ISOINMUNIZACIÓN MATERNO – FETAL

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL

-EL FACTOR RH: Es una mucoproteína específica que recubre los hematíes, teniendo capacidad
antigénica, aunque no está constituída por un solo antígeno. Se han descrito hasta 26 antígenos
relacionados con el sistema Rh. De todos ellos, los más importantes son: D, E, C, c, e y Du. El
antígeno D es el que tiene mayor capacidad inmunológica, y su presencia en la sangre equivale a
ser Rh positivo. Es el responsable del 90% de los casos de EHP.

La ausencia de una parte del antígeno D es lo que se conoce como Du positivo, que se comporta
como Rh negativo.

-TÉRMINOS:

-INCOMPATIBILIDAD Rh: alude a dos individuos con factor Rh diferente

-ISOINMUNIZACIÓN Rh: Hace referencia al proceso inmunológico iniciado en una mujer Rh

negativo, con producción de anticuerpos, en respuesta al paso de eritrocitos fetales Rh positivos.

- LA ERITROBLASTOSIS FETAL O ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL (EHP): es una

anemia hemolítica del feto y del recién nacido, originada por el proceso de isoinmunización y qu e se
puede presentar con distintos grados de afectación.

ETIOPATOGENIA:

Existen eventos que pueden condicionar la aparición del cuadro de isoinmunización Rh: las
transfusiones y la hemorragia transplacentaria (HTP).

-Transfusiones: De sangre incompatible

-Hemorragia transplacentaria :

El paso transplacentario de glóbulos rojos fetales Rh positivos, a la circulación de una madre Rh

negativo, ocurre en diversas situaciones, tales como aborto espontáneo, inducido, embarazo
ectópico, a término, parto a término, amniocentesis, cesárea, remoción de manual de placenta y
transfusión de sangre no tipiada.

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Paso de una cantidad suficiente de hematíes fetales Rh positivos a la circulación materna. La
cantidad mínima requerida para la isoinmunización materna es de 1 ml. de sangre fetal. Este paso
transplacentario ocurre, sobre todo, durante el parto y alumbramiento.

El volumen de la hemorragia fetomaterna tiene una relación directa con la cantidad de anticuerpos
anti-D producidos por la madre, y varía de unas gestantes a otras. Esto supone que ciertas
complicaciones del embarazo, como placenta previa, situaciones que conllevan una gran masa
placentaria, como la gestación múltiple y determinadas maniobras obstétricas, como la maniobra de
Credé, o el alumbramiento manual, pueden incrementar el volumen de la hemorragia fetomaterna y,
por tanto, las probabilidades de isoinmunización.

-ASPECTOS INMUNOLÓGICOS

-Respuesta materna primaria:

La exposición inicial al antígeno Rh conduce a la producción materna de inmunoglobulina M que, por

su gran tamaño, no es capaz de atravesar la placenta y que por tanto no produce hemólisis. Esta
reacción puede tardar en aparecer hasta seis meses y su lento desarrollo es debido a la respuesta
inmune deprimida de la mujer embarazada y a la destrucción de los eritrocitos fetales Rh positivo en
la circulación materna.

-Respuesta materna secundaria:

Las exposiciones posteriores al mismo antígeno generan la producción materna de inmunoglobulina

G (IgG) que, a diferencia de la M, es de menor tamaño y capaz de atravesar la placenta. Esta
reacción es muy rápida y fuerte, incluso con pequeñas cantidades del antígeno. Intervalos
prolongados entre exposiciones a eritrocitos Rh positivo se asocian, a menudo, con respuestas
secundarias muy marcadas y una mayor avidez del anticuerpo por el antígeno Rh, lo cual condiciona
que mayor cantidad del mismo se une a la membrana eritrocitaria y produce una enfermedad más
severa.

Existen dos tipos de IgG: IgG1 e IgG3. La IgG1 es la primera inmunoglobulina que atraviesa la
placenta, mientras que la IgG3 se desarrolla más tardíamente, aunque tiene mayor capacidad
hemolítica. En consecuencia, la severidad del cuadro se correlaciona bien con el tipo de IgG
presente en la madre.

La IgG1 causa un cuadro de hemólisis prenatal más intenso, pero con un curso postnatal más
benigno. Los hijos de madres que portan este anticuerpo nacen con un nivel de hemoglobina más
bajo y una bilirrubina más alta en el cordón lo que sugiere un período más largo de destrucción
crónica de eritrocitos.

La IgG3 condiciona una hemólisis intrauterina de menor intensidad, pero con un curso postnatal
clínicamente más acentuado. Los recién nacidos tienen una hemoglobina alta y una bilirrubina baja

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María Ynés Rosales C.
en el cordón umbilical; sin embargo, la elevación postnatal de bilirrubina es acelerada, lo que indica
un mayor potencial hemolítico.

-FISIOPATOLOGÍA:

Los anticuerpos de tipo IgG atraviesan la placenta, se fijan a los eritrocitos, formando tosetas
alrededor de los macrófagos, especialmente del bazo. Estos fagocitan parcial o totalmente los
eritrocitos, causando esferocitosis, eritrofagosis y lisis celular. Como consecuencia de la hemólisis,
se produce anemia y secundariamente aumenta la producción de eritropoyetina. En los casos de
anemia y secundariamente aumenta la producción de eritropoyetina.

En los casos de anemia leve o moderada hay un aumento de la eritropoyesis medular que se refleja
en incremento de los reticulocitos. Cuando la anemia se agrava y la eritropoyesis medular es
insuficiente para compensar la hemólisis, se inicia la eritropoyesis extramedular, principalmente a
nivel del hígado y bazo.

El aumento de eritroblastos en el parénquima hepático distorsiona los cordones hepáticos, comprime

los sinusoides y desplaza los hepatocitos, como resultado hay una obstrucción de la circulación
hepática y portal que conduce a la aparición de cambios degenerativos en los hepatocitos,
disminución en su capacidad de síntesis, hipoalbuminemia e hipertensión portal. Por otro lado, el feto
es capaz de compensar grados leves o moderados de anemia mediante ajustes hemodinámicos,
pero cuando el déficit de hemoglobina excede los 7 g/dL, la reserva funcional del sistema
cardiovascular disminuye y sobreviene la insuficiencia cardíaca.

Hay hipoxia tisular, que va a producir daño del endotelio vascular y acidosis metabólica. La
hipertensión portal, la hipoalbuminemia y la insuficiencia cardíaca conducen a la aparición de
anasarca. Además, es común observar sangrado como consecuencia de la trombocitopenia y del
daño endotelial que se asocian con frecuencia a esta patología. Todas estas manifestaciones
severas de la enfermedad se denominan Hydrops fetal y puede resultar en muerte intrauterina o
neonatal.

En el feto, la bilirrubina resultante de la destrucción inmune de los eritrocitos cruza la placenta y es

excretada por el hígado materno, lo cual explica la ausencia de ictericia en el recién nacido.

Después del nacimiento, persiste la hemólisis, pero al no disponer del mecanismo de excreción
placentaria, sumado a la inmadurez hepática, el neonato es incapaz de conjugar y excretar en forma
efectiva la bilirrubina. A medida que aumenta el nivel de bilirrubina en el plasma, sale de la
circulación y se difunde a los tejidos, causando ictericia. Cuando la bilirrubina alcanza niveles muy
elevados, se satura el tejido celular subcutáneo y el sistema nervioso central comienza a absorber
este pigmento tóxico y se desarrolla el cuadro de ictericia nuclear, encefalopatía bilurrubímica o
kerníctero.

(entre 5 a 15% si no se tratan, fallece el 70% en los primeros 7 días y el 30% secuelas neurológicas,
10% parálisis cerebral) Las manifestaciones de lesión cerebral consisten en espasticidad leve o
grave, atetosis , trastornos auditivos y alternaciones de los movimientos oculares.

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Se ha demostrado la relación entre los niveles de bilirrubina y la incidencia de kernictero, por lo que
se considera como nivel crítico y de indicación para exanguinotransfusión, la cifra de 20mg/dL en
RNAT y 16mg/dL en RNPT.

Es importante tener en cuenta que en el desarrollo de kernictero influyen otros factores como
prematuridad, anoxia y acidosis, debido a que interfieren con la capacidad de unión de la bilirrubina a
la albúmina.

CLÍNICA

Como hallazgos en el neonato se incluyen los siguientes cuadros clínicos, que son grados evolutivos
de un mismo proceso:

– Anemia hemolítica. Es el cuadro clínico más frecuente. anemia es muy ligera y las cifras de
bilirrubina indirecta no exceden los 16 mg/100 ml.

– Ictericia grave del recién nacido. Los niños presentan a las pocas horas del nacimiento un tinte
ictérico, hepatoesplenomegalia y, debido a las altas cifras de bilirrubina indirecta, puede aparecer u n
cuadro de daño cerebral por la presencia de ictericia nuclear (kernícterus).

– Hidropesía generalizada. Es la forma menos frecuente y más grave. Se diagnostica intraútero

mediante ecografía. Los recién nacidos tienen el típico “aspecto de Buda”, debido al edema
generalizado. Presentan ascitis, hepatoesplenomegalia y una palidez extrema.

DIAGNÓSTICO:

A toda mujer gestante, en su primera consulta prenatal, se le determinará el grupo sanguíneo y el

factor Rh.

Si la paciente es Rh negativa se realizará:

– Anamnesis completa dirigida. Debe ser minuciosa en cuanto a los antecedentes obstétricos,
como abortos, muertes intraútero y fetos afectados por la enfermedad. También deben investigarse
los antecedentes hematológicos (transfusiones o hemoterapia).

– Estudio hematológico completo. Se solicitará el factor Du, el genotipo Rh y un screening de

anticuerpos irregulares. La cuantificación de anticuerpos anti-D es la base del diagnóstico y se
realiza mediante su titulación con el test de Coombs indirecto y su determinación en mcg/ml o en
U.I./ml, mediante la técnica ELAT.

-Si el título de Coombs indirecto es positivo y menor de 1/16, y el valor del ELAT es menor a 0,5-0,8
mcg/ml se considera una isoinmunización leve-moderada.

-Si el título de Coombs indirecto es positivo y mayor de 1/16, y el valor del ELAT está situado entre
0,8 y 4 mcg/ml se trata de una isoinmunización grave. Por encima de los 4 mcg/ml la afectación es
severa.

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En visitas posteriores, se repite el screening de anticuerpos en las semanas 20, 24 y 28. Si se realiza
la profilaxis en la semana 28 no son necesarias más determinaciones. Si no es así, es preciso
repetirlo en las semanas 32 y 36.

– En el momento del parto, se determinará, en sangre del cordón, el grupo sanguíneo, factor Rh,
factor Du y test de Coombs directo.

Si la paciente es Rh negativo sensibilizada o se sensibiliza durante la gestación en curso se

debe continuar el estudio diagnóstico mediante:

– Exploración ecográfica. Esta exploración es básica para la evaluación del estado del feto y para el
control del proceso. Con ella se debe valorar la edad gestacional, la biometría, el perfil biofísico fetal
y buscar signos relacionados con la enfermedad.

• Se consideran signos ecográficos directos sugestivos de afectación fetal el doble halo cefálico, la
cardiomegalia, el derrame pericárdico o pleural, la hepatoesplenomegalia, la ascitis, el hidrocele y el
anasarca generalizado.

• Se consideran signos ecográficos indirectos el hidramnios, el aumento del grosor placentario (por
encima de 4 cm.) y el aumento del diámetro de la vena umbilical. El número y secuencia de las
exploraciones ecográficas se valorará en función de cada caso. Se aconseja seguimiento mínimo
cada 21-30 días.

-La exploración con Doppler pulsado puede aportar datos hemodinámicos relacionados con el
aumento del gasto cardiaco debido a la anemia fetal. De hecho, en los momentos actuales la
medición de la velocidad del pico sistólico (VPS) en arteria cerebral media (ACM), La VPS demostró
ser un fuerte predictor de la anemia moderada o severa, independientemente de la presencia o no de
hidrops (no es un buen predictor de la anemia leve.

– Amniocentesis: la medición de la bilirrubina indirecta en el líquido amniótico, es menos preciso, al

ser un método indirecto.

La curva de absorción espectrofotométrica del líquido amniótico para evaluar la cantidad de

bilirrubina indirecta presente en él, determinando el “pico” o densidad óptica a las 450 milimicras de
longitud de onda. Son suficientes 10 ml de líquido amniótico para realizar el estudio. Posteriormente
este resultado se traslada a las gráficas de Liley, que lo relacionan con la semana de gestación y con
la severidad de la isoinmunización. Las zonas I, II y III de la gráfica de Liley corresponden,
respectivamente, a los casos de no afectación o afectación leve, afectación moderada-grave y
afectación severa

-Funiculocentesis. Es la técnica más fiable para el diagnóstico exacto de la situación fetal. Permite
establecer con precisión el estado hematológico (niveles exactos de hemoglobina fetal, recuento de
reticulocitos, el grupo sanguíneo fetal y el test de Coombs directo) y bioquímico fetal (equilibrio ácido-
base) y decidir así el tratamiento más conveniente.

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-Registro Cardiotocográfico (RCTG). Es una prueba complementaria que detecta el estado de
salud fetal y que debe realizarse periódicamente. La disminución de la variabilidad latido a latido, las
desaceleraciones tardías y los patrones sinusoidales son signos de grave afectación fetal.

PREVENCIÓN:

La aplicación sistemática de gammaglobulina anti-D (RhoGam) dentro de las 72 horas siguientes al

parto. Se debe administrar a toda gestante Rh negativo no sensibilizada, cuyo recién nacido sea Rh
positivo y que no tenga anticuerpos anti-D activos circulantes. La dosis utilizada es de 300 mcg por
vía intramuscular. Si no se administra dentro de las primeras 72 horas tras el parto o tras otro evento
potencialmente sensibilizante, la inmunoglobulina se utilizará, tan pronto como sea posible, an tes de
los 28 días postparto.

Así mismo se utiliza en aquellas circunstancias en las que exista riesgo aumentado de paso de
hematíes fetales a la circulación materna.

Se utiliza la profilaxis antenatal a las 28 semanas de gestación en toda primigesta Rh negativa. Debe
administrarse, a dosis de 300 microgramos, a las pacientes RH negativas no sensibilizadas cuando
el grupo sanguíneo fetal es desconocido o cuando se sabe que es Rh positivo. Como alternativa se
pueden emplear dos dosis, a las 28 y 34 semanas, de 120 microgramos cada una.

Por último, hay que tener presente que la inmunoglobulina anti-D no deja de ser un hemoderivado y,
por lo tanto, es obligatorio el consentimiento informado, verbal o escrito, antes de su administración.

TRATAMIENTO DURANTE LA GESTACIÓN:

Dependiendo del grado de afectación fetal, hay diversas posibilidades de tratamiento

– Vigilancia periódica. Sólo en los casos leves y moderados. Esta vigilancia está basada únicamente
en determinaciones hematológicas cada cuatro semanas, exploraciones ecográficas y registros
cardiotocográficos hasta el momento del parto, que se debe procurar que sea lo más cercano posible
al término.

– Altas dosis de gammaglobulina endovenosa inespecífica y plasmaféresis. En los casos de

afectación fetal grave y severa La plasmaféresis persigue disminuir la concentración de anticuerpos
anti-D maternos. La gammaglobulina actúa disminuyendo la síntesis y el paso trasplacentario de
anti-D y bloqueando los receptores Fc de los macrófagos fetales.

Es excepcional iniciar el tratamiento después de la semana 28 y nunca se debe realizar después de

las 34 semanas.

La pauta de tratamiento consiste en ciclos cada 21 días, constando cada ciclo de dos plasmaféresis
de 2000 ml en días alternos, seguidas de la administración de inmunoglobulina durante dos días a
dosis de 0,8 g/kg + 20 g cada día, hasta la semana 37.

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– Transfusión intraútero. Actualmente es el tratamiento de base en los casos graves y severos. Se
realiza en la vena umbilical, bajo visualización directa por ecografía, administrándose entre 20 y 60
ml (dependiendo de la edad gestacional) de sangre grupo O Rh negativo con un hematocrito del
80%. Se repite cada 1-3 semanas, dependiendo de cada caso. Los límites superior e inferior para su
realización son las semanas 34 y 20, respectivamente. Algunos autores recomiendan la transfusión
combinada intravascular/ intraperitoneal, pues se alcanza un hematocrito más estable que con la
transfusión intravascular directa sola.

TRATAMIENTO NEONATAL

La terapia neonatal debe iniciarse en la propia sala de partos, mediante unas maniobras de
reanimación correctas, ya que muchos de estos recién nacidos son prematuros, pueden tener una
alteración bioquímica o estar anémicos.

Los tratamientos utilizados en el neonato afectado incluyen, además de la fototerapia, la

inmunoglobulina y la exanguinotrasfusión (se utiliza esta última en los casos en que la hemoglobina
es inferior a 12 gr/dl y/o la bilirrubina de cordón es superior a 6 mg/dl).

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 Bajo, J ,Melchor, M y Mercé, L (2007). Fundamentos de
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