Acta Pediátrica Costarricense

Print version ISSN 1409-0090

Acta pediátr. costarric vol.13 n.2 San José Apr. 1999

 
Bases moleculares del reconocimiento de los antígenos
 
 
Bruno Lomonte (*)
 
 
Aunque todos los organismos pertenecientes al reino animal poseen una serie de mecanismos
inmunitarios que persiguen mantener su integridad y rechazar la invasión de material foráneo, solo
los vertebrados cuentan con un sofisticado sistema de reconocimiento específico, capaz de
discriminar entre las distintas formas que puede presentar dicho material, en especial los
microorganismos [1,6].

El tipo celular que permitió el surgimiento de un sistema inmune específico es el linfocito, presente
en todos los vertebrados, desde los peces más primitivos hasta los mamíferos superiores. Su
característica principal es la capacidad de reconocimiento selectivo de los antígenos, a través de
proteínas de superficie celular especializadas para tal fin.

Los linfocitos se organizaron, desde su aparición, en dos tipos principales: linfocitos T y linfocitos B.
Dentro de cada una de estas estirpes celulares encontramos una diversificación importante en los
animales superiores, incluyendo el ser humano. Tanto los linfocitos T como los B poseen
subpoblaciones especializadas, cuyas características y organización funcional se comprenden
cada vez mejor, gracias al intenso análisis científico a que están sometidas.

El conocimiento detallado sobre el reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos T y B
ha permitido una mejor comprensión de las respuestas inmunes específicas, con sus consecuentes
aplicaciones médicas. Entre estas, se pueden destacar: (1) el desarrollo de nuevas generaciones
de vacunas, centrado actualmente no solo en la clásica prevención de enfermedades infecciosas,
sino también de enfermedades autoinmunes, degenerativas, o neoplásicas; y (2) el refinamiento u
optimización cada vez mayor de los sistemas de diagnóstico de laboratorio.

El presente resumen tiene como objeto hacer un breve repaso y actualización del proceso de
reconocimiento de los antígenos por el sistema inmune específico, en el desarrollo de sus distintas
modalidades de respuesta. Estos principios generales son de utilidad para valorar mejor la
evolución y las tendencias actuales del desarrollo de vacunas.
 
 
Los antígenos

La naturaleza química de las moléculas que pueden ser reconocidas como extrañas por el sistema
inmune es muy amplia, abarcando primordialmente proteínas y carbohidratos, aunque también
lípidos y ácidos nucleicos [4,5]. Las dos primeras categorías han sido las más estudiadas, ya que
tienden a ser los componentes más inmunogénicos de los microorganismos y parásitos. La
posibilidad de manipular las proteínas mediante técnicas de laboratorio bien establecidas (tales
como el clonaje y la expresión de sus genes respectivos, así como la síntesis química de péptidos
de longitud considerable), han facilitado su estudio inmunológico [2,9,10]. Por otra parte, la mayor
complejidad estructural de los carbohidratos, sumada a las dificultades inherentes a su síntesis
artificial, plantean un reto mayor para su estudio.
Desde principios del siglo XX, se conocía que las sustancias de bajo peso molecular (menores a
los 3000-5000 daltons) no inducen respuesta inmune por sí solas, comportándose como haptenos.
La unión química de un hapteno a algún antígeno, el cual cumple una función de "transportador",
hace posible el desarrollo de una respuesta específica contra el primero, tanto por parte de
linfocitos T como B. Por otra parte, las moléculas de mayor tamaño se comportan usualmente
como inmunógenos, siempre y cuando cumplan otros requisitos, tales como su carácter de
"extraño" para el organismo y su degradabilidad [8].

¿Qué reconoce el sistema inmune específico en los antígenos? Los linfocitos T y B poseen
receptores capaces de unirse en forma complementaria a porciones relativamente pequeñas de un
antígeno, denominadas originalmente "determinantes antigénicos" o también, más recientemente,
epitopos. Las dimensiones de los epitopos pueden variar según una serie de factores complejos,
aún debatidos, pero una guía general considera de 6 a 12 aminoácidos (en las proteínas) o
monosacáridos (en los polisacáridos). lnteresantemente, los análisis estructurales de los epitopos
reconocidos por los linfocitos T y B en los antígenos han mostrado algunas diferencias importantes,
y sugieren algunas reglas generales sobre sus respectivas preferencias [9,10]. A la vez, es claro
que aunque la totalidad de la extensión de una molécula de antígeno es potencialmente
inmunogénica, en la práctica un individuo solo reconoce algunos epitopos que dominan en su
respuesta inmune.

La predicción teórica de los epitopos de un antígeno a partir de su información estructural es de

sumo interés, especialmente en el campo del desarrollo de vacunas. Sin embargo, a pesar de que
esta línea de investigación progresa considerablemente, las reglas para la predicción aún no están
completamente establecidas, y los resultados de los mejores algoritmos estudiados no alcanzan
aún el grado de confiabilidad deseable. La complejidad de los sistemas biológicos de
reconocimiento y respuesta no ha podido reducirse todavía a reglas estructurales sencillas.

Los epitopos pueden categorizarse en dos tipos principales, denominándose (1) continuos o
secuenciales a aquellos formados por residuos adyacentes, y (2) discontinuos a los que están
integrados por residuos o elementos distantes en la secuencia del antígeno, que son yuxtapuestos
por los pliegues tridimensionales propios de su conformación nativa. Estos últimos han sido
denominados también como epitopos conformacionales, pues se deduce que la desnaturalización
o pérdida de la conformación nativa del antígeno resulta en la separación de los elementos que
forman el epitopo, con la consiguiente desaparición de su capacidad de unión [9,10].
 
 
Los receptores para antígeno

Como se mencionó, los linfocitos utilizan proteínas de superficie especializadas para el

reconocimiento de antígenos. Aunque estos receptores son distintos en los linfocitos T y B, ambos
poseen un origen evolutivo común: la estructura básica denominada "dominio tipo
inmunoglobulina". Este versátil bloque estructural evolucionó mediante procesos de duplicación y
divergencia de un gen ancestral, originando un amplio grupo de proteínas llamado en la actualidad
"superfamilia de las inmunoglobulinas". La misma incluye no solo a los citados receptores, sino
también moléculas accesorias muy relevantes como CD3, CD4, CD8, moléculas de
histocompatibilidad clase I y clase II, moléculas de adhesión intercelular, y muchas otras.

Los linfocitos B utilizan inmunoglobulinas de membrana (mlg) como eje central del complejo
proteico que funciona como su receptor para antígeno, produciendo posteriormente estas mismas
proteínas en forma secretada -los anticuerpos- durante su etapa terminal de células plasmáticas.
Las mlg se encuentran formando un complejo multimolecular con el heterodímero de membrana lg-
/lg- , capaz de iniciar la activación del linfocito B ante el reconocimiento del antígeno.

Las inmunoglobulinas tienen la capacidad de reconocer o unirse a antígenos de cualquier

naturaleza química, tanto en su estado nativo, como desnaturalizados. Los antígenos pueden
encontrarse libres (solubles) o en las superficies de células y partículas. En términos generales, los
epitopos reconocidos por los linfocitos B tienden a ser regiones altamente expuestas de los
antígenos, de naturaleza hidrofílica, relativamente móviles, y frecuentemente conformacionales. Sin
embargo, la amplia capacidad de reconocimiento de las inmunoglobulinas permite que se genere
también una importante respuesta contra fragmentos desnaturalizados de los antígenos que
surgen de los procesos degradativos, por lo que muchos epitopos B son secuenciales.

Por otra parte, los linfocitos T maduros se diferencian en dos subpoblaciones principales: los que
expresan la proteína CD4, con funciones primordialmente reguladoras de la actividad de numerosos
tipos celulares (linfocitos Th o cooperadores), y los que expresan CD 8, que al activarse adquieren
un fenotipo citotóxico (Tc), con pocas excepciones. La mayoría de los linfocitos T maduros (95% en
sangre y linfa) utilizan un receptor para antígeno denominado TCR. Una población menor de
linfocitos T, concentrados en ciertos sitios anatómicos, utiliza el TCR, aún poco caracterizado. Por
esta razón, la mayor parte de la información sobre el reconocimiento de antígenos por los linfocitos
T se refiere al TCR oo.

A pesar de su homología con las inmunoglobulinas, el TCR se distingue de estas tanto a nivel
estructural como funcional. Después de años de intenso estudio, se determinó que el TCR solo
reconoce fragmentos peptídicos de los antígenos cuando se encuentran asociados a las moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) en la superficie de otras células. Esto significa
que el TCR no es capaz de interaccionar eficazmente con formas solubles o libres del antígeno.
Implica además que el antígeno debe ser de naturaleza proteica, y ser procesado o fragmentado
en péptidos para dar inicio al reconocimiento y activación de los linfocitos T. En consecuencia, los
epitopos T son secuenciales o continuos. De hecho, el análisis de los epitopos T en las proteínas
muestra que son segmentos generalmente poco expuestos en la superficie, con al menos una
porción hidrofóbica, con longitudes de 8-11 o de 12-25 aminoácidos, dependiendo de su asociación
con moléculas del CPH clase I o clase II, respectivamente [3,4,7].

Los linfocitos Th reconocen péptidos asociados a moléculas del CPH clase ll. Estos péptidos
provienen de la internalización de antígenos exógenos por parte de células presentadoras o
accesorias, y posterior degradación en vacuolas endocíticas, asociación con CPH clase II y
exposición final en la superficie celular. Entre las principales células que poseen moléculas CPH
clase II para poder presentar péptidos a los linfocitos Th se encuentran distintos tipos de
macrófagos, células dendríticas y linfocitos B.

Por otra parte, los linfocitos Tc reconocen péptidos asociados a moléculas del CPH clase I, las
cuales se encuentran en prácticamente todas las células nucleadas del organismo. Estos péptidos
corresponden a fragmentos de proteínas endógenas, sintetizadas por las células, que se ubican en
su citoplasma, y que son procesadas por sus rutas metabólicas normales de recambio proteico.

El descubrimiento de estas dos rutas de procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos

T, y de la manera en que se lleva a cabo su reconocimiento sobre las distintas clases de moléculas
del CPH, ha tenido importantes implicaciones en la comprensión de las respuestas hacia los
agentes infecciosos y otros antígenos. A la vez, ha permitido idear estrategias más racionales para
la manipulación de las respuestas inmunes, a través del desarrollo de sistemas de administración
de antígenos dirigidas hacia una u otra ruta celular de procesamiento. Por ejemplo, actualmente se
sabe que la administración de un virus inactivado, o de componentes aislados de un virus, no logra
generar una respuesta eficiente de linfocitos T citotóxicos contra el mismo, dado que para esto se
requiere de un proceso de replicación activa del virus dentro de las células. En dicho ejemplo, los
antígenos virales pasarían a la ruta de procesamiento de material exógeno, con lo cual se podría
generar una respuesta de anticuerpos, pero no de linfocitos Tc, ya que no se va a tener la
presencia de proteínas virales en el citoplasma. Sin embargo, la administración de material viral
inactivado dentro de vesículas artificiales como los liposomas, capaces de fusionarse con las
membranas celulares y liberar su contenido al citoplasma, puede llevar a la inducción de una
respuesta de linfocitos Tc considerable. Se han ideado varios otros sistemas para llevar antígenos
al compartimento citoplasmático y manipular de esta manera su acceso a la ruta endógena de
procesamiento.

Este campo de estudio básico ha demostrado ser fundamental para la búsqueda de nuevas y
mejores formas de vacunación contra las principales enfermedades infecciosas que afectan al
hombre y a los animales.
 
 

 
Referencias

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8. Lomonte B. Nociones de lnmunología. 1998. Editorial Lara, Segura & Asociados, San José,
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9. Van Regenmortel, M.H.V. Synthetic Peptides as Antigens. Elsevier, Amsterdam,

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10. Van Regenmortel, MHV. Synthetic peptides help in diagnosing viral infections. ASM News 1998;
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(*) MQC, PhD. Instituto Clodomiro Picado, Facultad de Microbiología, Universidad de Costa Rica.