NEOPLASIAS: “Molecular”

(Robbins)

EPIDEMIOLOGÍA DEL CA

INCIDENCIA: Los tumores más frecuentes en los hombres son el de próstata, pulmón y
colorrectales. En la mujer los más frecuentes son los de mama, pulmón, colon y recto. Los CA
de pulmón, mama, próstata, colon y recto constituyen más del 50% de los diagnósticos y
muertes por CA. Es notable el aumento de carcinoma de pulmón en ambos sexos (por el
tabaco). El CA de mama en las mujeres tiene una mayor incidencia pero debido a las
diferencias de curación con el CA de pulmón, este último es la principal causa de muerte. La
disminución de la muerte por CA de cuello de útero se atribuye a un mejor diagnostico (PAP) y
mayor n° de curaciones. La disminución de los CA de estomago se atribuye a la disminución de
carcinógenos con la dieta o cambios de hábitos dietéticos. Las muertes por CA hepático han
aumentado en los últimos años (hepatitis B). Pueden definirse algunos grupos de riesgo de
ciertos CA entre ciertas razas. En los últimos años se vio una sustancial disminución de la
mortalidad por CA en la última década de los afroamericanos entre otros ej.

FACTORES GEOGRÁFICOS Y AMBIENTALES: La tasa de mortalidad por CA de estomago es mucho mayor

en Asia (Japón, Corea) que en América (EEUU, Argentina), en cambio la tasa de mortalidad por
CA de pulmón es mucho mayor en EEUU q en Japón y en Bélgica es mayor q en EEUU. La
mayoría de las diferencias geográficas son consecuencia de las influencias ambientales y
culturales más q una predisposición genética. Factores q se hallan en el ambiente, en el lugar
de trabajo, en los alimentos, en los hábitos personales. En Japón beben las bebidas muy
calientes, los yanquis fuman mucho más que los japoneses. Muchos fármacos y los rayos UV
tienen capacidad carcinogénica y estos pueden encontrarse en el estilo de vida y en la
exposición personal (los tenistas y guardavidas tienen más melanoma que el resto de la
población). El alcohol incrementa el riesgo de CA orofaringeo, laringe y esófago, y la cirrosis
puede producir hepatocarcinoma. El tabaquismo: CA de boca, faringe, laringe, esófago,
páncreas, vejiga y CA de pulmón. El riesgo de CA de cuello está ligado a la edad de la primera
relación sexual y al n° de parejas sexuales.

EDAD: la mayoría de los tumores ocurren en los últimos años de vida (> o = a 55 años). Es la
principal causa de muerte en mujeres de 40 a 79 años y en hombres de 60 a 79 años. Cada
grupo tiene cierta predilección a ciertos tumores. La leucemia aguda, linfomas y las neoplasias
del SNC son las más frecuentes dentro de los menores de 15 años. Las neoplasias comunes de
la lactancia e infancia son el neuroblastoma, tumor d Wilms, retinoblastoma, leucemias agudas
y rabdomiosarcoma. Adolescentes: linfoma de Hodgkin y osteosarcoma primario.

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CA: para un gran número de CA además de influencias ambientales

también existe predisposición hereditaria. Por ej el CA de pulmón se relaciona claramente con
el tabaquismo pero se ha visto q existe una incidencia del mismo mayor en parientes no
fumadores de los pacientes con CA de pulmón. Menos del 10% de los pacientes con CA ha
heredado mutaciones q predisponen al mismo y la frecuencia es incluso menor para ciertos
tipos de tumores. Existen genes q se asocian con la causa de ciertos tumores (gen RB y el
retinoblastoma, entre otros).

a) Síndromes cancerosos heredados de forma autonómica dominante: habitualmente

la mutación heredada es una mutación puntual q ocurre en un solo alelo de un gen
supresor tumoral. El defecto en el 2° alelo ocurre en las células somáticas generalmente
como consecuencia de una eliminación o una recombinación cromosómica. Por ejemplo el
retinoblastoma: los portadores de una mutación en el gen de supresión tumoral RB tienen
un riesgo mucho mayor de desarrollar el tumor, habitualmente bilateral. La poliposis
adenomatosa familiar es otro ejemplo. Los individuos q heredan la mutación del gen
supresor tumoral de la poliposis adenomatosa del colon (APC) tienen al nacimiento o poco
después numerosos adenomas polipoideos del colon y prácticamente todos desarrollan CA
de colon. Características de estos síndromes:
• Los tumores afectan zonas y tejidos específicos aunque pueden afectar a más de una
zona.
• Los tumores de este grupo con frecuencia se asocian con un marcador fenotípico
específico. Por ej puede haber múltiples tumores benignos en el tej afectado como
 ocurre en la poliposis familiar del colon. A veces existen anormalidades q no se
transforman (por ej las mancha de café con leche de la neurofibromatosis tipo 1).
• Como en todas las afectaciones autosómicas dominantes, ocurren con una penetrancia
y expresividad variables.

b) Síndromes de reparación de ADN defectuoso: un grupo de procesos que

predisponen al CA se caracterizan por defectos en la reparación del ADN con la resultante
inestabilidad del mismo. Por lo general estos trastornos tienen un patrón de herencia
autosómico recesivo. Algunos ejemplos son:
• Xeroderma pigmentosum
• Ataxia telangiectasia
• Síndrome de Bloom
Todas son enfermedades raras caracterizadas por inestabilidad genética.

c) CA Familiares: además de los síndromes heredados de susceptibilidad al CA, este

puede darse en ciertas familias sin un patrón de transmisión definido. Los rasgos q
caracterizan los CA familiares incluyen la edad precoz de comienzo, los tumores q surgen
en dos o más parientes próximos del caso problema y a veces tumores múltiples y
bilaterales. Estos CA no se asocian con marcadores fenotípicos específicos y su patrón de
transmisión no es claro. En general los hermanos tienen un riesgo de entre 2 a 3 veces
mayor q los individuos no relacionados. Es probable q la susceptibilidad familiar dependa
de muchos alelos de penetrancia baja contribuyendo cada uno solamente a un pequeño
aumento en el riesgo del desarrollo del tumor. Se ha visto q en el 10-20% de las pacientes
con CA de mama u ovario tienen un pariente de primer o segundo grado con uno de estos
tumores, viéndose mutaciones en genes definidos q incrementan la incidencia pero
además son necesarios cambios en otros genes, alelos de susceptibilidad de penetrancia
baja.

d) Interacciones entre factores genéticos y no genéticos: las neoplasias malignas

pueden ser de origen ambiental pero la falta de historia familiar no descarta un
componente hereditario y estos factores adquiridos como los hereditarios interactúan. Y
además dentro del componente genético se debe destacar la interacción de múltiples
genes constituyentes de la predisposición. Incluso en tumores con un componente
genético bien definido el riesgo de desarrollar el tumor puede estar influido por factores no
genéticos.

TRANSTORNOS PREDISPONENTES NO HEREDITARIOS: la replicación celular está implicada en la

transformación neoplásica, entonces las proliferaciones regenerativas, hiperplásicas y
displásicas son un suelo fértil para el origen de un CA (ciertas formas de hiperplasia de
endometrio con CA de endometrio, la displasia de cuello uterino y CA del cuello, etc.). La
metaplasia y displasia de la mucosa bronquial en fumadores es un antecedente de
carcinoma broncogénico. La mayoría de los carcinomas hepatocelulares se originan de cirrosis.
La metaplasia del esófago de Barret en las personas con reflujo gastroesofágico y el CA de
esófago…
a) Inflamación crónica y CA: existe cierta relación entre enfermedades inflamatorias
crónicas (cirrosis) y ciertos CA. La inflamación crónica pueden dar lugar a la producción de
citoquinas q estimulan el crecimiento de células transformadas. En algunos casos la
inflamación cronica puede aumentar el nº de células madre q sufren los efectos de los
mutágenos. La inflamación cronica además puede favorecer la inestabilidad genómica
mediante la producción de ciertas formas reactivas del O2, favoreciendo la transformación
neoplásica.
b) Procesos precancerosos: algunos trastornos no-CA como la gastritis crónica atrófica
de la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crónica y la
leucoplasia vellosa de la cavidad oral, la vulva y el pene, tienen una asociación tan bien
definida con el CA q se han denominado procesos precancerosos (OJO, en la mayoría de
estas lesiones no surgen neoplasias malignas pero tienen un mayor riesgo). Ciertas
neoplasias benignas también son procesos precancerosos por (el adenoma velloso del
colon). Si bien la mayoría de las neoplasias benignas no se malignizan, existen algunos
casos en q sí lo hacen (leiomiosarcoma q comienza como leiomioma). Cada una de las
neoplasias benignas se asocian con algún tipo de riesgo q van desde prácticamente nulo
hasta frecuente.
BASES MOLECULARES DEL CA

Los principios fundamentales a saber son:

1. El daño genético no letal es el núcleo de la carcinogénesis: tal mutación puede
adquirirse por factores ambientales (químicos, radiación, virus) o pueden heredarse. OJO,
no todas las mutaciones son inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontáneas.
2. Un tumor está formado por la expansión clonal de una única célula precursora q
ha sufrido daño genético (los tumores son monoclonales). Es fácil establecer la
clonalidad analizando la expresión de un determinado alelo en toda la población de
células.
3. Cuatro clases de genes reguladores normales (los protooncogenes, los genes
supresores de crecimiento tumoral, los genes q regulan la apoptosis, y los genes
implicados en la reparación del ADN) son las dianas principales de daño genético.
4. Los genes de reparación del ADN afectan a la proliferación o supervivencia celular
indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el daño no letal en
otros genes incluyendo los protooncogenes, los genes supresores de tumores y los genes q
regulan la apoptosis.
5. La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genotípico. Un
CA tiene varios atributos fenotípicos tales como crecimiento excesivo, la capacidad de
invasión local, y la capacidad de producir metástasis. Estas características se adquieren de
manera escalonada, fenómeno llamado progresión tumoral. La progresión es el resultado
de la acumulación de lesiones genéticas, algo que no se ve en los tumores benignos.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA: a lo largo de la historia se fueron

identificando genes relacionados con ciertos CA y cada uno de ellos tiene una función
específica, cuya desregulación contribuye al origen y progresión de una neoplasia.
Consideremos a los genes relacionados con el CA en el contexto de 7 cambios fundamentales
en la fisiología celular q juntos determinan el fenotipo neoplásico:
 Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los CA tienen la capacidad de
proliferar sin estímulo externo, “crecen por ellos mismos”, “nadie los regula”.
 Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: los CA pueden no
responder a las moléculas inhibidoras de la proliferación de (como el TGF beta y a los
inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina).
 Evasión de la apoptosis: como consecuencia de la inactivación del p53 u otro cambio.
 Defectos en la reparación del ADN: los tumores pueden dejar de reparar el daño en
el ADN producido por carcinógenos.
 Potencial replicativo ilimitado: asociado con el mantenimiento y longitud del
telómero.
 Angiogénesis mantenida: los tumores no son capaces de crecer sin un buen aporte
vascular, q es inducido por ellos mismos por varios factores (el más importante el VEGF).
 Capacidad de invadir y metastatizar.
En todos los CA se ven mutaciones en los genes q regulan estos rasgos celulares, pero las vías
genéticas q se usan son diversas.

EL CICLO CELULAR NORMAL: las células en reposo están en el estadio G0 del ciclo celular (CC) y
necesitan entrar en el estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicación. La progresión ordenada a
través de las diversas fases del CC está compuesta por las ciclinas y las cinasas
dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores. Las CDK (enzimas que fosforilan)
dirigen el CC por la fosforilación de proteínas críticas q se requieren para la progresión de las
células a la fase siguiente del ciclo. Estas proteínas se hallan en todo momento del CC pero
inactivas y sólo se activan por fosforilación por parte de las ciclinas q únicamente se
sintetizan durante fases específicas del CC. Después de activar a las CDK, los niveles de
ciclinas disminuyen. Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el CC.
• Ciclina D y fosforilacion RB: la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de
detectarse en la fase S. Se une y activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 y
fosforilan a la proteína de susceptibilidad al retinoblastoma (RB) lo q es un
interruptor molecular ON-OFF para el CC. RB no-fosforilado impide q las células se
repliquen uniéndose al factor de transcripción 2 (E2F) porq la fosforilación libera a este
factor para q progrese la replicación. Cuando las células en G0 se estimulan por factores
de crecimiento incrementan las ciclinas D y E dando lugar a la formación de los complejos
ciclina D-CDK4 y E-CDK2 en el punto de restricción G1/S produciendo la fosforilacion de
 RB. Rb hiperfosforilada se disocia del complejo con el E2F, lo q es esencial para la
progresión de la fase S. Durante la fase M se regenera la forma hipofosforilada de RB.
• Progresión del CC más allá del punto de restricción G1/S: la progresión ulterior
hasta la fase S y la iniciación de la replicación del ADN implica la formación de un complejo
activo entre la ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la trascripción de la ciclina E y
de polimerasas para la replicación del ADN. El siguiente punto de decisión en el ciclo es la
transición entre G2/M q se inicia por la transcripción de una ciclina A mediada por el E2F q
forma el complejo ciclina A-CDK2 q regula los acontecimientos de la profase mitótica. El
principal mediador q impulsa a la célula más allá de la profase mitótica es el complejo
ciclina B-CDK1, q se activa por una fosfatasa (enzima que desfosforila). La activación de
este complejo produce la rotura de la cubierta nuclear e inicia la mitosis. Los complejos de
la ciclina A y B regulan ciertos acontecimientos de la transición de G2/M como
condensación de la cromatina, separación de centrómeros, etc. La salida de la mitosis
requiere de la inactivación del complejo ciclina B-CDK1. Las células recién divididas
pueden reiniciar G1 y volver a dividirse o regresar a G0.
• Inhibidores del ciclo cel: la actividad de los complejos ciclina-CDK está
estrechamente regulada por los inhibidores llamados inhibidores de CDK. Existen dos
clases principales: las familias Cip/Kip (contiene a p21, p27 y p57) y las INK4/ARF.
Estos inhibidores funcionan como supresores tumorales y suelen estar alterados en los
tumores. La activación de p21 está regulada por p53, un gen supresor de tumores q
está mutado en muchos CA humanos. El papel principal de p53 es de vigilancia activando
puestos de control q retrasan o paran el CC o produce la apoptosis de la célula dañada.
• Puntos de control del CC: .existen dos principalmente:
 Transición G1/S: La fase S es el punto sin retorno en el CC y antes de q la misma se
comprometa irreversiblemente a dividirse existe este punto q verifica el daño a nivel del
ADN. Si hay daño en el mismo se detiene el ciclo y se pone en marcha toda la
maquinaria cel para repararlo. Si el daño es irreversible se activan vías apoptóticas.
 Transición G2/M: este punto vigila q la replicación del ADN se c6omplete y controla si
la célula puede iniciar mitosis y q las cromátides hermanas se dividan este punto de
control es importante para las células expuestas a la radiación ya q las q han sufrido
daño por esto detienen el ciclo en G2.
Para funcionar adecuadamente, los puntos de control requieren de sensores del daño del ADN,
transductores de señal y moléculas efectoras. En el primer punto, es la p53 q induce al
inhibidor del CC p21. El defecto en los componentes en el punto de control del CC es una causa
importante de inestabilidad genética en las células cancerosas.

AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO: ONCOGENES

Los genes q facilitan el crecimiento celular autónomo en los CA se llaman oncogenes y sus
contrapartidas son los protooncogenes, q son reguladores normales de la proliferación y
diferenciación celular. Los oncogenes en cambio favorecen el crecimiento celular sin señales
mitógenas en el medio. Sus productos son las oncoproteínas y están desprovistas de los
elementos reguladores normales. Su producción en los CA se hace constitutiva, o sea, sin
necesidad de factores de crecimiento ni ningún estimulo externo. En condiciones normales, la
proliferación celular se resuelve en los siguientes pasos:
• La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.
• Activación transitoria y limitada del receptor, quien activa a proteínas transductoras.
• Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo via 2°
mensajeros o mediante moléculas de transducción de señales.
• Inducción y activación de reguladores nucleares q inician la transcripción del ADN.
• Entrada y progresión de la célula en el CC dando lugar finalmente a la mitosis.

1. Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas: inicialmente fueron descubiertos en

su forma oncogénica dentro del genoma de los retrovirus de transformación aguda. Estos
retrovirus producen la inducción rápida de tumores en animales. Sin embargo, en la
mayoría de los casos, los CA humanos no son causados por la infección por retrovirus. La
conclusión de diversos experimentos en ratones demostró q estos tumores contenían
oncogenes. Una de las primeras secuencias oncogénicas detectadas en humanos fue una
forma mutada del protooncogen RAS. En los últimos años se han identificado muchos
protooncogenes (la mayoría no tienen una contrapartida vírica). Los protooncogenes
tienen diversas funciones, participando en el crecimiento celular y proliferación. Las
 proteínas codificadas por ellos pueden funcionar como ligandos y receptores de factores
de crecimiento, como transductores de señal, como factores de transcripción y otros
componentes del CC. Las oncoproteínas codificadas por los oncogenes realizan
funciones similares a las normales pero dado q se expresan constitutivamente dotan a la
célula de autosuficiencia en el crecimiento. Para resumir: los protooncogenes pueden
convertirse en oncogenes celulares (c-oncs) q están implicados en el desarrollo del tumor.
2. Factores de crecimiento: muchos CA desarrollan autosuficiencia en el crecimiento
adquiriendo la capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento (GF) a los q
responde. El protooncogen SIS q codifica para la cadena beta del GF derivado de
plaquetas (PDGF) se produce en exceso en varios CA. Además suelen expresar una mayor
cantidad de receptores para el GF. De todas formas el gen q codifica para los GF no es el
mutado usualmente sino q mas habitualmente los productos del oncogen RAS producen
una hiperexpresión de los genes de GFs, forzando así a la secreción de una gran cantidad
de los mismos (por ej TGF beta). Otro ejemplo aparte del SIS es el GF hepatocitario y su
receptor c-MET q están sobreexpresados en CA foliculares de tiroides y existen
muchísimos ej de la participación de estos genes.
3. Receptores del factores de crecimiento (RGF): se han encontrado varios
oncogenes q codifican para RGF. Los RGF son generalmente del tipo tirosina-quinasa q
se activan transitoriamente tras la estimulación del receptor, produciéndose su
dimerización y fosforilación de la tirosina y luego de varios sustratos dentro de la cascada.
Las versiones oncogénicas de estos RGF se asocian con la dimerización constitutiva y la
activación sin unirse al GF, por lo q suministran señales mitogénicas continuas a las
células. Los RGF en los tumores humanos se activan por diferentes vías q incluyen
mutaciones, reordenamientos del gen y sobreexpresión. Ejemplo: el protooncogen RET
codifica para un RGF para el GF neurotrófico derivado de células gliales, y favorece la
supervivencia celular durante el desarrollo neural. Éste se expresa normalmente en las
células neuroendócrinas (células C parafoliculares de la tiroides, médula suprarrenal, etc.)
y las mutaciones puntuales heredadas de este protooncogen se asocian con el carcinoma
medular de la tiroides familiar. OJO, bastante más común q la mutación de protooncogenes
es la sobreexpresión de la forma normal de RGF.
4. Proteínas transductoras de señal: se han encontrado varios ejemplos de
oncoproteínas que imitan la función de las proteínas normales transductoras de señal en el
citoplasma. Muchas de ellas están localizadas estratégicamente en la cara interna de la
membrana plasmática donde reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo. El ej
más estudiado de una oncoproteína trasductora de señal es la familia RAS de las proteínas
fijadoras de guanintrifosfato (GTP) (Proteína G).
5. El oncogen RAS: La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía
aislada más frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores humanos. Se han
identificado varias mutaciones distintas de RAS, y todas ellas reducen la actividad
GTPasa de las proteínas RAS. La frecuencia de mutaciones en RAS varía según el CA
(90% en adenocarcinomas pancreáticos, 50% de los CA de colon, endometrio y tiroides,
30% de los adenoCA pulmonares). Las mutaciones de RAS son infrecuentes en CA de
mama y cuello. Las proteínas RAS normales están en la cara interna de la membrana
plasmática y oscilan entre una forma activa transitoria de señal y una forma inactiva. En el
estado inactivo, fija GDP, pero cuando las células se estimulan por GFs, RAS se activa
cambiando GDP por GTP. RAS activada actúa sobre la vía MAP quinasa q dirigen factores
de transcripción nuclear y de tal modo favorece la mitosis. El estadio activado de la
proteína RAS es transitorio porque posee actividad de GTPasa intrínseca q hidroliza el GTP
en GDP volviendo a su estado inactivo. El ciclo ordenado de RAS depende de dos
reacciones:
- Intercambio nucleotidico GDP por GTP q activa a la proteína RAS.
- Hidrólisis del GTP q la inactiva.
Ambos procesos están regulados enzimáticamente. La actividad GTPasa de RAS normal se
acelera drásticamente por las proteínas activadoras de la GTPasa (GAP), quienes se unen
a la RAS activa y aumentan mucho su actividad de GTPasa dando lugar a la finalización de la
transducción de la señal rápidamente. La respuesta a esta acción de freno de las proteínas
GAP parece fallar cuando existen mutaciones del gen RAS. Las proteínas RAS mutadas fijan
GAP pero su actividad GTPasa no aumenta. De aquí q las proteínas mutadas queden atrapadas
en su forma activa produciendo la activación patológica de vías de señalización mitogénicas.
6. Alteración en las tirosina-quinasas no receptoras: estas proteínas forman parte de
varias vías de señalización intracelelulares. Con la notable excepción del c-ABL, rara vez
se activan en los tumores humanos. El producto del protooncogen ABL se halla
usualmente inhibido en ciertos CA como la leucemia mieloide crónica. Este gen está
 translocado a otro cromosoma donde se fusiona con el gen BCR. Como consecuencia de la
fusión, el c-ABL pierde una región q controla su actividad tirosina quinasa, así pues la
proteína BCR-ABL tiene una actividad tirosina-quinasa potente y constitutiva.
7. Factores de transcripción (FT): las vías de transducción de señales producen
reguladores trasncripcionales q penetran en el núcleo y actúan sobre varios genes
respondedores. Estos genes hacen q progrese el CC. Los FT contienen secuencias q les
permiten unirse específicamente al ADN o dimerizarse para hacerlo a sitios específicos
para activar o inhibir la transcripción de genes. Por lo tanto, no sorprende q mutaciones q
afectan a los genes q codifican para FT nucleares se asocien con transformación
neoplasica. Muchas oncoproteínas como MYC, MYB y JUN y los oncogenes FOS se
encuentran en el núcleo de células neoplásicas. El MYC es el más habitualmente afectado
en tumores humanos. El protooncogen MYC se expresa en todas las células eucariotas y
pertenece a los genes de respuesta inmediata cuando la célula recibe una señal para
dividirse. Se une a secuencias de ADN específicas y es un activador potente de la
transcripción de ornitina descarboxilasa y ciclina D2 (implicadas en la mitosis).
8. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: al ser proteínas q regulan el CC, su
trasformación podría inducir la formación de una neoplasia. Estas mutaciones están muy
presentes en los CA humanos, particularmente los q afectan la expresión de las ciclina D y
las CDK4.

INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO: GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL

El fallo en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el

proceso de la carcinogénesis. Las proteínas q frenan la proliferación celular son los productos
de los genes supresores tumorales (aunque la función de estos genes es regular el
crecimiento celular por lo q el nombre no es del todo correcto). Estos genes fueron
descubiertos mediante la investigación de enfermedades como el retinoblastoma, un tumor q
afecta a lactantes y niños y de los cuales el 60% son de origen esporádico y el 40% restante
se hereda. Para explicar estas dos formas del tumor fue propuesta la hipótesis de los dos
impactos: en los casos hereditarios, un cambio genético en un alelo (primer impacto) se
hereda de un progenitor afectado y por lo tanto está presente en todas las células somáticas
del cuerpo, mientras q una 2° mutación (2° impacto) en el otro alelo, ocurre en una de las
muchas células en la retina q portan la primera mutación. En los casos esporádicos ambas
mutaciones (impactos) ocurren somáticamente dentro de una única célula de la retina cuya
progenie forma el tumor.
Retinoblastoma y la hipótesis de los dos impactos en la oncogénesis: lo descripto
anteriormente fue extensamente corroborado y hoy puede establecerse q:
• Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma implican al gen RB.
• Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el
desarrollo del tumor. En los casos familiares los niños heredan un alelo mutado y al otro
lo adquieren mediante una mutación somática en los retinoblastos.
• Los pacientes con retinoblastoma familiar también tienen un riesgo muy aumentado de
originar osteosarcoma y algunos otros sarcomas de tejidos blandos. Además se ha visto
la inactivación del locus RB en otros tumores diversos.
Por lo tanto el CA se desarrolla cuando la célula se hace homocigota para el alelo mutado, o
sea cuando la célula pierde heterocigosidad del gen RB normal. El gen RB representa un
paradigma de varios otros genes q actúan de manera similar (por ej en el tumor de Wilms, el
hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma). Los productos proteicos de los genes supresores
tumorales están implicados en el control del CC, la regulación de la apoptosis y muchas otras
vías críticas relacionadas con la supervivencia y crecimiento de la célula. Pueden funcionar
como FTs, inhibidores del CC, moléculas de transducción de señal, receptores de superficie
celular y reguladores de la respuesta al daño del ADN. Se incluyen:

1. Gen RB: la proteína RB es el producto de este gen y constituye una

fosfoproteína nuclear q desempeña un papel clave en la regulación del CC. RB existe en un
estado hipofosforilado activo en las células en G0 y en una estado hiperfosforilado
inactivo en la transición G1/S. Si RB está ausente o se descontrola su capacidad de
regular al FT 2 (E2F), los frenos moleculares del CC se aflojan y las células prosiguen a la
fase S seguido de mitosis. Las mutaciones en este gen se localizan en el lugar de unión
con E2F. Cuatro reguladores clave del CC (p16INK4, ciclina D, CDK4 y RB) están
desregulados en la mayoría de los CA humanos. En células q albergan mutaciones en
algunos de estos genes, la función RB está alterada aunque no sea el RB el mutado. Otras
vías de regulación del crecimiento celular también convergen en RB:
 El TGF beta induce la inhibición de la proliferación celular.
 Las proteínas transformadoras de varios ADN víricos oncogénicos de animales y
humanos parecen actuar neutralizando las actividades inhibidoras del crecimiento de
RB. La proteína RB esta funcionalmente reprimida por la unión de una proteína vírica.
Por ej., el HPV se fija al bolsillo RB impidiendo su unión con E2F aumentando el riesgo
de carcinoma de cuello uterino.
 El gen de supresión tumoral p53 ejerce sus efectos inhibidores del crecimiento
mediante la estimulación de la síntesis del inhibidor de CDK, p21.

2. p53: “el guardián del genoma”: más de la mitad de los tumores humanos
contienen mutaciones en el gen p53. La pérdida homocigoto del mismo puede ocurrir
en prácticamente todos los tumores. En la mayoría de los casos las mutaciones se
adquieren en células somáticas (o sea q no se heredan en la línea germinal). Más
raramente se hereda un alelo mutado lo q predispone aún más a la mutación del segundo
alelo y un mayor riesgo de CA. Los individuos q poseen un alelo mutado tienen el
síndrome de Li Fraumeni q presentan una probabilidad muy aumentada de padecer
tumores malignos antes de los 50 años de edad y el espectro de tumores q pueden tener
es muy variable. La p53 actúa como un policía molecular q evita la propagación de
células genéticamente dañadas. Es una proteína de unión al ADN localizada en el
núcleo q controla la expresión de diversos genes. Generalmente las mutaciones
ocurren a nivel del sitio de unión al ADN. Lo mismo q para RB, ciertos virus ADN pueden
unirse a p53 y favorecer su degradación. Las funciones más importantes de p53 son la
detención del CC y la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño del ADN
(se requiere para frenar el CC si el ADN ha sufrido daño por radiación, rayos UV o agentes
químicos, cambios en el potencial redox, hipoxia y otras situaciones q no dañan
directamente al ADN). Los niveles de p53 aumentan como consecuencia del daño del
ADN. A su vez también participa en la reparación del ADN favoreciendo la transcripción
de ciertos genes. Si el daño celular se repara, p53 activa su propia degradación; en
cambio, si no puede repararse el daño, induce a la apoptosis con BAX. Para resumir, p53
conecta el daño celular con la reparación del ADN, la detención del CC y la
apoptosis. En respuesta al daño del ADN queda fosforilada por genes q perciben el daño
y están implicados en la reparación del ADN. La p53 ayuda a la reparación del ADN
produciendo la detención en G1 e induciendo a los genes de reparación del mismo. Con la
pérdida homocigoto de p53, el daño en el ADN queda sin reparar, las mutaciones se
hacen fijas en las células en división y se desemboca a la transformación neoplásica. La
capacidad de p53 de producir la apoptosis es usada en la quimioterapia y radioterapia q
inducen mutaciones en el ADN. Por lo tanto aquellos tumores q conserven la función de
p53 van a responder mejor a la terapéutica. El gen p53 es un miembro importante de
toda una familia en donde también encontramos al gen p73 q codifica para una proteína
homóloga en un 60% a la p53 y puede producir también detención del CC y
desencadenar la apoptosis.

3. Vía APC/beta catenina: La inhibición de señales promotoras del crecimiento es

una zona en la cual también actuan los genes de supresión tumoral. Los productos de los
genes APC y NF 1 entran en esta categoría y su mutación produce ciertos tumores
benignos q son precursores de carcinomas. APC es un componente en las vías de señales
WNT q tienen un papel fundamental en el control del destino celular, adhesión y
polaridad celular durante el desarrollo embrionario. Una función importante de APC es
inhibir la beta catenina. En ausencia de señalización WNT, APC produce la degradación
de beta catenina impidiendo su acumulación en el citoplasma. La inactivación de APC
hace q se incrementen los niveles de catenina a nivel citoplasmático q se transloca al
núcleo y la célula se comporta como si estuviese en la vía WNT continuamente. En el
núcleo la catenina estimula la mitosis. La importancia de esta vía también se ve en CA de
colon donde existen mutaciones en la catenina q no puede unirse al APC normal y migra
al núcleo.

4. Otros genes q funcionan como supresores tumorales: entre ellos

encontramos:
• El locus INK4a/ARF: las mutaciones en este locus se ha encontrado en melanomas
familiares. En los tumores esporádicos de adenocarcinomas pancreáticos y carcinomas
 escamosos de esófagos y en tumores de vejiga, etc., se ve la mutación de p16INK4a.
Los alelos mutados de este gen han perdido la capacidad de bloquear la actividad del
complejo ciclina D CDK4 y evitar la fosforilacion de RB durante el CC.
• Vía TGF beta: el gen q codifica para el receptor de este factor está inactivado en
muchos tumores de colon y en CA gástricos.
• Gen NF-1: los individuos q heredan un alelo mutado de este gen generan muchos
neurofibromas benignos como resultado de la inactivación del 2° alelo del gen. Este
trastorno se conoce como neurofibromatosis tipo I. la neurofibrina (el producto del
gen) regula la transducción de señales a través de una proteína RAS. La neurofibrina es
miembro de la familia activadoras de la GTPasa q facilita el estado inactivo de RAS.
• Gen NF-2: las mutaciones de este gen producen neurofibromatosis tipo II. Estos
pacientes desarrollan schwannomas bilaterales benignos del nervio acústico. El
producto del gen se llama merlin q se une a la actina y a CD44 (proteínas
transmembrana implicadas en las interacciones célula-matriz), las células q carecen de
merlin no son capaces de establecer uniones estables intercelulares ni son sensibles a
las señales de detención del crecimiento generadas por el contacto intercelular.
• VHL: se asocia con CA hereditarios de células renales, feocromocitomas, angioma de la
retina, quistes renales, etc.
• PTEN: gen frecuentemente delecionado en muchos CA, sobre todo endometrio y en los
glioblastomas. La actividad del PTEN produce detención del ciclo y apoptosis por lo q su
pérdida produciría reingreso de las células al CC.
• WT-1: se asocia con desarrollo de tumor de Wilms. Se han visto formas hereditarias y
esporádicas de este tumor y en ambas se ha observado una mutación trasncripcional
del locus WT-1. Esta proteína es un activador trasncripcional de los genes implicados en
la diferenciación renal y gonadal.
• Cadherinas: conforman una familia de glucoproteínas q actúan como adhesivos entre
las células epiteliales. La pérdida de las mismas puede favorecer a un fenotipo maligno
permitiendo la disgregación fácil de las células q pueden invadir localmente y
metastatizar.
• KLF6: codifica para un FT q tiene muchos genes diana incluyendo el TGF beta y sus
receptores. Este gen esta mutado en varios CA de próstata.
• Patched (PTCH): es un gen supresor tumoral q codifica para una proteína de
membrana q funciona como receptor de una familia de proteínas llamadas Hedgehog q
regula varios genes como TGF beta y PDGF R. Las mutaciones en este gen son
responsables del síndrome de Gorlin, una afección hereditaria q produce carcinoma
basocelular.

EVASIÓN DE LA APOPTOSIS

La supervivencia de las células también se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la
apoptosis. Ergo, la acumulación de células neoplásicas puede ocurrir no solamente por
activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores tumorales, sino también por
mutaciones en los genes q regulan la apoptosis. El BCL-2 es el gen más importante en esta
categoría. La eliminación del control normal dado por BCL-2 da lugar al aumento de la
transcripción y sobreexpresión de la proteína BCL-2. BCL-2 protege a las células de la
apoptosis por la vía mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como
consecuencia de la translocación del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una
acumulación continua de linfocitos B lo q origina una linfadenopatía e infiltración de la médula
ósea. Como estos linfomas se producen más q nada por una apoptosis disminuida, suelen ser
de crecimiento lento. Otros dos genes también están conectados con la apoptosis: p53 y MYC
(los mecanismos de muerte inducidos por estos dos genes confluye en la vía de BCL-2). p53
aumenta la trascripción de genes proapoptóticos tales como BAX. Los genes MYC y BCL-2
estimulan la génesis tumoral: MYC estimula la proliferación y BCL-2 evita la muerte celular.

DEFECTOS EN LA REPARACIÓN DEL ADN E INESTABILIDAD GENÓMICA

Los humanos se hallan continuamente expuestos en el ambiente a sustancias carcinogénicas

(rayos UV, luz solar, carcinógenos de la dieta, etc.), pero el desarrollo de un CA por los mismos
es raro ya q las células cuentan con mecanismos que reparan el ADN dañado, evitando así las
mutaciones. Además de los factores ambientales, las células en división también son más
propensas a generar mutaciones durante la replicación. Si tales errores no se reparan se puede
caer en la trasformación neoplásica, sobre todo cuando los genes q se encargan de reparar al
ADN se hallan mutados. Los nacidos con tales mutaciones heredadas en proteínas de la
reparación del ADN tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar CA. Estos trastornos se
conocen como síndromes de inestabilidad genómica. Los propios genes de reparación del
ADN no son oncogénicos pero sus anomalías permiten mutaciones en otros genes durante el
proceso de de la mitosis normal. La inestabilidad genómica se produce cuando se pierden las
dos copias de estos genes. Se pueden presentar tres tipos de defectos en la reparación del
ADN:
1. Reparación del emparejamiento: Síndrome hereditario del CA no polipoide:
este trastorno se caracteriza por carcinomas familiares de colon (más q nada ciego y
colon proximal). Cuando una cadena de ADN está replicándose, los genes de reparación
del emparejamiento actúan arreglando emparejamientos erróneos entre las bases
nitrogenadas. Las células q tienen este tipo de defectos tienen un fenotipo de error
replicativo: con los errores de emparejamiento existen contracciones y expansiones de
estas repeticiones en las células tumorales (ya q los errores se van acumulando),
creando alelos q no se encuentran en las células normales. Esto puede documentarse
con el examen de secuencias microsatélite en el ADN de la célula tumoral (los
microsatélites son repeticiones en tándem q se ven en el genoma). La inestabilidad de
los mismos es típica de estos tipos de errores. Existen varios genes implicados en esta
patología q pueden alterarse. Cada individuo afectado hereda una copia defectuosa y
adquiere el 2° impacto en las células epiteliales del colon. Los pacientes con esta
patología (HNPCC), evolucionan hacia el CA de colon a una edad temprana (menor de
50 años).
2. Reparación de la escisión nucleotídica: Xeroderma pigmentosum: estos
pacientes tienen un riesgo aumentado para desarrollar un tipo de CA de piel cuando se
exponen a los rayos UV solares. La luz UV produce la unión cruzada de los residuos de
piridina evitando así la replicación normal del ADN. Este tipo de daño se repara con el
mecanismo de reparación de la escisión nucleotídica (REN) donde se hallan implicados
varias proteínas y genes, y su pérdida da lugar a la enfermedad.
3. Reparación de la recombinación: Enfermedades hereditarias con defectos en
la reparación del ADN por recombinación homóloga: dentro de estos encontramos
un grupo de trastornos autosómicos recesivos como la ataxia telangiectasia, el
síndrome de Bloom y la anemia de Fanconi, q se caracterizan por hipersensibilidad a
diversos agentes q dañan el ADN, tales como radiación, o agentes q enlazan
cruzadamente al ADN. Existe una mayor predisposición al CA, síntomas neurológicos
(AT), anemia (AF) y defectos del desarrollo (SB). Los pacientes con SB tienen una mayor
predisposición a muchos CA. Los pacientes con AT tienen afectación y pérdida de las
células de Purkinje del cerebelo lo q conduce a ataxia cerebelosa y maduración y
proliferación defectuosa de linfocitos q da lugar a inmunodeficiencia y mucha
susceptibilidad a neoplasias linfoides. Esta enfermedad se produce por un déficit en la
función de la proteína ATM q detecta roturas de la doble cadena de ADN producidas por
radiación o RLO produciendo la fosforilación de p53 y por lo tanto la detención del CC.

Genes BRCA-1 y BRCA-2: son dos genes asociados con la aparición de CA de mama y otros.
Individuos q heredan mutaciones en estos genes tienen una mayor susceptibilidad a q se
produzca CA de mama hereditario. Además puede verse también un incremento del riesgo de
CA de ovario y de CA de mama en el hombre, próstata y colon, melanomas y tumores
pancreáticos. Las funciones de estos dos genes no está completamente definida. Se cree q sus
productos proteicos están implicados en la regulación de la trascripción y participan en el
proceso de reparación del ADN por recombinación homóloga. Por ej los genes BRCA pueden
estar mutados tanto en los CA de mama como en la anemia de Fanconi, enfermedades
completamente diferentes q tienen en común la inestabilidad genética producida por
deficiencias en los genes de reparación del ADN por recombinación homóloga.

POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: LA TELOMERASA

Las células normales, tras un n° limitado de divisiones, se detienen en un estado terminal sin
división conocido como senescencia replicativa, debido a q con cada división hay un
acortamiento de los telómeros (extremos de los cromosomas). Una vez q los telómeros se
han acortado hasta cierto punto, se activan señales de detención del CC o apoptosis mediante
p53. En las células germinales esto se evita por la función continua de una enzima llamada
telomerasa. Las células del CA suelen encontrar una manera de evitar el acortamiento
telomérico para poder seguir replicándose inmortalmente. Un mecanismo por el q pueden
hacerlo es mediante la reactivación de la telomerasa q no se halla en la mayoría de las células
somáticas normales. Así la actividad de la telomerasa y el mantenimiento de la longitud del
telómero son esenciales para mantener el potencial replicativo ilimitado de las células
tumorales.

DISREGULACIÓN
DISREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CA

A. Cambios cromosómicos: en ciertas neoplasias las anomalías cariotípicas son comunes

y no al azar, ya q se han identificado anomalías cromosómicas específicas en la mayoría de
las leucemias y linfomas y en tumores no hematopoyéticos. Además pueden perderse o
ganarse cromosomas enteros. Estos cambios cromosómicos pueden ocurrir tanto en fases
tardías como iniciales del CA. Ciertas anomalías son lo suficientemente específicas como
para considerarse diagnósticas y en algunos casos son predictivas del curso clínico del
tumor. Además también son útiles para detectar oncogenes y genes supresores. Dos tipos
de reordenamientos cromosómicos son capaces de activar protooncogenes: las
translocasiones y las inversiones. Las translocasiones q son más frecuentes pueden
activarlos de dos maneras: en los tumores linfoides las translocasiones dan lugar a la
sobreexpresión de protooncogenes al separarlos de elementos reguladores.
En muchos tumores hematopoyéticos, las translocasiones permiten q secuencias normales
no relacionadas de dos cromosomas diferentes se recombinen y formen genes híbridos q
codifican para proteínas promotoras del crecimiento. El mejor ej de esto es el linfoma B
de Burkitt: son tumores producidos por translocasiones del gen MYC en alguno de los tres
cromosomas portadores de genes de Ig. En el locus normal del gen la proteína MYC
únicamente se expresa en ciertas situaciones del CC. En la mayoría de los casos la
translocación produce pérdida o mutaciones de la secuencia reguladora del gen MYC por lo
q comienza a expresarse constitutivamente a niveles altos produciendo los linfomas de
Burkitt.. El cromosoma Philadelphia característico de la leucemia mieloide crónica y de
un subgrupo de leucemias linfoblásticas agudas es un ej de un oncogen formado por la
fusión de 2 genes separados: una translocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22
recoloca una porción truncada del protooncogen c-ABL del cromosoma 9 al BCR del
cromosoma 22. Esto codifica para una proteína quimérica con actividad de tirosina-quinasa
constitutiva q inhibe la apoptosis, disminuye el requerimiento de factores de crecimiento,
se une a los componentes del citoesqueleto, disminuye la adhesión celular y activa
muchas vías incluyendo RAS.
B. Amplificación de genes: la activación de protooncogenes asociada a la
sobreexpresión de sus productos puede dar lugar a la reduplicación y amplificación de sus
secuencias de ADN. Tal amplificación puede producir varias copias de un protooncogen en
la célula tumoral. Se ven dos patrones de amplificación: múltiples estructuras parecidas a
cromosomas pequeñas llamadas diminutas dobles (dms) y regiones de tinción
homogénea (HSR) (estas últimas derivan de la reunión de genes amplificados en nuevos
cromosomas). Los casos más interesantes de amplificaciones implican al gen MYC en el
neuroblastoma y al ERB B2 en los CA de mama, así como también la ciclina D1 en CA de
mama, de cabeza y cuello y otros carcinomas escamosos.
C. Cambios epigenéticos: se ha visto q ciertos genes supresores tumorales pueden
inactivarse no por cambios estructurales sino porque el gen esta silenciado por la
hipermetilación de secuencias promotoras sin cambios en la secuencia basal del ADN y
tales cambios parecen mantenerse tras las divisiones celulares. Se han detectado
metilaciones en varios genes supresores tumorales en varios CA. La metilacion también
participa en el fenómeno llamado impresión genómica por el cual el alelo materno o
paterno de un gen o cromosoma está modificado por metilación y queda inactivado. El
fenómeno inverso, la desmetilación, q conduce a la expresión bialélica, también puede
ocurrir en las células tumorales.
D. Perfiles moleculares de las células cancerosas: la determinación de los niveles de
ARN por análisis con micromatriz tiene mucha aplicación y este método hoy día se usa
para medir la expresión de ARN de prácticamente todos los genes conocidos. Los perfiles
de expresión obtenidos por análisis con matrices de ADN se llaman firmas de expresión
génica o perfiles moleculares. Se ha visto q diferentes subtipos de CA de mama pueden
identificarse por sus perfiles moleculares y q incluso pueden ayudar a predecir el curso.

BASES MOLECULARES
MOLECULARES DE MÚLTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS

La noción de q los tumores malignos surgen de una secuencia prolongada de acontecimientos

viene apoyada por estudios epidemiológicos, experimentales y moleculares. Surgió de q los
tumores y su génesis podían dividirse en distintas etapas, promoviendo en un principio 2:
iniciación y promoción. El estudio de los oncogenes y genes supresores de tumores ha
proporcionado una base molecular firme para el concepto de múltiples etapas de la
carcinogénesis:
• Diferentes experimentos revelaron q ningún oncogen por sí sólo puede transformar
completamente a las células no inmortalizadas in vitro pero q tales células generalmente
pueden trasformarse por combinación de oncogenes.
• La mayoría de los CA q se han analizado revelan alteraciones genéticas múltiples q
implican la activación de varios oncogenes y la pérdida de dos o mas genes supresores. Se
necesita de cada una de estas alteraciones q representan un paso crucial en la progresión
desde una célula normal a un tumor maligno. Un ej de adquisición de un fenotipo maligno
se ve en el CA de colon: 1° se produce una hiperplasia epitelial del colon, luego una
displasia epitelial seguida de la formación de adenomas q se van haciendo cada vez
mayores y luego sufren transformación neoplásica.
Dado q para la formación de tumores malignos es necesario la mutación de muchos genes
además debe señalarse q debe existir un orden específico de las mutaciones.

Genes vigilantes y cuidadores: los oncogenes y genes supresores controlan directamente

el crecimiento tumoral funcionando como aceleradores y frenos de la proliferación, por lo q se
conocen como genes vigilantes, ya q regulan la entrada de la célula a la vía tumorigénica. Ej
de estos tipos de genes son los genes supresores tumorales asociados a síndromes de
susceptibilidad al CA ya comentados. Los genes q no controlan directamente el crecimiento
tumoral pero q afectan la estabilidad del genoma se llaman genes cuidadores. Dentro de
estos están los genes de reparación del emparejamiento y otros supuestos genes de
reparación del ADN. La inactivación de estos genes promueve directamente la iniciación del
tumor. La pérdida de los genes cuidadores da lugar a un incremento en las mutaciones de
otros genes incluyendo los genes vigilantes. Así pues en los individuos q tienen una mutación
de un alelo de un gen cuidador en la línea germinal se requieren mutaciones subsiguientes en
las células somáticas además de la inactivación del alelo normal del gen cuidador para iniciar
el CA. En comparación los q heredan una copia defectuosa de un gen vigilante requieren
solamente un acontecimiento somático adicional para la iniciación del CA.

Fenotipo mutador: los defectos en la reparación del ADN son acontecimientos iniciales para
la génesis tumoral y se ha propuesto q las células cancerosas con estos defectos presentan un
fenotipo mutador, o sea q son anormalmente susceptibles a mutaciones adicionales.

Progresión y heterogeneidad tumoral: se sabe bien q durante cierto tiempo muchos

tumores se hacen más agresivos y más malignos. Este fenómeno se llama progresión
tumoral. La angiogénesis y cambios del estroma del tumor son componentes de la progresión
tumoral. Entonces el aumento de la malignidad de un tumor se adquiere de manera
progresivamente creciente. Este fenómeno se caracteriza por la aparición secuencial de
subpoblaciones celulares q difieren en varios atributos fenotípicos tales como capacidad
invasiva, velocidad de crecimiento, capacidad metastásica, cariotipo, capacidad de respuesta
hormonal y susceptibilidad ante fármacos antineoplásicos. Así pues a pesar de q la mayoría de
los tumores malignos son de origen monoclonal en el momento en q se hacen clínicamente
evidentes, sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas. Esta heterogeneidad
es el resultado de mutaciones múltiples q se acumulan en diferentes células generando
subclones. Sin embargo la progresión tumoral también depende del microambiente del tumor y
está influida por los cambios en el estroma y en la angiogénesis. Las células transformadas son
genéticamente inestables como consecuencia de la pérdida de genes y mutaciones. Esto hace
q las células tumorales tiendan a una mayor velocidad de mutaciones al azar, espontáneas
durante la expansión clonal donde algunas de estas mutaciones pueden ser letales y otras
estimular el crecimiento. En resumen un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con
aquellos subclones q superan las dificultades y son hábiles para la supervivencia, el
crecimiento, la invasión y la metástasis. La generación de heterogeneidad celular comienza
mucho antes de q el mismo tumor sea clínicamente evidente.

AGENTES CARCINÓGENOS
CARCINÓGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Muchos agentes producen daño genético e inducen la transformación neoplásica de las células
y varios pueden actuar conjuntamente en la génesis:

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
Se han demostrado q cientos de agentes químicos transforman a las células. Algunos de los
más potentes se han extraído de combustibles fósiles o son productos de combustiones
incompletas, incluyéndose productos industriales, plantas y microbios como así también
fármacos.
Etapas implicadas en la carcinogénesis química: vamos algunos conceptos acerca de la
iniciación y progresión del CA producido por agentes químicos:
 La iniciación es el resultado de la exposición de las células a una dosis suficiente del
agente carcinógeno (iniciador); una célula iniciada está alterada haciéndola
potencialmente capaz de dar lugar a un tumor. Sin embargo la iniciación por sí sola no
es suficiente para desarrollar el tumor.
 La iniciación produce daño permanente en el ADN (mutaciones). Por lo tanto son
irreversibles y tienen memoria. Por lo q pueden establecerse tumores tras la aplicación
de un promotor tiempo después de producida la iniciación.
 Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas pero por sí mismos no
son tumorigénicos. A diferencia de los efectos de los iniciadores, los cambios celulares
resultantes de la aplicación de promotores no afectan directamente al ADN y son
reversibles. Los promotores aumentan la proliferación de las células iniciadas q puede
contribuir al desarrollo de mutaciones adicionales en éstas.

Iniciación de la carcinogénesis química

Los agentes químicos q inician la carcinogénesis incluyen productos muy diversos naturales y
sintéticos. Pertenecen a una de dos categorías:
1. Compuestos q actúan directamente y q no requieren trasformación química para
su capacidad carcinógena.
2. Compuestos de actuación indirecta (procarcinógenos) q requieren la conversión
metabólica para producir carcinógenos finales.
¿Qué características tienen? Son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos deficientes en
electrones) q pueden reaccionar con sitios nucleofílicos (ricos en electrones). Esto produce
aductos covalentes entre el carcinógeno y un nucleótido de ADN (o ARN, proteínas)
produciendo daño.
• Activación metabólica de los carcinógenos: excepto unos pocos agentes
alquilantes de acción directa, la mayoría de los carcinógenos requieren de una activación
metabólica para convertirse en metabolitos carcinogénicos. Otras vías pueden conducir a
su inactivación. Así la potencia carcinógena de un producto está determinada no
solamente por la reactividad inherente de su derivado electrófilo sino también por el
equilibrio entre la activación metabólica y reacciones de inactivación. La mayoría de los
carcinógenos conocidos se metabolizan por el sistema de monooxigenasas
dependientes de CYP450 q es un sistema enzimático muy polimórfico q difiere entre los
individuos (la susceptibilidad a la carcinogénesis está regulada por este polimorfismo). No
todas las variaciones en la activación o desintoxicación de carcinógenos están
genéticamente determinadas. La edad, sexo y estado nutricional también lo determinan.
• Dianas moleculares de los carcinógenos químicos: El ADN es la principal diana de
los agentes químicos pero no hay una alteración aislada o específica q pueda asociarse con
la iniciación de la carcinogénesis. Sin embargo la interacción de cada carcinógeno químico
con el ADN no es completamente al azar y debe subrayarse q muchas veces se produce
daño pero no la iniciación de un CA como consecuencia de la presencia de enzimas
reparadoras de ADN cuando los mecanismos de reparación se hallan intactos. La presencia
de ciertos tipos de daño de ADN en tumores humanos pueden ser claves para ver su
causa. Las mutaciones de RAS y p53 son particularmente frecuentes en tumores como
consecuencia de agentes químicos. Así parece q cada carcinógeno produce una huella
dactilar sobre el ADN q puede asociar factores químicos con sus efectos mutacionales, por
lo q estas huellas dactilares pueden proporcionar la información de quien está produciendo
el tumor.
• Célula iniciada: entonces las alteraciones en el ADN no reparadas son el primer paso
en el proceso de iniciación de un tumor. Para q el cambio sea heredable el molde de ADN
dañado debe replicarse. Así pues para q ocurra la iniciación las células alteradas por un
carcinógeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferación de tal manera q el cambio en el
ADN se haga fijo o permanente. En los tejidos normalmente quiscentes el estímulo de
proliferación puede ser dado por el mismo agente químico porq muchas células mueren
debido a los productos tóxicos del mismo carcinógeno, estimulando así la regeneración de
las células supervivientes.
Promoción de la carcinogénesis química
La capacidad carcinogénica de algunos agentes químicos está aumentada por la
administración subsiguiente de promotores (q por sí mismos no son tumorigénicos), lo q da
lugar a la proliferación y expansión clonal de las células iniciadas, mutadas. Las células
iniciadas responden a los promotores de manera distinta q las normales por lo q se expanden
selectivamente. Tales células tienen una menor necesidad de factores de crecimiento y pueden
responder menos a las señales inhibitorias de proliferación. El clon inicial de células mutadas
sufre mutaciones adicionales dando lugar a un tumor maligno. El concepto de q la proliferación
celular mantenida aumenta el riesgo de mutagénesis y por ello de transformación neoplásica
también es aplicable a la carcinogénesis humana: la hiperplasia patológica del endometrio es
un ej.

Carcinógenos químicos, ¿Cuáles son?

• Agentes alquilantes de acción directa: son carcinógenos débiles. Muchos agentes

terapéuticos entran en esta categoría. Se usan como fármacos antineoplásicos pero se ha
visto q pueden inducir neoplasias linfoides, leucemia y otros. Otros son también
inmunosupresores usados en trastornos autoinmunes. Parecen ejercer sus efectos
terapéuticos (asé como también mutagénicos) dañando el ADN.
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: carcinógenos muy potentes q requieren de
activación metabólica y pueden inducir tumores muy variados, como CA de piel, sarcomas,
CA locales dependiendo de donde se los administre. Estos se producen por la combustión
del tabaco al fumar cigarrillos y se asocian al desarrollo de CA de pulmón y vejiga.
• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: la capacidad carcinogénica de estos
compuestos se ejerce en el hígado donde se forma el carcinógeno final por el citocromo
p450. Los colorantes azoicos se desarrollan en algunos alimentos y son controlados
federalmente en EEUU.
• Carcinógenos naturales: producidos por plantas y microorganismos. Uno muy
peligroso es la alfatoxina B1 (producida por el hongo Aspergillus flavus) productora de CA
hepático.
• Nitrosaminas y amidas: estos carcinógenos tienen interés ya q podrían tener alguna
participación en la génesis de tumores en el tracto gastrointestinal, sobre todo tumores
gástricos.
• Agentes misceláneos: la exposición natural al asbesto (amianto) se ha asociado con
mayores neoplasias broncogénicas, mesoteliomas y tumores gastrointestinales. El
tabaquismo incrementa el riesgo de CA broncogénico. El cloruro de vinilo produce
hemangiosarcoma hepático. El cromo, el níquel y otros metales cuando se volatilizan e
inhalan en atmósferas industriales favorecer al CA de pulmón. Ciertos insecticidas también
podrían producir algunos CA. El arsénico lo mismo (HACRE).
• Promotores de la carcinogénesis química: la promoción puede ocurrir por
exposición a agentes exógenos como humo de cigarrillo o infecciones virales o por
promotores endógenos como hormonas y sales biliares. La ingesta de cantidades
elevadas de grasas en los alimentos se asocia con mayor incidencia de CA de colon. El
consumo de alcohol también incrementa el riesgo de CA de boca, faringe y laringe
actuando como agente promotor.

CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN

La energía radiante (ya sea rayos UV o luz solar, como radiación ionizante y con partículas)
pueden trasformar prácticamente todos los tipos de células e inducir la formación de
neoplasias. Aunque la contribución de la radiación en la producción de CA en el mundo sea
baja, la latencia de la energía radiante y su efecto acumulativo hacen q los períodos de
observación sean muy largos por lo q se desconoce su plena contribución. Además los posibles
efectos aditivos o sinérgicos de la radiación con otros agentes carcinogénicos añade otra
dimensión al cuadro.
• Rayos UV: inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma
basocelular y de melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, la
intensdad de la exposición y la cantidad de absorción por la melanina protectora de la piel.
Los europeos q tienen la piel más clara y se exponen al sol tienen un mayor riesgo de CA.
Los rayos UV tienen diferentes efectos sobre las células: inhibición de la mitosis,
inactivación de enzimas, inducción de mutaciones y en dosis suficientes la muerte. Los
 rayos UV se dividen en tres rangos de longitud de onda: UVA, UVB, UVC. La capacidad
carcinogénica de la luz UVB se atribuye a la formación de dímeros de piridina en el ADN.
Este tipo de daño se repara con el sistema de escisión nucleotídica (REN). Con el exceso de
exposición al sol la vía REN puede sobrepasarse por lo q el daño en el ADN puede no
repararse. La importancia de esta vía se ilustra en la enfermedad xeroderma
pigmentosum (caracterizada por fotosensibilidad extrema, un riesgo enorme a CA
cutáneo en la piel expuesta al sol y la aparición de tumores se produce por la incapacidad
celular de reparar el daño en el ADN por mutaciones en diversos genes implicados en el
REN). La luz UVB también produce mutaciones en oncogenes y genes supresores
tumorales como p53 y RAS.
• Radiación ionizante: las radiaciones electromagnéticas como rayos X, gamma y
radiaciones en forma de partículas como partículas alfa, beta, protones, neutrones,
etc., son carcinógenas. Por ej tras las bombas atómicas hubo primero una gran incidencia
de leucemias y post aumento la incidencia de CA de órganos sólidos. Incluso se ha
documentado q la radiación terapéutica es carcinógena. En humanos existe una jerarquía
de la vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los CA por radiación. Los más frecuentes son
las leucemias (excepto la leucemia linfática crónica), sigue el CA de tiroides, de mama,
pulmón y glándulas salivales. A pesar de esto no se debe olvidar q cualquier célula puede
transformarse en cancerosa por exposición suficiente a energía radiante.

CARCINOGÉNESIS MICROBIANA

• Virus ARN oncogénicos: los retrovirus animales transforman a las células por dos
mecanismos. Algunos llamados virus de transformación aguda contienen un oncogen
viral transformante. Otros llamados virus de transformación lenta no contienen el v-onc
sino q el ADN proviral se encuentra siempre cerca de un protooncogen en cual bajo la
influencia de un potente promotor viral se sobreexpresa mutado o no, esto se denomina
mutagénesis insercional.
HTLV-1: el virus 1 de la leucemia humana de células T se relaciona con una forma de
leucemia/linfoma endémica en ciertas partes de Japón y del Caribe. Al igual q el HIV tiene
tropismo por las células CD4 por lo q el conjunto de linfocitos T es el blanco de transformación
neoplásica. La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los pacientes infectados tras un
periodo de 40-60 años. Además de la leucemia este virus se asocia con un trastorno
neurológico llamado paraparesia espástica del trópico. El mecanismo molecular de la
transformación no está claro en su totalidad. A diferencia de los retrovirus de transformación
aguda, El HTLV-1 no contiene v-onc pero a diferencia de los retrovirus de transformación lenta
no se ha observado q su genoma se inserte cerca de un protooncogen. Al parecer la actividad
transformadora se encontraría en el gen viral TAX q codifica para una proteína capaz de activar
la transcripción de varios genes de la célula huésped incluyendo los q codifican para la IL2 y su
R la IL-2 y su receptor actuarían como un sistema autócrino de proliferación y estas
poblaciones de linfocitos T proliferantes tienen mayor riesgo de sufrir mutaciones y con el
tiempo de transformarse en células neoplásicas. Las células neoplásicas ya se replican
independientemente de la IL-2 y contienen anomalías moleculares y cromosómicas.

• Virus ADN oncogénicos: varios de estos virus se han asociado con CA en animales de
laboratorio. Entre los implicados en CA humano encontramos principalmente 4: el virus
del papiloma humano (HPV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la
hepatitis B (VHB) y el virus herpes del sarcoma de Kaposi (VHSK). Existen puntos
generales en la transformación por los virus ADN:
 Los genomas de los virus ADN se integran y forman asociación estable con el genoma
de la célula huésped.
 El virus es incapaz de completar su ciclo de replicación porq los genes víricos esenciales
para completarla se interrumpen durante la interacción del ADN vírico. Así pues el virus
puede permanecer en estado latente durante años.
 Los genes víricos q se transcriben al principio del ciclo vital del virus, son importantes
para la transformación y se expresan en las células transformadas.

Virus del papiloma humano (HPV): implicado en la producción de varios tipos de CA, en
particular carcinoma de células escamosas del cuello uterino y de la región ano-genital.
La secuencia de ADN de los HPV 16 y 18 se hallan implicados en aproximadamente el 85% de
los casos de CA de cuello y en su supuesto precursor (la displasia grave y el carcinoma in
situ). Las verrugas genitales con bajo grado de malignidad (condilomas) se relacionan con
los HPV 6 y 11. El potencial oncogénico del virus se puede relacionar con producción de dos
genes virales tempranos: E6 y E7. E7 se une a la proteína RB y desplaza a los factores de
transcripción unidos a esta. E6 se une al producto de la p53 aumentando su degradación vía
ubiquitina. Por lo tanto la infección con HPV de alto riesgo simula la pérdida de los 2
importantes genes de supresión tumoral. Sin embargo la sola infección con HPV no es
suficiente para el desarrollo del CA.

Virus Epstein-Barr (VEB): se ha implicado en la patogenia de al menos 4 tumores en

humanos: linfoma de Burkitt, linfomas de células B en individuos inmunocomprometidos,
algunos casos de linfoma de Hodgkin y CA nasofaríngeo. El linfoma de Burkitt es un tumor
de linfocitos B endémico de ciertas partes de África. En estas zonas endémicas las células
tumorales son portadoras del genoma del VEB en casi todos los pacientes. El VEB muestra un
fuerte tropismo por las células B y las infecta obligándolas a proliferar. En individuos
inmunocompetentes esta proliferación se controla de manera correcta por el sistema inmune.
En dichas regiones, el paludismo concomitante y otras infecciones q producen daño en el
sistema inmune permiten la proliferación de los linfocitos B. Liberadas de la inmunorregulación,
las células están en mayor peligro de adquirir mutaciones como la trasnlocación 8-14 q activa
al oncogen MYC y es un rasgo consistente del tumor. La activación de c-MYC causa un mayor
descontrol del crecimiento y prepara el escenario para un mayor daño genético q con el
tiempo produce la transformación neoplasica.
Este virus además de infectar linfocitos B también infecta células orofaríngeas. Ingresa a las
mismas mediante la molécula CD21 q se expresa ampliamente en los linfocitos y establece una
infección latente inmortalizando y obligando a dividirse a las células B. El carcinoma
nasofaríngeo es el otro tumor q se asocia con VEB y es endémico del sur de China, África y
población esquimal de Inuit del Ártico.

Virus de la hepatitis B (HBV): los estudios epidemiológicos q vinculan a la infección por HBV
con carcinoma hepatocelular son fuertes pero el papel del virus en la producción del tumor
no es claro. Prácticamente en todos los casos el genoma del virus se halla integrado al de la
célula huésped. El genoma viral no produce ninguna oncoproteína por lo q la mutagénesis
estaría relacionada con un mecanismo de inserción. En la mayoría de los tumores tampoco
existe un patrón de integración cerca de un protooncogen. El efecto oncogénico de HBV parece
ser multifactorial. Primero HBV causa lesión crónica de los hepatocitos acompañada de
regeneración, predisponiendo a las células a posibles mutaciones causadas por agentes
ambientales. Segundo un elemento regulador codificado por HBV llamado proteína HbX altera
el control normal del crecimiento de las células hepáticas infectadas por activación
transcripcional de varios genes de factores de crecimiento de la célula huésped. La HbX parece
q se une también a p53 e interfiere con su actividad supresoras del crecimiento. El virus de la
hepatitis C parece estar asociado también al tumores hepatocelular.

Helicobacter pylori: existen muchas evidencias q asocian a la infección por esta bacteria con
carcinomas gástricos y linfomas de estomago. En un 20- 30 % de las infecciones por H
pylori las personas desarrollan úlceras gástricas así como también carcinomas y linfomas. Las
cepas productoras de enfermedad poseen una isla de patogenicidad q contiene al gen CagA y
un sistema secretor q inyecta a la proteína CagA en las células del huésped. Otro gen asociado
a virulencia es el gen VacA q codifica para una toxina q produce apoptosis. La infección se
asocia con adenocarcinoma gastrico a través de una secuencia q implica: gastritis crónica 
atrofia multifocal con secreción disminuida de jugo gástrico  metaplasia intestinal
 displasia  carcinoma. Los linfomas gástricos surgen en el MALT.

DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL

Los tumores pueden ser reconocidos por el sistema inmune del huésped y puede ser un
mecanismo positivo para eliminarlos. De hecho existe un mecanismo de vigilancia
inmunológica q es una función normal del sistema inmune: vigilar al cuerpo respecto a la
aparición de células malignas y destruirlas. El hecho de q los CA existan en individuos
inmunocompetentes sugiere q el sistema inmune es imperfecto y q con frecuencia no puede
controlar los tumores de crecimiento rápido, sin embargo el hecho de q ese tumor haya
escapado al sistema inmune no significa q otros tumores no hayan sido abortados. El sistema
de vigilancia inmunológica no solamente vigila al cuerpo y lo protege de las células malignas
sino también q tiene un efecto de selección de variantes tumorales. Estas variantes tienen una
menor inmunogenicidad por lo q pueden escapar al sistema inmune. Se denomina inmuno-
edición del CA a los mecanismos protectores del sistema inmune.
Ag tumorales: los Ag tumorales q suscitan una respuesta inmune se han estudiado mucho y
en un principio pueden clasificarse en 2 categorías: Ag específicos del tumor q están presentes
solo en las células tumorales y los Ag asociados al tumor q están presentes en las células
tumorales y en algunas normales. Pero esta clasificación es imperfecta y hoy por hoy se
clasifican según su estructura molecular y origen. Los linfocitos citotóxicos (LCT) son el
mecanismo inmune mas importante en defensa contra el tumor q reconocen a los Ag
tumorales asociados a las moléculas de clase I del HLA.
 Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales: la
transformación neoplasica es el resultado de una alteración genética q puede producir
la expresión de Ag tumorales en la superficie de las células q son reconocidos por el
sistema inmune. Los productos de oncogenes y GST son sintetizados en el citoplasma y
pueden ser presentados por m de clase I del CMH. Estas también pueden ser
presentadas por m de clase II cuando las células tumorales muertas son fagocitadas por
las CPA. Por lo q algunos pacientes tienen linfocitos T CD4 y CD8 capaces de reconocer
Ag propios del tumor como p53 y RAS.
 Productos de otros genes mutados: a causa de la inestabilidad genética de las
células tumorales muchos genes diferentes pueden mutar en ellas, incluyendo genes
cuyos productos no están relacionados con el tumor y q no tienen función conocida. Los
productos de estos genes son Ag tumorales potenciales. Estas proteínas celulares
mutadas se expresan por m de clase I y son más comunes en CA de humanos inducidos
por radiación más q por CA espontáneos.
 Proteínas celulares sobreexpresadas o expresadas aberrantemente: los Ag
tumorales pueden ser proteínas celulares producidas normales q se expresan
anormalmente en las células tumorales y suscitan respuestas inmunitarias. Esto se ve
por ej en los melanomas donde uno de los Ag expresados es una tirosinasa (enzima
implicada en la síntesis de melanina) y los linfocitos T la reconocen como extraña por
estar producida en mayores cantidades q lo normal. Otros Ag tumorales pueden
derivarse de genes q no se expresan en los tejidos normales o q se expresan solamente
al principio del desarrollo y cuya regulación está alterada como consecuencia de la
transformación neoplasica. Las funciones de estas proteínas pueden ser desconocidas.
Muchos virus están asociados a CA por lo q estos pueden producir proteínas extrañas q
son reconocidas por el sistema inmune. Los más potentes de estos Ag son los
producidos por virus ADN oncogénicos como el VEB y HPV.
 Ag oncofetales: son proteínas q se expresan en grandes concentraciones en las
células tumorales y en las células durante el desarrollo pero no en tejidos adultos donde
están silenciados y se desreprimen con la transformación neoplasica. Se ha visto q
estos Ag también se expresan en ciertas situaciones inflamatorias y en ciertos tejidos
normales por lo q no se sabe bien si inducen una respuesta inmune antitumoral.
 Glucolípidos y glucoproteínas de la superficie celular alterada: la mayoría de los
tumores expresan estas moléculas nombradas en niveles mayores de lo normal o como
formas alteradas q pueden ser marcadores diagnósticos y dianas del tratamiento con Ac
específicos dirigidos contra ellos. Entre los glucolípidos se hallan los gangliosidos, Ag de
grupos sanguíneos y mucinas.
 Ag de diferenciación específicos del tipo celular: los tumores expresan Ag q están
normalmente en las células originarias. Estos Ag se llaman Ag de diferenciación porq
son específicos de linajes particulares o de estadios de diferenciación de diversos tipos
cel. Estos pueden ser diana de la inmunoterapia. Estos Ag no suscitan respuestas
inmunes en el huésped.

Mecanismos efectores antitumorales: aunque se han visto implicados tanto mecanismos

celulares como humorales, las principales defensas inmunitarias contra los tumores son los
LCT:
 Linfocitos T citotóxicos (CTL): desempeñan un papel protector contra neoplasias
asociadas a virus y se ha demostrado en sangre e infiltrados tumorales de los pacientes
con CA.
 Células NK: son capaces de destruir a las cel tumorales sin una sensibilización previa.
Muchos tumores inhiben la expresión de m de clase I para escapar a la acción de los
CTL pero las cel NK puede reconocer a estar células.
 Macrófagos: pueden destruir células tumorales por mecanismos similares a los q usan
para destruir microbios por ej mediante la producción de especies reactivas del
oxígeno.
  Ac: el huésped de un tumor produce Ac contra diversos Ag tumorales y estos pueden
destruir a las células tumorales activando el complemento o mediante CCDA.

Vigilancia inmunológica: el argumento más fuerte de la existencia de una vigilancia

inmunológica es el incremento en la incidencia de CA en individuos inmunocomprometidos. La
mayoría pero no todas de estas neoplasias, son linfomas inmunoblásticos de cel B. El
síndrome linfoproliferativo ligado al X (un trastorno q produce inmunodeficiencia) es
producido por mutaciones del gen q codifica para una proteína adaptadora llamada SAP q
participa en las vías de señalización de los linfocitos. Los niños con esta enfermedad y como
consecuencia de una infección por VEB desarrollan una forma grave de mononucleosis
infecciosa y desarrollan linfomas de cel B. En los huéspedes inmunocompetentes las células
tumorales deben desarrollar mecanismos para escapar del sistema inmune como:
 Crecimiento selectivo de variantes negativas para Ag: durante la progresión de los
tumores pueden eliminarse subclones altamente inmunógenos.
 Pérdida de expresión de moléculas del sistema HLA de clase I.
 Falta de co-estimulación: para la activación de las células T se requieren de dos señales.
Si no existen señales de co-estimulación como ocurre en la gran mayoría de los tumores
los mismos se vuelven anérgicos o puede desencadenarse su apoptosis.
 Inmunosupresión: muchos agentes oncogénicos como agentes químicos o radiación
suprimen las respuestas inmunológicas y los productos de ciertos tumores también
pueden producir inmunosupresión por ej TGF beta.
 Enmascaramiento antigénico: los Ag tumorales pueden estar enmascarados por la
presencia de un glicocálix con ácido siálico como las células normales.
 Apoptosis de los CTL: algunos melanomas y carcinomas hepatocelulares expresan FASL
por lo q podrían destruir a los linfocitos T q tienen FAS.
En los últimos tiempos se ha visto q en algunos casos el sistema inmune podría llegar a
favorecer el desarrollo de una neoplasia es posible q linfocitos y macrófagos activados
produzcan factor de crecimiento para las células tumorales o enzimas tales como
metaloproteasas q aumentan la invasión tumoral.

FIN
(Por fin, ¿no?)

Luciano Vitulli (Ayudante de Cátedra, Patología I, UBA)