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5. NEUROTRANSMISORES
Diferencia entre moléculas pequeñas y neuropéptidos:
1. Molécs pequeñas:
 El enzima se sintetiza en el soma neuronal y se transporta en vesículas por
t. anterógrado hasta el terminal.
 Los precursores se transforman en ntrans a nivel del terminal y se
incorporan a las vesículas.
 La mayoría de ntrans.
 Las vesículas se ven claras y pequeñas al microscopio. Es por esto que es
más fácil generar la exocitosis: se puede producir su exocitosis con
disparos de frecuencias más bajas, no se necesitan altas frecuencias porque
niveles de Ca necesarios para exocitosis no son tan elevados.
2. Neuropéptidos:
 Grandes moléculas con ruta de síntesis distinta: el propéptido se sintetiza
en el RE, al igual que el enzima que a nivel distal lo romperá para formar
el neuropéptido.
 Son moléculas mucho más grandes.
 Al microscopio se ven vesículas densas.
 Debido a su mayor tamaño necesitan mayores cantidades de Ca para
generar la exocitosis, por lo que necesitan altas frecuencias para abrir
muchos canales Cav y poder ser exocitados.
Una neurona no siempre libera un único ntrans:
 Coliberación: en la misma vesícula tengo dos ntrans distintos.
 Cotransmisión: en la misma neurona tengo dos espinas dendríticas con ntrans
distintos en cada una (segregación espacial). Otras veces el mismo terminal
contiene 2 ntrans distintos en vesículas distintas (cotransmisión por diferente
sensibilidad al calcio).

CLASIFICACIÓN:
 Aminoácidos: glutamato, GABA y glicina.
 Acetil-colina
 Aminas biógenas: 5-hidroxitriptamina (serotonina), histamina, catecolaminas
(derivados de tirosina: dopamina, NA, adrenalina)
*También se pueden clasificar en aas, monoaminas (ACh, 5-hidroxitriptamina e
histamina) y catecolaminas.
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FUNCIONES: ntrans se suelen organizar en redes intercomunicadas con tendencia a

liberar el mismo ntrans. Esto es lo que nos interesa estudiar.

MOLÉCULAS PEQUEÑAS
ACETIL-COLINA
LOCALIZACIONES:
1. En networks encefálicos: memoria, emociones, función cognitiva
2. Unión neuromuscular: movimiento depende de la liberación de ACh.
SNP
3. SNA: simpático y parasimpático (sobre todo).

NEUROQUÍMICA: se forma por la unión de acetil-CoA (del metabolismo de la glucosa)

y colina (se recapta en el terminal tras ruptura de la ACh en colina y acetato) por medio
de la colino acetiltransferasa. Se sintetiza en el terminal, se transporta a las vesículas
sinápticas y se libera por exocitosis.
IMPORTANTE: el paso limitante en la ruta de síntesis de ACh es el transportador de
colina → si está saturado no se puede sintetizar más acetil-colina en el terminal. Esto hay
que tenerlo en cuenta al diseñar fármacos colinérgicos.

Ejemplo de SINAPSIS COLINÉRGICA en RED ENCEFÁLICA

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1. Unión neuromuscular
La ACh se elimina de la hendidura por medio de la acetilcolinesterasa, que la rompe en
colina y acetato.
Hay enfermedades en las que se puede utilizar inhibidores de acetilcolinesterasa para
que haya ACh permanezca más tiempo en el terminal → piridostigmina y neostigmina.
Esto se puede utilizar en enfermedades en las que se necesita más ACh en la hendidura
sináptica, como la MIASTENIA GRAVIS (enfermedad neuromuscular en la que hay
bloqueo de los receptores nicotínicos postsinápticos de la ACh). Con los inhibidores de
la acetilcolinesterasa consigo incrementar los niveles de ACh para que pueda desplazar
al anticuerpo que está bloqueando al receptor y tenga más chance de unirse al mismo.
Inhibidores no terapéuticos de la acetilcolinesterasa:
 Gas sarín: inhibidor de la ACasa. Al inhibirla, hace que haya mucha ACh en el
terminal motor, produciendo contracción continuada del diafragma y muerte por
asfixia por parada cardiorespiratoria.
 Organofosforados (pesticidas e insecticidas): se utilizan para fumigar campos de
maíz. Son muy tóxicos porque inhiben la ACasa también. Destaca el DFP
(diisopropilfluorofosfato).
 Anatoxinas: inhiben ACasa. Son altamente tóxicas. En una laguna sin buen
drenaje pueden crecer algas azules y verdes que generan anatoxinas, por lo que
esta agua puede ser muy tóxica.
Estas 3 sustancias inhiben a la acetilcolinesterasa, produciendo acúmulo de ACh en la
hendidura y despolarización masiva de la fibra muscular, que se vuelve refractaria
porque el exceso de excitación de los canales Nav1.4 provoca su inactivación.

En MEE hay receptores nicotínicos de ACh, los cuales se bloquean con curare y
derivados (D-tubocurarina, pancuronio, cisatracuronio). De esta forma ACh no se puede
unir a sus receptores y se produce parálisis fláccida no despolarizante: ACh no se puede
unir y no genera contracción porque no puede despolarizar a la fibra esquelética.
EXAMEN: en cuidados intensivos se utilizan 2 sustancias para paralizar a un paciente:

1. Cisatracuronio → parálisis fláccida NO DESPOLARIZANTE: bloquea

receptores nicotínicos de la UNM. Se pierde la actividad muscular (no puede
respirar, por eso está intubado).

2. Succinilcolina → parálisis fláccida DESPOLARIZANTE: es resistente a la

hidrólisis por acetilcolinesterasa. Se une al receptor nicotínico y despolariza de
forma muy persistente la membrana postsináptica, generando tal excitación
esquelética que produce desensibilización de la fibra muscular porque se
bloquean los receptores Nav1.4 (para protegerse del exceso de excitación).
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Si el paciente tiene sus músculos contraídos el EEG no se ve claramente porque el

músculo enmascara la actividad cerebral. Para solucionarlo le puedo administrar
cisatracuronio (Nimbex) o succinilcolina (menos común), a fin de relajar el músculo
bloqueando la placa neuromuscular. La única diferencia es que en el primer caso la
parálisis es no despolarizante y en el segundo, despolarizante.
La cobra utiliza α-bungarotoxina (neurotóxico) que tiene los mismos efectos que el
curare.
Todos los derivados del curare son fármacos muy útiles que se utilizan en la práctica
diaria. Por ejemplo, en operaciones para que no te muevas.

TOXINA BOTULÍNICA y TETÁNICA

Ambas bloquean la exocitosis de ACh porque actúan sobre la sinaptobrevina,
produciendo una parálisis fláccida.
La TX botulínica bloquea la exocitosis de ACh en la UNM, y se utiliza para:
 Eliminar arrugas: se relaja el músculo y se quita la arruga.
 Espasticidad: incremento del tono muscular como consecuencia de, por ejemplo,
un ictus. A pacientes con mucha espasticidad se les puede administrar toxina
botulínica para relajar los músculos afectados.
 Espasmo facial: tras parálisis facial puede quedar un espasmo facial, que puede
ser doloroso y estéticamente complicado. Con la administración de TX botulínica
le podemos quitar el espasmo.
 Hipersudoración

La TX tetánica bloquea la exocitosis de GLICINA a nivel de la interneuroa de

Renshaw (una interneurona inhibidora), favoreciendo la contracción muscular mediante
otro mecanismo. Por lo tanto, ambas toxinas comparten el bloqueo de sinaptobrevina
(mismo mecanismo) con consecuencias biológicas diferentes.

2. SN autónomo
 Fibras pregn siempre liberan ACh y actúan sobre receptor nicotínico
 Fibras postgn:
 En el SNPS → liberan ACh, pero que actúa sobre receptor muscarínico.
 En el SNS → liberan NA.
La piel no tiene inervación PS, de manera que el SNS en la piel y anejos libera ACh
sobre receptor muscarínico (a efectos químicos se comporta como PS en piel y anejos).
Es por esto que se puede utilizar TX botulínica en las gl sudoríparas para bloquear
liberación ACh en la piel e impedir la hipersudoración.
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3. Núcleos colinérgicos del encéfalo

Encontramos tres núcleos colinérgicos encefálicos:
 Núcleo septal Se proyectan a hipocampo, amígdala y neocórtex, por lo
que intervienen en memoria, emociones y decisiones
 Núcleo basal de Meynert (NbM)
cognitivas.
 Complejo ponto-mesencefálico tegmental: formado por 2 núcleos distintos:
 Núcleo pedúnculo-pontino (NPP)
 Núcleo tegmental laterodorsal (TLD)
Ambos núcleos se proyectan al tálamo y de ahí al córtex. Estas proyecciones tálamo-
corticales tienen importante papel en mantener la vigilia (forman parte del sistema de
activación ascendente que bombardea continuamente la corteza para mantener el estado
de vigilancia) y en la fase de sueño REM.

Núcleo SEPTAL: en la línea media de la cara interna del lóbulo frontal. Es un

acúmulo de neuronas colinérgicas que se proyectan al tálamo, hipotálamo, cuerpos
mamilares e hipocampo.
Interviene en las funciones cognitivas del hipocampo: existen conexiones bidireccionales
entre área septal e hipocampo, siendo las proyecciones del área septal al hipocampo de
tipo colinérgico. Estas proyecciones degeneran en el Alzheimer.

N. basal de Meynert: se proyecta al córtex entorrinal (EC), una región del

hipocampo, el cual se proyecta al córtex parahipocampal y córtex perirrinal (papel
muy importante en la olfacción, por eso está tan ligada a la memoria). Luego ambos se
proyectan al neocórtex, de manera que este es un network fundamental en la memoria,
emociones y funciones cognitivas.
La degeneración en el Alzheimer se produce siempre en esta secuencia:

NbM → EC → Neocórtex

Esta degeneración se produce por dying-back1: se muere el NbM, con el tiempo no llegan
sustancias tróficas al EC, que degenera también; y finalmente hay muerte neuronal en el
neocórtex.

Pregunta MIR: ¿área del hipocampo que primero degenera en el Alzheimer? El NbM.

1
Ocurre tanto en SNP como SNC
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MEDICAMENTOS utilizados para tratar el ALZHEIMER:

 DONEPEZILO: inhibidor específico y reversible de la ACasa utilizado para
tratamiento sintomático del Alzheimer leve y moderado. Dirigido
exclusivamente a los síntomas, no trata la causa.
 Rivastigmina y piridostigmina: inhibidores de la ACasa utilizado en la MG y
alzheimer leve/moderado.

GLUTAMATO
Excitador más importante y abundante del SNC.
Tiene importante función en la MIELINIZACIÓN (maduración del SN).
IMPORTANTE: alteraciones en NMDA (sobre todo por alteraciones en gen GRIN)
junto con las alteraciones del SCN3A se asocian a malformaciones del desarrollo
cortical en neonatos (p.e. corteza en la SB, doble corteza…), que tienen que ver con el
papel que juega el Glu en el desarrollo embrionario o con alteraciones en canal Nav1.3.

El glutamato proviene del ciclo Glu-Gln: se recapta por el ASC y reconvierte en Gln por
medio de la glutamino sintetasa, que se transporta al terminal presináptico, donde a
través de la glutaminasa se obtiene Glu de nuevo. Además, el Glu se puede sintetizar a
partir de glucosa: glucosa se transforma en α-cetoglutarato, a partir del cual se puede
obtener Glu. Del mismo modo, Glu se puede utilizar como fuente de energía: se
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transforma en α-KG por medio de la glutamato DH o de la reacción de las

transaminasas, el cual entra al ciclo de Krebs en la mitocondria. Por tanto, Glu es ntrans
que se puede utilizar en determinadas circunstancias como una pequeña fuente energética.
*Existen receptores glutamatérgicos a nivel presináptico que modulan el terminal
presináptico.

RECEPTORES de glutamato:
 Metabotrópicos (mGluR): 8 subtipos. Actúan mediante proteínas G.
 Ionotrópicos: los 3 dejan entrar mucho Na al interior celular y salir un poco de
K.
o AMPA
Se abren exclusivamente con la unión de Glu.
o Kainato
o NMDA (N-metil-D-aspartato):
 Ligando-voltaje dependiente: además de la unión de Glu,
necesitan un cambio de voltaje para abrirse.
 Gen GRIN relacionado con muchas enfermedades asociadas a
alteraciones del desarrollo cerebral.
 Además de Na, deja entrar CALCIO, lo que tendrá
consecuencias importantes cuando se activa en exceso.
 En reposo está bloqueado por una molécula de Mg2+
 En el centro del canal hay un PCP-site, que es la zona de unión de
la fenciclidina (droga llamada “polvo de ángel” que produce
efectos alucinógenos). Esta droga activa NMDA uniéndose a este
punto.

Mecanismo de NMDA:
NMDA está bloqueado por una gran
molécula de Mg2+ que impide el paso de Na y
Ca. La unión de Glu no es suficiente para retirar
esta molécula del canal, sino que necesita
además un cambio de voltaje en el terminal
post-sináptico. Si no ocurren ambas cosas
permanece inactivo. Además, necesita serina y
glicina unidas a algunas partes del receptor en el
EEC para funcionar.
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1. Cuando el Glu se une al NMDA no pasa nada porque PM es de -65 mV.

2. Terminales postsinápticos tienen otros receptores de Glu: AMPA,
metabotrópicos, kainato… de manera que Glu no solo se une a NMDA, sino que
se une a todos los receptores del terminal post-sináptico, principalmente AMPA,
el cual se abre permitiendo la entrada de Na.
3. La apertura de AMPA aumenta el PM hasta -30 mV, lo que provoca la retirada
de la molécula de Mg.
En resumen, la molécula de Mg se retira cuando existe despolarización del terminal post-
sináptico hasta al menos -30 mV mediada por AMPA. Por lo tanto, NMDA no se activa
si no funciona AMPA.

Fenómeno de EXCITOTOXICIDAD
La activación excesiva de canales NMDA puede ser perjudicial porque el
incremento excesivo de Ca intracelular tiene consecuencias letales para la neurona
postsináptica. Este fenómeno se conoce como EXCITOTOXICIDAD: exceso de
liberación de Glu o disminución de su retirada de la hendidura provoca un aumento de la
cantidad de Na y Ca intracelulares. El Ca activa lipasas y proteasas dependientes de Ca,
dando lugar a necrosis y muerte neuronal.
Por lo tanto, con EXCITOTOXICIDAD nos referimos al efecto neurotóxico del Glu, el
cual provoca muerte neuronal al ser liberado en grandes cantidades. Esto ocurre por la
sobreactivación de NMDA y receptores metabotrópicos.

En situación de hipoxia/isquemia, hay un fallo de la bomba Na/K, se acumula Na en el

terminal presináptico, provocando la apertura de los canales Navd, aumentando aún más
la cantidad de Na intracelular (también sale un poco de K). Se da así la despolarización
anóxica.
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Esta despolarización produce la apertura de los canales Cav, por lo que entra aún más
Ca al terminal presináptico. Esta entrada mayor de Ca provoca la liberación de mucho
Glu a la hendidura.
Como se ha liberado tanto Glu, éste, además de actuar sobre NMDA y AMPA
provocando entrada de Ca, actúa sobre receptores extrasinápticos (fuera de la
hendidura) favoreciendo una entrada mayor de Ca al terminal post-sináptico, lo que dará
lugar al fenómeno de EXCITOTOXICIDAD.
Por otro lado, se produce un edema en el astrocito: ha retirado mucho Glu, de manera
que tiene mucha Gln en su interior. Como la Gln atrae agua, entra mucha agua al
astrocito y deja de funcionar. Esto hace que se acumule aún más Glu en la hendidura,
favoreciendo el fenómeno de EXCITOTOXICIDAD.

Muchos trastornos neurológicos se basan en fenómenos de muerte neuronal por

EXCITOTOXICIDAD:
 Infarto cerebral: no se elimina Glu de la hendidura porque se ha detenido el
proceso de difusión, ya que no llega sangre.
 ELA
 Alzheimer: como hemos visto, en esta enfermedad degeneran los networks
colinérgicos de ACh. Sin embargo, a pesar de que el paciente tiene síntomas
negativos, el Glu produce muerte neuronal por EXCITOTOXICIDAD: se ha visto
que se acumula más Glu en la hendidura sináptica.
 Estatus epiléptico: máxima expresión de una crisis epiléptica (más de 5 minutos).
En el estatus epiléptico, cuanta más hiperactivación glutamatérgica, más
fenómeno de excitotoxicidad. Es por esto que el estatus epiléptico es una
emergencia neurológica, porque desde el momento en que convulsiona durante
más de 5 minutos se produce muerte neuronal.

TRATAMIENTO de la EXCITOTOXICIDAD:
 Memantina es un antagonista de receptores NMDA utilizado para bloquear
dichos receptores y así evitar la entrada excesiva de Ca al terminal post-sináptico.
 También se pueden bloquear los receptores AMPA a fin de que no se activen los
NMDA.

MIR: encefalitis crónica por anticuerpos contra NMDA:

 Ocurre en mujeres jóvenes con teratoma en ovario (tumor poco diferenciado en
el que hay neuronas glutamatérgicas).
 El sistema inmune reconoce estas neuronas como extrañas, generando Acs contra
ellas. Estos Acs atraviesan la BHE y se unen a los receptores NMDA, provocando
encefalitis con especial afectación en el hipocampo, pues es donde más receptores
NMDA hay.
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 El paciente tiene pérdidas de memoria, alteración del comportamiento, crisis

epilépticas, edema…
 Ante un cuadro de encefalitis de causa desconocida en una mujer hay que ver si
tiene teratoma y determinar los Acs anti-NDMA, pues esto es relativamente
frecuente.

EXAMEN: papel del Mg en el receptor NDMA → en el caso de las embarazadas con

crisis epilépticas a veces se utiliza Mg en lugar de antiepilépticos. ¿Por qué?
Acciones del Mg en las sinapsis glutamatérgicas:

1. Bloquea el NMDA de forma fisiológica → disminuye la excitación

2. En el terminal presináptico, el Mg compite con el Ca disminuyendo la liberación
de ntrans al antagonizar al Ca → disminuye la exocitosis de Glu
3. Inhibe la producción de NO

4. Estimula receptores GABAa → aumenta inhibición y disminuye la excitación

Todo esto es lo que se utiliza como efecto antiepiléptico en las mujeres embarazadas al
provocar una disminución de la excitación sin la necesidad de administrar un fármaco
(podría ser peligroso porque podría traspasar la barrera del niño y tener efectos
secundarios).
Además, el Mg incrementa la expresión de CGRP (gen del péptido relacionado con la
calcitonina), lo cual tiene un papel relacionado con el dolor.

GABA

Ntrans inhibidor más importante.

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SÍNTESIS de GABA: se sintetiza a partir de glutamato en el ciclo Glu-Gln → Gln en

el interior del terminal preS se transforma en glutamato, el cual se transforma en GABA
por medio de GAD (glutámico ácido descarboxilasa) en neuronas gabérgicas. La GAD
necesita un cofactor, la piridoxina (vit. B6).
*Pacientes con estatus epilépticos suelen tener niveles bajos de fosfato de piridoxal
(indicador de piridoxina, pues la piridoxina en el cerebro no se puede medir). La
disminución de la piridoxina parecer ser que es una de las causas del estatus epiléptico en
adultos.

ENFERMEDADES RELACIONADAS con GAD:

 Hay niños que nacen con crisis epilépticas porque tienen niveles bajos de
vitamina B6, de manera que no sintetizan suficiente GABA, hay una disminución
de la inhibición, lo que genera las crisis epilépticas.
 Existe una encefalitis en la que se generan Acs contra GAD.

RETIRADA de GABA: a través de transportador de aas inhibidores. En el astrocito,

GABA se transforma en glutamato por GABA transaminasa en la mitocondria, el cual
se transformará en Gln.

ÁCIDO VALPROICO: inhibidor de la GABA transaminasa, provocando un aumento

de los niveles de GABA. Es uno de los medicamentos antiepilépticos más utilizados en
la práctica médica.

MIR → DEFICIENCIA en GABA TRANSAMINASA en NIÑOS: aumentan niveles de

GABA (x2-40 veces), lo cual tiene varias consecuencias clínicas negativas:
1. Somnolencia
2. Retraso mental
3. Hipotonía (disminución tono muscular)
4. Encefalopatía neonatal
5. Crisis epilépticas: ¿cómo puede ser que haya crisis epilépticas por aumento de
GABA si estas se deben a un exceso de excitación? Esto es porque GABA en
neonatos no es inhibidor, sino excitador, porque potencial de equilibrio del Cl⁻
es diferente en neuronas inmaduras que en las maduras.
Flumazenil (antagonista GABAa) puede ser útil en el tto.
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RECEPTORES GABÉRGICOS:
 Metabotrópicos:
 B (varios subtipos)
 GABAb suele estar en terminal presináptico (GABAb1a)
 Abre canales de K para permitir su salida a fin de hiperpolarizar el
terminal preS.
 También puede bloquear los canales de Ca, hiperpolarizando las
neuronas al entrar menos calcio.
 Ionotrópicos:
 A y C.
 Dejan pasar Cl al interior, provocando hiperpolarización.
 Suelen estar en terminal post-sináptico.
El más importante es GABAa, porque a él se unen las siguientes sustancias:
1. Benzodiacepinas: hiperpolarizan neuronas produciendo somnolencia, apatía…
2. Barbitúricos: sedante del SN porque hiperpolarizan neuronas a lo bestia (te
pueden dejar en coma con el EEG plano).
3. Propofol: anestésico muy utilizado (hoy en día casi no se utilizan barbitúricos).
Es agonista de GABAa que se puede retirar en poco tiempo del SNC, mientras
que el barbitúrico permanecía durante días.
Michael Jackson se suicidó con propofol que le habían recetado para el dolor. Se inyectó
una dosis muy alta que produjo gran depresión de las neuronas del centro respiratorio,
llevando a parada cardiorespiratoria.
El propofol también se utiliza para sedar pacientes en coma, anulando la actividad
cerebral en el EEG como consecuencia de la hiperpolarización. Si subo la dosis de PPF,
el EEG se queda plano. No pasa nada porque es reversible (cuando detengo la perfusión
de propofol, se va eliminando del SNC y se recupera la actividad neuronal). Se utiliza en
quirófano y en intensivos.
4. Esteroides: se unen a receptor GABAa. Corticostereoides se pueden utilizar en el
tratamiento del estatus epiléptico.
5. Etanol: esta es la causa de parte de efectos negativos del alcohol (somnolencia,
defecto de la atención).
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GABAa y GABAc son distintos porque se bloquean con sustancias distintas: bicuculina
bloquea GABAa; mientras que tetrahidropiridina es antagonista de GABAc.

FUNCIONES BIOLÓGICAS de GABA:

1. Neurona de Purkinje (en cerebelo, multipolar)
2. Interneuronas inhibidoras parvalbúmina +: también son gabérgicas. Modulan
la actividad de neuronas piramidales de la capa 5.

GLICINA
1. Como GABA, pero en la ME.
2. Se sintetiza a partir de serina.
3. Se elimina de la hendidura a través de transportadores específicos al astrocito.
4. Es ntrans inhibidor que abre canales ionotrópicos de Cl⁻.

5. Es importante en interneuronas inhibidoras → interneurona de Renshaw:

 Localizada en ME.
 Modula actividad de la motoneurona α en un circuito de inhibición
recurrente mediado por glicina.
6. Casi todas las interneuronas de la ME liberan glicina.

ENFERMEDADES relacionadas con la GLICINA:

 Hiperglicinemia no cetósica (en neonatos): alteración del transportador que
retira la glicina. Se acumula mucha glicina en SN con consecuencias muy
negativas sobre el desarrollo del niño.
 TÉTANOS:
 Contracción musculatura de miembros y cara.
 Risa sardónica como consecuencia de la contracción de musculatura
facial.
 No liberación de glicina en interneuronas de Renshaw porque TX
tetánica inhibe sinaptobrevina, lo que produce exceso de activación
muscular.
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CATECOLAMINAS
Se sintetizan a partir de tirosina:

¿Qué hay que saber sobre su síntesis?

1. Tirosina hidroxilasa transforma tirosina en L-DOPA.
2. DOPA descarboxilasa convierte L-DOPA en dopamina, que se transporta al
interior de la vesícula sináptica.
3. Si en el interior de las vesículas tiene dopamina β-hidroxilasa se puede
sintetizar en ella noradrenalina. Si no tiene esta enzima se trata de una neurona
dopaminérgica.
4. Algunas neuronas del TE y las células cromafines de la médula adrenal pueden
transportar la NA del interior de la vesícula al citoplasma, donde tienen
feniletanolamina N-metil-transferasa que la convierte en adrenalina2. Si no
tienen este enzima se trata de una neurona noradrenérgica.
5. Adrenalina se vuelve a transportar al interior de las vesículas.

IMPORTANTE → ELIMINACIÓN de la dopamina:

1. Transporte al terminal presináptico, donde se reutiliza o se metaboliza en
mitocondrias por la monoaminoxidasa (MAO).
 Tratamientos para la depresión tienen que ver con los inhibidores de
la monoaminoxidasa.

2
=epinefrina
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2. Difusión a los vasos sanguíneos para eliminarse en el hígado por la

monoaminoxidasa hepática y la catecolo-O-metil-transferasa hepática (COMT).
 Esto es importante porque si a un paciente con Parkinson le doy dopamina,
no tiene efecto porque se metaboliza en el hígado antes de llegar al SNC.
Por tanto, para tratar el Parkinson se les da L-DOPA, no dopamina, pues
ésta no se metaboliza.
3. Recaptación post-sináptica: se elimina en el terminal post-sináptico a través de
COMT neuronal.

La dopamina SIEMPRE actúa sobre receptores metabotrópicos (proteínas G). Esto es

importante en el control del movimiento a través de los ganglios basales, pues en este
proceso la dopamina regula las dos vías (directa e indirecta) actuando sobre 2 receptores
distintos con efectos antagónicos: cuando se activa D1 aumenta AMPc y cuando se activa
D2 el AMPc disminuye. Esta es una estrategia por la cual en vez de sintetizar miles de
sustancias químicas distintas, sintetizamos unos pocos ntrans pero creamos distintos
subtipos de receptores.

PAPEL BIOLÓGICO de la DP: interviene en 3 vías importantes:

1. Vía nigro-estriatal: la pars compacta de la sustancia negra3 libera un pulso de
DP en el estriado (en los ganglios basales) para iniciar el movimiento.

3
Formada por la pars compacta (dopaminérgica) y la pars reticulata (gabérgica)
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La pars compacta libera un pulso de DP sobre el estriado (formado por 2 núcleos:

caudado y putamen) cuando quiero iniciar el movimiento (decisión), y a través de
receptores D1 y D2 facilita el movimiento. Si no se libera este pulso, no me puedo
levantar aunque no tenga ninguna alteración en las motoneuronas. Esto ocurre en el
PARKINSON: degenera la sustancia negra, no se libera dopamina y el paciente no se
puede mover aunque quiera.
2. Área tegmental ventral: libera DP a estructuras que intervienen en memoria,
emociones y decisiones cognitivas. Se proyecta a otras estructuras, interviniendo
en dos vías:
 Vía meso-límbica: estructuras del circuito límbico:
 Área septal
 Núcleo Accumbens (nAcc): interviene en la recompensa,
motivación y emociones. En los ganglios basales, en el estriado
ventral. Las adicciones tienen que ver con estos circuitos de
recompensa, por lo que la dopamina juega un papel muy
importante en las adicciones.
 Hipocampo
 Amígdala: núcleo emocional más importante del ser humano.
 Vía meso-cortical: importante en las decisiones y emociones.
 Córtex frontal
 Cíngulo (en cara mesial del lóbulo frontal)
Además, el tálamo recibe muchas proyecciones dopaminérgicas del área tegmental.
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La MOTIVACIÓN depende en gran medida de la dopamina:

 Vía meso-límbica: el área tegmental ventral se proyecta a la amígdala, nAcc y la
ínsula.
 Vía meso-cortical: proyecciones al córtex prefrontal (dorso-medial y ventro-
medial) y al cíngulo. Hacen que tengamos el carácter que tenemos (personalidad
y decisión).

NORADRENALINA
ELIMINACIÓN (muy parecida a la de dopamina):
1. Por difusión para eliminarse en el hígado mediante la MAO o COMT.
2. Recaptación presináptica: parte se vuelve a empaquetar y parte se degrada en la
mitocondria por la MAO. Con su inhibición se consigue más NA en el terminal,
al igual que con la dopamina, por lo que son ntrans que mejoran la depresión.
3. AUTOINHIBICIÓN: sistema de control en el que receptores presinápticos se
activan por NA, inhibiendo su liberación.
COCAÍNA y ANFETAMINA inhiben el sistema de recaptación, manteniendo más
tiempo la DP y NA en la hendidura sináptica → hiperactividad
*Venlafaxina (antidepresivo) es un inhibidor de la recaptación presináptica de serotonina y NA.

LOCUS CAERULEUS: es el núcleo noradrenérgico más importante del TE. Bombardea

continuamente la corteza para mantenernos vigiles y atentos (favorece vigilia y
atención). Además, se proyecta a la ME para mantener el tono muscular. Debido a esto,
a medida que uno pierde la atención, pierde el tono muscular, porque el LC disminuye la
cantidad de bombardeos a la corteza.
Además, interviene en el control del dolor.
*NA también se libera en las fibras postgn del SNS

ADRENALINA
ELIMINACIÓN: igual que NA (difusión y recaptación).
A la médula adrenal llegan fibras preganglionares (del asta intermedio lateral de la
ME), que contactan con las células cromafines. Estas células liberan adrenalina al
torrente sanguíneo, por lo que en este caso no se comporta como ntrans, sino como
neurohormona.
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Sistemas que liberan adrenalina:

1. Eje simpático-adrenal
2. Núcleo del tracto solitario: único núcleo adrenérgico del SN. Está en el TE. Aquí
sí que funciona como ntrans.

Los receptores adrenérgicos son SIEMPRE metabotrópicos (α y β).

SEROTONINA (5-hidroxitriptamina)
Se sintetiza a partir del triptófano por medio de la triptófano hidroxilasa. Por eso para
mantener el humor viene bien comer plátano, porque es rico en triptófano.

Hay muchísimos subtipos de receptores serotonérgicos.

IMPORTANTE: mecanismo de eliminación → SERT (transportador de serotonina).

Antidepresivos como el Prozac (fluoxetina) bloquean a SERT para que la serotonina
esté más tiempo en la hendidura y así compensar su deficiencia.
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La ST interviene en el control del dolor, los estados de humor (ligados al dolor) y en el

apetito.

CONTROL del DOLOR en el TE: el locus caeruleus libera NA, y el núcleo magno del
rafe (NMR) libera ST, ambas implicadas en el dolor. Toda la somatosensación entra al
SN a través de la raíz dorsal (asta posterior) de la ME, de modo que el dolor entra por el
asta posterior. Lo mejor para mitigar el dolor es proyectarse en la puerta de entrada: LC
y NMR se proyectan sobre interneurona del asta dorsal de la ME para mitigar la entrada
de dolor (analgesia). Este es un sistema de monoaminas para el control del dolor.

HISTAMINA
Se sintetiza a partir de histidina.
Efecto secundario más importante de antihistamínicos es la somnolencia. Esto se debe
a que HT participa en el ciclo vigilia-sueño estimulando la vigilia, de manera que forma
parte del sistema reticular ascendente (SRA): el LC (noradrenalina), NMR (serotonina)
y núcleo tuberomamilar (HISTAMINA) se proyectan a la corteza y favorecen la vigilia.
El circuito colinérgico tálamo-cortical también interviene en la vigilia, pero es un circuito
distinto del sistema monoamenérgico (NA, ST y HT), pues pasa por el tálamo.
Receptores principalmente metabotrópicos.

NEUROPÉPTIDOS
CLASIFICACIÓN:
1. Opioides endógenos: de serie, los tenemos cuando nacemos. El opio y sus
derivados (morfina) actúan sobre los receptores de estos péptidos, produciendo
analgesia. Estos péptidos se liberan cuando hacemos ejercicio.
a. β-endorfina
b. Encefalina Generan analgesia y sensación de bienestar
c. Dinorfina

2. Taquininas → sustancia P (SP), importante en el dolor y en la inflamación

neurógena.
3. CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina): muy importante junto
con la sustancia P en la inflamación neurógena. Está ligado a la migraña con aura
(luz seguida de dolor de cabeza).
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4. OREXINAS (hipocretinas): están deficientes en la narcolepsia4: se producen

ataques incoercibles de sueño y pérdida de tono. Esto se debe a que las orexinas
estimulan la vigilia ayudando al SRA, pero cuando no están, el SRA por sí solo
no es suficiente para mantenernos despiertos.
En la narcolepsia tipo II hay niveles bajos de orexina, pero en la de tipo I no hay
orexinas.
Las orexinas se sintetizan en el hipotálamo y estimulan a los núcleos que facilitan la
vigilia, al mismo tiempo que inhiben a los que estimulan el sueño. También participan en
el mantenimiento del tono, por esta razón los narcolépticos tienen episodios de
cataplejía (se caen porque pierden el tono, muchas veces causada por emociones
agradables).
MIR: ¿a qué familia de ntrans pertenece el que está disminuido en la narcolepsia? A los
neuropéptidos, pues son las orexinas.

OPIOIDES ENDÓGENOS
Tienen mecanismo parecido al de receptores metabotrópicos de
GABA:
 A nivel presináptico: bloquea los canales de Cav
para hiperpolarizar la neurona (entra menos Ca) y que
además haya menos exocitosis.
 A nivel post-sináptico: produce la apertura de
canales rectificadores de K hacia afuera para
hiperpolarizar la neurona.
De esta manera generan analgesia y sensación de bienestar.

*Existen receptores de opioides en la matriz del dolor (córtex cingulado e

ínsula), vías troncoencefálicas descendentes y asta dorsal.

CGRP
Si me corto la piel se produce una INFLAMACIÓN NEURÓGENA porque la lesión de
la piel genera sustancias que estimulan a los terminales nerviosos de la piel. En este
fenómeno el terminal nervioso libera SP y CGRP a la piel, que tienen efecto
vasodilatador muy potente que atrae a las céls inflamatorias.

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Una de las pocas enfermedades neurológicas con un marcador biológico (orexinas)
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Por lo tanto, la inflamación neurogénica es un fenómeno inflamatorio como

consecuencia de la liberación de neurotransmisores. Este fenómeno tb ocurre cuando
tengo inflamación en las meninges, por eso CGRP es un importante indicador de la
migraña con aura.

MIGRAÑA CON AURA:

1. Hipoglucemia, estrés, isquemia, hiperpotasemia en EEC (por encima de 12
mmolar)… pueden generar una desp cortical en el córtex visual que produce el
AURA (luz).

2. Inmediatamente después se produce el bloqueo despolarizante → dejas de ver

(depression). No ocurre siempre, puede ser que solo tengas el aura.
3. La onda de despolarización recorre el SN muy lentamente, pero cuando toca las
meninges les pega un calambrazo. Como las meninges están inervadas por el
trigémino, los terminales de este nervio liberan sustancia P y CGRP, generando
un fenómeno inflamatorio neurogénico en las meninges. Por esta razón el CGRP
es un buen indicador que se mide en el LCR para saber el grado de migraña.

4. SP y CGRP dilatan los vasos, produciendo la cefalea → dolor de cabeza por la

dilatación vascular.
5. Esto puede durar 20-30 minutos, hasta que la bomba Na/K recupera el equilibrio
iónico.

ÓXIDO NÍTRICO
Gas que, además de intervenir en el acoplamiento neurovascular y neurometabólico,
participa en la potenciación a largo plazo (fenómeno importante para la memoria).
Potenciación a largo plazo: cuando se libera Glu, se activan los NMDA, que dejan pasar
Na y Ca. Una de las funciones del Ca intraneuronal es activar la síntesis de NO
estimulando la NOs, el cual favorecerá la liberación de más glutamato. Este fenómeno
es esencial para potenciar las sinapsis necesarias para tener memoria.
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ENDOCANABINOIDES
Son dos: anandamida y 2-AG.

Actúan como MODULADORES:

1. Se abren canales Cav de la neurona piramidal
2. El Ca activa transformación de DAG en 2-AG, que es muy lipídico y atraviesa la
membrana.
3. 2-AG actúa en interneuronas a nivel presináptico sobre receptores CB (de
canabinoides). Modula la actividad de las interneuronas inhibidoras para así
modular la actividad de la n. piramidal.

El consumo agudo de cannabis puede tener efectos muy graves, pues hay personas que al
consumir cannabis por 1ª o 2ª vez tienen un brote psicótico y se quedan psicóticos para
toda su vida.

IMPORTANTE: Efectos del consumo CRÓNICO de cannabis: el consumo crónico de

cannabis va a producir el TRASTORNO por USO de CANNABIS, el cual se caracteriza
por déficit cognitivo, trastornos emocionales y extrema sensibilidad a la recompensa
(adicciones).
Proceso por el que aparece este trastorno:
1. Este trastorno depende de factores genéticos y ambientales (consumo de
cannabis). Al principio, uno se hace adicto porque el THC produce un incremento
en la liberación de dopamina en el nAcc, lo cual deriva en el consumo crónico.
2. Los endocanabinoides actúan sobre sus receptores a nivel presináptico, tanto en
neuronas glutamatérgicas como gabérgicas.
3. Con el consumo crónico disminuyen los niveles de receptores presinápticos y
post-sinápticos, sobre todo en las vías gabérgicas, ya que estas neuronas tienen
20 veces más receptores para cannabis que las glutamatérgicas. En consecuencia,
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disminuyen los niveles de Glu, NMDA, AMPA, GABAr y GABA en ambas

sinapsis.

4. Además, hay cambios en el tamaño de algunas estructuras del SN →

hipocampo, amígdala, ínsula y córtex orbito-frontal (memoria, emociones y
decisiones), y se incrementa el tamaño del cerebelo.
Por lo tanto, los síntomas del TUC se explican principalmente por la disminución del
tamaño de algunas estructuras cerebrales, además de la reducción de los receptores en
sinapsis glutamatérgicas y gabérgicas.

*En la imagen tenemos terminación glutamatérgica y gabérgica con receptores de

canabinoides moduladores (CB1R) a nivel del terminal presináptico.