RECEPTORES

INMUNITARIOS Y
TRANSDUCCIÓN DE
SEÑALES
 Integrantes:

★ Sal󰇹󰈩󰇶󰈢 Del󰈇󰈀󰇶󰈢 Ali󰉕 M󰈀󰈹í󰇽

★ Vir󰈇󰈩󰈞 Al󰉏󰇽󰈹ad󰈡 A󰇷󰈢󰈘fo H󰈀󰉛󰈏e󰈘
★ Vel󰈀󰈻󰇸󰈢 Bu󰈩n󰈢 󰈶e󰉏󰈎󰈞 Ad󰈸󰈏á󰈞
★ Zep󰈩󰇷󰇽 Vi󰈘l󰈀󰇾á󰈞 An󰇷󰈹e󰈀 J󰈢ce󰈗󰉙n󰈩
★ Vel󰈀󰈻󰇸󰈢 Gar󰇹í󰈀 D󰇽󰈞i󰈩l󰇽 E󰈗i󰉜󰈀b󰇵󰉃󰈋
★ Zur󰈎󰉃󰇽 Pé󰈹ez 󰈲󰈎󰇹󰈋󰇵l󰈗e
★ Vi󰈩r󰇽 󰉑i󰈥󰈹és Jo󰈻é A󰈘f󰈸e󰇶󰈡
★ Zub󰈎󰈗󰈘󰇽ga S󰈡󰈻󰇽 󰈆e󰈘h󰈀
★ Vil󰈗󰈀󰈘v󰇽󰉛o S󰈀󰈘v󰇽󰉃i󰈩󰈹r󰇽 Va󰈝󰈩󰈼s󰇽 Be󰈗é󰈞
 ÍN󰉍I󰉎󰉋
● Gen󰈩󰈸󰇽󰈘id󰈀󰇷󰇵󰈼 de 󰈗󰈀 󰉄r󰇽󰈝󰈼du󰇹󰇸󰈎ón 󰇷󰇵 󰈼eñ󰈀l󰇵󰈻…………………………………………….. PA󰉂 6
○ Proteína modulares de transmisión de señales y adaptadores
○ Polimerización de tipo rion y transmisión de señales
● La f󰈀󰈚󰈏󰈘i󰈀 d󰇵 󰈸e󰇸󰈩p󰉃󰈢󰈹es 󰈎󰈝󰈛󰉊ni󰉃󰈀󰈹󰈏os………………………………………………………………….PÁ󰉂 19
○ Características generales de las señales generadas por el receptor para antígeno
● Com󰈥󰈘󰈩j󰈢 󰈸e󰇸󰈩p󰉃󰈢󰈹 de󰈗 󰈘󰈎n󰇾󰈢󰇸it󰈡 T 󰉘 󰈼eñ󰈀l󰇵󰈻 󰇶el 󰈗󰈎󰈞f󰈢󰇹i󰉄󰈡 T…………………………………. PA󰉂 23
○ La estructura del receptor del linfocito T para el antígeno
○ Inicio de la señal por el receptor del linfocito T
○ Función de los correceptores CD4 y CD8 en la activación del linfocito T
○ Activación de la tirosina cinasa y una lípido cinasa durante la activación del linfocito T
○ Reclutamiento y modificación de proteína adaptadora
○ Formación de la sinapsis inmunitaria
○ Vías de transmisión de señales de la cinasa de proteínas activada por el mitógeno en los
linfocitos T
○ Vías de transmisión de señales mediadas por el calcio y la cinasa de proteínas activadas por el
mitógeno en los linfocitos T
○ Activación de factores de transcripción que regulan la expresión génica de linfocitos T
○ Modulación de las señales del linfocito T por las tirosina fosfatasa de proteínas
○ Señales de receptor coestimulantes en los linfocitos T
○ Cambios metabólicos durante la activación del linfocito T
● Complejo receptor para el antígeno del linfocito B
● Estructura del receptor para el antígeno del linfocito B
● Inicio de la señal por el receptor del linfocito B……………………………………….
● Papel del receptor para el complemento CR2 Y CCD21 como el correceptor para
los linfocitos B………………………………………………………………………………………… PAG 37
● Vías de transmisión de señales a continuación del receptor de linfocito B…. PAG 45
● La atenuación de las señales del receptor inmunitario
● Receptores inhibidores de los linfocitos citolíticos naturales, linfocitos B y linfocitos
T
● Degradación dependiente de ubiquitina de las proteínas transmisoras de señales
● Receptores para citocinas y transmisión de señales
○ Clases de receptores para citocinas
○ Vías de transmisión de señales de cinasa Jano y transductores de señal y
activadores de la transcripción
○ Vías de activación de NF-kB
 GENERALIDADES DE LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Los receptores celulares de superficie sirven

para varias funciones principales, incluidas:
● La inducción de señales intracelulares
que conducen a la activación celular
● La adhesión de una célula a otra o a la
matriz extracelular
● La interiorización de moléculas
extracelulares y de células.
LA TRANSMISIÓN DE LAS SEÑALES PROCEDENTES DE LA SUPERFICIE
CELULAR TIENE LAS FASES CITOSÓLICA Y NUCLEAR.
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Los receptores que inician las respuestas
inductoras de señales suelen ser proteínas
integrales de la membrana presentes en la
membrana plasmática.
● El inicio de las señales desde un receptor de
la superficie celular puede requerir que el
ligando agrupe varios las proteínas de los
receptores, lo que se conoce como
entrecruzamiento del receptor, o que el
ligando induce una alteración en la estructura
tridimensional del receptor.
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Un acontecimiento temprano frecuente en la
transducción de señales es la adición enzimática
de un grupo fosfato en una tirosina, serina o
treonina de la cadena lateral de la porción citosólica
de un receptor o de una proteína adaptadora.
● Enzimas que añaden grupos fosfatos a las
cadenas laterales de los aminoácidos:
PROTEÍNAS CINASAS
● Muchos acontecimientos iniciadores de las
señales en el linfocito dependen de proteína
cinasas que fosforilan tirosinas específicas:
CINASAS DE PROTEÍNAS DE TIROSINA
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

1. Muchos acontecimientos iniciadores de las señales en el linfocito dependen de

proteína cinasas que fosforilan tirosinas específicas: CINASAS DE PROTEÍNAS
DE TIROSINA.
2. Algunas enzimas activadas a continuación de los receptores inductores de
señales fosforilan sustratos lipídicos: LÍPIDOS CINASAS.
 RECEPTORES CELULARES
ACTIVAN:

Los receptores celulares se

agrupan en varias categorías en
función de los mecanismos
transmisores de señales que usan
y de las vías bioquímicas
intracelulares que activan:
Algunos receptores usan tirosina cinasas diferentes al
receptor.
1. Las colas citoplasmáticas de los polipéptidos que se unen al ligando
de estos receptores no tienen actividad catalítica intrínseca, sino que
una tirosina cinasa intracelular separada, conocida como tirosina
cinasa diferente al receptor, participa en la activación del receptor,
fosforilando estructuras específicas en el receptor o en otras
proteínas asociadas a él.
● Las TIROSINAS CINASAS DEL RECEPTOR (RTK, receptor tyrosine kinases) son
proteínas integrales de la membrana que activan un dominio(s) tirosina cinasa
intrínseco localizado en las colas citoplasmáticas de los receptores cuando son
entrecruzadas por ligandos extracelulares multivalentes.
1. Los RECEPTORES NUCLEARES suelen
localizarse en el núcleo o migrar hacia él,
donde actúan como factores de
transcripción.

2. Los RECEPTORES ACOPLADOS A LA

PROTEÍNA G (GPCR, G protein coupled
receptors) son receptores que actúan
activando proteínas ligadoras del GTP
(proteínas G).
1. Otras clases de RECEPTORES son importantes en el desarrollo
embrionario y en ciertos tejidos maduros, y sus funciones en el
sistema inmunitario han comenzado a hacerse patentes
recientemente.
a. Las proteínas receptoras de la familia NOTCH participan en el
desarrollo de una amplia variedad variedad de especies.
b. Las proteínas WNT puede influir en la linfopoyesis
 PROTEÍNAS MODULARES TRANSMISORAS DE
SEÑALES Y ADAPTADORES

Las moléculas transmisoras de señales están

compuestas a menudo por diferentes
módulos, cada uno con una función ligadora o
catalítica.
Cinasas de la familia Src. Dominios:
1. Homólogos al dominio 2 de Src (SH2)
2. Homólogos al dominio 3 de Src (SH3)

Estos median la unión a otras proteínas

transmisoras de señales.
 PROTEÍNAS ADAPTADORAS
Las proteínas adaptadoras actúan como cubos
moleculares que ligan físicamente diferentes
enzimas y promueven el ensamblaje de complejos
de moléculas transmisoras de señales.
Pueden ser:
1. Proteínas de membrana integrales (LAT)
ligador para la act de linfocitos T
2. Proteínas citosólicas (BLNK) ligador del
linfocito B (SLP-76) proteína ligadora que
contiene el dominio SH2 de 76 kDa (GADS)
proteína adaptadora relacionada con Grb-2.
 POLIMERIZACIÓN DE TIPO PRIÓN Y
TRANSMISIÓN DE SEÑALES
Modo inusual de propagación de la señal en el sistema inmunitario basado en las
enfermedades neurodegenerativas propagadas por priones:
1. Son proteínas anómalas que pueden propagar cambios tridimensionales en
otras moléculas de la misma proteína.
2. Las proteínas priónicas existen en una conformación a soluble alfa helicoidal y
después se pliegan de forma anómala para formar agregados ricos en hojas
beta.

VEN Y APRENDE MÁS SOBRE TRANSMISIÓN DE SEÑALES AQUÍ:

Introducción a la señalización celular (artículo). (2019). Khan Academy.
https://es.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-communication-and-cell-cycle/cell-communication/a/introduction-to-cell-signaling
 La familia de receptores
inmunitarios
Familia de complejos de receptores · Participan en el reconocimiento
compuestos de proteínas integrales del ligando y se asocian a otras
de membrana de la superfamilia de proteínas transmembrana
Ig transmisoras de señales, que
suelen ser de dos tipos:
- Activadora (ITAM)
- Inhibidora (ITIM)
Los miembros de la familia de receptores inmunitarios abarcan
receptores para el antígeno, situados en los linfocitos B y T, el
receptor para Fc en las células mielocíticas y los mastocitos y
receptores activadores e inhibidores en los linfocitos NK, linfocitos
TyB
 Características generales de las señales
generadas por el receptor para el antígeno

Las señales producidas por los receptores de los linfocitos B y T para el

antígeno, tiene los siguientes pasos:
1. Unión receptor – ligando, activa de una cinasa
de la familia Src y despliega una cola
citoplasmática.
2. La cinasa fosforila las tirosinas de la ITAM
3. Las dos tiroisnas fosforiladas son reconocidas
por una tirosinas cinasa de Sky con dominios
SH2 que se unen a ITAM fosfotirosina
4. El reclutamiento de la tirosina cinasa en la ITAM
fosforilada la activa
Las alteraciones en la fuerza de las señales emitidas por TCR y BCR
influyen en las respuestas de los linfocitos durante su desarrollo y
activación.
Tres mecanismos regulan la señal del receptor para el antígeno:
1. Uso progresivo de ITAM
2. Mayor activación celular por los correceptores
3. Modulación de las señales por receptores inhibidores
Complejo receptor del linfocito
T y señales en el linfocito T

Después de varios años de estudio, hoy

sabemos que los TCR son análogos a los
anticuerpos, pero hay importantes
diferencias entre estos dos tipos de
receptores para el antígeno
 La estructura del receptor del
linfocito T para el antígeno

El receptor para el antígeno de los linfocitos

T CD4 cooperadores y de los linfocitos T
citotóxicos (CTL) CD8 restringidos por el
MHC es un heterodímero que consta de dos
cadenas polipeptídicas transmembrana,
designado TCR alfa y beta, unidas entre sí de
forma covalente por un enlace disulfuro
entre cisteínas extracelulares.
Cada cadena alfa y beta del TCR consta de un dominio variable (V), una
constante (C) una región transmembrana hidrófoba y una región
citoplasmática corta.

Secuencias cortas de AA forman las

regiones hipervariantes o determinantes
de la complementariedad (CDR).

Tres CDR de la cadena alfa y 3 de la beta

forman la parte del TCR que reconoce
los complejos péptido - MHC
Las proteínas CD3 y las cadenas Zeta se asocian de forma no
covalente al heterodímero alfa beta del TCR para formar el complejo
TCR y cuando TCR reconoce al antígeno, estas proteínas asociadas
traducen las señales que llevan a la activación del linfocito T.
1. CD3 gamma, delta y épsilon son homólogas entre sí y
miembros de la superfamilia de Ig (Tiene un dominio similar a
Ig en su N terminal)
2. Cada proteína tiene un ácido aspártico de carga negativa en su
segmento transmembrana
3. Las 3 proteínas contienen un dominio ITAM
4. La cadena Zeta contiene un ácido aspártico, tres ITAM.
Asociada también a receptores transmisores de señales en
linfocitos (diferente a Linf T).
INICIO DE LA SEÑAL POR EL
RECEPTOR DEL LINFOCITO T
1. La unión del TCR a ligandos
MHC.péptidos agrupa los correceptores
junto con el receptor para el antígeno y
fosforila las tirosinas de las ITAM en las
proteínas CD3 y gama
a. Puede inducir a un cambio
tridimensional en el TCR que
permite la disposición del ITAM
asociarse a las cadenas de CD3
 FUNCIÓN DE LOS CORRECEPTORES
CD4 Y CD8 EN LA ACTIVIDAD DEL
LINFOCITO T
1. El CD4 y son correceptores del linfocito T que
se unen a regiones no polimórficas de las
moléculas MHCD8 C y facilitan la producción
de señales por el complejo TCR durante la
activación del linfocito T
a. Se llaman correceptores porque se unen a
moléculas del MHC y reconocen parte del
ligando que interactúan con el TCR
b. Los linfocitos T maduros alfa-beta expresan
CD4 o CD8 los cuales interactúan después
con moléculas de clase I y clase II
1. Los CD4 y CD8 son glucoproteínas transmembranales que pertenecen
a la superfamilia de los Ig

CD4
1. Se expresa como un monómero Tiene 4 dominios extracelulares de tipo
en la superficie de los linfocitos T Ig
periféricos y en timocitos , en a. Cola citoplasmática muy basica
(38 aa)
concentraciones bajas en los
b. Una región transmembranal
fagocitos mononucleares y DC
hidrófoba
c. 2 dominios Ig N terminales

Deseas conocer más visita:

Paradigmia. (2019, 8 noviembre). Linfocitos T: Correceptores 🔹.

https://paradigmia.com/curso/inmunologia/modulos/el-receptor-de-antigeno-del-linfocito-t/te
mas/linfocitos-t-correceptores/
 CD8

Tiene 4 dominios extracelulares

1. Existen en forma de tipo Ig
heterodímeros de 2 cadenas a. Una región
relacionadas llamadas CD8 transmembranal hidrófoba
ALPHA y CD8 BETA (unidas DE 25 aa de longitud
por enlaces disulfuros) b. 1 dominios Ig N terminales
1. La cinasa Lck de la familia de Src se asocia a las colas citoplasmáticas de
CD4 y CD8
a. La capacidad de los dominios extracelulares de estos correceptores
para unirse al MHC ayuda a estas proteínas a acercarse al TCR que
contacta al complejo MHC-péptido en la APC
b. Resultado de esto la cara citosólica plasmática se comolo cerca de la
ITAM de proteínas CD3 y gama, y fosforila aminoácidos de tirosina de
los ITAM
 ACTIVACIÓN DE TIROSINA CINASA Y UNA
LÍPIDO CINASA DURANTE LA ACTIVACIÓN DEL
LINFOCITO T
1. La fosforilación de proteínas y lípidos
desempeñan una función central en la
transducción de señal del complejo TCR y
los correceptores
a. Al cabo de unos segundos de la
unión del TCR a su antigen Lck
fosforila las ITAM de las cadenas
CD3 y gama
Las ITAM con las tirosinas fosforiladas en la
cadena gamma son lugares de
acoplamiento para tirosina cinasa de la
familia Syk llamada ZAP-70
 ZAP-70
1. Contiene los dominios SH2 que
pueden unirse a las fosfotirosinas de
ITAM (las dos tirosinas deben de
estar fosforiladas)
2. Unida se convierte en un sustrato
para Lck adyacente tras el
reconocimiento por parte del TCR del
antígeno y Lck fosforila tirosinas
específicas de ZAP-70
3. Como resultado ZAP-70 adquiere su
actividad tirosina quinasa (capaz de
fosforilar a otras moléculas y
transmitir señales)
Otra vía de señalización en los linfocitos T es la activación de la
PI3-cinasa
1. Recluta al complejo TCR y las proteínas adaptadoras asociadas y
fosforila el bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2)
2. Algunas proteínas del citosol tienen dominio PH asociados a
generar (PIP3)
a. PDKI (importante para la fosforilación de Akt o proteína cinasa
B (PKB)
 RECLUTAMIENTO Y MODIFICACIÓN
DE PROTEÍNAS ADAPTADORAS
ZAP-70 activada fosforila varias proteínas adaptadoras que
después pueden unirse a moléculas transmisoras de señales

La fosforilación de tirosinas de proteínas adaptadoras como:

S󰈴󰇴-76 LA󰈜
 PAPEL DE LA PI3-CINASA EN LAS
RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS T.
FORMACIÓN DE LA SINAPSIS
INMUNITARIA.
Linfocito T /Región de contacto físico/ La APC

Sinapsis inmunitaria.
 INTEGRINAS.

Permanecen en la periferia de la sinapsis,

donde funcionan estabilizando la unión del
linfocito T a la APC, y forman la porción
periférica del SMAC llamada p-SMAC.
En esta parte externa de la sinapsis, las dos
membranas están separadas unos 40 nm.
 MOLÉCULAS TRANSMISORAS DE
SEÑALES QUE SE ENCUENTRAN EN
LAS SINAPSIS.
Estas se localizan inicialmente en regiones de
la membrana plasmática que tienen un
contenido lipídico diferente del resto de la
membrana celular y que se llaman balsas
lipídicas o microdominios ricos en
glucolípidos.
SI󰈰󰉝󰇴S󰈽󰈠 I󰈯M󰈖󰈰󰈽󰈙AR󰈾󰉚.
FUNCIONES DE LAS SINAPSIS
INMUNITARIAS.
Forma un contacto estable entre un linfocito T específico frente a
un antígeno y se convierte en el lugar de la maquinaria
transductora de señales del linfocito T.

Asegura el reparto específico del contenido del gránulo

secretor y de las citocinas desde un linfocito T a una APC o a
dianas que se pongan en contacto con el linfocito T.

En especial la región c-SMAC, también puede ser un lugar

importante para el recambio de moléculas transmisoras de
señales.
 VÍAS DE TRANSMISIÓN DE sEÑALES MEDIADAS POR EL CICLo Y LA
CINASA DE PROTEÍNAS ACTIVADA POR EL MITÓGENO EN LOS
LINFOCITOS T

●Las señales producidas por TCR llevan a la activación de la isoforma Yl de la emzima

fosfolipasa C (PLCYl), y los productos de ka hidrolisis de los lipidos de la membrana
mediada por la PLCYl activan señales adicionales que inducen factores de
transcripción específicos en los linfocitos T.
●El IP3 produce un incremento rápido del calcio libre citosólico tras la activación del
linfocito T.

●El DAG, el segundo producto de la escisión dem PIP2, es un lípido unido a la

membrana que activa la enzima proteína cinasa C.
ActivAción de fACTORES DE transcripción que
REGULAN LA EXPRESIÓN GÉNICA DEL LINFOCITO T.

Las enzimas generadas por las señales del TCR activan factores de
transcripción que se unen a regiones reguladoras de numerosos
genes en los linfocitos T y, con ello, aumenta la transcripción de
estos genes.
 VÍAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES DE
LA CINASA DE PROTEÍNAS ACTIVADA
POR EL MITÓGENO EN LOS
LINFOCITOS T.

Proteínas G: Participan en diversas

respuestas de activación en diferentes tipos
celulares.
Dos miembros importantes de esta familia
que se activan a continuación del TCR son
RAS y Rac.
 El NFAT
Factor de transcripción, expresa genes
codificantes de IL2, IL4, TNF y otras
citocinas
Presente en el citop. de los linfocitos T
(desactivada)
Lo activa la fosfatasa calcineurina, está
desfosforila NFAT, descubriendo una señal
de localización permitiendo que pase al
núcleo.
En el núcleo, se une a las regiones
reguladoras de genes IL2 y 4
1. La activación de NFAT se descubrió es
tu a a un inmunosupresor ciclosporina
qué se utiliza para tratar el rechazo de
aloinjertos
2. Estos bloquean la transcripción de
genes de citocinas de Linfocito T y se
une a ciclofilina y el tracolimus Se une a
fk 506 (fkbp).
3. Estos complejos se unen e inhiben a la
calcineurina y bloquean el paso de
NFAT al núcleo
 AP-1
1. Es un factor de transcripción que se
activa en linfocitos T por señales de
TCR
2. Es el nombre de una familia de
factores ligadores de ADN de
dímeros de dos proteínas que se
unen por una cremallera de
leucina.
3. Este se compone de proteínas Fos y
Jun
4. Las señales de TCR activan AP-1 en
el núcleo de los linfocitos T
5. Su activación implica la síntesis de
Fos y fosforilación de Jun
 NF-KB
1. Factores de transcripción que se
activan en respuesta a qué sirven
para la síntesis de citocinas
2. Son emoji meros o hetero dimeros
productos del protooncogenes c-rel
importantes en la transcripción de
células innatas
3. La vía de NF-KB es importante en la
respuesta de los receptores tipo toll
 Micro-ARN
1. Son pequeños ARN no codificadores qué
tranza se transcriben a partir de ADN
pero no traduce en proteínas
2. Se generan en el núcleo cómo
transcriptos primarios y se procesan por
una endorribonucleasa (Drosha) en
pre-miARN y se exporta al citosol
3. En el citosol se procesa por otra
endorribonucleasa (Dicer)
 ● Estos ARNm se asocian a
miARN y a proteínas
argonautas para formar
complejos conocidos como
RISC
● Si la secuencia semilla de
miARN más complementaria
al ARNm se impide que se
traduzca
● Cuando la
complementariedad es
perfecta los ARNm se
degradan

● En linfocitos T activados miARN es reducida, la proteína argonauta se ubicuitina

y degrada reduciendo la función de miARN, potenciando la expresión de
proteínas para la progresión del ciclo celular tras activar al linfocito T
 modulación de las señales de linfocito T para la tirosina fosfatasa

1. La tirosina fosfatasa elimina los

fosfatos de las tirosinas en las
proteínas e inhiben las señales
producidas por el TCR
2. Dos tirosina fosfatasa inhibidora
de los linfocitos llamadas SHP 1
y 2. Se unen a los ITIM en las
colas de los receptores
inhibidores de fosforilada para
la tirosina cinasa inducida por la
activación del linfocito.
● La fosfatasa inhibidora de shp es específica de un fosfolípido con inositol se une a una secuencia
de ITIM en receptores inhibidores específicos
● Y elimina el grupo fosfato del fosfatidilinositol Fato un fosfolípido en la membrana plasmática
que antagoniza la señal de la PI3 cinasa

1. El CD45 facilita la activación de

linfocito. Se une a una tirosina y se
expresa en las células
hematopoyéticas
2. Es una proteína integral de la
membrana su cola citoplasmática
tiene dominios de tirosina fosfatasa.
3. Está desfosforila tirosinas inhibidoras
cinasas de la familia Src y contribuye
a la generación de cinasas
 Señales de receptores coestimuladoras en los
linfocitos T

● Los receptores reconocen ligandos que ● Ya activados reconocen un péptido

generan señales coestimuladoras que unido a molécula MHC en el contexto de
cooperan en las señales del TCR y la activación del sistema inmunitario por
promueven la activación de los linfocitos T microorganismos patógenos
 FAMILIAS
Cd2
SLAM
CD28 ➔ Intervienen en la
activación de linfocitos T ➔ Proteína integral de
➔ Son coestimuladores de membrana con dominios Ig
y NK
linfocitos T Es una pareja ➔ La cola tiene estructura
➔ Su estructura se
de proteínas llamadas TxYxxV/I
relaciona con la del
B7-1 (CD8) B7-2 (CD86) ➔ Se le llama estructura de
receptor CD2
➔ Se expresan células cambio porque orquesta un
➔ En los humanos actúan
dendríticas y apc y se cambio de la unión de
como moléculas de
unen al receptor cd28 de tirosina fosfatasa SHP-2 a
adhesión intercelular y
los linfocitos T la unión de una tirosina
como transductor de la
señal cinasa como Fyn
 Cambios metabólicos durante la
activación del linfocito T

1. Cuando los linfocitos se activan,

aumentar su actividad metabólica
este fenómeno se estudió en
linfocitos T.

2. Tras la activación el antígeno y

coestimuladores, aumentan el
transporte de glucosa y cambian
su producción de energía desde
una fosforilación oxidativa
mitocondrial a la glucólisis.

Este se describió en células tumorales, pero ahora es un mecanismo usado por muchas células en proliferación.
 COMPLEJO RECEPTOR PARA EL
ANTÍGENO DEL LINFOCITO B
El receptor del linfocito B para el antígeno es una forma transmembrana asociada a dos cadenas
transmisoras de señales.
 Estructura del receptor para el
antígeno del linfocito B
IgM y la IgD de membrana son receptores para el antígeno de linfocitos B vírgenes, sus colas
son cortas de 3 aminoácidos y son demasiado pequeñas para transmitir señales de
reconocimiento del antígeno

● Ig𝛼 e Igß, están unidas por enlaces disulfuro y

expresan linfocitos B
● Tienen funciones en los linfocitos B parecidas a
CD3 en las señales del TCR.
● Hay estructuras ITAM en sus colas para el
transporte de moléculas de Ig de membrana a
la superficie celular y, junto a la Ig de
membrana, forman el complejo BCR.

https://inmunosalud.net/index.php/defensas/76-08-b-activacion-de-linfocitos-b
INICIO DE LA SEÑAL POR EL
RECEPTOR DEL LINFOCITO B
El inicio de la señal por los Ag se produce por el entrecruzamiento del BCR

La interacción física
Entrecruzamiento de Acerca moléculas de
consiguiente de las
Ig de membrana por cinasas de la familia
moléculas de cinasa
Ag multivalentes Src entre sí
de la familia Src

Las capacita para

fosforilar las tirosinas
Activa completamente
de las ITAM de
estas enzimas
Iga(alfa) e Igb
Fosforilación de tirosinas ITAM = Desencadena
todos los acontecimientos transmisores de
señales que se producen a continuación del
BRC
- Receptores Ig -Syk: Se activa cuando se
entrecruzados entran en asocia a tirosinas fosforiladas
balsas lipídicas a la cara de ITAM y puede ser
interna de la membrana fosforilada en tirosinas
plasmática específicas por las cinasas de la
-Tirosinas fosforiladas en las familia Scr asociada al BCR =
ITAM de Iga e Igb = ↑la activación
Proporcionan lugar de -Las familias de la familia Src
acoplamiento para los y Syk: Contribuyen a la
dominios SH2 en tándem de la activación de Btk (tirosina
tirosina cinasa Syk cinasa importantes en los
linfocitos B)
El Ag monovalente e incapaz de entrecruzar múltiples moléculas de Ig,
puede producirse alguna señal, pero, puede ser necesaria una
activación adicional derivada de los linfocitos T cooperadores para
activar completamente los linfocitos B
PAPEL DEL RECEPTOR PARA EL
COMPLEMENTO CR2/CD21 COMO
CORRECEPTOR PARA LOS LINFOCITOS
B
La activación de los Linfocitos B
se ve ↑ por señales que
proporcionan proteínas del
complemento y el complejo del
correceptor CD21, que vincula la
inmunidad innata con la
respuesta inmunitaria humoral
adaptativa
 Moléculas y polisacáridos de la Proteínas y otros Ag que no activan al
superficie de microbiana comlemento directamente

pueden unirse a Ac preexistentes

Pueden activar el Sistema del o a Ac producidos pronto en la
complemento por las vías respuesta
alternativa y de la lectina durante
las respuestas inmunitarias
innatas sin presencia de Ac
Ag-Ac = pueden activar al
complemento por la vía
clásica
ACTIVACIÓN DEL Escisión proteolítica de proteínas del
COMPLEMENTO complemento

C3b (se une de forma

Escisión de covalente al microbio o a
C3
C3 complejo Ag-Ac)

C3d (permanece unido a

C3b se
la superficie microbiana
degrada
o al complejo Ag-Ac)
 Receptor para el complemento del
Linfocitos B: Expresan receptor para C3d tipo 2 (CR2 o CD21)

Complejo C3d-Ag o C3d-Complejo Ag-Ac

+
Linfocitos B

La Ig de membrana reconoce Ag y el CR2 al C3d unido

 → Complejo CR2-CD19-CD81
→ CR2 “Complejo del correceptor del
linfocito B”

Se expresa en
CR2 se une a los
linfocitos B maduros
en forma de un Ag a través del
complejo con otras C3d unido, al
dos proteínas mismo tiempo
plasmáticas de que la Ig de
membrana: CD19 y membrana se une
CD81 (también directamente al
llamada TAPA-1) Ag
 La unión C3d al receptor para el complemento del linfocito B

Acerca el CD19 a las cinasas asociadas al BCR y las tirosinas de la cola citoplásmica de CD19 se fosforilan con rapidez

Conduce Activación de la PI3-cinasa

Genera PIP3 que a su vez se une y activa a Btk y PLC y2 de una forma análoga a la mostrada para la activación de
PDK1 en los linfocitos T

EL RESULTADO NETO DE LA ACTIVACIÓN DEL CORRECEPTOR

=

Respuesta del linfocito B estimulado por el Ag ↑↑↑ mucho

 VÍAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES A
CONTINUACIÓN DEL RECEPTOR DEL LINFOCITOS B
Tras la unión del Ag al BCR, Syk y otras tirosina cinasas activan numerosas vías de transmisión
de señales que están reguladas por proteínas adaptadoras

ACTIVACIÓN DEL
Fosforilación de las ITAM asociadas y el reclutamiento de Syk en
BCR
las ITAM, seguido de la activación de función de la cinasa de Syk

Fosforila tirosinas fundamentales en proteínas adaptadoras,

como SLP-65 → Facilita reclutamiento de proteínas adaptadoras
de otras enzimas, que contienen el dominio ligador de
SYK ACTIVADA fosfotirosina (PTB) y SH2, incluidas las proteínas de intercambio
del nucleótido guanina → Que pueden activar por separado Ras
y Rac, PLCy2 y la tirosina cinasa Btk, entre otras
El reclutamiento facilita la activación de estos efectores, que contribuyen por separado a la
activación de una vía distinta de transmisión de señales

La vía de la cinasa Ras-MAP Se activa en los linfocitos B estimulados por el Ag

El factor de intercambio de
Contribuye a activación de la
GTP/GDP SOS recluta en SLP-65
cinasa MAP ERK, - ( de forma
a través de la unión de la
paralela ) Activación de la
proteína adaptadora Grb-2, Ras
pequeña proteína G Rac puede
se convierte entonces gracias a
contribuir a la activación de la
SOS de una forma inactiva
vía de la cinasa MAP JNK
unida a GDP a una forma activa
unida a GTP
 Se activa en respuesta a las señales del BCR
facilitando activación de vías de transmisión de
Fosfolipasa C del fosfatidilinositol (PLC) señales

PLC activa

Escinde el PIP2 de membrana → Para dar lugar al IP3 soluble

y deja DAG en la membrana plasmática
-En linfocitos B: La isoforma dominante
de la PLC es la isoforma y2 El IP3 moviliza el Ca desde los depósitos intracelulares →
-En linfocitos T expresan la isoforma yL Lleva ↑rapida de la concentración de iones de Ca
relacionada de la enzima citoplasmáticos que ↑ posteriormente debido a una
-PLCy2 se activa cuando se une a BLNK entrada de Ca desde medio extracelular.
y es fosforilada por Syk y Btk

EN PRESENCIA DE CA↑ = DAG ACTIVA

ALGUNAS ISOFORMAS DE PKC (SOBRETODO
PKC-B EN LINFOCITOS B): QUE FOSFORILAN
LOS AMINOÁCIDOS SERINA Y TREONINA
 Contribuye a la activación del NF-kB en los linfocitos
B estimulados por el Ag → Este proceso es similar al
La activación de PKC-B a continuación del BCR de los linfocitos T activados por la PKC- 0, la isoforma
de PKC presente en linfocitos T

Permite el reclutamiento y activación de la

La fosforilación de estructuras específicas que PI3-cinasa
contienen tirosinas en varios adaptadores de los
linfocitos B

Esta enzima facilita acontecimientos celulares

cruciales, incluida la supervivencia celular en los
linfocitos B activados
Estas cascadas de transmisión de señales llevan al final a la activación de
factores de transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos
son necesarios para las respuestas funcionales de los linfocitos B

ALGUNOS DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN QUE SE ACTIVAN DEBIDO A LA

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES MEDIADA POR EL RECEPTOR PARA EL AG DE LOS
LINFOCITOS B SON
 Fos Jun B NF-kB
(a
(a
continuación
(a continuación continuación
de la
de la activación de la
activacion de
de Ras y ERK) activación de
Btk, PLCy2 y
Rac y JNK)
PKC)

→ Estos y otros factores de transcripción estimulan la proliferación y la

diferenciación de los linfocitos B
→ Utilizan las mismas vías de transmisión de señales la IgM e IgD de
membrana en los linfocitos B vírgenes, y la IgG, la IgA, IgE en los linfocitos B
que han sufrido un cambio de isotipo, porque todos estos isotipos de Ig de
membrana se asocian a Iga y IgB
LA ATENUACIÓN DE
LAS SEÑALES DEL
RECEPTOR
INMUNITARIO
 Mecanismo bioquímicos que sirven para limitar y terminar la activación del linfocito

Las señales inhibidoras en los linfocitos están mediadas, sobre todo, por
receptores inhibidores y tambien por enzimas conocidas como ubicuitina ligasas
E3, que marcan ciertas moléculas transmisoras de señales para su degradación

Los receptores inhibidores suelen reclutar y activar fosfatasas que contrarrestan las señales inducidas por los
receptores para el Ag
 Las
respuestas
funcionales
de todas las
células están
reguladas por
un equilibrio
entre las
señales
estimuladora
s y las
inhibidoras
RECEPTORES INHIBIDORES DE LOS
LINFOCITOS CITOLÍTICOS
NATURALES, LOS LINFOCITOS B Y T
1. La mayoría de los receptores inhibidores en el SI contiene estructuras
ITIM en sus colas citoplasmáticas que pueden reclutar fosfatasas con un
dominio SH2 = Y así atenuar las señales de muchas formas
2. Los receptores inhibidores desempeñan funciones clave el los linfocitos
NK, los linfocitos T y los linfocitos B, así como en otras cél de la inmunidad
innata
 En los linfocitos NK

Los receptores inhibidores llamados

El receptor inhibidor CD94/NKG2A se
“KIR”: Contienen dominios
une a una molécula atipica de la clase I
extracelulares de Ig que pueden
del MHV llamada HLA-E, y la cadena
reconocer moléculas de las clase I del
NKG2Z de este dímero contiene
HLA y un subgrupo de estos receptores estructuras ITIM citosólicas
contienen estructuras ITIM citosólicas
1. La tirosinas de las ITIM de estos receptores inhibidores y de otros
pueden ser fosforiladas por cinasa de la familia Src ligadas a la
activación del linfocito y reclutar tirosina fosfatasas que contienen
dominios SH2, como SHP-1 y SHP-2, una inositol fosfato que contiene
el dominio SH2, llamada SHIP
2. La SHP-1 y la SHP-2: Atenúan las señales iniciadas por las tirosinas
cinasas de los receptores activadores en los linfocitos NK, así como de
los BCR y los TCR en los linfocitos B y T
3. La SHIP elimina fosfatos de PIP3: Así inhibiendo la actividad
PI3-cinasa en los linfocitos, los linfocitos NK y células inmunitarias
innatas
DEGRADACIÓN DEPENDIENTE DE UBIQUITINA DE LAS
PROTEÍNAS TRANSMISORAS DE SEÑALES

Una de las principales formas de degradación de proteínas citosólicas y nucleares

implica la unión covalente de ubiquitinas a estas proteínas, pueden degradarse de
varias formas y cada uno tiene una función diferente
La ubicuitina es una proteína de 76 aminoácidos se activa en la presencia de ATP
por medio de una enzima que después se une de forma covalente a una lisina
 Receptores para citocinas y
transmisión de señales

Todos los receptores de citocinas constan de 1 o más proteínas transmembrana

cuyas porcioes extracelulares son responsables de la unión a la citocina y la
porción citoplasmática es responsable del inicio de las vías intracelulares de
transmisión de señales.
 Clases de receptores para las citocinas
Su clasificación está basada e las homologías estructurales :
Receptores del tipo I (familia del receptor para la hematopoyetina). son dímeros o
trímeros
Receptores del tipo II (familia del receptor para el interferón) similares al tipo I pero no
contienen la estructura WSXWS.
Familia del receptor para el TNF: forman parte de una familia de trímeros preformados
con dominios extracelulares conservados ricos en cisteínas
FAMILIAS DE RECEPTORES
PARA CITOCINAS
 VÍA DE
TRANSMISIÓN DE
SEÑALES DE
CINASAS JANO Y
TRANSDUCTORES
DE LA SEÑAL Y
ACTIVADORES DE
LA TRANSCRIPCIÓN
 VÍAS JAK-STAT
1. El descubrimiento de las vías
de JAK - STAT procede de
análisis bioquímicos y
genéticos de las señales
transmitidas por el interferón.

2. Se conocen cuatro JAK

(JAK1-3 y TYK2) y siete STAT
(STAT1- 4, 5a, 5b y 6)
Las enzimas JAK inactivas están
unidas de forma no covalente a los
dominios citoplasmáticos de los
receptores del tipo I y II para las
citocinas.
Cuando dos moléculas de receptores
se acercan por la unión de una Algunas de estas fosfotirosinas de los
molécula de citosina, las JAK
receptores son reconocidas por dominios
asociadas al receptor se activan y
homólogos al dominio 2 de Src (SH2) de
fosforilan tirosinas en las porciones
proteínas STAT citosólicas monoméricas y
citoplasmáticas de los receptores
se unen a ellas.
agrupados.
❏ Las STAT parecen tener un papel en la señalización del receptor de TNF.

❏ Las STAT también interactúan en el núcleo con el receptor de

glucocorticoides, en ese contexto pueden funcionar como proteínas que
unen al ADN específicamente en vez de hacerlo como activadores
transcripcionales clásicos.

❏ STAT3 funciona como molécula adaptadora relacionada con

fosfatidilinositol 3-cinasa en la vía del receptor de interferón tipo I.

❏ JAK1, JAK2 y Tyk2 son expresadas de manera ubicua mientras que JAK3
está restringida a células de líneas mieloides y linfoides.
 VÍA DE
ACTIVACIÓN
DEL NF - kB
Los miembros de la familia NF - kB son actores importantes en el desarrollo del
linfocito y en la patogenia de muchos cánceres, como las neoplasias malignas
derivadas de linfocitos activados.

Al NF - kB lo activan de forma prominente muchas citocinas de las familias de la IL - 1,

el TNF y la IL - 17, y también es inducido en niveles inferiores en la estimulación del TLR
y el reconocimiento del antígeno.
 VÍAS DE
ACTIVACIÓN
TÍPICA Y
ATÍPICA
En el caso de la activación de NF-κB mediada por IL-1-β y TNF-α, la unión del ligando
a sus receptores membranales, denominados IL-1R y TNFR1, activan una cascada de
interacciones proteína-proteína.

Por ejemplo, tras la unión de TNF-α a su receptor, distintas proteínas acopladoras

(TRADD, RIP, TRAF2) a este complejo puede asociarse también a la proteína cinasa NIK.

A nivel de la proteína cinasa TRAF2 ocurre una bifurcación de la vía y pueden activarse
otras cascadas de transducción a través de las proteínas JNK/SAPK.

La cinasa NIK, es el primer componente de la vía inducida por TNFκ que está
encaminada exclusivamente a la activación de NF-αB.