Taller-Resumen del neurotransmisor Glicina

Integrantes:
● Ana Sofía Aparicio Rey Código: 2190912
● María Alejandra Rey Coy Código: 2190899
● Estefanía Salgar Acevedo Código: 2190920

Fecha de entrega: 30 de septiembre de 2019

Grupo de Morfofisiología: C

1. Síntesis de la glicina

El principal precursor para la síntesis de la glicina

es la serina, la glicina es sintetizada en el ​soma
neuronal a partir del glicerato 3 fosfato, el cual a
través de la deshidrogenasa pasa a 3
fosfohidroxipiruvato, y este a su vez se convierte en
3 fosfoserina por la acción de la transaminasa, la 3
fosfoserina pasa a ser serina a partir de la fosfatasa
y esta serina finalmente se convierte en glicina
debido a la acción de la serina hidroximetil
transferasa.

1
2. Composición de Glicina:

La glicina es el aminoácido proteinogenético más pequeño; la molécula

de la glicina está formada por un átomo de carbono central unido al
radical carboxilo (COOH) y un radical amino (NH2). El carbono central
puede formar cuatro enlaces, de los cuales los dos radicales restantes
corresponden al hidrógeno, al tener dos radicales iguales y en lados
contrarios, este aminoácido no posee isomería óptica.

3. Centros productores de glicina en el sistema nervioso:

La glicina es especialmente abundante en zonas caudales del SNC, como el tallo cerebral, la zona
pontinocerebelosa y la médula espinal, en esta última especialmente abundantes en astas dorsales,
particularmente en la lámina III.

La glicina puede ser sintetizada de novo en el sistema nervioso central gracias a la actividad
catalítica de la enzima ​serina hidroximetiltransferasa que retira un fragmento hidroximetilo de la
serina para generar glicina utilizando como aceptor el tetrahidrofolato.

La degradación intracelular de glicina se lleva a cabo en el complejo. multienzimatico, el cual está

asociado a la membrana interna mitocondrial y, en el SNC, puede encontrarse en las mitocondrias
de astrocito. El sustrato de este complejo de degradación es la glicina incorporada al interior celular
mediante transporte desde el exterior celular.

2
4. Función de la glicina como neurotransmisor:

La función principal de la glicina como neurotransmisor se encuentra en el sistema nervioso central

caudal (tallo cerebral y médula espinal) en donde actúan como un ​neurotransmisor inhibidor​, el
cual tiene distintas respuestas fisiológicas según la ubicación de la neurona sobre la que actúe:

1. Las ​interneuronas glicinérgicas ​controlan la

generación de ritmos motores, la coordinación de
respuestas reflejas espinales, el procesamiento de señales
sensoriales y la supresión de las señales nociceptivas en la
médula espinal.

1.1 Las ​interneuronas espinales glicinérgicas del tipo Ia

median circuitos reflejos de inhibición recíproca,
permitiendo de esta forma la relajación de músculos
antagónicos y la contracción coordinada de músculos
agonistas.

1.2 Las ​interneuronas de Renshaw ​regulan la

excitabilidad de motoneuronas mediante la producción de
señales inhibidoras recurrentes a través de un sistema de
retroalimentación negativa.

Asimismo, se han evidenciado neuronas glicinergicas implicadas en el procesamiento y modulación

de otros estímulos especiales como lo son la audición y la visión:

3
 1. Procesamiento de información ​auditiva ​en los núcleos cocleares, en el complejo de la
oliva superior y en el colículo inferior. Interviene en la modulación de diversos
circuitos neuronales.

2. Procesamiento de la información ​visual​: neuronas glicinérgicas inhibidoras

involucradas en la modulación de los campos receptivos en la retina

Un segundo papel de la glicina en el SNC, adicional al de neurotransmisor inhibidor, es el de

neuromodulador ​en vías g​ lutamatérgicas excitadoras ​que utilizan el receptor de glutamato tipo
N-metil-D-aspartato (NMDA) del cual la glicina es un activador necesario tanto para la unión del
glutamato como para el reciclado del receptor en la membrana plasmática.

5. Mecanismo de acción de la glicina

1. Liberación del neurotransmisor contenida en vesículas sinápticas mediante exocitosis

dependiente de calcio (exocitosis regulada) al espacio sináptico
2. Unión de la glicina a su receptor, GlyR, en la neurona postsináptica
3. Apertura de canales de cloro que permiten la entrada de iones cloruro al citoplasma de la
neurona postsináptica.
4. La hiperpolarización resultante estabiliza el potencial de membrana alrededor del valor de
reposo, alejándolo del de activación y, por lo tanto, inhibe a la neurona postsináptica
5. Recaptación de la glicina del espacio sináptico por dos transportadores específicos, GlyT1
(isoforma glial) y GlyT2 (isoforma neuronal)
6. GlyT2 tiene además la función de recapturar glicina hacia el terminal presináptico para
facilitar su reincorporación de nuevo a vesículas sinápticas, ayudando a preservar su
contenido cuántico y permitiendo de este modo su reutilización
7.

Este tipo de neurotransmisión inhibidora es regulada por procesos de ubiquitinación, un mecanismo

por el cual se adiciona una o varias moléculas de ubiquitina a una proteína modificando su
endocitosis, compartimentalización o degradación. Se ha demostrado que la ubiquitinación puede
modificar la neurotransmisión glicinérgica regulando el tráfico del receptor de glicina Gly y de los
transportadores específicos GlyT1 y GlyT2

4
 Las sinapsis glicinérgicas son funcionalmente heterogéneas. El mayor determinante de esta
variabilidad es la diversidad de subtipos de GlyR generados por diferentes combinaciones de
subunidades, aunque esto también depende de otros factores como morfología de la hendidura
sináptica, nivel de agregación de receptores y localización.

Respuesta general de la unión al receptor:

La unión de la glicina a su receptor tipo GlyR genera corrientes producidas por la entrada de iones
cloruro en la neurona postsináptica. Las corrientes sinápticas glicinérgicas median respuestas
rápidas inhibidoras que siguen un perfil de tiempo complejo.

- Primera fase: respuesta postsináptica rápida debida a la apertura inminente y sincrónica de

múltiples canales de cloruro por la unión de la glicina sináptica
- Segunda fase: inactivación y cierre asincrónico de los canales individuales
- Tercera fase: Retirada de glicina del espacio intersináptico a través de los transportadores.

6. Recaptación y degradación de la glicina

● Recaptación de la glicina

La neurotransmisión termina debido a la recaptación de la glicina que se da gracias a

transportadores especificos que son GlyT1 y ​GlyT2, encargados de quitar la glicina de las
hendiduras sinápticas, reduciendo de esta manera sus niveles, causando que se detenga la señal y
sea posible reciclar al neurotransmisor.

GlyT1 se encuentra principalmente en los astrocitos del Sistema nervioso central, mientras que
GlyT2 solo está en la interneuronas glicinérgicas. La recaptación es un mecanismo electrogénico

5
que realiza el transporte en contra de un gradiente de concentración y se encuentra acoplado al
Sodio y es dependiente del cloro.

“Durante el transporte de glicina, la proteína transportadora se abre a un lado de la membrana para

cargar los sustratos y luego al lado opuesto para liberarlos experimentando rotación de un haz sobre
el otro y dando lugar a las conformaciones hacia fuera y hacia dentro” hipótesis de acceso
alternante) (Torres Pablo Alonso. Transportador de glicina GlyT2: localización subcelular,
asociación con balas lipídicas y biogénesis. P23). GlyT1 tiene como principal función finalizar la
señal glicinérgica, quitando en neurotransmisor de la hendidura sináptica, mientras que GlyT2 se
encarga de reponer la glicina en la neurona presináptica.

6
● Degradación de la glicina

Para degradar la glicina se usa un complejo multienzimático, que se puede encontrar en los
astrocitos del Sistema Nervioso, este complejo es el encargado de realizar un proceso inverso al de
la síntesis de este aminoácido, que consiste en desaminar de forma oxidativa a la
glicina,produciendo CO2,NH3 y un carbono,esta es la principal ruta metabólica de la glicina​.“El
complejo multienzimático esta formado por cuatro actividades enzimáticas presentes en cuatro
proteínas diferentes, la proteína P (una descarboxilasa dependiente de piridoxal-5-fosfato), la
proteína H (una proteína de transferencia de hidrógeno que contiene lipoamida), la proteína T (una
trans- ferasa del grupo aminometilo dependiente de tetrahidrofolato) y la proteína L (una
deshidrogenada dependiente de NAD+, que requiere FA).” ​(Araón C, López B. Fisiopatología de la
neurotransmisión glicinérgica. P 150-151)

7. Tipo de receptor y receptores sobre los que actúa

Los receptores de glicina (GlyR) son de carácter ionotrópico, la unión de la glicina a las proteínas
transmembrana que conforman el canal permiten la apertura del mismo y el paso de iones calcio al
espacio intracelular. Los receptores de glicina tienen estructura pentamérica y están compuestos por
dos tipos de subunidades, las alfa funcionales (48 kDa) y las beta estructurales (58 kDa), y una
subunidad citoplasmática de anclaje (gefirina) de 93 kDa. El receptor puede estar conformado por
un pentámero de subunidades alfa o la combinación de subunidades a y b que constituyen un
complejo el cual penetra la membrana celular. La región citoplasmática de la subunidad b se
encuentra formando un complejo con la proteína de anclaje gefirina. Las propiedades funcionales
del receptor de la glicina están relacionadas con la composición de las subunidades del pentámero
completo.

Cada subunidad del GlyR está constituida por una cadena polipeptídica con cuatro dominios
transmembrana con los extremos amino y carboxilo situados en la parte. El segmento M1 de las
subunidades ​alfa ​corresponde al residuo amino involucrado en la unión a la glicina, dichos residuos
son los determinantes moleculares responsables de la estricta especificidad aniónica del canal.

7
Se han identificado cuatro genes diferentes
en vertebrados (denominados ​Grla ​1-4) que
codifican las cuatro subunidades alfa (1-4) y
tan solo un gen (​Glrb​) que codifica la
subunidad b.

La composición de subunidades del receptor

tiene una importante repercusión en
propiedades funcionales y farmacológicas
como la conductancia del canal, la cinética
de activación y la sensibilidad a bloqueantes
y moduladores. ​Los receptores de glicina
formados por las isoformas α1 o α3 poseen
cinéticas rápidas, mientras que los receptores
α2 o α4 responden tónicamente:

8. Receptores y su ubicación

- ​Receptores ​a1: ​son los más abundantes y se expresan ampliamente en médula espinal en
estadío embrionario, postnatal y adulto, y además en tallo cerebral, colículos y retina de
neonato y adulto

- ​Subunidades minoritarias a3, a2 y a4: ​solo están presente en médula espinal de adulto.
La a3 está presente en niveles moderados en el cerebelo y bulbo olfativo.

- ​La subunidad a2: ​se expresa abundantemente en la médula espinal en el estado

embrionario y postnatal, pero no en adulto, en el que hay bajos niveles en hipocampo,
corteza cerebral, tálamo y retina.

- ​La completa distribución de la subunidad a4​ ​permanece elusiva debido a su escasez.

Receptor ​a3 en el tratamiento del dolor

GlyR con subunidades a3 están implicados selectivamente en la supresión nociceptiva espinal y

pueden ser un blanco terapéutico en el tratamiento del dolor. Los GlyRa3 localizados en las
dendritas de interneuronas de la sustancia gelatinosa donde las fibras aferentes nociceptivas hacen
contacto sináptico, se activan reduciendo la generación de espigas y por tanto la señal nociceptiva.
Durante la inflamación esta supresión se relaja por acción de la prostaglandina E que modula
negativamente al receptor, generando hipersensibilidad a estímulos mecánicos y térmicos.

GlyR en la retina

Como mencionamos anteriormente en la retina de mamíferos la transmisión glicinérgica desempeña

un papel crucial en el procesamiento de las señales luminosas. Las diferentes subunidades a del
receptor se distribuyen selectivamente en los distintos tipos neuronales de la retina (bipolares a1,
ganglionares a1, a2, a3, amacrinas y, puesto que presentan distintas velocidades de respuesta,

8
 determinan diferencias temporales que condicionan el orden en que las señales visuales llegan a los
centros cerebrales superiores, permitiendo su interpretación.

9. PATOLOGÍAS DEL SNC

● Encefalopatía glicinérgica o hiperglicinemia no cetónica humana (OMIM)

Presenta una defectuosa degradación intracelular de la glicina debido a mutaciones en alguna de las
proteínas del complejo de degradación de glicina o descarboxilasa de glicina (GCS), principalmente
defectos en las proteínas al o T de las mitocondrias , inactivando GCS y elevando los niveles de
glicina en los fluidos corporales, incluso el líquido cefalorraquideo (LCR). Otra razón podría estar
en genes que puedan estar implicados, entre ellos GLYT1, cuya actividad de transporte proporciona
sustrato a este complejo de degradación en astrocitos.
● Hiperplexia: ​Las vías de neurotransmisión glicinérgica inhibidora están
directamente relacionadas con la hiperplexia hereditaria (comúnmente
denominada a veces «síndrome del bebé entumecido», OMIM). Se
caracteriza por una respuesta exagerada a estímulos somatosensoriales e
hipertonía muscular. Los individuos reaccionan con sobresaltos enérgicos
y sostenidos manteniendo una apreciable rigidez de tronco y extremidades
con aparición de temblores frecuentes.
● Hiperplexia postsináptica: ​mutaciones en el receptor de glicina (GlyR) y
proteínas relacionadas. La gran mayoría de alteraciones se deben a
polimorfismos que afectan a los dominios M1- M3 del GlyRα1, donde se
hallan el sitio de unión a glicina y los determinantes del canal de cloruro.

● Esquizofrenia: La esquizofrenia es un grave patología del

SNC cuya etiología se ha asociado tradicionalmente a una
sobreactivación de vías dopaminérgicas (hipótesis
dopaminérgica).Puesto que GLYT1 regula las
concentraciones de glicina en el microentorno de los
receptores de NMDA y la reducción de la actividad de

9
 GLYT1 neuronal mejora el aprendizaje asociativo, en la actualidad parece claro que el bloqueo de
transportador GLYT1 constituye un abordaje farmacológico para el tratamiento de la esquizofrenia.
● El desequilibrio entre la neurotransmisión excitadora e inhibidora en la red de interneuronas
glicinérgicas localizadas en las astas dorsales desempeña un papel clave en la patología del dolor
crónico tanto de tipo inflamatorio como neuropático. Actualmente se considera a la inhibición de la
neurotransmisión glicinérgica o desinhibición como el mecanismo responsable de la patología. Por
tanto, el aumento de los niveles de glicina en las sinapsis de las astas dorsales por inhibidores de los
GLYTs podría producir analgesia.

Bibliografía.

1. Aragón C, López B. Fisiopatología de la neurotransmisión glicinérgica. Real Academia Nacional de

Farmacia (2009).
2. B.Mantilla,J.L.Mauriz,J.M.Culebras,J.Gonzáles Gallego y P.Gonzáles.La glicina: un nutriente
antioxidante protector celular.Departamento de fisiología.Universidad de León (2002).
3. Torres Pablo Alonso.Transportador de glicina GlyT2: localización subcelular, asociación con balas
lipídicas y biogénesis.Departamento de Bioquímica y biología molecular. Universidad Autónoma
de Madrid (2012).
4. Juan-Sanz, J., Núñez, E., López-Corcuera, B., & Aragón, C. (2013, October). Regulación de la
neurotransmisión glicinérgica en procesos de dolor inflamatorio: una nueva vía de acción de la
prostaglandina E2 en médula espinal. In ​Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia (Vol.
79, No. 3).
5. Flórez, J., & Pazos, A. (1997). Neurotransmisión en el sistema nervioso central. ​Farmacología
humana​, ​3
6. Matilla, B., Mauriz, J. L., Culebras, J. M., González-Gallego, J., & González, P. (2002). La glicina:
un nutriente antioxidante protector celular. ​Nutr Hosp​, ​17​(1), 2-9.
7. Haines, D. E., Faaa, P. F., & Mihailoff, G. A. (Eds.). (2019). ​PRINCIPIOS DE NEUROCIENCIA:
aplicaciones básicas y clínicas​. Elsevier.
8. Rueda, C. A., & López-Corcuera, B. (2009). Fisiopatología de la neurotransmisión glicinérgica
inhibidora. ​Monografías de la Real Academia Nacional de Farmacia​.
9. DM Vasudevan, S Sreekumari. Capítulo 15, sección B: metabolismo general, página 184.Texto de
bioquímica (sexta edición). JP Medical 2012.

10