Escuela de Medicina Humana

Asignatura de Patología I
VI Ciclo de Estudios Semestre Académico 2020-II

INMUNOPATOLOGÍA

INTEGRANTES
 Llontop Novoa Shelly Marghye Ghreyss (72660462)
 López Orihuela Jasmine Cecilia (71292330)
 López Salazar Isabel Stefany (2018120160)
 López Sialer Viviana Carolina (72178632)
 López Velásquez Clark Wilson (73109541)

Docente
Dra. Sonia Adelaida Pereyra López

GRUPO
spereyral-2

Lima – Perú
2020 – II
Resumen del artículo correspondiente a la semana en curso
“Kidney Transplantation: The Challenge of Human Leukocyte
Antigen and Its Therapeutic Strategies”

INTRODUCCIÓN
Para explicar un poco acerca del trasplante de riñón, tenemos que comenzar
hablando sobre el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que
codifica proteínas de la superficie celular para el sistema inmunológico; y MHC
humano se le conoce como antígenos leucocitarios humanos (HLA), donde
estos son responsables de la presentación de antígenos a células
inmunocompetentes, y según la estructura de los antígenos producidos y su
función se dividen en dos clases:

 HLA-I → cadenas α polimórficas (α1, α2 y α3) asociadas con una

cadena de microglobulina β2 no polimórfica.
 HLA-II → son dímeros unidos covalentemente de cadenas α y β.

Los mecanismos protectores del sistema inmunológico utilizan las HLA para
unir antígenos peptídicos y presentar fragmentos de antígenos a los linfocitos
T, y dependiendo de la disparidad genética entre el donante y el receptor, las
moléculas de HLA del injerto y del huésped presentan péptidos diferentes: las
de clase I se expresan en las superficies de células humanas nucleadas y
presentan antígenos no propios para las células T CD8 citolíticas, y las
moléculas de HLA de clase II se expresan en las células presentadoras de
antígenos y presentan el antígeno a las células T auxiliares CD4.

También decir que existe polimorfismo de los genes de HLA, especialmente

en las regiones de unión a péptidos, son funcionalmente importantes, ya que
pueden dar lugar a variaciones en las capacidades y especificidades de unión
a péptidos; ya que esto ha implicado la necesidad de desarrollar nuevas
herramientas para la detección de alelos HLA recientemente identificados,
para lo cual se necesitarán nuevos fármacos para la inmunosupresión de
estos alelos HLA para un trasplante exitoso, ya que en este cuanto más
coinciden los alelos del donante y del receptor, menor es el riesgo de rechazo
 del tejido hay. Entonces estos HLA en el trasplante de riñón se considera la
estrategia terapéutica gold standard para reemplazar las disfunciones renales,
ya que se trata de la transferencia de células vivas, tejidos o un órgano de un
individuo a otro (aloinjerto). Pero el problema más común es el rechazo a este
injerto pues ocurre cuando la respuesta inmune del receptor reconoce que el
nuevo riñón es un objeto dañino. Y aquí podemos identificar también un
concepto importante que es la sensibilización del HLA (presencia de
anticuerpos en el receptor potencial contra las moléculas HLA del donante
seleccionado) porque la exposición a HLA no propio puede provocar la
producción de anticuerpos dirigidos contra HLA; entonces vemos que los
aloanticuerpos reconocen los epítopos antigénicos mostrados por la molécula
de HLA en el aloinjerto trasplantado y contribuyen al daño del injerto.

A esto, el impacto que genera la sensibilización en un receptor potencial da

como resultado un mayor tiempo de espera para el trasplante, complicaciones
postransfusionales, exposición a más efectos adversos de los fármacos
inmunosupresores y, finalmente, rechazo del injerto.

Entre sus causas comunes de eventos de sensibilización a HLA:

 Trasplantes previos: Los anticuerpos anti-HLA producidos después de un

trasplante de riñón son riesgos para la supervivencia del trasplante.
 Embarazos: Los estudios demostraron que el riesgo de grandes aumentos
en los anticuerpos específicos del donante era mayor cuando los
anticuerpos fueron estimulados originalmente por el embarazo que los
antígenos de trasplante.
 Transfusiones de sangre: Se demostró que en trasplante de órganos con
incompatibilidad ABO puede causar rechazo hiperagudo debido a la
presencia de anticuerpos preformados de hemaglutinina A y / o B contra
antígenos A o B que no son propios.

Y acerca de los Anticuerpos no HLA se demostró que en ausencia de

anticuerpos HLA específicos del donante circulantes, los anticuerpos no HLA
causan rechazo del injerto que aun su mecanismo sigue en estudio.
MECANISMOS DE RECHAZO DE INJERTO

A. Mecanismos de rechazo de injerto

El rechazo se considera una respuesta inmune que media el daño y la

destrucción de los tejidos trasplantados. Es un proceso de una sola dirección
en el que las células inmunes destruyen un tejido indefenso. Las moléculas
HLA expresadas en la superficie de las células del donante inducen estímulos
antigénicos reconocidos por destinatarios del sistema inmune que
desencadenan el rechazo del tejido. Se requiere de ambos sistemas inmunes
tanto el innato como el adaptativo. El sistema inmune innato predomina en la
fase temprana reconociendo moléculas. Los receptores tipo Toll están
envueltos en lo que es la activación y reclutamiento de células inmunes para
dañar al riñón. Los neutrófilos, células dendríticas macrófagos y linfocitos
contribuyen a la patogénesis del daño renal.

- Rechazo de injerto celular

El rol de los linfocitos T es crítico en el rechazo del tejido debido a las
interacciones entre el TCR-MHC. Los linfocitos T pueden reconocer y
responder ante moléculas HLA extrañas. Las células del sistema inmune
innato y los linfocitos T actúan de manera sinérgica para rechazar el injerto.
Los PRR son una familia de TLRs que están expresados en las membranas
celulares sobre todo de las CPAs y tienen la habilidad de reconocer PAMPs.
La unión de CPAs con antígenos iniciará la transducción de una cascada de
señal dirigida por el NF-KB.

- Receptores tipo Toll (TLR)

Son receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) que reconocen PAMPs
a través de ligandos endógenos, así se activa las células dendríticas que
secretan citoquinas proinflamatorias, regulan la superficie de los MHC de
clase II, incrementan la expresión de linfocitos T coestimuladores de
moléculas y usa receptores específicos que quimiocinas.
- Complemento
Las fracciones C3a y C5a son quimios atrayentes e interactúan con receptores
en las células promoviendo el rechazo del tejido. Neutrófilos y macrófagos
expresan en la superficie celular receptores para C3a y C5a. La
prostaglandina secretada por macrófagos es provocada por la fracción C3a
del complemento, así como la fracción C5a causa la liberación de histamina
de las células mastociticas. La activación de estas células induce en las
células endoteliales el incremento de expresión de E-selectina, VCAM1,
ICAM1, citocinas y quimiocinas.

El complemento puede ser activado por diferentes vías. La vía clásica es

relevante en el rechazo mediado por anticuerpos y es activada por la unión de
C1q y una molécula inmune. La vía de las lectinas es iniciada por el
reconocimiento de proteínas de manosa. La vía alternativa es iniciada por la
fracción C3b activada en la superficie. Las tres vías convergen en la formación
de la enzima convertasa C3 y luego en la forma C5 activa. La función de la
fracción C5b es crear un poro en la célula induciendo muerte celular,
desencadenando la creación del complejo de ataque a membrana compuesto
por C5b-C9.

- Linfocitos
En sí el problema en el trasplante es la respuesta inmune debido a linfocitos
T y B contra antígenos del órgano trasplantado. Los linfocitos T pueden
reconocer moléculas diferentes del MHC y usualmente son estas las que
median el rechazo agudo y pueden ser por medio de linfocitos CD4 o CD8.
Las células B requieren ayuda de los linfocitos T para iniciar la producción de
anticuerpos.

B. Rechazo de injerto mediado por anticuerpos

Es definido como rechazo del aloinjerto causado por anticuerpos del receptor
en contra de las moléculas HLA específicas del donador y antígeno del grupo
sanguíneo. Los anticuerpos de HLA tipo II se acompañan frecuentemente de
rechazo renal crónico. Este rechazo tisular mediado por anticuerpo se ha
reconocido como la causa común del rechazo de aloinjerto debido a una
diferencia antigénica entre el donador y aceptor.
VÍAS DE PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS

Es un proceso que se da de adentro hacia afuera donde los fragmentos de

proteína sintetizados por las células son enviados al MHC-I. Los péptidos
derivados de proteínas del citosol son degradados por enzimas
multiproteolíticas y luego son transportados al retículo endoplasmático.

- Las glucoproteínas del MHC-I reconocen antígenos derivados de

bacterias, virus, parásitos intracelulares o moléculas propias.

- El procesamiento de antígenos del MHC-II es un proceso que va de afuera

hacia adentro en el que las proteínas ingeridas son degradadas por
enzimas del sistema endosomal-lisosomal y enviadas al MHC-II. Estas
moléculas se unen a péptidos y monitorizan el reconocimiento.

VÍAS DE RECONOCIMIENTO DE HLA

Hay tres vías por las que los receptores reconocen los HLA. Estos incluyen
las vías directa, semidirecta e indirecta.

La vía directa de reconocimiento de aloantígenos es exclusiva del trasplante.

Las células T alorreactivas reconocen moléculas MHC de donantes intactas
en APC que son " pasajeros " en los tejidos trasplantados. El reconocimiento
directo de aloantígenos puede dar aumento a células citotóxicas CD8 + y CD4
+, así como a citocinas Th1 o Th2 que desencadenarán hipersensibilidad de
tipo retardado (DTH) y rechazo de eosinófilos, respectivamente.

La vía semidirecta involucra APC del huésped, como las DC, que presentan
antígeno del donante intacto absorbido como un parche de membrana. Los
complejos de péptidos del donante procesados se presentan al receptor
Células T CD8 + (clase I) y células T auxiliares CD4 + (clase II).

En la vía indirecta, las APC del huésped presentan péptidos o antígenos

derivados de las moléculas del MHC del donante a las células T colaboradoras
del receptor y los linfocitos T citotóxicos. El repertorio de células T implicadas
en el reconocimiento indirecto de péptidos alo-MHC es responsable de la
síntesis de aloanticuerpos, y estas células T también pueden conducir al
rechazo de Th1 / DTH o Th2 / eosinófilos.

TERAPIAS PARA EVITAR EL RECHAZO DE INJERTO

Si el candidato para el trasplante está sensibilizado el rechazo puede ser

minimizado debido a una prueba cruzada de HLA entre el donador y el
aceptor. Después de realizado el trasplante, revisar la presencia de
alloanticuerpos de novo y monitorizar su adherencia. El cuerpo del aceptor
atacará al nuevo riñón trasplantado ya que no lo considera como propio. Las
drogas inmunosupresoras van a suprimir la habilidad del cuerpo de reaccionar
ante lo ajeno. Después del trasplante los pacientes tienen que tomar fármacos
inmunosupresores continuamente para asegurarse que el sistema inmune
este suprimido y permita al injerto sobrevivir.

DIRECCIONES FUTURAS

- Señalización de Notch
Es una vía de comunicación de célula a célula altamente conservada
desencadenada por interacciones ligando-receptor de Notch entre células
adyacentes. Desempeña un papel importante durante el desarrollo de las
células T y es el mediador central de la alorreactividad de las células T. Se ha
propuesto que los elementos dirigidos a la vía Notch podrían proporcionar un
nuevo enfoque terapéutico para prevenir el rechazo del aloinjerto
amortiguando la producción de citocinas amatorias por Teff y la mejora de
ambas funciones de regulación de T (Treg).

- Epítopos en la coincidencia de HLA

Los anticuerpos HLA podrían ser exclusivos de antígenos individuales debido
a epítopos privados o dar como resultado una reactividad cruzada en las
pruebas de HLA debido a epítopos públicos compartidos por múltiples
antígenos. Por tanto, se requiere una mejor comprensión de los epítopos HLA
y la interpretación del patrón de reactividad de anticuerpos en la terapia de
trasplante.
- HLAMatchmaker
Es un algoritmo informático desarrollado para evaluar la compatibilidad
donante-receptor de los aminoácidos polimórficos (eplets) presentes en las
moléculas de HLA. Es una herramienta prometedora para predecir
anticuerpos anti-HLA con mejor sensibilidad que los métodos anteriores de
comparación de HLA.
 CONCLUSIONES

Pues actualmente los avances en el conocimiento de los mecanismos que

intervienen en el alorreconocimiento y en los elementos efectores de la respuesta
inmunitaria, así como de los mecanismos de inmunorregulación, han consolidado
el trasplante renal y sus vías terapéuticas. En este contexto, el sistema principal
de histocompatibilidad y la respuesta humoral han adquirido un peso muy
importante en el pronóstico del trasplante.

Y finalmente comentado sobre una de las causas de eventos de sensibilización

a HLA, acerca de la trasfusión de sangre, pues actualmente el trasplante renal
de donante vivo ABO incompatible tras acondicionamiento con rituximab,
plasmaféresis/inmunoabsorción e inmunoglobulinas es una opción válida y
ofrece excelentes resultados de supervivencia, con una baja incidencia de
rechazo agudo sin aumento de complicaciones infecciosas.
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Kidney Transplantation: The Challenge of Human Leukocyte Antigen and Its

Therapeutic Strategies [Internet]. [citado 4 de noviembre de 2020].
Disponible en: https://www.hindawi.com/journals/jir/2018