NEUROTRANSMISIÓN COLINERGICA

La transmisión colinérgica emplea a la acetilcolina (ACh), neurotransmisor que se libera en 4

niveles:

I) Uniones neuroefectoras parasimpáticas, donde la ACh liberada por la fibra

postganglionar parasimpática ejerce acciones muscarínicas (Así llamadas por que
produce efectos similares a la muscarina).

II) Ganglios y medula suprarrenal: La ACh liberada por las fibras pre ganglionares
(tanto simpáticas como parasimpáticas) ejerce acciones nicotínicas.

III) Placa mioneural: La ACh liberada por el nervio motor ejerce acciones nicotínicas.

IV) Algunas uniones neuroefectoras simpáticas: Existen fibras simpáticas

postganglionares que liberan ACh, produciendo acciones muscarínicas, por
ejemplo, en la glándula sudorípara. En este caso, aunque la gandula esta inervada
por el simpático, posee receptores que se unen a la ACh, a los agonistas
colinérgicos y a sus antagonistas.

Los efectos de la ACh a nivel de ganglios, medula suprarrenal y placa mioneural son
llamados efectos nicotínicos por que simulan los efectos producidos por la nicotina, en
tanto que los producidos a nivel de la célula efectora, ya sea musculo o secreción
glandular, se denominan efectos muscarínicos.
CICLO METABOLICO DE LA ACETILCOLINA

a) Biosíntesis:
LA acetilcolina (ACh) presente en las terminaciones colinérgicas se sintetiza en el
citoplasma de la neurona, a partir de la colina y la acetilcoenzima A (acetil-CoA),
gracias a la acción de la enzima colinoacetiltransferasa (CAT):

 Capatación colínica: La síntesis empieza con la incorporación de la colina

existente en el extracelular, que procede de dos fuentes:
 - Fuente exógena: A partir de la colina circulante, que aportan la
dieta y la síntesis hepática.

- Fuente endógena:

 Del metabolismo de la fosfatidilcolina de membrana.

 De la hidrolisis que sufre la ACh liberada en el espacio
intersináptico.

 Acetilación de la colina: El paso final de la biosíntesis se lleva a cabo en el

axoplasma, y consiste en la acetilación de la colina por la enzima colina-
acetil-transferasa (CAT), que transfiere un grupo acetilo proveniente de la
Acetil-Coenzima-A (AcoA) a la colina:

b) Almacenamiento:

La ACh sintetizada en el citosol se almacena en el terminal colinérgico

presináptico, a dos niveles:

 Dentro de vesículas sinápticas. La mayor parte de la ACh recién

sintetizada se transporta y almacena dentro de las vesículas sinápticas
(donde alcanza concentraciones muy elevadas) mediante un sistema de
transporte que funciona en contra del gradiente de concentración y que
utiliza una proteína transportadora específica, que pertenece a una familia
de proteínas transportadora de aminas.
La ACh se almacena dentro de las vesículas sinápticas bajo dos formas:

- Unida al ATP, combinación estable y de difícil liberación

- Unida a la membrana vesicular, unión lábil y de fácil liberación.

 En el citoplasma del cuerpo neuronal, en forma libre, constituyen el “pool

libre citoplasmático”. Así se establece un equilibrio dinámico entre estos 3
compartimentos.

c) Liberación:
Existe 2 etapas o procesos de libración:

 Liberación por estimulación (proceso calcio-dependiente): La llegada de

un potencial de acción despolariza a la membrana y provoca una rápida y
pasajera apertura de los canales de Ca 2+ voltaje-dependientes, ion que
ingresa a la célula, activando el mecanismo secretor de ACh, que se realiza
 mediante exocitosis: Los gránulos se unen a la membrana neuronal, se
fusionan a ella exteriorizando todo su contenido (ATP + ACh).

 Liberación en reposo (liberación cuántica). En forma constante, aun en

estado de reposo, se produce una liberación espontanea de pequeñísimas
cantidades de ACh, denominadas “quantos”, proveniente del pool de ACh
libre citoplasmática.

d) Catabolismo:
Luego de que cumple su función, la ACh es rápidamente destruida a nivel del
espacio sináptico (su acción fisiológica solo debe durar milisegundos), lo que
permite la repolarización de la zona en donde produjo su acción.

Colinesterasas:

En el catabolismo de la ACh participan 2 enzimas conocidas bajo el nombre de

“colinesterasas”, que guardan una estrecha similitud estructural, pero difieren
notablemente en cuanto a su distribución, especificidad de sustratos y funciones:

 La acetilcolinesterasa (AChE), colinesterasa verdadera, colinesterasa

eritrocitaria, específica o de tipo E. Es específica para la ACh. Se encuentro
en los eritrocitos, musculo estriado, SNC y en todas las sinapsis colinérgicas,
y es la principal responsable de destruir a dicho neurotransmisor.

La AChE es una de las enzimas más eficientes que se conocen, pues una sola
molécula de AChE es capaz de hidrolizar a 300.000 moléculas de ACh por
minuto.

 La seudocolinesterasa,butirilcolinesterasa (BuChE), colinesterasa

plasmática, inespecífica o de “tipo s”. Presenta una amplia distribución en
diferentes tejidos, como el hígado, la piel, el cerebro, el musculo liso del TGI
y también en forma soluble en el plasma. Actúan sobre diversos sustratos,
como la butirilcolina (que es hidrolizada más rápido que la ACh), la
succinilcolina (relajante muscular) la procaína (anestesico local) y la ACh en
elevada concentración.

La acción de la seudocolinesterasa explica la corta duración de acción de la

aceltilcolina que se administra por vía parenteral.

Hidrolisis del ACh:

La AChE se une a la ACh y la hidroliza casi de inmediato, desdoblándola en colina y

ácido acético (este proceso tarda 80-150 microsegundos). Ocurre en dos etapas:

 Acetilación de la AChE (liberación de colina): la unión de ACh con la AChE

libera a la colina y da origen a la AChE acetilada:

ACh + AChE Colina + AChE-acetilada

 La colina liberada puede ser recaptada hacia la terminación nerviosa a través
del sistema de la SRCAA antes descrito, en donde puede ser reutilizada para
sintetizar nueva ACh.

 Hidrólisis de la AChE acetilada (regeneración de la AChE). La enzima acetilada,

con una vida media de disociación de 42 microsegundos, se disocia en AChE
activa y ácido acético:

AChE-acetilada + H2O AChE + acetato

La AChE se libera en forma inalterada y participa nuevamente en el

metabolismo de la ACh, en tanto que el ácido acético liberado será convertido
en CO2 y H2O, pasando por la ruta del acetaldehído.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Existen dos tipos principales de receptores colinérgico:

 Recetores muscarínicos
 Receptores nicotínicos

El motivo de que se llamen así es que la muscarina, sustancia toxica deriva del hongo amanita
muscaria, activa solo a los receptores muscarínicos, pero no a los nicotínicos, en tanto que la
nicotina activa a los receptores nicotínicos.

a) Receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR):

Pertenecen a la familia de receptores metabotrópicos de membrana acoplados a

proteínas G incluidos en la superfamilia de receptores que poseen 7 regiones
transmembrana y que son ligandos para un gran número de NT y hormonas que se
fijan a las regiones transmembrana externa a la célula. Todos ellos son estimulados por
acetilcolina y bloqueados por la atropina.

Se ha identificado hasta 5 tipos de receptores muscarínicos moleculares y 4 tipos de

receptores farmacológicos:

 Receptores M-1 (subtipo neural): Se localizan preferentemente en neuronas del

SNC (ganglios basales y núcleos del tracto solitario) y en las neuronas ganglionares
del sistema vegetativo (ganglios autonómicos). La activación de los receptores M-
1 producen efectos excitatorios.

El receptor M-1 es una glicoproteína que tiene 460 aminoácidos en su estructura.

Su activación estimula la secreción de ácido clorhídrico y pepsina por las glandular
parietales gástrica. El receptor M-1 gástrico es bloqueado específicamente por la
pirenzepina.
 Receptores M-2 (subtipo cardiaco): Presentes en los tejidos periféricos;
predominan en el corazón (nodos sinoauriculares y aurícula ventricular, musculo
auricular) y en las terminaciones presinápticas de neuronas centrales y periféricas.
Su activación produce efectos inhibitorios:

o A nivel cardíaco:

- Reducción de la FC (efecto cronotrópico negativo).

- Enlentecimiento de la velocidad de conducción (efecto dromotrópico
negativo).
- Reducción de la fuerza de contracción cardiaca (efecto inotrópico
negativo). Este efecto es mayor en el musculo auricular que en el
ventricular.

o A nivel de las terminaciones nerviosas colinérgicas: Reducción de la

liberación de ACh. Este efecto se debe a la activación de receptores M-2
presinápticos que se comportan como autorreceptores.

o A nivel de las terminaciones adrenérgicas: Reducción de la liberación de

NA debido a la activación de receptores M-2 presinápticos, que en este caso
se comportan como heterorreceptores.

El receptor M-2 es polipéptido un de 466 aminoácidos. Su activación

desencadena bradicardia por hiperpolarización secundaria a apertura de
canales de potasio en el NSA y NAV. Los receptores M-2 cardiaco son
bloqueados selectivamente por la metoctramina, la himbacina y el
compuesto AFDX-116 (dietil aminometil-piperidinil-acetil-didhidro-piridol-
benzodiacepina-ona). De ellos la metoctramina posee potenciales de usos
terapéuticos.

 Receptores M-3 (subtipo muscular liso):

Predomina en el músculo liso del TGI y de las vías aéreas superiores, y en
algunas glándulas secretorias.
Su activación produce efectos excitatorios:

o Músculo liso: Contracción de casi todos los tipos de musculo liso

(traqueobronquial, TGI, detrusor vesical, esfínter pupilar y ciliar).
o Hígado: Aumento de la síntesis de glucógeno (gluconeogénesis).
o Órganos sexuales: Erección masculina.

“El receptor M-3 es un polipéptido de 479 aminoácidos. Es más sensible al 4-

DAMP (difenil-acetoximentil-piperidina) y hexahidrosiladifenidol, antagonista
colinérgico con mayor afinidad que otros agentes anticolinérgicos como AFDX-
116 y pirenzepina”.
  Receptores M-4:
Presentes en las células endoteliales vasculares, en neuronas ganglionares,
vasos deferentes y útero.
Es el receptor muscarínico de mayor tamaño su estructura consiste en una
cadena de 590 aminoácidos.

b) Receptores colinérgicos nicotínicos:

Pertenecen a la familia de receptores acoplados a canales iónicos receptores-

dependientes (ionotrópicos). Está constituido por 5 subunidades dispuestas de manera
que circunscriben un canal entre el extracelular y el intracelular.

Estos receptores se caracterizan por activarse en forma rápida (1-10mseg) y porque

siempre origina respuestas de tipo excitatorio. Se ha identificado 2 tipos:

 Receptores nicotínicos neuromusculares (tipo II o Nm): Se localizan en la

membrana de la placa motora terminal (unión neuromuscular). Su activación
desencadena el proceso de transmisión neuromuscular (despolarización de la
placa terminal y generación del potencial de acción muscular), que conduce a la
contracción del musculo estriado esquelético.

Los antagonistas más específicos de los receptores N m son la tubocurarina y la

alfa-bungarotoxina.
 Receptores nicotínicos neuronales (tipo I o Nn): Se localizan en diferentes sitios:

- Ganglios autónomos: Su activación desencadena el primer

acontecimiento de la neurotransmisión ganglionar (despolarización
rápida de los sitios postsinápticos y generación del potencial
postsináptico excitatorio inicial). El estímulo de estos receptores
constituye la vía primaria de la neurotransmisión en los ganglios del
sistema vegetativo.

- Medula suprarrenal. La activación de los receptores Nn localizados en la

membrana de las células cromafines (neuronas postganglionares
modificadas que secretan adrenalina y NA al torrente sanguíneo).

- Neuronas del SNC. La función de los receptores Nn aún no está

claramente definida.
 FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA PARASIMPATICO

AGONISTAS COLINERGICOS

Se llaman fármacos colinérgicos (parasimpaticomiméticos, agonistas muscarínicos o

colinomiméticos) a aquellos cuya actividad farmacológica principal es activar directa o
indirectamente a los receptores colinérgicos muscarínicos del sistema parasimpático. Por lo
tanto, su acción fundamental es remedar total o parcialmente las acciones producidas por
estimulación parasimpática.

Los agonistas colinérgicos pueden activar en grado variable a los siguientes tipos de
receptores:

 Receptores muscarínicos: Inervados por el parasimpático.

  Receptores nicotínicos ubicados en las sinapsis ganglionares, medula suprarrenal y
placa motora.
 Receptores nicotínicos y muscarínicos presentes en el SNC.

Clasificación de los agonistas colinérgicos:

 Colinérgicos de acción directa: Actúan directamente sobre los receptores

muscarínicos. Se divide en 3 grupos:

o Muscarínicos y nicotínicos:

- Acetilcolina
- Carbacol
- Metacolina
- Arecolina

o Muscarínicos:

- Muscarina
- Betanecol
- Pilacarpina
- Oxotremorina

o Nicotínicos:

- Nicotina
- Lobelina
- Dimetilfenilpipeacinio

 Colinérgicos de acción indirecta (anticolinesterásicos): Inhiben a la AChE, lo cual

aumenta la cantidad de ACh en la terminación nerviosa.

o Reversibles:

 Cuaternarios:

- Neostigmina
- Piridostigmina
- Edrofonio
- Decametonio
  Terciarios:

- Fisostigmina

 Otros

- Tacrina

o Irreversibles:

 Ecotiofato
 Paration, Malathion
 Sarin, Tabún.

COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Estos fármacos actuando directamente sobre los receptores colinérgicos (Son agonistas de
acción directa, capaces de estimular los receptores muscarínicos o postsinápticos del
parasimpático).

 CLASIFICACIÓN:

De acuerdo con su origen se dividen en tres grupos:

 Esteres de colina + ac. acético:

o Acetilcolina
o Metacolina (Acetil-beta-metilcolina)
  Esteres de colina + ac. carbamico:

o Carbacol (Carbamilcolina)
o Betanecol (Carbamil-beta-metilcolina)

 Alcaloides naturales (alcaloides colinomiméticos):

o Con nitrógeno cuaternario:

- Muscarina (obtenido de Amanita muscaria)

o Con nitrógeno terciario:

- Pilocarpina (obtenido de Pilocarpus jarobandi)

- Arecolina (obtenido de Areca catechu)

 Nuevos fármacos de síntesis:

o Oxotremorina
o Xanomelina

 MECANISMO DE ACCIÓN:

Todos los colinérgicos de acción directa actúan activando los receptores colinérgicos (por
lo tanto, su acción es muy similar a la acetilcolina), pero su actividad varía según su
capacidad de activar los receptores muscarínicos, nicotínicos o ambos. Por ejemplo, el
carbacol activa a todos los receptores muscarínicos, aunque se fija con mayor fuerza a los
M-2 y M-3, y también activa a los receptores nicotínicos. En cambio, el betanecol es
menos potente que el carbacol para fijarse a los M-2 y M-3 y no activa a los nicotínicos.

 EFECTOS FARMACOLÓGICOS

La ACh no tiene utilidad terapéutica pues es rápidamente hidrolizada (acción fugaz) y,

además, actúa sobre ambos tipos de receptor (muscarínico y nicotínico), de modo que
su acción es bastante difusa y produce demasiados efectos colaterales. Sin embargo,
su estudio es importante pues es liberada constantemente por impulsos vagales y,
además, porque su acción farmacológica es remedad por los agentes colinérgicos.
En general, los colinérgicos producen dos tipos de acción.

 Acción muscarínica: Sobre músculos lisos y glándulas.

 Acción nicotínica: Sobre ganglios autonómicos y músculo estriado.
a) Efectos CV:
Las acciones cardíacas de la ACh predominan a nivel del nódulo S-A, nódulo A-V,
sistema de conducción y aurículas (donde predomina los receptores M-2), son
muy pobres a nivel ventricular, cuya inervación colinérgica es muy escasa.
Por vía EV la ACh produce 4 efectos principales sobre el aparato CV:

 Efecto cronotrópico negativo: Hiperpolarización y diminución del ritmo

de despolarización diastólica, con lo que la frecuencia cardiaca disminuye.
 Efecto inotrópico negativo (disminución de la fuerza contráctil): sobre
todo a nivel auricular.
 Efecto dromotrópico negativo: Disminución de la velocidad de
conducción a nivel de los nódulos S-A y A-V.
 Vasodilatación arteriolar generalizada y disminución de la PA: La ACh
actúa sobre los receptores M-3 de las células endoteliales, estimulando la
producción de óxido nítrico (NO).

b) Otras acciones de la ACh:

 TGI: Todos los colinérgicos exhiben similar potencia para estimular la

actividad muscular lisa y de las glándulas secretorias a nivel del TGI.
- Aumentan el tono y amplitud de los movimientos peristálticos.
- Aumentan el tono y actividad peristáltica gástrica, lo cual puede
ocasionar náuseas y vómitos.
 TGU: Los colinérgicos aumentan el peristaltismo uretral, contraen el
musculo detrusor, aumenta la presión vesical y disminuye la capacidad de
la vejiga, a la vez que relaja los músculos del trígono y el esfínter externo,
lo cual favorece el vaciamiento vesical.
 Glándulas exocrinas (efector hipercrínico): Los colinérgicos estimulan la
secreción glandular en forma general (gástrica, intestinal, pancreática,
faringe, traqueal, bronquial, lagrimal, salival y sudorípara). Estos efectos
pueden ser muy evidentes en caso de sobredosis o intoxicación con
parasimpaticomiméticos.
 Aparato respiratorio (AP): Los esteres de colina provocan
broncoconstricción y aumento de la secreción; efectos que pueden ser
peligrosos en caso de intoxicación colinérgica y en pacientes con asma
bronquial.
 Ojo: La instilación conjuntival del ACh no provoca efectos debido a su
rápida destrucción por la colinesterasa antes de que pueda atravesar la
córnea.
 Unión neuromuscular: Sobre todo los anti-AChE a dosis usual, aumenta la
contracción del musculo estriado, produciendo fasciculaciones. Sin
embargo, dosis mayores pueden deprimir o bloquear la contracción
muscular (efecto curarizante) o provoca fatigabilidad debido a una
despolarización existente.
  SNC: Los ésteres de colina no actúan sobre el SCN pues no pasan la BHE y
no pueden estimular los abundantes receptores muscarínicos existentes
en el SNC.

 FARMACOCINÉTICA

 Absorción y distribución:

- La ACh es inactiva por VO pues es destruida por la AChE que existe a este
nivel. Es poco activa por vía IM o SC.
- Los ésteres de colina son compuestos de amonio cuaternario, poco
liposolubles, por lo cual se absorben mal por VO y no atraviesan la BHE.
Además, son hidrolizados en el propio tubo digestivo por la AChE presente
a este nivel (la velocidad de hidrólisis depende de su resistencia a la
AChE).
Sin embargo, la absorción intestinal de betanecol y carbacol es suficiente
para producir efectos generales.
- Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo, aunque la muscarina lo
hace en menor grado que los demás. Por VO, todos ellos pueden provocar
un cuadro tóxico de carácter colinérgico.
La pilocarpina es una amina terciaria, muy liposoluble, que se absorbe
bien del TGI y por vía parenteral. Se distribuye bien en todos lo tejidos y
atraviesa bien la BHE.
Los esteres de colina y la muscarina no atraviesan la BHE.

 Metabolismo y excreción:
La ACh es destruida por la AChE y seudocolinesterasa.
Los esteres de colina presentan resistencia variable a la AChE:
La metacolina es parcialmente metabolizada por la AChE (es 3 veces más
resistente a la AChE que la ACh) y resiste casi por completo la acción hidrolítica
de la seudocolinesterasa
El betanecol y carbacol son totalmente resistentes a la AChE y a la
seudocolinesterasa, por eso su mayor duración de acción y t 1/2 más
prolongado, que los hace más útiles en terapéutica.
La pilocarpina es parcialmente metabolizada por la AChE y la
seudocolinesterasa. El resto se excreta por vía renal.
 COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA

También se les denomina inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAchE) o anticolinesterásicos.

(Anti-AChE).
El interés por este grupo de fármacos se ha incrementado en la última década debido a su
utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que, como se sabe, representa la
tercera causa de mortalidad entre adultos mayores de 65 años.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia (demencia senil).
Proceso neurodegenerativo, lento y progresivo.

1. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS

Estos fármacos se dividen en dos grupos:

 IAChE de acción reversible: Produce una inactivación temporal de la AChE. Se

consideran 5 grupos:
 o Alcoholes simples con un grupo amonio cuaternario:
- Edrofonio

 Carbamatos terciarios (naturales):

o Fisostigmina (eserina), obtenido de Physostigma venenosum.

 Carbamatos cuaternarios (sintéticos):

o Ambenonio
o Neostigmina (prostigmina)
o Piridostigmina
o Demecario

 Plaguicidas carbamatos de interés toxicológico (usados como plaguicidas):

diseñados para tener una liposolubilidad muy alta, de manera que la absorción
por el insecto y la distribución en su SNC sean muy rápidas.

 Otros IAChe reversibles: Otros compuestos también poseen actividad

anticolinesterásica, y son empleados sobre todo en el tratamiento del efecto
Alzheimer:

o Tacrinas (análogos de aminoacridinas): En este grupo se en encuentran

la tacrina y sus análogos velnacrina, suronacrina, 7-metoxitacrina y
amiridina.
o N-bencilpiperidinas: El prototipo es donepezido.
o Algunos alcaloides: En este grupo se encuentran la galantamina (aislada
de Galanthus woronowi) y huperzina A (aislada de Huperzia serrata).
 IAChE de acción irreversible (compuestos organofosforados): Son ésteres
orgánicos del ácido fosfórico (unión de un acido y un alcohol) que producen
una inactivación permanente de la AChE.

2. FARMACOCINÉTICA

 Absorción y distribución: Dependen de la naturaleza química del compuesto:

- Carbamatos terciarios: La fisostigmina (amina terciaria) es poco polar

(muy liposoluble) y se absorbe bien en el TGI, vía parenterales y tópicas.
Atraviesa la BHE y alcanza buena concentración en el SNC, pudiendo
provocar efectos tóxicos a este nivel.

- Carbamatos cuaternarios: La neostigmina y piridostigmina son bases

cuaternarias muy polares (poco liposolubles). Se absorben en forma
irregular en el TGI (para usarlos por vía oral se requiere dosis treinta
 veces superior a las parenterales), pero se absorben bien a través de las
vías IM y SC. No atraviesa la barrera BHE y no produce efectos
significativos en el SNC.

- El edrofonio: Es un amino-alcohol muy soluble en lípidos, pero se

metaboliza más rápidamente que los anteriores.

 Metabolismo y excreción:

- El tiempo de vida media (t1/2) de los carbamatos depende de la

estabilidad del complejo inhibidor-enzima y no de sus metabolitos o
excreción. La neostigmina, la piridostigmina y edrofonio son destruidos
por la AChE; pero a una velocidad mucho menor que ACh. No se
acumula en el organismo y se eliminan principalmente por la vía
urinaria.

3. MECANISMO DE ACCIÓN

Los colinérgicos de acción indirecta actúan fijándose a la AChE e inhibiéndola; esto

permite que la ACh endógena se acumule en las sinapsis colinérgicas y en la unión
neuroefectora. Por lo tanto, su acción primaria es potenciar la actividad de la ACh
endógena, para que actue por más tiempo sobre sus receptores.

La estructura química de los IAChE es similar a la ACh, y compiten por ella por unirse a
la AChE (se comportan como falsos sustratos). Se unen a la AChE y también son
hidrolizados por ella, pero mucho más lentamente que la ACh “distrayendo a la AChE
lo que permite que la ACh endógena se acumule y ejerza su acción.

 IAChE reversibles: Luego de ser hidrolizado el IAChE reversible deja libre a la

AChE, sin modificarla. El mecanismo de interacción IAChE-AChE varía según la
característica química del compuesto.

 IAChE irreversible: Los órganos fosforados se fijan al sitio esterásico de la

AChE, formando un enlace covalente entre el fosforo y la encima, muy estable
y difícilmente hidrolizable.

4. EFECTOS DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS

Debido a que su acción primaria de los anticolinesterásicos es proporcionar la

actividad acetilcolina endógena, sus efectos son muy semejantes a los colinérgicos de
acción directa, pero con algunas diferencias.

a) Aparato CV:
 A diferencia de la ACh (que por vía EV actúan directamente sobre todos los
receptores colinérgicos que encuentran a su paso), los anti-ChE actúan de forma
directa, inicialmente en los lugares donde se libera ACh, protegiéndola de la
hidrolisis.

b) Otros efectos de los anticolinesterásicos:

Son similares a los descritos para la ACh

 Ojo: Miosis y contracción del musculo ciliar, con descenso de la PIO.

 SNC: La fisostigmina (amina terciaria) y los órganos fosforados que son muy
liposolubles, atraviesan la BHE y producen estimulación a nivel central, en
forma de inquietud, temblores, convulsiones seguidas de depresión central en
forma de coma y muerte por parálisis del centro respiratorio.

 Unión neuromuscular: En dosis terapéuticas prolongan e intensifican en forma

moderada la acción de la ACh liberada fisiológicamente, aumentando la fuerza
de contracción, sobre todo en los musculos debilitados, por ejemplo, en la
miastenia gravis o luego de uso de bloqueadores neuromusculares (BNM).

5. RAMS DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS:

Las RAMs de los IAChE generalmente se presentan por sobredosificación o por

exposición accidental o suicida a plaguicidas carbamatos y organofosforados, y se
manifiestan por el cuadro de intoxicación colinérgica (síndrome colinérgico).

Por su parte, algunos organofosforados también pueden provocar otras RAMs, entre
las que cabe citar el síndrome intermedio y la polineuropatía retardada.

UTILIDAD TERAPÉUTICA DE LOS AGENTES COLINÉRGICOS

 Miastenia gravis:
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune causada principalmente por la
producción de anticuerpos anti receptores nicotínicos de la placa neuromuscular. La
enfermedad produce debilidad muscular fatigabilidad y alteraciones de la función
muscular estriada.

- Para el diagnóstico se usa el edrofonio (prueba de Tensilon), que es un agente

anticolinesterasa de acción corta e intensa.

- El tratamiento sintomático: Se usa agentes anticolinesterasa como la

neostigmina piridostigmina.

 Glaucoma: Por su capacidad de disminuir la presión intraocular (PIO) se usan para

tratar el glaucoma primario, sobre todo de ángulo abierto:
 - La pilocarpina
- La fisostigmina

 Íleo paralítico no obstructivo: Se usa neostigmina, piridostigmina, betanecol y

carbacol como coadyuvantes del tratamiento para aliviar la distensión abdominal.

 Atonía vesical: Se utiliza neostigmina, piridostigmina, betanecol y carbacol cuyos

efectos genitourinarios son útiles en los casos de retención urinaria funcional (no
obstructiva) resultante del postoperatorio, postparto o la debida a lesiones medulares
o nerviosas.

 Intoxicación por anticolinérgicos (intoxicaciones atropínica): Por sus efectos

antagonizantes se usa generalmente la fisostigmina y, en algunos casos, los
anticolinesterasas (anti-ChE).

 Enfermedad de alzheimer: Es un tipo de demencia progresiva con afectación marcada

de la memoria. Es un cuadro muy complejo y entre otras alteraciones de
neurotransmisores existe un déficit funcional de las neuronas colinérgicas en ciertas
estructuras del sistema nervioso central la administración de algunos
anticolinesterásicos que atraviesa la Barrera hematoencefálica e incrementan la
biodisponibilidad de ACh a nivel central produce resultados favorables sin embargo
dado que la enfermedad de alzheimer Parece ser multifactorial el tratamiento sólo es
eficaz en cierto grupo de pacientes.

ANTICOLINÉRGICOS

Los bloqueadores colinérgicos (también conocidos como anticolinérgicos, parasimpaticolíticos

o colinolíticos) son fármacos que, actuando sobre las células efectoras, inhiben las respuestas
de éstas a los impulsos de las fibras colinérgicas postganglionares y a la ACh, bloqueando los
receptores colinérgicos a este nivel.

“Los anticolinérgicos inhiben las acciones de la acetilcolina

sobre las sinapsis autonómicas colinérgicas”.

Dado que la ACh actúa sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos, los fármacos
anticolinérgicos pueden clasificarse, de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos
grandes grupos:

 Agentes antimuscarínicos (anticolinérgicos postganglionares o verdaderos

parasimpaticolíticos): antagonizan las acciones muscarínicas de la ACh.
 “Las acciones específicas del parasimpático se ejercen por estimulación de los receptores
muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora.  por esto, los agentes
antimuscarínicos son considerados como los verdaderos agentes parasimpaticolíticos”.

 Agentes antinicotínicos: A su vez se subclasifican en 2 grupos:

- Bloqueadores ganglionares anticolinérgicos ganglionares o gangliopléjicos

antagonista las acciones nicotínicas de la ACh a nivel ganglionar. Por ejemplo:
Nicotina, trimetafán, mecamilamina.

- Bloqueadores neuromusculares o agentes anticolinérgicos neuromusculares.

En el presente capítulo se describen los agentes antimuscarínicos. Debido a que los efectos de
la mayoría de estos fármacos son cualitativamente similares a los de su miembro prototipo, la
atropina, también se conoce como atropínicos.

1. CLASIFICACIÓN

Los antimuscarínicos se clasifican en dos grupos de acuerdo con su origen:

 Alcaloides naturales:  los principales anticolinérgicos son alcaloides obtenidos de

algunas solanáceas.

- Atropina (d-L-hiosciamina). Se encuentra en la atropa Belladonna y en el

Datura stramonium (“chamico”). Es un éster orgánico formado por la
combinación de un ácido aromático, El ácido trópico y una base orgánica,
tropina.

“La atropina natural es una mezcla racémica formada por partes iguales de
L y d-hiosciamina, siendo el derivado L-hiosciamina el compuesto activo,
cuya potencia individual es del doble que la atropina”.

- Escopolamina (hioscina). Se encuentra en el Hyoscyamus niger (“beleño”) y

Scopolia carniolico, y el compuesto que se usa es la l-hioscina, éster Formado
por la combinación del ácido trópico y una base orgánica, la escopina; está
difiere de la propina sólo en que tiene un puente de oxígeno entre los
carbonos 6 y 7, dando un epóxido que, en general, le otorga una acción
depresora sobre el sistema nervioso central (SNC).

Derivados sintéticos y semisintéticos:

 Aminas terciarias:

- Homatropina
- Tropicamida
- Telenzepina
- Flavoxato
- Flavoxato
 - Benztropina
- Propinoxato
- Ciclopentolato
- Pirenzepina
- Diciclomina
- Oxibutinina
- Trihexifenidilo

 Aminas cuaternarias:

- Metilbromuro de escopolamina o metescopolamina

- Butilbromuro de escopolamina
- Metantelina
- Ipratropio
- Anisotropina
- Glicopirrolato
- Isopropamida
- Tridihexetilo
- Propantelina
- Oxitropio
- Clidinio
- Hexociclio
- Mepenzolato

2. FARMACOCINÉTICA

a) Antimuscarínicos naturales:

Vía de administración: VO y parenteral (IM, SC, EV).

La atropina y escopolamina son muy liposolubles y se absorben rápida y
completamente del TGI. También se absorben a través de las mucosas, pero muy
poco a través de la piel intacta.

 Atropina:  circula ligada a las proteínas en un 14-22%, Distribuyéndose en

todo el organismo. Atraviesa la BHE, cruza la placenta y la leche materna.
Su t1/2 es de 2-4 hs, siendo metabolizada en un 50% a nivel hepático (un
30-50% puede ser recuperada sin modificar en la orina). Pequeñas
cantidades se eliminan con las heces y en el aire espirado.
  Escopolamina:  se distribuye ampliamente, cruza la placenta, pero
penetra escasamente la BHE. SU t1/2 es de 2,9 hs, siendo metaboliza a
nivel hepático en un 90-99% (sólo un 1-10% se recupera sin modificar la
orina). Se utiliza como antiespasmódico y antiparkinsoniano.

b) Antimuscarínicos sintéticos y semisintéticos:

Las aminas terciarias son muy liposolubles, por lo que se absorben bien por VO y
atraviesan con facilidad todas las barreras orgánicas, cruzan la BHE y producen
efectos a nivel del SNC.
Las aminas cuaternarias son poco liposolubles, por lo que se absorben en forma
incompleta del TGI (20-25%) y atraviesan con dificultad a la BHE (no producen
efectos sobre el SNC.  son poco metabolizadas a nivel hepático y se excretan
principalmente por vía renal.

3. MECANISMO DE ACCIÓN:
Los anticolinérgicos bloquean las acciones muscarínicas de la ACh mediante
antagonismo competitivo, que puede ser superado (revertido)Administrando dosis
elevadas de agonistas colinérgicos.
La existencia de hasta 5 tipos de receptor muscarínico, sumado a la falta de
especificidad de estos fármacos se origina que su uso produzca una gran cantidad de
efectos colaterales y adversos. Esto ha impulsado a obtener compuestos más
específicos, lo que aún no se ha logrado, salvo excepciones como la pirenzepina
(bloqueador de los receptores M-1 gástricos), usada en el tratamiento de la úlcera
péptica, o la metoctramina (bloqueador de los receptores M-2 cardíacos) que, aunque
aún esté a nivel experimental, tiene interesantes posibilidades terapéuticas futuras.

4. EFECTOS DE LOS ANTIMUSCARÍNICOS NATURALES

La atropina y escopolamina poseen efectos casi idénticos, y sólo presentan ciertas

diferencias cuanti y cualitativa.

 Aparato CV:

o FC: los efectos de la atropina son dosis-dependiente:

- Dosis usuales (0,5 mg EV) producen bradicardia temporal.

- Dosis mayores (1-2mg) producen taquicardia por bloqueo de los
receptores M-2 en el nódulo S-A (bloqueo vagal).

 SNC:

o Dosis terapéuticas de atropina (0,5-1 mg) causan estimulación vagal (que

explica la bradicardia) y un ligero aumento de la frecuencia respiratoria.

o Dosis tóxicas de atropina produce excitación del SNC, con delirio,

alucinaciones, desorientación y embriaguez de tipo alcohólico, Qué son
característicos de la intoxicación atropínica. Finalmente, la excesiva
estimulación termina en una depresión del SNC, coma y muerte.
 o En cambio, las dosis terapéuticas de escopolamina producen sedación del
SNC, fatiga y amnesia para los recuerdos inmediatos ( en casos muy raros,
por ejemplo cuando existe un dolor muy intenso, la escopolamina puede
provocar excitación del SNC,  por un mecanismo desconocido).En dosis
elevadas de escopolamina provoca efectos estimulantes similares a la
atropina.

 Ojo: El bloqueo de los receptores muscarínicos provoca parálisis del músculo

esfínter del iris (provocando midriasis y fotofobia) y del músculo ciliar del
cristalino (produciendo cicloplejía:  parálisis de la acomodación: el cristalino
queda enfocado para la visión lejana, de modo que los objetos cercanos se ven
borrosos y a veces hay micropsia).

Los atropínicos,Al igual que los adrenérgicos (simpaticomiméticos) producen

midriasis sin pérdida de acomodación ( midriasis sin cicloplejía), a diferencia de
los atropínicos, que inducen midriasis con cicloplejía.

 Glándulas exocrinas: Las secreciones que poseen control neurogénico son

inhibidas. La disminución de la secreción de la secreción sudoral (acción
anhidrótica) provoca sequedad y aumento de la temperatura cutánea.
También hay inhibición parcial de la secreción lacrimal. El efecto sobre otras
secreciones (digestivas, respiratorias) se detalla luego.

 TGI

o Secreciones:

- La secreción salival es la más sensible, produciéndose una

disminución de la secreción saliva (acción antisialagogo).

- La secreción gástrica es menos sensible y se requieren dosis algo

elevadas para disminuirla. Estas dosis reducen el volumen de la
secreción gástrica pero no su contenido de HCI, aumentando la
acidez a la que se expone la mucosa gástrica.

o Motilidad: Ambos fármacos disminuyen el tono y motilidad intestinal,

sobre todo cuando existe hipermovilidad y espasmo (acción espasmolítica
o antiespasmódica). También reducen la motilidad gástrica, pero con
menor eficiencia. Esto retarda el vaciamiento gástrico y provoca múltiples
interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.

 Vías biliares: Ligera acción antiespasmódica en vesícula y conductos biliares.

El efecto antiespasmódico de la atropina a nivel de las vías biliares es muy leve
o nulo (por la escasa inervación colinérgica), por lo cual no tienen indicación en
el cólico biliar.

 Aparato respiratorio:
 o Bronquios y bronquiolos: Los atropínicos disminuyen el tono del músculo
liso y producen broncodilatación (menos intensa que la provocada por los
agonistas beta-2-adrenérgicos).
También pueden reducir el laringoespasmo de la anestesia.

o Secreciones: Disminuyen las secreciones nasales, faríngeas y traqueo-

bronquiales (sequedad de mucosas respiratorias) e inhiben el barrido de
los cilios epiteliales. Ambas acciones provocan una reducción de la
depuración mucociliar (“clearance”) en las vías respiratorias.

 TGU. Se requiere dosis EV elevadas de atropina (1,2 mg) para disminuir el tono
y la amplitud de las contracciones del uréter y vejiga, y para relajar las vías
urinarias; esto dilata la pelvis, cálices, uréteres y vejiga, favoreciendo la
retención urinaria.

 Útero. Los efectos son mínimos debido a la escasa inervación colinérgica de

este órgano. No obstante, la escopolamina se usa para tratar la dismenorrea
pues tiene cierta acción musculotrópica.

5. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS ANTIMUSCARÍNICOS SINTÉTICOS Y

SEMISINTÉTICOS

En esencia, los efectos de estos fármacos son cualitativamente similares a los de la

atropina, pero existen ciertas diferencias, sobre todo en su capacidad para atravesar
Las barreras y en la duración de sus efectos:

 Aminas cuaternarias: su escasa liposolubilidad hace que sean muy poco

absorbidos y que atraviesan con dificultad las barreras orgánicas, por lo cual:

- Penetran poco a través de las conjuntivas, resultando útiles cuando se

requiere un efecto local a nivel ocular.

- No atraviesan la BHE y casi no llega al SNC. Esto podría representar una

ventaja Respecto a los demás antimuscarínicos si se quiere evitar los
efectos sobre el SNC, pero también podría representar una desventaja,
por ejemplo, si se quisiera antagonizar los efectos centrales de algún
colinérgico.

- Son menos metabolizadas, por lo que tiene un t1/2 mayor.

 Aminas terciarias: estos fármacos son muy liposolubles, por lo cual:

 - Poseen un breve período de acción, siendo útiles para aplicación tópica
a nivel de conjuntiva (uso como midriáticos).

- Atraviesan la BHE, resultando útiles cuando se quiere actuar a nivel del

SNC (por ejemplo, en enfermedad Parkinson).

6. INTOXICACIÓN ATROPÍNICA

Se presenta con dosis excesivas de atropina o por la ingesta de frutos de belladona o

semillas de chamico.

La sintomatología de la intoxicación atropínica se puede resumir diciendo que el

paciente está: “caliente como una liebre, ciego como un murciélago, seco como un
hueso, rojo como una cereza y loco como una cabra”.

“En caso de duda, el diagnóstico de intoxicación atropínica puede corroborarse

mediante la prueba terapéutica: se inyecta 1 mg de fisostigmina
(anticolinesterásico): si luego de la inyección no aparecen sialorrea,
sudoración e hiperactividad intestinal, intoxicación con atropina
o un agente relacionado es casi segura”.

7. FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIMUSCARÍNICOS

a) Indicaciones:

 Medicación preanestésica
 Profilaxis de la cinetosis
 Enfermedad de Parkinson:

Aunque el fármaco de elección es la levodopa, las aminas terciarias (que

atraviesan la BHE) se usan como coadyuvantes para aliviar el temblor. Se usan
la benztropina, trihexifenidilo y biperideno. Estos fármacos poseen mayor
utilidad para prevenir las manifestaciones del parkinsonismo medicamentoso
en pacientes tratados con antipsicóticos.

 En oftalmología (uso tópico)

 Úlcera péptica
 Síndromes espásticos
 Broncoespasmo
 Enuresis
 Intoxicación por anticolinérgicos

“La atropina es el antídoto específico para los casos de intoxicación por hongos
Amanita muscaria y otros que contienen muscarina”.
 Miastenia gravis
 Usos cardiovasculares
 Contraindicaciones:

- Glaucoma, especialmente de ángulo cerrado (pues elevan la PIO).

- Hipertrofia prostática (pues eleva la capacidad vesical y contribuyen a la
retención urinaria).
- Megacolon.
- Íleo paralítico u obstrucción intestinal.
- Estreñimiento atónico, pues estos fármacos reducen el tono del TGI.
- Demencia senil de tipo Alzheimer, que está relacionada disminución de la
actividad.
- Colinérgica.

 RAMs y toxicidad: Constituyen la intensificación de los efectos farmacológicos

de la atropina. en general, todos los anticolinérgicos pueden provocar las
siguientes RAM:

- SNC: confusión, alucinaciones (delirio atropínico), convulsiones, disartria,

incoordinación muscular, mareo, somnolencia, intranquilidad, cefalea. En
los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar, colapso
circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro respiratorio.
- CV: Taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática.
- TGI: Sequedad de boca (xerostomía) y garganta, disfagia, disminución de
la motilidad intestinal (estreñimiento), distensión, náuseas, vómitos.
- TGU: Retención urinaria, disuria, impotencia.
- Ojo: Midriasis severa, cicloplejia (parálisis de la acomodación): visión
cerrada y borrosa, fotofobia, y congestión conjuntival.
- ORL: Sequedad de nariz y garganta.
- Resp: Disnea
- Piel: Rash, disminución de sudoración.
- Temperatura: en niños y ancianos pueden provocar hipertemia muy
elevada (42-43 °C), que llega a ser fatal.

“Los anticolinérgicos semisintéticos y sintéticos poseen poca o ninguna

acción sobre el SNC, lo que los hace menos tóxicos que lo alcaloides
naturales”.

 Interacciones: la frecuencia de las interacciones con otros es bastante alta.

- Muchos antihistamínicos, fenotiazinas, ADT y antiarrítmicos (quinidina,

procainamida) tiene cierto grado de actividad muscarínica y por lo tanto
intensifica los efectos de estos fármacos.
- Las aminas cuaternarias pueden aumentar el efecto paralizante muscular
de los bloqueadores neuromusculares.
- Los I-MAO puede reforzar la acción anticolinérgicos, pero el modo de
acción no está establecido.