicamentos.
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
● Plan de gestión de riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo

acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

● A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
● Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).
31
● Medidas adicionales de minimización de riesgos
El TAC acordará el contenido y el formato del material educativo de Kadcyla (trastuzumab emtansina)
y el plan de comunicación con las Autoridades Nacionales Competentes del Estado Miembro antes del
lanzamiento de Kadcyla (trastuzumab emtansina) en cada Estado Miembro.
El TAC asegurará que en paralelo al lanzamiento de Kadcyla (trastuzumab emtansina), se proporciona

a todos los profesionales sanitarios que prescriban, dispensen o administren Kadcyla (trastuzumab
emtansina) y/o Herceptin (trastuzumab) el paquete educativo para los profesionales sanitarios. Este
paquete educativo para los profesionales sanitarios consistirá en lo siguiente:
● Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de Kadcyla (trastuzumab

emtansina)
● Información para los profesionales sanitarios
La información para los profesionales sanitarios contendrá los siguientes mensajes importantes:
1. Kadcyla (trastuzumab emtansina) y Herceptin (trastuzumab) son dos productos muy diferentes con
distintos principios activos que nunca deben intercambiarse. Kadcyla (trastuzumab emtansina) NO
es un genérico de Herceptin (trastuzumab) y presenta propiedades, indicaciones y dosis diferentes.
2. Trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo fármaco que contiene un anticuerpo
monoclonal IgG1 anti HER2 y DM1, un inhibidor microtubular maytansinoide.
3. No sustituir ni combinar trastuzumab emtansina por o con trastuzumab.
4. No administrar trastuzumab emtansina en combinación con quimioterapia.
5. No administrar trastuzumab emtansina a dosis superiores a 3,6 mg/kg una vez cada 3 semanas.
6. Si la prescripción de Kadcyla (trastuzumab emtansina) está escrita electrónicamente, es importante
asegurarse que el medicamento prescrito es trastuzumab emtansina y no trastuzumab.
7. Cuando se prescriba, prepare la solución para perfusión y se administre Kadcyla (trastuzumab
emtansina) a los pacientes se debe utilizar y comprobar tanto el nombre comercial Kadcyla como
el nombre de su principio activo (trastuzumab emtansina). Se debe verificar que el nombre del
principio activo es trastuzumab emtansina.
8. Para evitar errores con los medicamentos es importante revisar el Resumen de las Características
del Producto y comprobar el envase y las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento
que se está preparando y administrando es Kadcyla (trastuzumab emtansina) y no trastuzumab.
9. Descripción de las diferencias importantes entre trastuzumab emtansina y trastuzumab en relación
con la indicación, dosis, administración y diferencias de los envases.
32
Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización
El TAC completará, dentro del tiempo establecido, las siguientes medidas:
Descripción Fecha límite

PAES: Con el objetivo de investigar más a fondo la eficacia de 30 Junio 2024
trastuzumab emtansina en el tratamiento adyuvante de pacientes adultos
con cáncer de mama precoz HER2-positivo que tienen enfermedad
residual invasiva, en mama y/o en ganglios linfáticos, tras tratamiento
neoadyuvante basado en taxano y terapia dirigida a HER-2, el TAC debe
presentar el análisis final de SG del ensayo fase 3, aleatorizado, abierto,
KATHERINE (BO27938).
33
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
34
A. ETIQUETADO
35
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTONAJE

trastuzumab emtansina
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
emtansina.
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Ácido succínico, hidróxido de sodio, sacarosa, polisorbato 20.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Polvo para concentrado para solución para perfusión

1 vial de 100 mg
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía intravenosa tras reconstitución y dilución

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Citotóxico
Para ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes
citotóxicos.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
36
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera (2ºC - 8ºC)
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Alemania
EU/1/13/885/001
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.
17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D
<Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.>
18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES
PC:
SN:
NN:
37
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
ETIQUETA DEL VIAL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
EXP
4. NÚMERO DE LOTE
Lot
5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
100 mg
6. OTROS
38
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTONAJE

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
emtansina.
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Ácido succínico, hidróxido de sodio, sacarosa, polisorbato 20.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Polvo para concentrado para solución para perfusión

1 vial de 160 mg
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Citotóxico
Para ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes
citotóxicos.
CAD
39
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera (2ºC - 8ºC)
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Alemania
EU/1/13/885/002
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.
17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D
<Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.>
18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES
PC:
SN:
NN:
40
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
ETIQUETA DEL VIAL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
EXP
4. NÚMERO DE LOTE
Lot
5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
160 mg
6. OTROS
41
B. PROSPECTO
42
Prospecto: Información para el usuario

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.
Contenido del prospecto

1. Qué es Kadcyla y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de que le administren Kadcyla
3. Cómo se le administra Kadcyla
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Kadcyla
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es Kadcyla y para qué se utiliza
Qué es Kadcyla
Kadcyla contiene el principio activo trastuzumab emtansina, que está formado por dos partes que están
unidas:
• trastuzumab – un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente a un antígeno (una proteína
sobre la que actúa el medicamento) denominada receptor del factor de crecimiento epidérmico
humano 2 (HER2). HER2 se encuentra en grandes cantidades en la superficie de algunas células
cancerosas estimulando su crecimiento. Cuando trastuzumab se une a HER2 puede detener el
crecimiento de las células cancerosas y provocarles la muerte.
• DM1 – una sustancia anticancerosa que se activa una vez que Kadcyla entra en la célula
cancerosa.
Para qué se utiliza Kadcyla

Kadcyla se utiliza para tratar a pacientes adultos con cáncer de mama cuando:
• las células cancerosas contienen una gran cantidad de la proteína HER2 – su médico analizará
sus células cancerígenas para averiguarlo.
• ya se les ha administrado el medicamento trastuzumab y un medicamento del grupo llamado
taxanos.
• el cáncer se ha extendido a áreas próximas a la mama o a otras partes del cuerpo (metastatizado).
• el cáncer no se ha extendido a otras partes del cuerpo y el tratamiento se va a administrar
después de la cirugía (el tratamiento después de la cirugía se llama terapia adyuvante).
2. Qué necesita saber antes de que le administren Kadcyla
No deben administrarle Kadcyla

• si es alérgico a trastuzumab emtansina o a alguno de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6).
Si cumple la condición anterior le aplica, no deben administrarle Kadcyla. Si no está seguro, consulte
con su médico o enfermero antes de que le administren Kadcyla.
43
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o enfermero antes de que le administren Kadcyla si:
• ha manifestado alguna vez una reacción grave relacionada con la perfusión durante el
tratamiento con trastuzumab caracterizada por síntomas como rubefacción, escalofríos, fiebre,
falta de respiración, dificultad para respirar, latido cardiaco rápido o disminución de la presión
arterial.
• está recibiendo tratamiento con medicamentos que fluidifican la sangre (por ejemplo, warfarina,
heparina).
• tiene cualquier antecedente de problemas hepáticos. Su médico le realizará análisis de sangre
para comprobar su función hepática antes de iniciar el tratamiento y con regularidad durante el
tratamiento.
Si le aplica alguna de las condiciones anteriores (o no está seguro), consulte a su médico o

farmacéutico antes de que le administren Kadcyla.
Vigilancia de efectos adversos

Kadcyla puede empeorar algunos trastornos ya presentes o producir efectos adversos. Ver la sección 4
para conocer con más detalle los efectos adversos que hay que vigilar.
Informe inmediatamente a su médico o enfermero si advierte alguno de los efectos adversos

graves siguientes mientras está recibiendo Kadcyla:
• Problemas respiratorios: Kadcyla puede causar problemas respiratorios graves, como falta de
respiración (en reposo o al realizar cualquier tipo de actividad) y tos. Estos signos pueden indicar
que hay una inflamación del pulmón, que podría ser grave e incluso mortal. Si desarrolla una
enfermedad pulmonar, su médico puede interrumpir el tratamiento con este medicamento.
• Problemas hepáticos: Kadcyla puede causar inflamación o daño a las células del hígado que
puede hacer que su hígado deje de funcionar normalmente. Cuando las células del hígado están
inflamadas o dañadas pueden liberar a la sangre una cantidad de sustancias específicas (enzimas
hepáticas) superior a lo normal, que hace que las enzimas hepáticas estén elevadas en los análisis
de sangre. En la mayoría de los casos no tendrá ningún síntoma. Uno de los síntomas podría ser la
coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia). Su médico le realizará análisis de sangre
para comprobar su función hepática antes de iniciar el tratamiento y con regularidad durante el
tratamiento.
Otra anomalía rara que puede afectar al hígado es un trastorno conocido como hiperplasia nodular
regenerativa (HNR). Esta anomalía provoca que la estructura del hígado cambie y puede alterar la
función del hígado. Los pacientes que presentan esta anomalía desarrollan múltiples nódulos en el
hígado que pueden alterar la función hepática. Con el tiempo, pueden aparecer síntomas como
sensación de plenitud o hinchazón del abdomen debido a la acumulación de líquidos o sangrado
por la formación de vasos sanguíneos anormales en el esófago o el recto.
• Problemas cardiacos: Kadcyla puede debilitar el músculo cardíaco. Cuando el músculo cardiaco
está debilitado, pueden aparecer síntomas como falta de respiración en reposo o al dormir, dolor
de pecho, hinchazón de piernas o brazos o sensación de latidos rápidos o irregulares. Su médico
comprobará su función cardíaca antes de iniciar el tratamiento y con regularidad durante el
tratamiento. Si nota cualquiera de los síntomas arriba descritos debe informar a su médico
inmediatamente.
• Reacciones relacionadas con la perfusión o reacciones alérgicas: Kadcyla puede causar

rubefacción, escalofríos, fiebre, dificultad para respirar, disminución de la presión arterial, latido
cardiaco rápido, hinchazón repentina de la cara o la lengua o problemas para tragar, durante o
después de la perfusión el primer día de tratamiento. Su médico o enfermero comprobará si
manifiesta cualquiera de estos efectos adversos. Si desarrolla una reacción, le disminuirán la
velocidad de perfusión o se la interrumpirán y puede que le den tratamiento para contrarrestar los
efectos adversos. La perfusión puede continuar después de que los síntomas mejoren.
44
• Hemorragias: Kadcyla puede causar una disminución del número de plaquetas en la sangre. Las
plaquetas participan en la coagulación de la sangre, por lo que se podrían producir cardenales o
hemorragias espontáneas (como sangrado de nariz o encías). Su médico le realizará análisis de
sangre con regularidad para comprobar si el número de plaquetas es bajo. Si nota cualquier
cardenal o hemorragia espontánea debe informar a su médico inmediatamente.
• Problemas neurológicos: Kadcyla puede causar daño a los nervios. Los síntomas que podría
experimentar son hormigueo, dolor, entumecimiento, picor, sensación de cosquilleo, agujetas en
las manos y los pies. Su médico le controlará para detectar signos y síntomas de problemas
neurológicos.
Informe inmediatamente a su médico o enfermero si manifiesta alguno de los efectos adversos

mencionados anteriormente.
Niños y adolescentes
No se recomienda Kadcyla a pacientes menores de 18 años de edad porque no se dispone de
información sobre su eficacia en este grupo de edad.
Otros medicamentos y Kadcyla

Informe a su médico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar
cualquier otro medicamento.
En particular, consulte a su médico o farmacéutico si está tomando lo siguiente:

• medicamentos que fluidifican la sangre como warfarina o disminuyen la capacidad de formar
coágulos de sangre como la aspirina
• medicamentos para el tratamiento de los hongos, como ketoconazol, itraconazol o voriconazol
• antibióticos para las infecciones, como claritromicina o telitromicina
• medicamentos contra el VIH, como atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir.
• medicamento para la depresión denominado nefazodona
Si cumple alguna de las condiciones anteriores (o no está seguro), consulte a su médico o farmacéutico
antes de que le administren Kadcyla.
Embarazo
Kadcyla no está recomendado si está embarazada, porque este medicamento puede dañar al feto.
• Antes de comenzar el tratamiento con Kadcyla, informe a su médico si está embarazada, cree que
podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada.
• Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar que se quede embarazada durante el
tratamiento con Kadcyla. Consulte a su médico para que le recomiende el método anticonceptivo
que sea mejor para usted.
• Debe continuar con el método anticonceptivo durante al menos 7 meses después de su última dosis
de Kadcyla. Consulte a su médico antes de dejar su método anticonceptivo.
• Los pacientes hombres o sus parejas femeninas deben utilizar también un método anticonceptivo
eficaz.
• Informe inmediatamente a su médico si se queda embarazada durante el tratamiento con Kadcyla.
Lactancia
No debe dar el pecho durante el tratamiento con Kadcyla y hasta 7 meses después de que reciba la
última perfusión de Kadcyla. Se desconoce si los componentes de Kadcyla pasan a la leche materna.
Consúltelo con su médico.
Conducción y uso de máquinas

No se espera que Kadcyla afecte a su capacidad para conducir, ir en bicicleta o usar herramientas o
máquinas. Si manifiesta rubefacción, escalofríos, fiebre, dificultad para respirar, disminución de la
presión arterial o latido cardiaco rápido (reacciones relacionadas con la perfusión), visión borrosa,
45
cansancio, dolor de cabeza o mareo, no debe conducir, ir en bicicleta o usar herramientas y máquinas
hasta que desaparezcan estos síntomas.
Información importante sobre alguno de los componentes de Kadcyla

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es esencialmente
“exento de sodio”.
3. Cómo se le administra Kadcyla
Un médico o enfermero le administrará Kadcyla en un hospital o clínica.

• Se administra mediante goteo en una vena (perfusión intravenosa).
• Recibirá una perfusión cada 3 semanas.
Qué cantidad de medicamento se le administrará

• Se le administrarán 3,6 mg de Kadcyla por kilo de peso corporal. Su médico calculará la dosis
correcta para usted.
• La primera perfusión se administrará durante 90 minutos. Su médico o enfermero le observará
durante la perfusión y al menos hasta 90 minutos después de terminarla, para comprobar si se
producen efectos adversos.
• Si la primera perfusión es bien tolerada, la siguiente perfusión se puede administrar durante
30 minutos. Será observado por un médico o enfermero durante la perfusión y al menos
30 minutos después de terminarla, para comprobar si se producen efectos adversos.
• El número de perfusiones que le administren dependerá de cómo responda al tratamiento y qué
indicación se esté tratando.
• Si manifiesta efectos adversos, su médico puede decidir seguir administrándole el tratamiento,
aunque puede utilizar una dosis más baja o retrasar o interrumpir el tratamiento.
Si olvidó usar Kadcyla

Si olvida o no acude a su cita para recibir Kadcyla, pida otra cita lo antes posible. No espere hasta la
siguiente cita planificada.
Si interrumpe el tratamiento con Kadcyla

No deje de usar este medicamento sin consultarlo antes con su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o enfermero.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Informe inmediatamente a su médico o enfermero si advierte alguno de los efectos adversos graves
siguientes:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
• Kadcyla puede causar inflamación o daño a las células del hígado, que hace que las enzimas
hepáticas estén elevadas en los análisis de sangre. Sin embargo, en la mayoría de los casos
observados durante el tratamiento con Kadcyla, estas elevaciones son leves y temporales, no
producen síntomas y no afectan a la función hepática.
• Cardenales y hemorragias espontáneas (como sangrado de nariz).
• Hormigueo, dolor, entumecimiento, picor, sensación de cosquilleo, agujetas en las manos y los
pies. Estos síntomas pueden indicar daño a los nervios.
46
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
• Rubefacción, escalofríos, fiebre, dificultad para respirar, disminución de la presión arterial o latido
cardiaco rápido, durante o hasta 24 horas después de la administración de la perfusión. Estas son
reacciones denominadas reacciones relacionadas con la perfusión.
• Pueden aparecer problemas de corazón. La mayoría de los pacientes no tendrán síntomas de
problemas de corazón. Si ocurren síntomas se puede observar tos, falta de respiración en reposo o
al dormir en posición horizontal, dolor de pecho e hinchazón de tobillos o brazos, sensación de
latido cardiaco rápido o irregular.
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
• Inflamación de sus pulmones que puede producir problemas para respirar, como falta de
respiración (en reposo o al realizar cualquier tipo de actividad), tos o ataques de tos seca, que son
signos de inflamación del tejido pulmonar.
• Coloración amarilla de la piel y los ojos (ictericia), que podría ser un signo de daño hepático grave.
• Pueden ocurrir reacciones alérgicas y la mayoría de los pacientes tendrán síntomas leves como
picor o tirantez en el pecho. En los casos más graves, pueden ocurrir inflamación de la cara o
lengua, problemas para tragar o dificultad para respirar.
Informe inmediatamente a su médico o enfermero si advierte cualquiera de los efectos adversos graves
anteriores.
Otros efectos adversos
Muy frecuentes:
• disminución del número de glóbulos rojos (mostrada en un análisis de sangre)
• náuseas (vómitos)
• diarrea
• boca seca
• infección del tracto urinario
• estreñimiento
• dolor de estómago
• tos
• dificultad para respirar
• inflamación de la boca
• dificultad para dormir
• dolor muscular o articular
• fiebre
• dolor de cabeza
• cansancio
• debilidad
Frecuentes:
• escalofríos o síntomas similares a la gripe
• disminución de las concentraciones de potasio (mostrada en un análisis de sangre)
• erupción cutánea
• disminución del número de glóbulos blancos (mostrada en un análisis de sangre)
• ojo seco, ojos llorosos o visión borrosa
• ojo rojo o infección ocular
• indigestión
• inflamación de las piernas y/o brazos
• sangrado de encías
• aumento de la presión arterial
• sensación de mareo
• alteraciones del gusto
• picor
47
• dificultad para recordar
• pérdida de pelo
• reacción en la piel de las manos y los pies (síndrome de eritrodisestesia palmoplantar)
• alteración de las uñas
Poco frecuentes:
• Otra anomalía que puede provocar Kadcyla es un trastorno conocido como hiperplasia nodular
regenerativa del hígado. Esta anomalía provoca cambios en la estructura del hígado. Los
pacientes que presentan esta anomalía desarrollan múltiples nódulos en el hígado que pueden
alterar la función hepática. Con el tiempo, pueden aparecer síntomas como sensación de
plenitud o hinchazón del abdomen debido a la acumulación de líquidos o sangrado por la
formación de vasos sanguíneos anormales en el esófago o el recto.
• Durante la perfusión de Kadcyla podría producirse la pérdida del líquido perfundido en los
tejidos circundantes y causar dolor a la palpación o irritación de la piel o inflamación en la zona
de administración de la perfusión.
Si sufre alguno de los efectos adversos anteriores después de que se haya interrumpido el tratamiento
con Kadcyla, debe consultar a su médico o enfermero e informarle de que ha sido tratado con Kadcyla.
Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata
de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.
5. Conservación de Kadcyla
Kadcyla será conservado por los profesionales sanitarios en el hospital o la clínica.
• Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

• No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el
vial después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
• Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
• Una vez preparada la solución para perfusión, Kadcyla es estable durante un máximo de 24
horas a temperatura entre 2ºC y 8ºC y debe ser eliminado pasado este tiempo.
• Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico
cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma,
ayudará a proteger el medio ambiente.
6. Contenido del envase e información adicional
Composición de Kadcyla
• El principio activo es trastuzumab emtansina.
• Kadcyla 100mg: Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg
de trastuzumab emtansina. Tras la reconstitución, un vial de 5 ml de solución contiene 20 mg/ml
de trastuzumab emtansina.
• Kadcyla 160 mg: Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 160 mg
de trastuzumab emtansina. Tras la reconstitución, un vial de 8 ml de solución contiene 20 mg/ml
de trastuzumab emtansina.
• Los demás componentes son ácido succínico, hidróxido de sodio (ver en sección 2 “Información
importante sobre alguno de los componentes de Kadcyla”), sacarosa y polisorbato 20.
48
Aspecto del producto y contenido del envase
• Kadcyla es un polvo liofilizado para concentrado para solución para perfusión de color blanco a
blanquecino que se suministra en viales de vidrio.
• Kadcyla está disponible en envases de 1 vial.
Titular de la autorización de comercialización

Alemania
Responsable de la fabricación
Roche Pharma AG
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:
België/Belgique/Belgien Lietuva
N.V. Roche S.A. UAB “Roche Lietuva”
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Tel: +370 5 2546799
България Luxembourg/Luxemburg
Рош България ЕООД (Voir/siehe Belgique/Belgien)
Тел: +359 2 818 44 44
Česká republika Magyarország

Roche s. r. o. Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +36 - 23 446 800
Danmark Malta
Roche a/s (See Ireland)
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Nederland
Roche Pharma AG Roche Nederland B.V.
Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti Norge
Roche Eesti OÜ Roche Norge AS
Tel: + 372 - 6 177 380 Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα Österreich
Roche (Hellas) A.E. Roche Austria GmbH
Τηλ: +30 210 61 66 100 Tel: +43 (0) 1 27739
España Polska
Roche Farma S.A. Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +48 - 22 345 18 88
France Portugal
Roche Roche Farmacêutica Química, Lda
Tél: +33 (0)1 47 61 40 00 Tel: +351 - 21 425 70 00
49
Hrvatska România
Roche d.o.o Roche România S.R.L.
Tel: +385 1 4722 333 Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Slovenská republika

Roche a/s Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia Suomi/Finland
Roche S.p.A. Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Sverige
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Roche AB
Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija United Kingdom

Roche Latvija SIA Roche Products Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831 Tel: +44 (0) 1707 366000
Fecha de la última revisión de este prospecto
Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
50
Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales sanitarios:
Kadcyla debe ser reconstituido y diluido por un profesional sanitario y administrarse en perfusión
intravenosa. No se debe administrar en pulso o bolo intravenoso.
Mantenga siempre este medicamento en su envase original cerrado, a una temperatura de 2ºC - 8ºC en
nevera. El vial de Kadcyla reconstituido con agua para preparaciones inyectables (no suministrada) es
estable durante 24 horas a 2ºC - 8ºC tras la reconstitución y no se debe congelar.
Se deben utilizar métodos asépticos adecuados. Se deben emplear procedimientos apropiados para la
preparación de medicamentos quimioterápicos.
La solución reconstituida de Kadcyla se debe diluir en bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo

(PVC) o de poliolefina sin látex ni PVC.
Se debe utilizar un filtro en línea de poliétersulfona (PES) de 0,20 ó 0,22 μm cuando el concentrado
para perfusión se diluya en solución de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para perfusión.
Instrucciones para la reconstitución

• Kadcyla 100 mg: con una jeringa estéril, inyectar lentamente 5 ml de agua estéril para
preparaciones inyectables en el vial de 100 mg de trastuzumab emtansina.
• Kadcyla 160 mg: con una jeringa estéril, inyectar lentamente 8 ml de agua estéril para
preparaciones inyectables en el vial de 160 mg de trastuzumab emtansina.
• Girar el vial con suavidad hasta que el concentrado esté completamente disuelto. No agitar.
La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas y

cambios de color, antes de que sea administrada. La solución reconstituida debe estar libre de
partículas visibles y debe ser de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a marrón pálido.
No debe utilizarse si contiene partículas visibles o si está turbia o ha cambiado de color.
Se deben eliminar todos los restos que no hayan sido utilizados. La solución reconstituida no contiene
conservantes y es para un solo uso.
Instrucciones para la dilución

Determinar el volumen de solución requerido basándose en una dosis de trastuzumab emtansina de
3,6 mg/kg de peso corporal:
Volumen (ml) = Dosis total a administrar = (peso corporal (kg) x dosis (mg/kg))
20 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida)
Extraer del vial la cantidad apropiada de solución y añadir a una bolsa para perfusión de 250 ml que
contenga solución de 4,5 mg/ml (0,45 %) o 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para perfusión. No se
deben utilizar soluciones de glucosa (5%). Cuando la dilución se realice en solución de 4,5 mg/ml
(0,45 %) de cloruro de sodio para perfusión, no se requiere utilizar un filtro en línea de poliétersulfona
(PES) de 0,20 ó 0,22 μm. Sin embargo, es necesario el uso de un filtro en línea de poliétersulfona
(PES) de 0,20 ó 0,22 μm cuando se utilice la solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio para
perfusión. Una vez preparada la perfusión, se debe administrar inmediatamente. No congelar ni agitar
la perfusión durante el almacenamiento. Si la dilución se ha realizado en condiciones asépticas, se
puede conservar un máximo de 24 horas a temperatura entre 2ºC y 8ºC.
51

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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Kadcyla 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Kadcyla 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Kadcyla 160 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene trastuzumab, un anticuerpo

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de Mama Precoz (CMP)

Cáncer de Mama Metastásico (CMM)

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de trastuzumab emtansina recomendada es de 3,6 mg/kg de peso corporal, administrada en

Si se observan síntomas relacionados con la perfusión, se debe reducir la velocidad de perfusión o se

Duración del tratamiento

Cáncer de Mama Precoz (CMP)

Cáncer de Mama Metastásico (CMM)

Si se reduce la dosis de trastuzumab emtansina, no se debe aumentar la dosis posteriormente.

Esquema de reducción de la dosis Dosis a administrar

Tabla 2 Guía para Modificación de Dosis

Modificaciones de Dosis en Pacientes con CMP

Grado 4 en cualquier No administrar trastuzumab emtansina hasta que el

TBILI Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.

No administrar trastuzumab emtansina hasta que el

Aumento de Grado 2 Tratar al mismo nivel de dosis.

Grado 3 No administrar trastuzumab emtansina hasta que la

FEVI 40% a ≤ 45% y No administrar trastuzumab emtansina.

FEVI 40% a ≤ 45% y Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina.

Retrasos u omisiones de dosis

Pacientes de edad avanzada

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastuzumab emtansina no se ha estudiado en pacientes con concentraciones de transaminasas

Disfunción ventricular izquierda

Se deben realizar pruebas convencionales (ecocardiograma o ventriculografía nuclear [MUGA]) para

Se recomienda interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina si se

Reacciones relacionadas con la perfusión

Contenido de sodio en los excipientes

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacciones.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda utilizar trastuzumab emtansina durante el embarazo y se debe informar a las

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de trastuzumab emtansina se ha evaluado en 2.611 pacientes con cáncer de mama en

Tabla de reacciones adversas

Trastornos del sistema Neuropatía Mareo, Disgeusia,

Trastornos respiratorios, Epistaxis, Tos, Neumonitis (EPI)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Transaminasas elevadas (AST/ALT)

Disfunción ventricular izquierda

Reacciones asociadas a la perfusión

Tabla 4 Anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina en

Trastuzumab emtansina (N= 490)