Semisólidos 1.en - Es

Capítulo 3
Sistemas farmacéuticos
dispersos 2: emulsiones y
cremas
Sobrevista
En este capítulo se discutirán los siguientes puntos:
■ las propiedades físicas de los sistemas dispersos en los que un líquido insoluble se dispersa en una
segunda fase líquida (denominadas genéricamente emulsiones)
■ tipos de emulsiones y cremas
■ factores que afectan la estabilidad y métodos que pueden usarse para estabilizar sistemas
farmacéuticos (líquidos) dispersos (emulsiones y cremas)
■ estrategias de formulación de emulsiones y cremas
■ las ventajas y desventajas y usos de las emulsiones y cremas
■ consideraciones para la fabricación de emulsiones y cremas farmacéuticas.
Descripción general ClavePuntos

■ Las emulsiones y cremas son sistemas
Las emulsiones / cremas farmacéuticas son dispersos en los que una fase líquida
productos farmacéuticos de uso común que se insoluble se dispersa dentro de una

segunda fase líquida. Las cremas son
prescriben principalmente para el tratamiento de
emulsiones que ofrecen mayor
trastornos externos. Además de este uso, las
consistencia (viscosidad) y se aplican de
emulsiones se utilizan clínicamente para la nutrición
forma tópica.
parenteral total (ver Capítulo 5), para la ■ Las emulsiones y cremas se
administración oral de agentes terapéuticos y para la denominan aceite en agua (o / w), en
administración rectal de el que el aceite es la fase dispersa y el
agentes antiepilépticos. Los términos emulsiones y agua la fase externa, o agua en aceite
(w / o), en el que el agua es la fase
cremas se refieren a sistemas dispersos en los que
dispersa y el aceite es la fase externa.
una fase insoluble se dispersa como gotitas dentro
fase.
de una segunda fase líquida. Las propiedades ■ El uso principal de las emulsiones es como
reológicas (y por tanto la estructura de la red formulaciones en crema (para aplicación
dentro de la formulación) de los dos sistemas externa); sin embargo, también se pueden
difieren considerablemente. Las cremas son administrar emulsiones
sistemas pseudoplásticos de mayor consistencia por vía intravenosa (véase el capítulo

5), por vía rectal u oral.
que, por ejemplo, las emulsiones orales o
■ Las emulsiones / cremas son físicamente
parenterales.
inestables: los diversos excipientes en la
Hay dos tipos principales de emulsión / formulación están presentes
crema, denominados aceite en agua (o / w) y principalmente para estabilizar las
agua en aceite (w / o). En el primer sistema, la propiedades físicas del sistema.
fase oleosa (o interna) se dispersa como
45
46 Farmacéutica: forma y diseño de dosificación
gotitas a través de la fase acuosa externa. Por el contrario, en las emulsiones

w / o, la fase interna está compuesta por gotitas de agua y la fase externa es
no acuosa. Además de los tipos de emulsión descritos anteriormente,
existen otros tipos más complejos estructuralmente, denominadosmúltiples
emulsiones. Estos se denominan emulsiones agua en aceite en agua (w / o /
w) y aceite en agua en aceite (o / w / o). Sin embargo, los usos farmacéuticos
de estos son extremadamente limitados debido a su posible reversión a la
emulsión primaria parental. Por ejemplo, una emulsión o / w / o puede
revertir a una emulsión aw / o. Como el lector observará más adelante en
este capítulo, la naturaleza de los excipientes y la relación en volumen de las
dos fases utilizadas en la formulación de estos sistemas determinan tanto el
tipo como la consistencia de la emulsión.
Las emulsiones y cremas, similares a las suspensiones farmacéuticas,

son sistemas fundamentalmente inestables que, en ausencia de
agentes emulsionantes, se separará en dos fases separadas. Los agentes
emulsionantes utilizados son principalmente agentes tensioactivos. Las
emulsiones O / W se pueden administrar por vía tópica u oral, mientras que
el uso de cremas w / o se limita principalmente (pero no exclusivamente) a
formulaciones diseñadas para aplicación tópica.
Las características de una suspensión farmacéutica
aceptable incluyen las siguientes:
■ Estabilidad física (sin separación de fases).
■ Las propiedades de fluidez de la emulsión / crema deben permitir
la formulación se puede sacar fácilmente
Consejos del envase. Además, si la formulación está
diseñada para una aplicación externa, por
Las emulsiones son sistemas
ejemplo, en la piel, la formulación debe
físicamente inestables y, de hecho, son
más inestables que las suspensiones.
extenderse fácilmente sobre el área
El tipo de emulsión dicta el uso afectada.
final de la formulación. ■ La formulación debe ser estética y de textura
Las emulsiones de aceite en agua (pero no agradable. Si la emulsión está diseñada para
las emulsiones de agua en aceite) se pueden
aplicación oral, el sabor debe ser adecuado,
administrar por vía oral.
mientras que si las emulsiones se van a aplicar
Tanto las cremas de aceite en agua como de
externamente, deben tener la "sensación"
agua en aceite se administran por vía tópica.
correcta (denominada textura).
Ventajas y desventajas de las emulsiones

farmacéuticas.
Ventajas
■ Se pueden usar emulsiones farmacéuticas para administrar fármacos que
presenten una baja solubilidad en agua. Por ejemplo, en emulsiones o / w,
el agente terapéutico se disuelve en la fase oleosa interna. Después de la
administración oral, las gotitas de aceite (y por lo tanto el fármaco) se
pueden absorber utilizando el mecanismo de absorción normal de los
aceites. Algunas drogas son más fáciles
Emulsiones y cremas 47
absorbido cuando se administra como una emulsión que como otras

formulaciones de comparación oral.
■ Se pueden usar emulsiones farmacéuticas para enmascarar el sabor de los
agentes terapéuticos, en los que el fármaco se disuelve en la fase interna de
una emulsión o / w. A continuación, la fase externa puede formularse para
que contenga los agentes edulcorantes y aromatizantes apropiados.
■ Las emulsiones pueden usarse comúnmente para administrar aceites que pueden
tener un efecto terapéutico. Por ejemplo, el efecto catártico de los aceites, por
ejemplo, la parafina líquida, se potencia después de la administración al paciente
en forma de gotitas dentro de una emulsión o / w. El sabor del aceite se puede
enmascarar utilizando agentes edulcorantes y aromatizantes.
■ Si el agente terapéutico es irritante cuando se aplica tópicamente, la

irritación puede reducirse mediante la formulación del fármaco dentro
de la fase interna de una emulsión o / w.
■ Pueden emplearse emulsiones farmacéuticas para administrar fármacos a
pacientes que tienen dificultad para tragar formas farmacéuticas sólidas.
■ Las emulsiones se emplean para la nutrición parenteral total.
Desventajas
■ Las emulsiones farmacéuticas son termodinámicamente inestables
y, por lo tanto, deben formularse para estabilizar la emulsión frente
a la separación de las dos fases. Esto de ninguna manera es sencillo.
■ Las emulsiones farmacéuticas pueden ser difíciles de fabricar.
Inestabilidad de la emulsión y teorías de la emulsificación.
Inestabilidad de la emulsión y función de los agentes

tensioactivos
Las emulsiones se denominan sistemas termodinámicamente
inestables. Después de la dispersión de un líquido insoluble, por
ejemplo, un aceite en una fase acuosa, la fase oleosa adoptará una
forma esférica (gota) ya que esta es la forma asociada con el área
superficial mínima por unidad de volumen. Si la gota entra en contacto
con una segunda gota, se producirá la coalescencia para producir una
única gota de mayor diámetro y, al hacerlo, el área superficial de la
nueva gota será menor que las áreas superficiales de las dos gotas
individuales antes de la coalescencia. Este proceso continuará hasta que
haya una separación de fases completa, es decir, se produzcan dos
capas líquidas. Existe una tensión interfacial en la interfaz entre las dos
fases debido al desequilibrio de fuerzas en la interfaz. Por ejemplo, en la
interfaz entre las dos capas,
fase y las fuerzas de atracción aceite-agua en la interfaz. Por tanto, la

tensión interfacial actúa tanto para estabilizar el sistema en dos fases
como para resistir la dispersión de una fase como gotitas dentro de la
otra fase.
Termodinámicamente, esta situación puede describirse en términos del
cambio en la energía libre de Gibb interfacial (DGRAMO), interfacial
tensión (CAy) entre las dos fases y el cambio en el área de superficie de
la fase dispersa cuando esta se dispersa, aunque
temporalmente, como gotas dentro de la fase externa (DA) como sigue:
DGRAMO CAyDA
La dispersión de una fase dentro de la otra provocará un aumento

dramático en el área de la superficie de la interfaz entre las dos fases
que, a su vez, hace que el sistema sea inestable (debido al aumento de
la energía libre de Gibb interfacial). Por tanto, el sistema intentará
corregir esta inestabilidad; la posterior coalescencia de las gotas reduce
el área de la superficie de la interfaz, reduciendo asíDGRAMO. De esta
forma se puede explicar la coalescencia espontánea de las gotitas de la
fase interna. Aceptando que un requisito fundamental para la
formulación de emulsiones farmacéuticas es la dispersión de una fase
interna dentro de una segunda fase externa, esta relación proporciona
una idea de uno de los mecanismos de estabilización de emulsiones por
agentes emulsionantes. Como sabrá el lector, los agentes tensioactivos
reducen la tensión interfacial y, por lo tanto, cuando están presentes en
los sistemas de emulsión, anularán parcialmente los efectos
desestabilizadores del aumento del área superficial de la fase dispersa.
Es importante señalar que este no es el único modo de emulsificación
de estos agentes.
Los estudios clásicos sobre la estabilización de emulsiones han

demostrado que la estabilidad de la capa adsorbida era de primordial
importancia. En estos estudios se demostró que siempre que se
empleaban cetilsulfato de sodio (un agente tensioactivo hidrófilo) y
colesterol (un agente tensioactivo lipófilo) como agentes emulsionantes,
los dos agentes formaban una película estable debido a su interacción
en la interfase. Las propiedades mecánicas de esta película de
tensioactivo mixto fueron suficientes para evitar la rotura incluso
cuando cambió la forma de las gotas. Además, la naturaleza compacta
de los agentes tensioactivos en la interfaz dio como resultado una
mayor disminución de la tensión interfacial que podría lograrse con
cualquiera de los componentes cuando se empleó como un único
agente emulsionante.cis
isómero), lo que resultó en una mala emulsión; sin embargo, el uso de la

trans isómero de alcohol oleílico, alcohol elaidílico, produjo una
emulsión estable. Estudios posteriores han demostrado que las películas de

tensioactivo interfacial forman capas cristalinas líquidas tridimensionales de
estructura mecánica definida.
Además de las propiedades mecánicas de la película interfacial
adsorbida (cristal líquido), la capa adsorbida puede llevar una carga que,
dependiendo de la magnitud, puede ofrecer repulsión eléctrica entre
gotitas adyacentes. Esto se observa con frecuencia siempre que las
gotitas se han estabilizado utilizando agentes tensioactivos iónicos.
Curiosamente, la floculación de las gotitas de la fase dispersa puede
provocar inestabilidad física (ver más adelante) y, por lo tanto, no se
realiza una floculación controlada (ver Capítulo 2).
Inestabilidad de la emulsión y el papel de los polímeros hidrófilos.

Los polímeros hidrófilos se utilizan con frecuencia como estabilizadores de
emulsión en emulsiones farmacéuticas. A diferencia de los agentes
tensioactivos, los polímeros hidrófilos no presentan efectos marcados sobre
la tensión interfacial. Sin embargo, el efecto estabilizador de estos
materiales se debe a su capacidad para adsorberse en la interfaz entre la
fase dispersa y la fase externa para producirmulticapas
que son altamente viscoelásticas (similares a un gel) y, por lo tanto, pueden
soportar las tensiones aplicadas sin deformaciones apreciables. Al hacerlo,
estos polímeros previenen mecánicamente la coalescencia. Cabe señalar
que los agentes tensioactivos producenmonomolecular no películas
multimoleculares.
Si el polímero hidrófilo elegido es iónico (por ejemplo, gelatina,
alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio), entonces la película
adsorbida multimolecular se cargará y, por lo tanto, exhibirá un
potencial zeta. Esto puede proteger aún más las gotas de emulsión de
la coalescencia al ofrecer una repulsión eléctrica, como se describe en
la sección anterior (y en el Capítulo 2). Además, se esperaría que se
produjera la estabilización esteárica de las gotitas debido a la presencia
de la capa polimérica adsorbida. Un fenómeno similar se describió para
las suspensiones en el Capítulo 2.
Además, los polímeros hidrófilos aumentarán la viscosidad de la

fase externa en una emulsión o / w y, de manera similar a las
suspensiones, afectarán la velocidad de sedimentación de las gotitas.
Este punto se aborda en secciones posteriores.
Inestabilidad de la emulsión y partículas adsorbidas.

Las emulsiones también pueden estabilizarse mediante la adición de
partículas sólidas finamente divididas, si las partículas están suficientemente
humedecidas por las fases oleosa y acuosa (pero preferiblemente
humedecidas por una de las fases). Las partículas se acumularán en la
interfaz entre las fases y, si las partículas muestran una alta adhesión entre
partículas (asegurando así la robustez mecánica de la capa adsorbida), la
estabilidad de la emulsión será enormemente
mejorado. El tipo de emulsión producida por este método depende de la

preferencia de las partículas para cada fase. Por ejemplo, si las
partículas se humedecen preferentemente con la fase acuosa (es decir,
el ángulo de contacto entre la partícula y el agua es menor de 90º),
resultará una emulsión o / w. Por el contrario, si el sólido finamente
dividido se humedece preferentemente con la fase oleosa, la emulsión
resultante será una emulsión a / o. Ejemplos de sólidos finamente
divididos que se emplean en la formulación de emulsiones
farmacéuticas o / w / w son:
■ o / w emulsiones
- hidróxido de aluminio
- hidróxido de magnesio
- bentonita
- caolín
■ sin emulsiones
- talco
- negro carbón.
Tipo de emulsión
En la preparación de una emulsión, el aceite, el agua y los agentes
emulsionantes especificados se mezclan, dando como resultado la
formación de gotitas de cada fase. En esta etapa, teóricamente se
puede formar una emulsión o / w o aw / o. El tipo de emulsión
resultante se define por la estabilidad de la fase de gotitas; la fase de
menor estabilidad (es decir, la mayor tasa de coalescencia) se fusiona
para formar la fase externa (o continua). Hay varios determinantes del
tipo de emulsión producida, que incluyen: (1) volumen de fase de la fase
interna; (2) las propiedades químicas de la película que rodea la fase
interna; y (3) viscosidad de las fases interna y externa.
Volumen de fase de la fase interna

Suponiendo que la fase interna está compuesta por esferas, se puede
calcular que el volumen máximo que puede ocupar la fase interna es del
74%. Esto se denominavalor crítico y depende del tamaño y la forma de las
gotas. Además, un intervalo de tamaño de partícula grande y una forma de
gota irregular pueden aumentar este valor. En la práctica, es habitual utilizar
una relación de volumen de fase del 50%, ya que esto da como resultado una
emulsión estable (debido al empaquetamiento suelto de la fase interna).
Debe recordarse que cuanto mayor sea el volumen de fase de la fase
interna, mayor será la probabilidad de coalescencia de gotitas.
Curiosamente, aunque la descripción anterior es válida para las

emulsiones o / w, el valor crítico para las emulsiones w / o es marcadamente
más bajo (alrededor del 40%). Esto se debe a las mayores propiedades
mecánicas del polímero hidrófilo o de los agentes tensioactivos polares
(usados para formar emulsiones o / w) que los grupos hidrófobos que
estabilizar sin emulsiones. Este punto se amplía en la siguiente

sección.
Las propiedades químicas de la película que rodea la

fase interna.
Como el lector apreciará ahora, la adsorción de una película
mecánicamente robusta alrededor de las gotas de la fase interna es
importante para evitar la coalescencia de las gotas. La composición
química de los agentes tensioactivos (y polímeros hidrófilos) en la
interfase gota / fase externa determinará si se forma un o / w o w / o.
Normalmente, las gotitas de aceite se estabilizan mediante una película
adsorbida compuesta de tensioactivos no iónicos, y especialmente
iónicos, o cadenas de polímero hidrófilo hidratado alternativamente. Por
tanto, los agentes tensioactivos y los polímeros responsables de esta
estabilización son predominantemente (pero no exclusivamente; el
lector debe recordar que los agentes tensioactivos también poseen
grupos hidrófobos) solubles en agua. Por el contrario, en emulsiones w /
o, la gota es estabilizada por la porción no polar del agente tensioactivo,
que sobresale en la fase externa no acuosa. Además, la longitud de esta
sección no polar juega un papel importante en la estabilización de las
emulsiones w / o, mejorando la integridad mecánica y reduciendo la
tendencia a la coalescencia de la fase interna.
Por tanto, el lector apreciará a partir de esta descripción que las

características de solubilidad del agente emulsionante definen el tipo de
emulsión que se forma. Por lo tanto, los polímeros y agentes
tensioactivos que son predominantemente hidrófilos formarán
emulsiones o / w, mientras que los tensioactivos predominantemente
hidrófobos formarán emulsiones w / o. Los agentes tensioactivos
contienen tanto grupos hidrófilos como lipófilos y, por lo tanto, son las
contribuciones relativas de estos las que determinan si el agente es
predominantemente hidrófilo o lipófilo (hidrófobo). La contribución de
estos a la solubilidad general se conoce comúnmente como elequilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB), una escala de proporción que asigna un número
a un agente tensioactivo, basándose en las contribuciones de los
grupos individuales en la molécula. Este número se puede usar luego al
seleccionar agentes tensioactivos para la formulación de emulsiones o /
w o w / o.
Las principales características de la escala HLB son las siguientes:
■ La escala HLB va desde alrededor de 1 a 40; la solubilidad en agua del agente
tensioactivo aumenta a medida que aumenta el HLB. Los agentes
■ tensioactivos que presentan un HLB entre aproximadamente 3 y 6 se utilizan
para producir emulsiones w / o y, por lo tanto, se denominan sin agentes
emulsionantes. Estos agentes forman dispersiones pobres en agua pero son
solubles en la fase oleosa. Los ejemplos incluyen: sesquioleato de sorbitán
- (por ejemplo, Arlacel 83): HLB 3.7
- monooleato de sorbitán (por ejemplo, Span 80): HLB 4.3
- monoestearato de sorbitán (por ejemplo, Span 60): HLB 4,7

- monoestearato de glicerilo: HLB 3,8.
■ Los agentes tensioactivos que exhiben un HLB entre aproximadamente 6 y 9
forman dispersiones lechosas no estables en agua. Ejemplos incluyen:
- monopalmitato de orbitán (por ejemplo, Span 40): HLB 6,7 monolaurato de

- sorbitán (por ejemplo, Span 20): HLB 8,6. Los agentes tensioactivos que
■ presentan un HLB entre aproximadamente 9 y 16 se utilizan para producir
emulsiones o / w (denominadas agentes emulsionantes o / w). Estos
agentes forman dispersiones lechosas estables en agua (HLB 9–10.5),
dispersiones transparentes / translúcidas en agua (HLB 10.5–13) o
soluciones claras (HLB 13–16). Ejemplos incluyen:
- Trioleato de polioxietilensorbitán (p. ej. Tween 65): HLB 10,5

- trioleato de polioxietilensorbitán (p. ej. Tween 85): monoestearato
- de polioxietilen sorbitán HLB 11,0 (p. ej. Tween 60): HLB
10,5
- monopalmitato de polioxietilensorbitán (p. ej. Tween 80): HLB 15.0
- monopalmitato de polioxietilensorbitán (p. ej. Tween 40): HLB
15,6
- monolaurato de polioxietilensorbitán (p. ej. Tween 20): HLB
16.7.
■ El valor HLB de los agentes tensioactivos iónicos es con frecuencia
superior a 16.
Viscosidad de las fases internas y externas

El tipo de emulsión producida se ve afectado por la viscosidad de las
fases interna y externa. Si la viscosidad es alta, la difusión del agente
tensioactivo a la superficie de la gota se reducirá, ya que la viscosidad es
inversamente proporcional al coeficiente de difusión de los agentes
tensioactivos. Además, el aumento de la viscosidad afectará al proceso
de coalescencia de las gotitas de la fase externa. En general, si la
viscosidad de una fase aumenta preferentemente, existe una mayor
probabilidad de que esa fase sea la fase externa de la emulsión.
Pruebas para identificar el tipo de emulsión

Hay varias pruebas que se pueden realizar para identificar el tipo de
emulsión que se ha formado:
■ Conductividad eléctrica: Las emulsiones o / w conducen la corriente
eléctrica, mientras que las emulsiones w / o no.
■ Dilución con agua: Las emulsiones a / a se pueden diluir con agua (ya
que esta es la composición de la fase externa) mientras que las
emulsiones a / a no se pueden diluir con agua.
■ Uso de tintes: Los tintes solubles en aceite teñirán la fase interna si la
emulsión es una emulsión o / w mientras que los tintes solubles en
agua teñirán la fase interna de la emulsión aw / o.
Inestabilidad de la emulsión
Uno de los objetivos del científico farmacéutico es formular una
emulsión que sea físicamente estable, es decir, donde las gotitas de la
fase interna permanezcan discretas, conserven su diámetro y se
dispersen homogéneamente por toda la formulación. Fundamental
para lograr este objetivo es la presencia de la película interfacial
(monomolecular o multicapa) en la interfaz entre la gota y la fase
externa. La inestabilidad de la emulsión puede ser reversible o
irreversible y se manifiesta de las siguientes formas: (1) agrietamiento
(inestabilidad irreversible); (2) floculación; (3) cremoso; y (4) inversión
de fase.
Agrietamiento (inestabilidad irreversible)

El agrietamiento se refiere a la coalescencia completa de la fase interna, que
da como resultado la separación de la emulsión en dos capas, y se produce
debido a la destrucción de la película mono / multicapa en la interfaz entre la
gota y la fase externa. Si una emulsión se ha agrietado, no se puede
recuperar. Este fenómeno puede deberse a:
■ Selección incorrecta de agentes emulsionantes. Esto da como
resultado la producción de una película interfacial con propiedades
mecánicas insuficientes. El papel de la complejación (interacción)
entre las moléculas de tensioactivo en la interfaz entre las dos fases
ya se describió anteriormente en este capítulo.
■ Presencia de excipientes incompatibles. En la formulación de
emulsiones, es importante que los excipientes no interaccionen con la
película interfacial de los agentes tensioactivos ni la destruyan. Esto
ocurrirá si, por ejemplo, se añade un agente tensioactivo catiónico
(comúnmente utilizado como conservante en cremas) a una emulsión
en la que la película interfacial de agentes tensioactivos tiene una carga
aniónica (p. Ej., Debido a oleato de sodio, potasio oleato o lauril sulfato
de sodio). De manera similar, si un agente terapéutico o un ión
divalente tiene una carga opuesta a la exhibida por la película
interfacial, se producirá la rotura de la película debido a esta interacción
iónica.
■ La temperatura. Las emulsiones son generalmente inestables a temperaturas de
almacenamiento altas y bajas.
■ Deterioro microbiano. El crecimiento microbiano generalmente conduce
a la desestabilización de la emulsión y se cree que se debe a que los
microorganismos pueden metabolizar los agentes tensioactivos.
Floculación
La capacidad de floculación de las gotitas de emulsión se ha presentado
anteriormente en este capítulo. En el estado floculado, las interacciones
secundarias (fuerzas de van der Waals) mantienen las gotas a una distancia
definida de separación (dentro del mínimo secundario). Aplicación de un
esfuerzo cortante a la formulación (por ejemplo, agitación)
volverá a dispersar estas gotitas para formar una formulación homogénea.

Aunque la floculación puede estabilizar la formulación, también existe la
posibilidad de que la ubicación cercana de las gotas (en el mínimo
secundario) permita que se produzca la coalescencia de las gotas si se
comprometen las propiedades mecánicas de la película interfacial.
Crema
Este fenómeno ocurre principalmente como resultado de la diferencia de
densidad entre las fases de aceite y agua e involucra la sedimentación o
elevación de las gotitas de la fase interna, produciendo una capa de
emulsión concentrada en la parte superior o inferior del recipiente. La
formación de crema es predominantemente un problema estético ya que
la emulsión resultante es bastante desagradable; sin embargo, al agitar la
emulsión se vuelve homogénea. Los pacientes a menudo creen que una
emulsión que muestra evidencia de formación de crema ha excedido su
vida útil.
Por lo tanto, es importante comprender la base fisicoquímica de
la formación de crema en emulsiones y, al hacerlo, reducir la tasa
de o inhibir este fenómeno. La tasa de cremoso (Dv

Dt) en un
La emulsión (de manera similar a las suspensiones) puede describirse mediante
la ecuación de Stokes:
dm 2r2 (qo qw)gramo

-- ---------
Dt 9gramo
donde: r se refiere al radio medio de las gotitas del interior

fase; (qo qw) se refiere a la diferencia de densidad entre la fase oleosa y la
fase acuosa; gramo se refiere a la gravedad (que es negativa si
se produce una formación de crema hacia arriba); ygramo se refiere a la viscosidad de
la emulsión.
Como puede observarse, se puede evitar la formación de crema si la
diferencia de densidad entre las dos fases es cero. En la práctica, sin
embargo, esto no se puede lograr fácilmente. Por lo tanto, los métodos
más sencillos mediante los cuales se puede reducir la tasa de cremación
son:
■ Reducir el tamaño medio de partícula de la fase dispersa. Esto puede
lograrse mediante métodos de reducción de tamaño, por ejemplo, el molino
■ coloidal. Incrementa la viscosidad de la emulsión. Esto se puede lograr
agregando polímeros hidrófilos a la fase externa de las emulsiones o / w o
incorporando potenciadores de la viscosidad no acuosos (por ejemplo, sales
de estearato de aluminio, Thixin®) en emulsiones w / o.
Inversión de fase
La inversión de fase se refiere al cambio de una emulsión o / w a una
emulsión aw / o (o viceversa). Este es un fenómeno que
ocurre con frecuencia siempre que se ha superado el valor crítico de la relación de

volumen de fase. En emulsiones o / w, la relación de volumen de fase (o: w)
frecuentemente citada es 74:26 y para emulsiones w / o esta
el valor es 40:60.
Formulación de emulsiones Consejos

farmacéuticas
La inestabilidad de la emulsión puede
clasificarse como reversible o irreversible.
En la formulación de emulsiones farmacéuticas
El agrietamiento es irreversible.
hay una serie de cuestiones que deben La inversión de fase dará como
abordarse inicialmente, incluido el tipo de resultado el cambio del tipo de
emulsión requerida (o / w o w / o), la vía de emulsión. Aunque la preparación
administración de la emulsión (por ejemplo, oral puede ser estable, la naturaleza (y por
o tópica, la última en forma de crema), el tanto el rendimiento clínico) de la
emulsión ha cambiado y, por tanto,
volumen de la fase interna, el tamaño de la gota
debe evitarse este fenómeno.
y la consistencia requerida. Estos aspectos se
La crema, aunque desagradable,
abordan individualmente a continuación. es reversible con la agitación.
Tipo de emulsión
Como ya sabe el lector, hay dos tipos de emulsiones primarias; sin embargo,
los usos clínicos de estos tipos difieren. Las emulsiones que están diseñadas
para administración oral o intravenosa son o / w, mientras que las
emulsiones para administración tópica (cremas) pueden ser o / w / o. Las
cremas O / w se usan generalmente (pero no exclusivamente) para la
administración tópica de fármacos solubles en agua a la piel para lograr un
efecto local (por ejemplo, para el tratamiento de infecciones o
inflamaciones). Por lo general, se aplican fácilmente a la superficie, no son
grasosas y se pueden lavar de la piel. Por el contrario, las emulsiones w / o
tienen una textura grasosa y, después de la aplicación, hidratarán la piel. La
mayoría de las formulaciones humectantes son sin emulsiones.
Volumen de la fase interna

El efecto del volumen de la fase interna sobre la estabilidad de la emulsión
se ha abordado anteriormente en este capítulo. La relación de la fase interna
a externa de las emulsiones o / w es típicamente 1: 1; sin embargo,
teóricamente son posibles grandes proporciones de aceite a agua. Por lo
general, la concentración de la fase interna se limita a alrededor del 60%
para garantizar la estabilidad. La concentración máxima de fase interna de
emulsiones w / o es del 30 al 40%. Más alto
las concentraciones resultarán en una inversión de fase.
Tamaño de gota
Previamente se demostró que la velocidad de formación de crema de una
emulsión se puede reducir reduciendo el tamaño medio de las gotas de la
fase interna. A la luz de esto, es habitual cuando industrialmente
procesar emulsiones y cremas para reducir el tamaño de las gotas (y reducir la

polidispersidad de la distribución del tamaño) mediante el paso a través de un
molino coloidal. La importancia clínica del tamaño de las gotas en las
emulsiones parenterales, por ejemplo, la nutrición parenteral total, se abordará
específicamente en el Capítulo 5.
Viscosidad de las fases internas y externas

Una de las principales diferencias entre las emulsiones tradicionales para
administración oral o parenteral y las cremas es el aumento de viscosidad de
estas últimas. La viscosidad superior de estas formulaciones facilita la
ubicación y difusión de la formulación sobre la piel. Además, la viscosidad de
las formulaciones de emulsión / crema también afecta la estabilidad,
controlando la velocidad de sedimentación ascendente / descendente (como
se describe en la ley de Stokes).
Selección de tipo y concentración de agentes

emulsionantes.
Todas las formulaciones de emulsión y crema requieren la inclusión de
agentes emulsionantes (principalmente agentes tensioactivos) para asegurar
la estabilidad de la emulsión, cuya elección está determinada por el tipo de
emulsión requerida, el uso clínico y la toxicidad. Por ejemplo, el uso de
tensioactivos aniónicos está restringido a formulaciones externas. Para
determinar el tipo de agentes emulsionantes utilizados, se hace referencia a
los requisitos de HLB de la fase interna de la formulación. Si no se conocen
los requisitos de HLB, es una práctica común que el científico de formulación
prepare una serie de emulsiones usando una mezcla de agentes
tensioactivos que proporcione un rango de valores de HLB usando un
enfoque de media ponderada. Por ejemplo, se puede preparar una emulsión
o / w usando una mezcla de agentes tensioactivos (1% p / p en total) que
proporcione un valor general de HLB de
10. Se puede elegir una mezcla de Span 60 (HLB 4.7) y Tween 80 (15.0)
para este propósito; la proporción de estos dos tensioactivos se calcula
utilizando la ecuación de promedios ponderados simple:
10 4,7X (1 X)15
donde X se refiere a la fracción de Span 60 y (1 X) es el

fracción de Tween 80.
En este ejemplo, la mezcla de agentes tensioactivos sería
0,485% p / p de Span 60 y 0,515% p / p de Tween 80. En la práctica, se
prepararía una serie de emulsiones, cada una diferente en el HLB de la
mezcla de tensioactivos pero constante en términos de la
concentración total de tensioactivos. De esta se seleccionaría la
emulsión más estable.
Alternativamente, para ciertos componentes no acuosos, se dispone de
información sobre el HLB requerido para producir emulsiones o / w / w
estables. Por ejemplo, para preparar un o / w estable
La emulsión que utiliza aceite de semilla de algodón como fase interna

requiere una mezcla de agentes tensioactivos que produce un valor HLB de
10.0, mientras que la formación de una emulsión a / o en la que el
aceite de semilla de algodón es la fase externa requiere una mezcla de
agentes tensioactivos que produce un valor de HLB de 5. Si el
componente lipófilo de la formulación está compuesto por más de un
excipiente, entonces el Se debe calcular el valor de HLB para esta fase y
seleccionar la proporción de agentes tensioactivos en la mezcla para
cumplir con este requisito de HLB. Por ejemplo, considere una crema
o / w en la que la fase interna (de peso total 35% p / p) tiene la
composición que se muestra en la Tabla 3.1.
Cuadro 3.1 Cálculo de los valores requeridos del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) para un
crema de aceite en agua (o / w)
Componentes Requisito de HLB Composición HLB calculado

(% p / p de final para producir un (fracción de la fase oleosa
formulación) o / w emulsión requerida)
Aceite de semilla de algodón (30%) 10 30 (0,86 10) 8,6

-- 0,86
35
Alcohol estearílico (3%) 14 3 (0,09 14) 1,26

-- 0,09
35
Cera de abejas (2%) 12 2 (0,05 12) 0,6

-- 0,05
35
Total: 10,46
El requisito de HLB para la formulación de una emulsión estable es

10,46. Para este ejemplo, elegiremos una mezcla de dos agentes
tensioactivos no iónicos: monoestearato de polioxietilensorbitán
(Tween 60: HLB 14.9) y monoestearato de sorbitán (Span 60: HLB 4.7).
PermitiendoX para igualar la fracción de monoestearato de sorbitán
en la mezcla de tensioactivos y (1 - X) Para representar la fracción del
segundo tensioactivo, se puede realizar el siguiente cálculo:
10,46 4,7X (1 X)14,9
Por lo tanto, la relación de Span 60 a Tween 60 es 0.44: 0.56.

Deben tenerse en cuenta dos puntos más con respecto al uso de
agentes tensioactivos para la estabilización de emulsiones
farmacéuticas: (1) la elección de la mezcla de tensioactivos y (2) la
concentración global de tensioactivo.
■ Al elegir la mezcla de tensioactivos, el científico de formulación

debe examinar la estructura de los tensioactivos para determinar
si los dos componentes pueden interactuar en la interfaz entre
las fases interna y externa. Además, es preferible que la mezcla
de tensioactivos utilizada no esté compuesta por un tensioactivo
con un HLB bajo y el segundo con un HLB alto, ya que en este
caso la estabilidad de la emulsión puede ser problemática. Sin
embargo, la adición de un tercer agente tensioactivo de HLB
intermedio puede resolver este problema.
■ La concentración de tensioactivo utilizada debe ser la concentración
más baja requerida para asegurar la estabilidad.
Tipos de agentes tensioactivos utilizados como agentes

emulsionantes
Hay cuatro categorías de agentes tensioactivos que se utilizan para
estabilizar las formulaciones de emulsión / crema: (1) aniónico; (2)
catiónico; (3) no iónico; y (4) anfótero. En la sección siguiente se
proporcionan ejemplos de estos. Cabe señalar que los ejemplos citados
son representativos de los agentes tensioactivos dentro de cada una de
las cuatro clases. Además, los detalles proporcionados para cada
ejemplo / categoría de tensioactivo están diseñados para proporcionar
una idea de los tipos y usos de los diversos agentes. Para una
comprensión más completa de estos agentes, el lector debe consultar el
texto complementario de la serie FASTtrack de David Attwood y
Alexander T Florence (FASTtrack: Farmacia física: Londres: Prensa
farmacéutica, 2008).
Tensioactivos aniónicos
■ Estos se disocian para producir iones cargados negativamente con
actividad tensoactiva.
■ Si bien los ejemplos de esta categoría son económicos, son
comparativamente más tóxicos que para otras categorías de
agentes tensioactivos. Esto limita su uso a formulaciones externas,
por ejemplo, cremas.
■ Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen:

- Sales de sodio / potasio de ácidos grasos
● Los ejemplos incluyen oleato de sodio (Figura 3.1), sodio
estearato y oleato de amonio
Figura 3.1 Fórmula estructural de

oleato de sodio.
H3C (CH2) 6 (CH2) 6COO Na
● Estos agentes producen emulsiones o / w (generalmente en

combinación con un segundo agente tensoactivo para asegurar
la formación de una película mecánicamente robusta en la

interfaz aceite / agua)
● Debido al efecto del pH sobre la ionización (y por tanto las
propiedades tensioactivas) de estas moléculas, las propiedades
emulsionantes se pierden en condiciones ácidas. De manera
similar, las propiedades emulsionantes se anulan en presencia de
cationes di / trivalentes.
● Estos tensioactivos se pueden formar in situ en la
formulación mediante la coadición del ácido graso y un
contraión adecuado.
- Sales de calcio de ácidos grasos
● Estos se forman generalmente in situ mediante la interacción de una sal
de calcio, por ejemplo, hidróxido de calcio, con un ácido graso, por
ejemplo, oleato de calcio. Este enfoque se utiliza en Zinc Cream BP y en
ciertas lociones.
● Las sales de calcio de los ácidos grasos se forman w / o emulsiones,
debido a su disociación limitada (y por lo tanto a su solubilidad:
Figura 3.2).

estearato de calcio.
[CH CH
3( ARRULLO
2) 16 ] 2California2
- Sales de amina de ácidos grasos

● Estos se forman típicamente in situ en emulsiones farmacéuticas,
por ejemplo, estearato de trietanolamina.
● Estos agentes tensioactivos forman emulsiones o / w. Al
● igual que las sales de sodio / potasio de ácidos grasos, sus
propiedades emulgentes dependen del pH y pueden
anularse en presencia de electrolitos.
- Alquil sulfatos
● Estos se utilizan para producir emulsiones o / w (junto con un
segundo tensioactivo no iónico de bajo HLB, es decir, 6).
Los alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol cetílico, esteárico) se utilizan con
frecuencia para este propósito.
● Ejemplos de estos incluyen el lauril sulfato de sodio (Figura
3.3) y lauril sulfato de trietanolamina.

CH 3(CH) CH lauril sulfato de sodio.
2 10 OSO
2 Na 3
Tensioactivos catiónicos
■ Estos se disocian para producir iones cargados positivamente con
actividad tensoactiva.
■ Se utilizan principalmente farmacéuticamente como conservantes de

formulaciones tópicas; sin embargo, pueden usarse para formar
emulsiones o / w (cuando se combinan con un segundo tensioactivo no
iónico de bajo HLB, es decir, 6).
■ El principal ejemplo utilizado en formulaciones tópicas es la
cetrimida, una mezcla de bromuro de trimetilamonio, con
cantidades más pequeñas de bromuro de dodeciltrimetilamonio y
bromuro de hexadeciltrimetilamonio (Figura 3.4).

CH3
hexadeciltrimetilamonio
bromuro (cetrimida).
H
CH3 (CH2) 15 norte CH3Br
CH3
■ Sus propiedades emulgentes se ven comprometidas en presencia de

agentes aniónicos (por ejemplo, agentes tensioactivos aniónicos, aniones
di / trivalentes y polielectrolitos, por ejemplo, polímeros aniónicos).
Tensioactivos no iónicos
■ Estos son, con mucho, la categoría más popular de agentes
tensioactivos utilizados para la formulación de emulsiones
■ farmacéuticas. Se pueden usar para formular emulsiones o / w / w.
■ Generalmente se emplean combinaciones de dos tensioactivos no
iónicos (uno soluble en agua y el otro soluble en aceite) para asegurar
la formación de una película interfacial estable alrededor de la
superficie de las gotitas de la fase dispersa. En determinadas
circunstancias, se puede utilizar un único tensioactivo no iónico que
tenga un valor de HLB intermedio.
■ Los agentes tensioactivos no iónicos son más estables que los
tensioactivos iónicos en presencia de electrolitos y / o cambios de
pH.
■ Generalmente, la porción hidrófoba de la molécula está compuesta
por un ácido graso o un alcohol graso, mientras que la porción
hidrófila está compuesta por un alcohol o restos de etilenglicol.
■ Ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos incluyen:

- Ésteres de sorbitán (p. Ej., Serie Span)
● Se trata de una familia de ésteres químicamente relacionados que se
producen esterificando un ácido graso en al menos uno de los grupos
hidroxilo del sorbitán.
● La modificación de la longitud del ácido graso (indicado por el
símbolo R en la Figura 3.5) generará una gama de agentes
tensioactivos con propiedades emulsionantes (y valores bajos de
HLB).
● Por sí mismos, los ésteres de sorbitán se formarán sin emulsiones; sin

embargo, cuando se combinan con los polisorbatos (ver más abajo),
se pueden formular emulsiones tanto o / w / w.
Figura 3.5 Estructura genérica de la grasa de sorbitán.

R2 ésteres ácidos. En monoésteres de sorbitán R1 y R2 OH, R3
es el derivado de ácido graso específico (p. ej., láurico,
O CH CH2R3 estearato). R1 OH y R2 y R3 referirse al derivado de ácido
graso específico para diésteres de sorbitán. En sorbitán
R1 trimestres R1, R2 y R3 se refiere al derivado de ácido
graso específico.
- Derivados de polioxietileno de ácidos grasos de los ésteres de sorbitán (p.

Ej., Serie Tween)
● Esta familia de agentes tensioactivos se prepara formando
ésteres de polioxietileno de los ésteres de sorbitán. Las
● propiedades emulsionantes de las moléculas de esta serie
pueden modificarse alterando el número de oxietileno
(OCH2CH2) grupos y el tipo de ácido graso (indicado como R en
la Figura 3.6).
● Estos tensioactivos se utilizan para formar emulsiones o / w o w / o en
combinación con un segundo agente tensioactivo, por ejemplo, ésteres de
sorbitán, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, para asegurar la
estabilidad de la emulsión.
● Las propiedades emulsionantes de esta serie son tolerantes a
los cambios en la concentración de electrolitos y el pH.
● Generalmente no son tóxicos y se utilizan tanto en
emulsiones parenterales y no parenterales.
Figura 3.6 Estructura genérica de los

CH2O (CH2CH2O)zCOOR monoésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitán. Los diésteres y triésteres
CH (OCH2CH2) yOH pueden formarse mediante esterificación de
O
los grupos alcohol terminales.
(CH2CH2O)XOH
HOnorte(OH2CH2C)
- Éteres de alquilo de polioxietileno (macrogoles)

● Estos son éteres formados entre polietilenglicol y una variedad
de alcoholes grasos (laurilo, oleilo, miristilo, cetilo, estearilo).
Dos series comerciales de estos compuestos son
Cremóforo y Brij.
● Las propiedades fisicoquímicas de estos no iónico
Los agentes tensioactivos pueden modificarse alterando la
longitud del grupo polioxietileno y la longitud de la cadena
alifática (indicada como X y y en la Figura 3.7).
Figura 3.7 Fórmula estructural de la

éteres de alquilo de polioxietileno. CH3 (CH2) x (OCH2CH2) yOH
● Los macrogoles se utilizan como agentes emulsionantes

tanto para emulsiones o / w / w. Las combinaciones de los
ejemplos más lipófilos e hidrófilos de esta serie se
combinan para producir emulsiones estables.
● Por ejemplo, cetomacrogol 1000 (Figura 3.8) se combina con
alcohol cetoestearílico para producir formulaciones en crema.

cetomacrogol 1000. CH3 (CH2) 15-17 (OCH2CH2) 20-24OH
- Ésteres de ácidos grasos de polioxietileno

● Se trata de una serie de derivados polioxietileno de ácidos
grasos. Los derivados más utilizados son los derivados del
estearato (serie Myrj). Las propiedades tensioactivas de estos
compuestos se pueden modificar variando la longitud del
sustituyente oxietileno y, además, mediante mono o
diterificación del ácido, como se muestra en la Figura 3.9.
Figura 3.9 Genérico

estructuras de O
polioxietileno
monoéster y C
éster de poli (oxietileno). R (OCH2CH2) nOH R (OCH2CH2) nO R
El número de repeticiones C C
grupos oxietileno es
denotado por n, mientras que R se O O
refiere a la longitud de la cadena
del ácido graso. (a) (B)
● Los estearatos de polioxietileno (y compuestos relacionados) son

tensioactivos no iónicos que ofrecen un rango de valores de HLB.
● Con frecuencia se combinan con alcohol estearílico (o alcoholes
grasos relacionados) en la formulación de emulsiones o / w.
● Las propiedades emulsionantes toleran la presencia de

electrolitos fuertes.
- Alcoholes grasos
● Los ejemplos incluyen alcohol cetílico y alcohol estearílico
(Figura 3.10).
Figura 3.10 Fórmula estructural de (a)

CH3 (CH2) 14CH2OH CH3 (CH2) 16CH2OH alcohol cetílico y (b) alcohol estearílico.
(a) (B)
Además, se encuentra disponible alcohol cetoestearílico (una mezcla

de alcoholes cetílico (20–35%) y estearílico (50–70%), aunque están
presentes otros alcoholes, como el alcohol mirístico) (véase más
adelante en este capítulo).
● Los alcoholes grasos se utilizan generalmente en combinación con
tensioactivos más hidrófilos para producir emulsiones o / w
estables.
● Cuando se usan solos, los alcoholes grasos actúan sin
emulsionantes. Además, la adición de estos a una base
hidrófoba aumentará las propiedades de absorción de agua
de la formulación.
● En las formulaciones de crema, el exceso de alcoholes grasos
interactúa con el emulsionante hidrófilo para producir una fase
externa viscoelástica. A su vez, esto aumenta la viscosidad de esta
fase (disminuyendo así hacia arriba / hacia abajo
sedimentación), produciendo la consistencia esperada de las
formulaciones de crema.
● Se pueden usar alcoholes grasos para mejorar la viscosidad de las
cremas w / o.
- Tensioactivos anfóteros
● Estos son compuestos que poseen grupos cargados tanto positiva
como negativamente (catiónicos a valores de pH bajos y aniónicos
a valores de pH altos).
● Las propiedades emulsionantes se reducen a medida que el
pH se acerca al punto isoeléctrico del agente tensioactivo.
● El agente tensioactivo anfótero más utilizado

es lecitina (Figura 3.11).
Figura 3.11 Fórmula estructural para

O lecitina (R1 y R2 se refieren a ácidos
grasos idénticos o diferentes).
H2C O C R1
HC O C R2
H2C O PAG OCH2CH2N (CH3)
O
● La lecitina se utiliza en emulsiones (para administración

intravenosa e intramuscular) y cremas, en las que actúa
como agente emulsionante o / w.
Tensioactivos diversos que se utilizan en

formulaciones de emulsión y crema.
Los siguientes agentes emulsionantes se derivan de fuentes naturales y
se componen de mezclas de compuestos. Se utilizan como agentes
emulsionantes solos o, preferiblemente, junto con un segundo agente
emulsionante en la producción de cremas o / w / w.
Lanolina (grasa de lana)

■ La lanolina es un material similar a la cera que se deriva de la lana de
oveja. Es una mezcla de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos de
colesterol y otros esteroles.
■ Por sí solo se puede utilizar para producir sin cremas. Las mezclas de
este agente emulsionante con aceites o parafina blanda producen
cremas emolientes.
■ La lanolina puede absorber aproximadamente el doble de su peso de
agua; esta propiedad es ventajosa en la formulación de ungüentos.
Alcoholes de lanolina (alcoholes de lana)

■ Esta es una mezcla de alcoholes esteroides y alcoholes triterpénicos
(incluido el colesterol).
■ El alcohol de lanolina es un excelente agente emulsionante para
emulsiones w / o.
■ Tiene excelentes propiedades absorbentes de agua.
■ Es propenso a la oxidación (y por lo tanto requiere un
antioxidante).
Cera emulsionante aniónica

■ Esta es una mezcla que contiene alcohol cetoestearílico, agua y
lauril sulfato de sodio (o un alcohol sulfatado relacionado). La
fórmula específica para la cera emulsionante aniónica en la
Farmacopea Británica (2004) es la siguiente:
alcohol cetoestearílico (90 g)
lauril sulfato de sodio (10 g)
agua purificada (4 ml).
■ Esta mezcla se utiliza para producir emulsiones o / w (usando cera al 2%
p / p) o cremas, con una concentración de cera más alta (10% p / p). Sin
embargo, el uso de cera emulsionante aniónica es predominantemente
para formulaciones tópicas (cremas).
■ Debido a la naturaleza aniónica de uno de los ingredientes, las
propiedades emulgentes de esta cera se ven comprometidas por la
presencia de metales polivalentes y cationes (por ejemplo, compuestos
de amonio cuaternario).
Emulsiones y cremas sesenta y cinco
Cera emulsionante no iónica

■ La cera emulsionante no iónica (también llamada cera emulsionante
de cetomacrogol) está compuesta de alcohol cetoestearílico y
cetomacrogol 1000.
■ Esta cera se utiliza como emulsionante para la preparación de
emulsiones (a concentraciones de hasta el 5% p / p). Sin embargo, a
concentraciones más altas, este material mejora adicionalmente la
estructura reológica de la preparación (15-25% p / p), promoviendo así
la estabilidad. El uso principal de la cera emulsionante no iónica es para
la preparación de cremas.
■ Las propiedades emulgentes de la cera emulsionante no iónica son
tolerantes a la presencia de electrolitos (y agentes terapéuticos).
Cera de abejas (blanca y amarilla)

■ Hay dos formas de cera de abejas: blanca y amarilla. La cera de abejas blanca
es una forma blanqueada de cera de abejas amarilla.
■ La cera de abejas es una mezcla de ésteres de alcoholes monohídricos.
(C24-C36, sólo en números pares) y ácidos de cadena lineal (números
pares de átomos de carbono hasta C36), hidroxiácidos de cadena larga
(por ejemplo, C18). El componente principal es palmitato de miricilo. La cera
■ de abejas se utiliza como un agente emulsionante para cremas y es
también se utiliza para mejorar la consistencia de las cremas.
Excipientes utilizados en emulsiones Consejos

farmacéuticas.
El tipo de tensioactivos utilizados dicta
la estabilidad y el tipo de emulsión.
Una categoría principal de excipientes para
Al elegir el tipo de tensioactivo para una
emulsiones farmacéuticas, a saber, agentes emulsión, se debe prestar la debida atención
tensioactivos, se ha descrito anteriormente. Sin a la toxicidad del tensioactivo. Por ejemplo,
embargo, como en otras formulaciones los tensioactivos no iónicos, pero no
farmacéuticas, se requieren otros excipientes para aniónicos, pueden ser
mejorar la estabilidad física y química y hacer que la administrado por vía oral. Ciertos
tensioactivos solo se utilizan en las
formulación sea estéticamente agradable para el
formulaciones para uso tópico.
paciente. Estos se describen a continuación.
administración. Los tensioactivos catiónicos
se utilizan principalmente como
conservantes y no para la estabilización de
Vehículo emulsiones.
Hay dos fases líquidas en las emulsiones Se utilizan combinaciones de
farmacéuticas: una fase acuosa y una fase tensioactivos para estabilizar emulsiones. Las
propiedades elásticas de la capa de
oleosa, cada una de las cuales es
tensioactivo en la interfaz son importantes
formulado por separado. El vehículo en fase
para la estabilización de emulsiones.
acuosa para emulsiones farmacéuticas diseñado
para administración oral o tópica es
generalmente agua purificada, cuyos detalles se han proporcionado en el
Capítulo 1. Cuando se formula para administración intravenosa,
agua esterilizada para preparaciones inyectables se utiliza como fase acuosa externa,
cuyos detalles se proporcionan en el Capítulo 5. Si se requiere el

control del pH de la fase externa acuosa, se pueden incluir tampones,
por ejemplo, citrato, fosfato, en el vehículo acuoso. A la luz de la
capacidad de los electrolitos para comprometer las propiedades
emulsionantes de los agentes tensioactivos (y ciertos polímeros
hidrófilos), la concentración y el tipo de tampón deben elegirse
cuidadosamente.
La fase oleosa de las emulsiones farmacéuticas se compone
típicamente de aceites vegetales, por ejemplo, aceite de semilla de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de almendras (mono, di y triglicéridos
de mezclas de ácidos grasos insaturados y saturados). Sin embargo, las
emulsiones farmacéuticas para aplicación tópica (cremas) pueden
formularse utilizando una mayor variedad de componentes no acuosos.
Las fases no acuosas alternativas utilizadas en la formulación de cremas y
ungüentos incluyen: (1) vaselina y aceite mineral; (2) miristato de
isopropilo; (3) antioxidantes; (4) aromas y edulcorantes; (5) modificadores
de la viscosidad; (6) conservantes para emulsiones y cremas.
Petrolato y aceite mineral

La vaselina y el aceite mineral son excipientes hidrófobos que se derivan de
la vaselina. El primero es una mezcla compleja de hidrocarburos (por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos, cíclicos, saturados, insaturados,
ramificados) que da como resultado una amplia gama de especificaciones
químicas y físicas en la monografía de la USP. El aceite mineral es una
fracción más purificada de vaselina y es una mezcla de
alifático (C14-C18) e hidrocarburos cíclicos.
Ambos materiales se emplean como fase interna en o / w
emulsiones y como fase externa en emulsiones w / o (normalmente en
combinación con un alcohol graso como agente emulsionante).
Miristato de isopropilo (Figura 3.12)
Figura 3.12 Estructural

fórmula de isopropilo CH3 CH3
miristato.
CH3 O O
El miristato de isopropilo se usa como un componente no acuoso de las

formulaciones de cremas, ya sea como la fase interna de las cremas o / w o como
la fase externa de las cremas w / o. Más recientemente, se ha informado que el
miristato de isopropilo mejora la penetración de fármacos a través de la piel
cuando se aplica tópicamente.
Antioxidantes
Como se describe en el Capítulo 1, los antioxidantes se incluyen dentro de
las formulaciones farmacéuticas para mejorar la estabilidad de
fármacos / componentes a la oxidación. En emulsiones y cremas, los dos

componentes principales que pueden oxidarse son el agente terapéutico y
el aceite seleccionado para la fase oleosa, los aceites vegetales. Por lo tanto,
la inclusión de antioxidantes lipofílicos dentro del
puede ser necesaria una fase oleosa, por ejemplo, hidroxianisol butilado (aproximadamente
0,02 a 0,5% p / p), hidroxitolueno butilado (aproximadamente 0,02 a
0,5% p / p) y galato de propilo (0,1% p / v) (Figura 3.13).
Figura 3.13
OH OH O Estructural
(HC) C3 C (CH) C (CH) HO CH3 fórmula de (a)
3 33 33
O butilado
hidroxitolueno;
HO (b) butilado
CH3 OCH3 OH hidroxianisol;
y (c) propilo
(a) (B) (C) galato.
Si se requiere el antioxidante en la fase acuosa de una emulsión o

crema, entonces debe usarse un ejemplo soluble en agua, por ejemplo,
metabisulfito de sodio (0.01–1.0% p / v) o sulfito de sodio (0.1% p / v).
Sabores y edulcorantes
Los sabores y edulcorantes se incluyen comúnmente en emulsiones
para administración oral para enmascarar el sabor desagradable del
agente terapéutico o la fase oleosa interna. En el Capítulo 1 se dan
ejemplos adecuados de estos.
Modificadores de viscosidad
Se ha descrito previamente que la viscosidad de las emulsiones y cremas
influye en la estabilidad física de las emulsiones al disminuir la velocidad
de formación de crema y, por lo tanto, el control de la viscosidad dentro
de una formulación es un atributo importante. La inclusión de polímeros
hidrófilos, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ácido
poliacrílico y carboximetilcelulosa sódica, para aumentar la viscosidad de
sistemas acuosos, se ha descrito en los capítulos 1 y 2 y existen los
mismos principios para las formulaciones en emulsión. Debe recordarse
que, a medida que aumenta la viscosidad de las formulaciones, también
aumenta la dificultad de administración y, por lo tanto, esto debe
tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la viscosidad final de la
emulsión o / w. Es más,
Conservantes para emulsiones y cremas

El concepto de conservación de sistemas farmacéuticos, es decir,
soluciones y suspensiones, se ha discutido en capítulos anteriores. En
particular, se destacaron los efectos del pH y la presencia de polímeros
hidrófilos, partículas dispersas y micelas tensioactivas sobre la
concentración de conservante disponible. La conservación de
emulsiones y cremas o / w se convierte en una tarea desafiante para el
científico farmacéutico debido al posible requerimiento básico para el
control del pH de la fase externa y la inclusión de polímeros hidrófilos.
Sin embargo, la complejidad de este problema aumenta debido a la
presencia de una fase oleosa dispersa en la que la forma antimicrobiana
activa del conservante puede dividirse y, por tanto, no estar disponible
para ejercer su efecto antimicrobiano. Por tanto, se establece un
equilibrio, como se muestra en
Figura 3.14.
Figura 3.14 Esquemático

representación de la Polímero hidrofílico
equilibrio que existe entre DECIR AH
una fase oleosa dispersa, la fase

acuosa externa, micelas de
agente tensioactivo, un polímero DECIR AH DECIR AH A
hidrófilo (por ejemplo,
metilcelulosa,
polivinilpirrolidona) y la forma
antimicrobianamente activa de
un conservante ácido orgánico
Micela DECIR AH
(denotado como HA).
Fase acuosa Gota de aceite
La figura 3.14 ilustra la división de la forma sindicalizada de un conservante

ácido débil en micelas y gotitas de aceite. El término HA puede reemplazarse
por un conservante no ionizable (o mínimamente ionizable), por ejemplo,
clorocresol. Como se puede observar en la Figura 3.14, la concentración
disponible (activa) disminuye por estos diversos fenómenos de reparto y, por
lo tanto, la concentración de conservante debe aumentarse para asegurar
que se obtenga la concentración requerida de conservante libre. La
concentración de conservante necesaria para inhibir el crecimiento
microbiano en emulsiones / cremas puede estimarse utilizando la siguiente
fórmula:
ø1
Cw C (–––––––
Kowø R)
donde: Cw se refiere a la concentración de conservante "libre" en la

fase acuosa; C se refiere a la concentración total de conservante; ø
se refiere a la proporción de aceite (fase interna) a agua en el
emulsión / crema; Ko w se refiere al coeficiente de partición del
conservante entre las fases oleosa y acuosa; yR es la relación entre el
conservante total y el conservante libre.
Con el conocimiento de los parámetros anteriores, se puede calcular la
concentración libre de conservante, como se ilustra en el ejemplo siguiente.
Ejemplo resuelto
Ejemplo 3.1
Calcule la concentración libre de clorocresol en una emulsión en la que
el coeficiente de partición aceite: agua del conservante es 1,5, la
relación de fases en la emulsión es 1: 1, la relación de conservante total
a libre es 4, el pH es 7,2 y el La concentración inicial de conservante es
de 0,3% p / v.
Según la ecuación anterior, la concentración de conservante
libre es:
Cw 0,3 (––– 1 ––– 1 –––) 0,1%

1,5 14
Por lo tanto, el 33,3% del conservante está disponible para la

formulación para ejercer su efecto antimicrobiano dentro de la
formulación.
Esta situación se complica aún más si el conservante se ioniza en
función del pH de la formulación. Para adaptarse a esto, se debe
calcular el grado de ionización (nuevamente usando la ecuación de
Henderson-Hasselbalch). El pKa para
clorocresol es 9.2.
1 1
Fracción ---------- ------- 0,99
(1 10pH pKa) (1 10 2)
Por tanto, puede verse que a pH 7,2 el clorocresol está esencialmente

sindicalizado y no se requiere modificación de la concentración. Por el
contrario, si se utiliza un ácido orgánico (pKa 4,2), la fracción
sindicalizada será 0,001 y, por tanto, debe tenerse en cuenta en el
cálculo de la concentración requerida.
De las discusiones hasta la fecha, es evidente el papel del coeficiente de
partición aceite: agua en el cálculo de la concentración libre de conservante.
Por lo tanto, para optimizar la eficacia del conservante, el aceite utilizado
como fase interna debe tener un bajo coeficiente de partición aceite: agua
para el conservante seleccionado. Para
Por ejemplo, los coeficientes de reparto del ácido metil

parahidroxibenzoico en aceite mineral y aceite vegetal son 0,02 y 7,5.
Por lo tanto, un método obvio para minimizar la concentración de
conservante en la formulación (mientras se conserva la actividad
antimicrobiana requerida) sería seleccionar aceite mineral como fase
interna. Alternativamente, si se especifica una fase interna, la
concentración total de conservante puede minimizarse seleccionando
un conservante alternativo con un bajo coeficiente de partición aceite:
agua.
Fabricación de emulsiones
Genéricamente, la fabricación de emulsiones implica lo siguiente
pasos:
1. disolución de los componentes solubles en aceite en el
Consejos vehículo oleoso y la disolución (separada) de los

componentes solubles en agua
La formulación de emulsiones requiere la
incorporación de varios excipientes para
componentes en la fase acuosa mezcla de
mantener la estabilidad y asegurar el 2. las dos fases en condiciones de mezcla
desempeño del producto. turbulenta para asegurar la
Como en otras formas de dispersión de las dos fases en gotitas.
dosificación, todos los excipientes
deben ser física y químicamente
En el laboratorio, la fabricación de
compatibles (entre sí y con el agente
emulsiones suele implicar el uso de un
terapéutico).
La elección del conservante para
agitador mecánico, mientras que el
una emulsión de aceite en agua La fabricación de cremas implica mezclar las dos
requiere considerar tanto el pH de la fases (calentadas) con un mortero. La
fase acuosa (si el conservante es ácido) emulsificación de lotes a escala de producción se
como la solubilidad dentro de la fase realiza normalmente mediante agitadores
oleosa. Solubilidad significativa del mecánicos, homogeneizadores, ultrasonidos o
conservante en la fase oleosa (y / o
molinos coloidales. El uso de molinos coloidales se
ionización excesiva del
reserva habitualmente para formulaciones de
conservante) reduce la eficacia
conservante. viscosidad más alta, por ejemplo, cremas, debido
al alto coste de funcionamiento y la velocidad de
producción lenta de este aparato.
Preguntas de selección múltiple
1. Con respecto a la estabilidad de las emulsiones farmacéuticas, ¿cuáles de

las siguientes afirmaciones son verdaderas?
un. Las emulsiones son inherentemente farmacéuticamente inestables.
B. La estabilidad de las emulsiones farmacéuticas se ve afectada por el
tamaño de la fase dispersa.
C. La estabilidad de las suspensiones farmacéuticas se ve afectada por la
concentración de la fase dispersa.
D. El volumen de fase de la fase interna afecta directamente la

estabilidad de las emulsiones farmacéuticas.
2. Con respecto a la tasa de cremoso de emulsiones farmacéuticas, ¿cuáles

de las siguientes afirmaciones son verdaderas?
un. La velocidad de formación de crema aumenta a medida que
aumenta el diámetro de la fase interna.
B. La velocidad de formación de crema aumenta a medida que
aumenta la viscosidad de la fase continua.
C. La velocidad de formación de crema se ve afectada por la concentración y el tipo
de tensioactivos incorporados.
D. La velocidad de formación de crema se reduce mediante centrifugación.
3. Con respecto a las emulsiones, ¿cuáles de las siguientes afirmaciones son

verdaderas?
un. Las emulsiones múltiples son más estables que las emulsiones primarias. Las
B. emulsiones de agua en aceite se administran comúnmente por vía oral. Las
C. emulsiones de aceite en agua son estables después de la dilución con agua.
D. Los glóbulos dispersos de la fase interna no poseen potencial zeta.
4. Con respecto al papel de los tensioactivos en la formulación de

emulsiones, ¿cuáles de las siguientes afirmaciones son verdaderas?
un. Las emulsiones de aceite en agua son favorecidas por la presencia de
tensioactivos con valores de HLB 8.
B. Las propiedades elásticas de la capa de tensioactivo en la interfaz
entre las fases interna y externa son importantes en la
estabilización de la emulsión.
C. Pueden usarse tensioactivos aniónicos para la estabilización de
emulsiones diseñadas para administración oral.
D. Los tensioactivos estabilizan las emulsiones aumentando la energía libre de
Gibb interfacial de la emulsión.
5. Con respecto al papel de las partículas adsorbidas en la estabilización de

emulsiones farmacéuticas, ¿cuáles de las siguientes afirmaciones son
verdaderas?
un. Las partículas adsorbidas promueven la formación de emulsiones de aceite
en agua.
B. Los ejemplos de partículas adsorbidas que se emplean
farmacéuticamente incluyen caolín.
C. Las propiedades elásticas de la capa adsorbida son las principales
responsables de la estabilización de las emulsiones.
D. El tamaño de partícula de las partículas adsorbidas afecta directamente a la
estabilidad de la emulsión.
6. Con respecto al uso de polímeros hidrófilos para la estabilización

de emulsiones farmacéuticas, ¿cuáles de las siguientes
afirmaciones son verdaderas?
un. Los polímeros hidrófilos estabilizan las emulsiones farmacéuticas
aumentando la viscosidad de la fase continua.
B. Pueden emplearse polímeros hidrófobos para estabilizar emulsiones de
aceite en agua.
C. Los polímeros hidrófilos forman una capa monomolecular
estable en la interfaz entre las fases interna y externa. Las
D. emulsiones farmacéuticas pueden presentar tixotropía.
7. Con respecto a la conservación de suspensiones farmacéuticas para

administración oral, ¿cuáles de las siguientes afirmaciones son
verdaderas?
un. Los polímeros hidrófilos que están presentes en las emulsiones
farmacéuticas pueden reducir la eficacia conservante.
B. La eficacia conservante puede reducirse dividiendo el conservante
de la fase oleosa a la fase acuosa de emulsiones de agua en aceite.
C. Los parabenos se utilizan comúnmente como conservantes para emulsiones. La

D. eficacia conservante de los ácidos orgánicos en las emulsiones de aceite en agua
puede verse afectada por el tipo de aceite utilizado como fase interna.
8. Con respecto a las propiedades físicas de las emulsiones, ¿cuáles de las

siguientes afirmaciones son verdaderas?
un. Las emulsiones de agua en aceite conducen la corriente eléctrica. Las
B. emulsiones de agua en aceite son más estables que las emulsiones de aceite en
agua.
C. La mezcla a alta velocidad de emulsiones de agua en aceite da como resultado un
flujo dilatante.
D. La distribución del tamaño de partícula de la fase interna puede reducirse
después de la fabricación utilizando un molino coloidal.
9. Con respecto al uso de emulsiones de aceite en agua, ¿cuáles de las

siguientes afirmaciones son verdaderas?
un. Pueden usarse emulsiones de aceite en agua para la
administración oral de agentes terapéuticos.
B. Se pueden formular emulsiones de aceite en agua para
administración tópica.
C. Los fármacos con alta solubilidad en agua se formulan frecuentemente como
emulsiones de aceite en agua.
D. Las emulsiones de aceite en agua diseñadas para administración oral deben estar
coloreadas.
10. Con respecto a la formulación de emulsiones farmacéuticas, ¿cuáles

de las siguientes afirmaciones son verdaderas?
un. Las emulsiones para administración oral pueden requerir la adición de
agentes edulcorantes.
B. Las emulsiones para administración oral pueden requerir la adición de
sabores.
C. Las emulsiones para administración oral pueden requerir la adición de
antioxidantes.
D. La relación óptima entre fase y volumen para las emulsiones es 50:50.

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Capítulo 3

Descripción general ClavePuntos

productos farmacéuticos de uso común que se insoluble se dispersa dentro de una

sistemas pseudoplásticos de mayor consistencia por vía intravenosa (véase el capítulo

gotitas a través de la fase acuosa externa. Por el contrario, en las emulsiones

Las emulsiones y cremas, similares a las suspensiones farmacéuticas,

Ventajas y desventajas de las emulsiones

absorbido cuando se administra como una emulsión que como otras

■ Si el agente terapéutico es irritante cuando se aplica tópicamente, la

■ Las emulsiones se emplean para la nutrición parenteral total.

■ Las emulsiones farmacéuticas pueden ser difíciles de fabricar.

Inestabilidad de la emulsión y teorías de la emulsificación.

Inestabilidad de la emulsión y función de los agentes

fase y las fuerzas de atracción aceite-agua en la interfaz. Por tanto, la

La dispersión de una fase dentro de la otra provocará un aumento

Los estudios clásicos sobre la estabilización de emulsiones han

isómero), lo que resultó en una mala emulsión; sin embargo, el uso de la

emulsión estable. Estudios posteriores han demostrado que las películas de

Inestabilidad de la emulsión y el papel de los polímeros hidrófilos.

Además, los polímeros hidrófilos aumentarán la viscosidad de la

Inestabilidad de la emulsión y partículas adsorbidas.

mejorado. El tipo de emulsión producida por este método depende de la

Volumen de fase de la fase interna

Curiosamente, aunque la descripción anterior es válida para las

estabilizar sin emulsiones. Este punto se amplía en la siguiente

Las propiedades químicas de la película que rodea la

Por tanto, el lector apreciará a partir de esta descripción que las

- monoestearato de sorbitán (por ejemplo, Span 60): HLB 4,7

- monopalmitato de orbitán (por ejemplo, Span 40): HLB 6,7 monolaurato de

- Trioleato de polioxietilensorbitán (p. ej. Tween 65): HLB 10,5

Viscosidad de las fases internas y externas

Pruebas para identificar el tipo de emulsión

Agrietamiento (inestabilidad irreversible)

volverá a dispersar estas gotitas para formar una formulación homogénea.

de o inhibir este fenómeno. La tasa de cremoso (Dv

dm 2r2 (qo qw)gramo

donde: r se refiere al radio medio de las gotitas del interior

ocurre con frecuencia siempre que se ha superado el valor crítico de la relación de

Formulación de emulsiones Consejos

Volumen de la fase interna

procesar emulsiones y cremas para reducir el tamaño de las gotas (y reducir la

Viscosidad de las fases internas y externas

Selección de tipo y concentración de agentes

donde X se refiere a la fracción de Span 60 y (1 X) es el

La emulsión que utiliza aceite de semilla de algodón como fase interna

Componentes Requisito de HLB Composición HLB calculado

Aceite de semilla de algodón (30%) 10 30 (0,86 10) 8,6

Alcohol estearílico (3%) 14 3 (0,09 14) 1,26

Cera de abejas (2%) 12 2 (0,05 12) 0,6

El requisito de HLB para la formulación de una emulsión estable es

10,46 4,7X (1 X)14,9

Por lo tanto, la relación de Span 60 a Tween 60 es 0.44: 0.56.

■ Al elegir la mezcla de tensioactivos, el científico de formulación

Tipos de agentes tensioactivos utilizados como agentes

■ Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen:

Figura 3.1 Fórmula estructural de

● Estos agentes producen emulsiones o / w (generalmente en

la formación de una película mecánicamente robusta en la

Figura 3.2 Fórmula estructural de