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RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

Son estructuras macromoleculares, generalmente

proteínas, ubicadas en la membrana, el citoplasma o
el núcleo, que ofrecen radicales libres para unirse a
sitios reactivos del ligando (fármaco, compuestos fi-
siológicos) con los cuales interactúan para producir
modificacionesfisico-químicas que gobiernan lafim-
ción celular o la modifican. Se trata, entonces, de un
aparato micromolecular sensible para la comuni-
cación química entre las células.

Así concebido, el receptor tiene dos _fimciones

primordiales por cumplir: recibir y acoplar ligandos
y, propagar al interior de la célula mensajes quími-
co~ o eléctricos. Para cumplir la primerafimción dis-
pone de campos de atracción extra y transmembrana-
rios y para la segunda, mantiene vinculación con
proteínas efectoras que están subyacentes a la mem-
brana plasmática. Estos ámbitos químicos se llaman
dominios esto es, cada receptor al menos ofrece dos
dominios fimcionales: un dominio de unión a los li-
gandos y un dominio efector.

Si bien varios componentes químicos de la célula

pueden actuar como receptores, es indudable que las
proteínas y especialmente las ubicadas en la membra-
na plasmática, constituyen los re~tores más impor-
tantes para la actividad fisiológica o farmacológica de
los ligandos: - - ... .. - ··-.

La aplicación de sofisticados procedimientos tecno-

lógicos: clonado de ADN, anticuerpos monoclonales,
hibridación in situ, estudios decolocaíizáción-y coex-
presión biomolecular, autorradiografia de_ ligandos o
codificación genética, ha permitido establecer que va-
rios receptores considerados_farmacológicamente como
distintos, pertenecen al mismo grupo según su estructu-
CAPÍTUL06 ra proteica terciaria, sin embargo, la secuencia de ami-
noácidos puede ser diferente. Esta secuencia aminoací-
dica da la longitud de la cadena proteicil, pero esa cade-
na debe insertarse en el espesor deTamembrana y para
ello realiza una serie de contorsiones formando hélices
que van del exterior al interior con asas tanto extra co-
FARMACOLOGÍA mo intracelulares para unir las hélices transmembrana-
rias. El número de hélices, asas y la longitud y secuen-
MOLECULAR cia de aminoácidos es variable según el tipo de recep-
tor; por ejemplo(_"l_recemm:_dop.aminérgir_() D3 tiene 7
hélices, 446 aminoácidos, 31 ¡¡¡n_il!Q.icjcl_os_t,n la cfü:!.<m.a
lineal extracelu)ar, 1.asas extracelulares y 3 intracelula-
Edgar Samaniego res. Li porción cefálica de la cadena presenta al exteri-
or de la membrau~~ la porción caudal tiene
una pequeñísima' cai:leria.lineal intracelular de 10 ami-
noácidos, con el grupc/ cai'ooxíloferniihal[7
------,-
60 EDGAR SAMANIEGO

TIPOS DE RECEPTORES tas están accionadas por estructuras proteicas, es-

Se describen en este texto 4 tipos: tructuras que reciben lig¡¡n,;los endógenos para_:¡¡brir
~J-.,, Ionotrópicos o ligados a canales iónicos: cal o cerrar los ionóforos, de manera que las acciones
"--- )cio, sodio, potasio, cloro. farmacológicas consiste_11_en activar o bloquear es-
2. ,Metabotrópicos o acoplados a proteína G tos canales para mimetizar o antagoiiizar lasfuncÍo-
1
'(GPCR): rnuscarínico , adrenoceptores. nes de los ligandos biológicos. Generalmente
, 3. Ligados a kinasas. acti'Íaií eii la transmisión sináptica rápida
4. Nucleares: que regulan la transcripción géni
ca. (Fig 6.1) Se han descrito varios receptores unidos a los cana-
les, pero los más conocidos y cuyas estructuras se han de-
terminado rnedianté estudios de difracción electrónica de
alta resolución, son el receptor 11Ícotí11Íco que se liga a \
Comandan los fenómenos de despolarización y ac:eticolina, el gabaérgic()_,que se liga al aminoácido ga- \
repolarización. Funcionan a través de tres vías: mahidroxibutírico, barbitúricos y benzodiazepinas, y
receptor NMDA para glutamato o 5HL__
~r
,r~)
JC ana 1es · ' IOlllCOS
. .
.acc10na dOS por 1·1gan dOS O
,., receptor-dependientes. El receptor nicotínico es una prCJt<':ína formada por , ,
cinco sulwnidades, dos alfa y tres designadas como beta,
/b) Canales iónicos voltaje-dependientes. g_ama,-y 4c,lt,a que se organizan a manera de una roseta en_
·":c,,c)__Regulados por segundos mensajeros. cuyo centro delimitan el canal para la circulación del so-
dio. Cada subunidad tiene cuatro hélices transmernbrana-
a.- CANALES IÓNICOS / rias (Ml-M4). Cuando las moléculas de acetilcolina inte-
RECEPTOR-DEPENDIENTES ractúan con los dominios extracelulares ubicados en la
El flujo de y hacia el citoplasma de varios iones interfase entre las subunidades a y las adyacentes (Fig
corno Na, K, Ca, Cl, utiliza canales cuyas cornpuer- 6.2) la apertura del receptor nicotínicodos, e) .canal se abre
e ingresa abruptamente sodio al citoplasma para despolá-- -
rízarlª membrana. La apertura del receptor nicotínico
dura 1 a 2 milisegundos, tiempo en el cual ingresan 107 -
1014 iones (ver capítulo 17). Un mecanismo similar opera
Tlpo 1
Receptores
en el caso de los ionoforos J)araeLc:lorg,, aunque en este
lonotróplcos
caso el receptor es una estructura macrornolecular más
compleja constituida al menos por cuatro componentes,
cada uno de los cualfS puede ser activado por ligandos eS::__
pecíficos (ver receptor gabaérgico, capítulo 70).
~
Tipo2
Receptores
acoplados a
Una gran variedad de células utilizan para sus res-
protelnaG
(meta6otróplco) Oom!níode
puestas, variaciones de la conci,ntración intracelular-de__
acoplam!ento---
a proteína G
_¡:a_l(:io y se conocen dos mecanismos bá,sicos por los
e cuales puede aumentar la concentración citosólica de
ca]cioJibr_e: ingreso de_ calcio extraceJular -oliberación
desde los almacenes intracelulares de calcio. Hay múl-
Tipo3 tiples evidencias de que el ingreso de calcio extracelu-
Receptores
llgados
a kinasas
lar se encuentra mediado por cuatro mecani~l_llCJS:
canales de calcio accionados por ligandos, canales
Dominio
catalltlco accionados por voltaje (ver más adelante), canale.s
accionados desde los almacenes y canales para ínter-
carnbici)l'-la!Ci{ · --·
[fil
✓9 _ --- Dominio de enlace

~
Tlpo4
Receptor
Domlaio de ,ala~
Los receptores de membrana que se encuentran co-
nuclear
~ aDNA nectados a los canales de calcio son activados por diver-
sos ligandos a través de cuya interacción estos ionófo-
N ros se abre.o
,,,---- y permiten el ingreso del ion al citosol, el
Flg 6.1 Estructura de 4 tipos de receptores. A" Receptor Jonotróplco ª" melabotróplco más iiµpo.Tta . ···.;tede estos, es el receptor Q_ara _glutarnato
C= Receptor Ugado a klnasas D<= receptor nuclear
{Rang and Date·s, 2007) ~llamadq ~ 1
• La otra vía mediada por receptores se
-- ----------~::C.::C,"'-____'-
'---.~
 FARMACOLOGIA MOLECULAR 61

¡
6om
Poro -0.7 nm de diámetro

mrl
Exterior

!Ui-~f
_________ J2om
a-Hélíces formando la compuerta

Esquema diseñado por Unwin (1995) para el receptor nicotínico. A= presencia de las subunidades a
que contienen tos dom!nlos para Ach (se ha retirado !a subun/dad y para visualizar el canal iónico)
Se observa !a compuerta formada por los hélices a. B= roseta que contiene el ionóforo en el centro.

relaciona fon la estimulación de aquellos que favorecen _]2Jes_deJ..µotencia.L d_¡,__'!c,iónde la c:élula excitable, de
la hidrólisis del bifosfato de fosfatidilinositol, que con- manera que al abrirse permiten el ingreso masivo del
lleva movilización del calcio desde los almacenes intra, sodio y la salida de potasio según la dirección de los
celulares y va seguido por una respuesta sostenida que respectivos gradientes de concentración electroquími-
exige la entrada de calcio desde el espacio extracelular. . ca. La, proteína cm1al parn t:,l]'s!¡t_tiene§hélices tr.ans-
...Q.fl·.Cl·:_(J[jJ¡
El pr~c·e·s· º. op•·.e. ~ad.e.. e~te·····ill ... ~ceptor (igado4~ me111tiranarias y 4asas; en lah_é_lJce :4 se localiza el
al-activ,u-se_estimula 1fosfQ!ipa_~a_ CJ quemv1de-locfos- sensor de voltaje qm:se d.eml¡tza hacia afuera abrien,
fQ_l_j¡J_idos de m~mbrana en .2 me~sajeros intracelulare.s: do el canal y despolarizando .la .m.embrana. .J La
fl.):0-G e ~trifosfato de inositol), el trifosfato d~ iri;si-· tetrodotoxina mantiene inmóvil esta compue1ia y blo-
tal se··une-a su propio _receptoc ubicado sobre la ~1!1=--_ quea el canal. Luego del proceso de despolarización,
brana_geLl:elíc:_µlo e_11doplásmic_Qpara abrir el ciinal en- uno y otro iones deben ir o salir del citoplasma contra
doplásmiccry permitir la salida de calcio al citosol. Los gradientes electroquímicos, para ello utilizan sistemas
almacenes del retlcuto endoplasrnico·quehi~-sido va- enzimáticos conectados con los canales ié>nicos .que
ciados constituyen el estímulo para que ingrese calcio bombea11_Na, y K; de entre esto_s.sistemas, enzimáticos
desde el espacio exterior y rellene los almacenes que se los Inás conocidos sorl(JÁTPasa.. J':!¡,[K /y ~TPasa
han depletado. A su vez, la reposición de Ca. en los "t'.a!Mg ~ue a su vez están !igfüio&.a..sistemasJ:ranspor-
almacenes del retículo endoplásmico se haée ~- través "faaores para el acarreo de iones desd@ y hacia el cito-
del receptor de membrana acoplado al retículo, que al plasma. Cada uno de estos sistemas genera la energía
recibir desde el receptouyilnodine (R y R) de la mem- necesaria para el bombeo iónico, es así que la ATPa-
brana endo sarcoplásmica e~ilmulo, abre el canal y sa Na/K por cada-molécula-de ATP que hidrnli;-~--
permite el ingreso de Ca extracelular. bombeafÚ~radeJa célula tres t11Q!érulas de<l'íay,per-
mltel;-;;ntrada <le d~;~9lé~~las de ¡{~o,er Potencial'
Una substancia llamad~ t!ll!.Sig¡irgin lbloqueala dé-A~ción, capítulo 15). Para el:éa+, existen cinco
bomba endoplásmica de calcio en forma semejante Sllbtipos de canales ubicados en la membrana ¡,las:
a la acción que produce una proteína de la mem- mática que participan en diferentes funciones celu-
brn11¡\ endoplásmica llamada fosfolamb11_n~ lares (Tabla 6-1). En otros tejidos como el miocardio,
v 1 la membrana permite el trueque dijNaTcoiCCa'Rrfres
\' Los canales para intercambiar 3 át.omos de Na que del_primero por un() del segundo con la participdción
ingn,san al citoplasma por uno de ((¡¡J¡_ue se ~xpulsa del intercambiador"t-tcx) El estudio de las funciones
están accionados por elrecepfor(NéX}que produce que cumplen los canales de Na, K, Ca en las células
despolarización neta de la membrana (Fig. 6.3). de los diferentes tejidos ha sido posible gracias a la
síntesis de sustancias que selectivamente los abren o
b.- CANALES IÓNICOS cierran, por ejemplo, los iQ.n.c\fQros,desodio .~ cie~J!!l.
DEPENDIENTES DE VOLTAJE por acción de tefrodotoxina',í~axitoxfol!1los de calcio
por efecto de nifedipina o isracli¡)ino Sin embargo los
0

Estos canales transmembranarios se activan por canales de K, no obstante su ubicua presencia en el

despolarización de la membrana y son los responsa- organismo, poca trascendencia han logrado como si-
 62 EDGAR SAMANIEGO

cepción de olores y luz) y co.nstituyen el blancc, de

más del 50% de agentes terapéuticos del mercado.
~--e,•--~
soc Glutamato / Oespolarlzaci6n Las proíefrías 9 son una familia de proteínas resi-
1 U 1 dentes en la membrana celular cuya función con-
.siste en reconocer los receptores activados y
trasladar el mensaje a un sistema efe.cJor q;,e-getÍera
Agonista
la respuesta. El nombre de proteína G (pG) se
acuñó para designar a un grupo de proteínas que se
"'•
GPCR
unen a nucléotidos de guanina: .GTP y GDP,
moléculas heterotrirnéricas con una sóla cadena-de-·
amino-ácidos que se enrolla en siete hélices trans-
membranarias.
RETICULO ENOOPLASMICO

MEMBRANA
Los aminoácidos de la cadena se ag¡upan en tres su-
flg 6,3 Regulaclón del Ca Intracelular
bunidades: alfa, beta y gamma, que se encuentran ancla-
SOC= canal operado por almacenes de Ca. LCG"' canal ligado por compuerta.
VGCC= canal acclonado por voltaje. GPCR= receptor acoplado a PG. dos en lalnernbrana iirávés deuna cadena de ácidos gra-
PMCA-:e ATPasa asoclada a la membrana celular. NCX= transportador de
Intercambio lónlco. RyR= receptor ryanodlna. SERCA= ATPasa del retlculo
sarco/endoplásmlco. Flechas discontinuas= salida de Ca.
sos mediante una reacción química que se llama preni-
Flechas gruesas= mecanismos de regulación.
lación. La subunidad alfa es la de mayor volumen, posee ·
tios de intervención farmacológica: Estos can.ªle§p_ai::: as&vidad de QT_P_a_sa y c_atalizaJa converció.nde.G-I'E.en
ticipan sobre todo en procesos de excitabilidad celu- (QI?B, es la que da especificidad al conjunto y posee dos
lar y son los responsables del potencial de reposo de dominios: uno para unirse ar C1errninal intracitoplasmá-
las células. Se conocen muchos tipos y subtipos, tico del receptor, corno es el caso del fl,-adrenérgjf,)~ el
cerca de 60, que se clasifican en 3 grupos: otro dominio se liga a los nucléotidos guanina,_de
!aj'\ A,~cionados-purvoltªje: tienen 6 hélices Las subunidades beta-gamma actúan en conjunto pa-
,.sl,, transrnembranarias y su mutación génica oca- ra dar estabilidad a la subunidad alfa aumentando la afi-
' /? / siona disritrnias a veces mortales. nidad de pG por GDP y aunque antes se consideraba que
-~~ no tenía capacidad activante, se sabe que moviliza cana-
.: ~"':~~ Rectificadores «lt>l ~~~res_<J ~K;al cit~plas, les de potasio, 1proteincinasa activada por mitógenos
•. :'JJ! ma: t1~ne1uoln2J1,ehces y un asa,_par\1c1pan (MAK), tirosincinasa (TRK) y otras. (Fig. 6.2). Las pG
·· en él ntm2ctoardias_M~m::ción de insuljna'y en la membrana son libremente difusibles y pueden actu-
r~lajación de la musculatura ·lisa. \ .. ar con varios receptores a la vez, de modo que este carác-
ter promiscuo le da amplia funcionalidad. De acuerdo
c) · Con presencia-de dos poro;\ tienen 4 hélices con las características que presenta la subtmidad alfa, ]as.
y dos asas, son los responsables del potencial pG se han clasificado en 9u'l;tro familias, cada una con
de reposo. varios miembros: la farni1/á,G$ tie.ne_c:i1;tc;() miembros y se
conecta con el sistema efeciór\aclenili_lciclasa, y canales
Se han sintetizado varias familias de drogas que de Ca+, es estimuladora. La farnifü(GÍ)inhibidora inacti-
abren estos canales y producen algunas actividades va adeni!ilciclasa y acti~~ ca~~l.es d(Kj se compone-de
farmacológicas que han empezado a utilizarse en nueve 1111ernbros; laJarmh~~ene cinco tnie111bros, ac-
clínica: efecto hipotensor, actividad broncodilata- tiva la\fosfolipasa C. 1 L(G9 inhibe canales de Ca, y por
dora, acciones antiisquérnicas. Entre estas sustan- último/la familia G12113, tiene dos miembros que seco-
cias se encuentran: cromakalin, lemakalin, nico- nectan con el sistema intercarnbiador Na/H.
randil, pinacidil.
Los nuevos estudios de biología molecular han es-
RECEPTORES ACOPLADOS A tablecido qn~uedeser activada'porrnoléculas y
PROTEÍNAG _proteí11as_intracel,ílarns, pero sobre todo funciona con
los receptores de membrana ligada a gran número de
Constituye la familia más grande de receptores sistemas efectores intmcelulares:unos. tienen actividad
involucrados en la transmisión y tráfico de señales enzimática: _acleni)i]coicl.asa,.. guanilil.,:icJa.sa, ... füsfodieste-
al interior de la célula, son activados por una amplia rasas, fosfolipasa A2, fosfolipasa C, fosfoinositidokina-
variedad de ligandos (neurotransmisores, hor- sa; y ·otr,os que activan o inhibe11s~undos rnensajer~s:
monas, factores de crecimiento, moléculas para per- cAMP (ccGMP, .diacilglicerof (DG), ácido fosfatídico,
ácido araquidónico, trifosfato de inositol ifIP,).
FARMACOLOGÍA MOLECULAR 63

TABLA 6 - l
CHacteristicas y clasificación de los canales iónicos

1) CANALES Df POTASIO 1
Tipo de Canal Mecanismo Modulador Posibles Funcionas Agentes Bloqueadores
VOLTAJE-DEPENDIENTES -
Retardados Activados con retardo por Aepolarización de membranas, Tetraetilamonlo, quinina
despolarización. lnactivación músculo esquelético, corazón, telracalna, forskolÍfla.
lenta ysólo en la repolarización. axones y actividad de ondas
lentas en músculo Uso.
Rápidos lnactivados por despolariza• Conductancia de! K en reposo. Tetraetilamonlo, formaldehido
c!ón, activados por hiperpola- Fase de plaleau en poteocial de sodio, litio, bario.
rlzación. acción de fibras miocárdlcas.

Salida lransUoria Activados por daspolarlzación TEA, aminopiridina, quinidina,

después de un periodo de ? fencicl!dina, dendrotoxinas.
hiperpolarización.

RECEPTOR-DEPENDIENTES
Muscarínlcos Cerrado por actívación de Inicia ~ EPSP después de la Bradilootna, TES, bario
proteinklnasa. liberación de acetiloolina.
FaclHta la d8scarga del potencial
da acción.
Canales auriculares Ach. y adenosina los abren. Disminución de la frecuencia 4-amlnopiridinas, bario, quinina.
Activación con bajos voltajes. cardiaca.
ACTIVADOS POR OTRAS
SUSTANCIAS ENDOGENAS
Calcio Activados por Ca intracelular. Rapolar!zación y secreción de Quinina, TEA, charlbdotoxina
Sensibles a variaciones de pH y glándulas salivales y pituitaria, qulnacrlna, bloqueadores rteU-
sobrecarga acuosa. El ATP regulación del vol. celular. romusculares. Haloperidol
modltica sensibilidad al Ca. Actividad de marcapaso
cardíaco.

Sod~ Activado poi incremento de Repolanzación lflmediata. TEA, tetrodotoxina, 4-aminopino-

sodio intracelular, indapendien- plrimidioas.
teda calcio y ATP.

ATP Reducen apertura poi ATP Secreción celular beta del Tolbutamide, gl-ide.
intracelular. páncreas, protección contra Diaxósido lo activa.
isquemia en corazón y músculo.
Volumen celular Se abre cuando las células se Rsguladón del volumen celular. Ouinldina, l~ocaína
hinchan. inactivación lenta

2) CANALES DE CALCIO 1

L Activados por voltaje alto larga Acoplamiento excitación- Dihidroplridinas.

duración, inactivación lenta contracción. Acoplamiento excit Fenilalquilaminas.
-secreción en neuronas y
glándulas.
N Activado por voltaje bajo Liberación del neurotrasmisor. OJ - agatoxiila

T Activado poi voltaje bajo Participan en nódulo sino- Mibelradll.

~~9~ción auricular de! corazón.
p voltaje moderado Algunas neuronas del SNC ro - agatoxina
ele actiVactón inactivación lenta

/,:,_,,_ /~-----~--..._

El sistema opera del siguiente m~d_g: \asubunidad '( GTP).or acción de_1maCi::JTPas) intrí_11seca a la subuni-
alfa delªJJ(_i seencuentra unida a(GDP)(ditosfaÍo de -dad all"a es..h..idmliz¡¡dQ_a GDP, de modo que alfa-GDP
guanosina) cuando el sÍstema-estámactivo, pero el trí- se reconstmye y luego se recombina con el dímero be-
mero alfa-beta-gamma se mantiene; cuando el receptor ta-gama para que pG regrese a su estado inactivo ini-
es afectado por un ligando, el complejo ligando- recep- cial. (Fig, 6.4 y 6,5)
tor en presencia de ÍQ!l__jyj.g") promueve el intercambio
de GDP pQr_G1;P y el trímero se disocia en subunidad Al tiempo que se produce la activación de la su-
a y complej~yJasí se activa la subunidad alfa e inte- bunidad alfa de la pG ésta interactúa con la subnu-
ractúa con el efector intracelular ligado a la membrana, nidad catalíca de la adenililciclasa fosforilándola y
en nuestro caso con la adenililciclasa, Las otras dos su- formando un complejo_ en.zjI11ático activo que des-
bu~idades, esto es _beta-gamma, /ªQ~bién _cumplen dobla el ATP_y_(lr_igi11aj_6MPJsegund~n:¡~nsajero
act\y1dades
/'.' · 1
como act1yarcanales d.:,.,•,, K,Inh1b11"
__,- i~ '"
canales ""ifüciifgiidodé activar una proteinkinas;,, ~.l())i,R~cí-
d°'Ca')voltaje dependientes o a.ctivar la cascada de las fica, la cual catalizará luego ];i'Yósfóríliicíón de
kinas;s._l,a transmisión de la señal concluye cuando otras proteínas. La acción del cAMP concluye al ser
64 EDGAR SAMANIEGO

cada bioquímica que puede partir de la autofosforila-

ción de lit tirosinquinasacon la interacción de proteí-
nas de adaptación (GRB2), f~ctores de intercambio
(SOS), pequeñas proteiína$ (R~);)hasta la actívació11_
de una proteína e_sencial que .se.l1¡1ma proteinquinasa
activada por mitógenbs (MAPK), ()\nasa que translo-
cada al núcleo, fosforila factores de transcripción y----
desarrollo que promueven el desarrollo y diferencia:
ción celul_ar afectando un intrincado balance reguÍato~-
rio de moléculas que controlan la expresión génica; es
más, la mutación génica así inducida es suceptible a
que el ligando unido al GPCR desencadene respues-
tas neoplásicas.

La principal función de l~gj) ªi;Jivar la_~(): _

_duc,:cicín de_ segundos mensajeros( cAIV!B, \cGMP ,1 IP,,]
, Ca+, Ntjpára-Íocual mantienerelaciónfüncionalcon
diferentes sisteltlas enzimáticos',
6.4. Funcionamiento de pG con las subunidades. Ver texto para
detalles. a. Adenililciclasa y guanililciclasa.
b. _ Fosfolipasa C.
hidrolizado por la f9sfodiesterasa H y ~r1v,:rtido en__ -º--· Rho- kinasa.
_5.:__adenosinmonofosfato. / e. Canales iónicos para Ca+ y K+/

Pero la union de un ligando con _PGC::JLpuede a l. Adenililciclasa.

también inhibir a adenililciclªs_a_ y disminuir la con-
centración intracel~lar de cAMP, esto ocurre si el re- Es el receptor para una variedad de sustancias
ceptor está unido a láp'G'provista de la subunidad ai, fisiológicas y farmacológicas, su estructura ha sido
'
en cuyo caso, no solamente Gai sino también Gi, in- propuesta por Al Gilman (Fig. 6.6). La secuencia de
hiben a adenililciclasa (Fig. 6.6). aminoácidos corresponde a dos segmentos, cada uno
de 250 y seis hélices, que ocupan el espesor de la
El dímero beta-gamma participa en la conección membrana de fuera a dentro; entre una hélice y otra
del GPCR con el sistema efector que traslada la res- hay asas de varios aminoácidos que unen los
puesta del agonista hasta el núcleo de la célula vía ti, extremos de modo que se encuentran tres asas extra y
rosinquinasa; en efecto, este dímero mueve una cas- dos intracelulares. Entre uno y otro "sets" de hélices

ACTIVACIÓN POR
PROTEINAS
INTRACEUJLARES

CISTEINA

SISTEMA EFECl'OR

6.5 A.- Receptor acoplado a pG heptahelicoidal que se adapta por un residuo de cisteína a la sub-
unidad de la pG, ella a su vez, unida al dímero se mantiene inactivo fijado a GDP. (ver texto)
FARMACOLOGÍA MOLECULAR
65

INTERIOR

6.6 Representación topográfica de adenililciclasa según modelo de A. Gilman (ver descripción en el texto) DC= dominio catalítico.

hay un segmento citoplásmico y otro membranario gandos, el óxido nítrico (NO) que la activa; una de
de separación pero se conectan con una larga cadena las subunidades, la 13 actúa como reguladora y la a
citoplasmática de aminoácidos. En el sector intracelu- como catalítica; las dos sin embargo, no actúan inde-
lar de la proteína, la cadena aminoacídica presenta un pendientemente. La GCs es sensible a agentes vaso-
corto trayecto cefálico con un grupo amino te1minal y dilatadores como nitroglicerina, nitroprusiato y NO;
un trayecto caudal más largo con un grupo carboxilo especialmente este último que se ha mostrado como
terminal. La mayor parte de la proteína está distribui- regulador endógeno de GC, media la acción de di-
da hacia el lado citoplasmático de la membrana y son versos vasodilatadores fisiológicos como acetilcoli-
estos dominios citoplasmáticos de la proteína los que na, bradicinina, sustancia P, razón esta que ubica al
tienen actividad catalítica y se conectan con la pro- NO como otro mensajero citoplasmático. Siendo la
teinkinasa dependiente de AMPc. vida media del NO de apenas unos pocos segundos,
y puesto que se produce en pequeñas cantidades, su
La enzima cataliza la conversión de ATP en cAMP, identificación y medida intracelular resulta dificil,
segundo mensajero que activa proteinkinasas intracelu- por esto es preferible medir la enzima óxido nítrico
lares y regula múltiples funciones celulares: metabolis- sintetasa que siendo dependiente de Ca-calmoduli-
mo energético, transporte iónico, contracción muscular, na, cataliza la transformación de L-arginina en NO y
división y diferenciación celular. La isoforma Gas citrulina. Está presente en variedad de tejidos de la
estimula la actividad de la enzima y aumenta la con- economía y no solamente en el endotelio vascular,
centración de cAMP, mientras la isoforma Gai la inhibe como inicialmente se supuso. La secuencia de even-
(fig 6.7). El efecto de cAMP termina cuando la enzima tos bioquímicos a través de los cuales NO activa
fosfodiesterasa lo hidroliza. Esta enzima tiene varios GCs para producir relajación muscular en los vasos,
subtipos y su inhibición selectiva tiene varias aplica- consta en la figura 6-8. Desde luego, la existencia de
ciones farmacológicas, así: Rolipram y rnilrinona activadores e inhibidores de NO-sintetasa, crean in-
inhiben selectivamente el subtipo PDEi. en tanto silde- teresantes expectativas para la farmacología cardio-
nafilo lo hace sobre PDE,. vascular.

a2. Guanilciclasa. La guanililciclasa particulada (GCp) se ha identi-

ficado en por lo menos tres formas designadas como
Este sistema enzimático cataliza la formación de A,B,C, sirve como receptor de membrana para dife-
GMPc a partir de GTP, se encuentra ampliamente rentes ligandos entre los que cuentan: péptido ovular
distribuido en las células del organismo y se ubica, que estimula la movilidad del espermatozoide, pépti-
tanto en la porción soluble del citoplasma (guanila- do auricular natriurético, péptido cerebral natriuréti-
to ciclasa soluble) como en las membranas (forma co, péptido natriurético tipo C, entre otros. Del mismo
particulada). La guanilato ciclasa soluble (GCs) modo que el AMPc, el GMPc activa una PK específi-
abunda en el tejido pulmonar, tiene un peso molecu- ca, aunque las proteínas que utiliza para fosforilarlas, •
lar de 150 kDa, está constituida por dos subunida- no sean muy abundantes. A su vez el cGMP es inac-
des: a y 13, con una molécula de Hem incorporada, tivado por la fosfodiesterasa, de la cual existe una va-
molécula que sirve para fijar al menos uno de los li- riedad, la fosfodiesterasa- 5A que al ser inhibida por
66 EDGAR SAMANIEGO

Receptor Receptor
esbmulador 1nh1bidor
/ Aderulil \
ciclasa

~
' ,~
,·· .. ,., ~ " "
: '

(
GTP,
\
GDP
j\TP.
(/
GDP
"
GTP ·

Proteina quinas1l._.":

6.7 El sistema funcional de la adenililciclasa conectado a receptores estimuladores(+) e inhibidores (-).

sildenafilo (Viagra), taladafilo, vardenafilo en el luego se metaboliza a un compuesto tetrafosfori-

músculo liso del seno cavernoso del pene, cotTige la lado IP, que facilita el ingreso de calcio desde el
disfunción eréctil. exterior. (Fig. 6.3)

b. Fosfolipasa C. El DG no se mueve de la membrana celular y allí

se ocupa de uno de estos propósitos:
Algunos receptores de membrana reciben li-
gandos endógenos como hormonas o neurotrans- Se metaboliza a ácido araquidónico, fuente de
misores, encargados de activar la enzima fosfoli- origen de los eicosanoides.
pasa C (PLC) para metabolizar fosfolípidos de Activa PK-C con dependencia del Ca movili-
membrana. Por esta vía se hidroliza el bifosfato zado por !PJ.
de fosfatilinositol para generar entre otros, dos Se fosforila a ácido fosfatídico.
derivados importantes: lnositol 1,4,5 trifosfato,
c. Sistema de la kinasa Rho.
(IP" y diacilglicerol, DG que actúan como segun-
dos mensajeros. El IPJ migra desde la membrana
al citoplasma e interactúa con un receptror especí- Es un nuevo sistema de transducción de señales
fico ubicado en el retículo endoplásmico, receptor que fosforila varias proteínas y controla algunas fun-
que abre los canales de calcio y permite su salida, ciones celulares; angiogénesis, contracción del mús-
culo liso, remodelación sináptica y parece intervenir
RELAJACION
ACETILCOLINA
BRADICININA
SUSTANCIAP
QUINASA DE LA
CADENA LIGERA MOSINA
tcah L·A¡GININA

~
CaM CIM.C_,♦
//
PROTEINQUINASA
NOSINTETASA
¡
CITRULINA
GMP e· DEPENDIENTE

t
LUZ oc,
t
,9••co ··1·(º"',
VASCULAR + (BAIALI

GCl ..
(ACTIVA
cGMP NO ·

GTP
) GC'<ACT"'M
GTP
CELULA ENOOTELIAL CE LULA MUSCULO USO

6.8 Participación del óxido nítrico (NO), como segundo mensajero en la contracción del músculo liso.
FARMACOLOGÍA MOLECULAR 67
. . ... · · · · · ---)
en la hipertensión pulmonar, vía hipoxia inducida por l~- Vía Ra_slll.af{¡frotooncogenes) encargada de
vasocontracción. fosfüfílar la proteinkinasa mitogénica y ésta,
fosforila los factores de transcripción génica
Esta kinasa se encuentra acoplada a hy~;;:;) nuclear. Esta vía parece estar involucrada en
interactúa con un factor de intercambio de l:os-nncf~- procesos palcllc\_gicos como cá_11cer, ateroes-
ótidos de guanosina GDP - GTP; la t¡nidad Rho - ¡:lerosis,
·-- .......
degeneraci_ónJ1erviosa.
-
•-''"•--"""''""'·-- ~

GDP es inactiva pero al unirse a GTP cuando pG ha

sido activada, cumple su trabajo. 2.- Vía Jak/Stat, que actúa como la anterior;
participa en el efecto de las citoquinas y li-
3. RECEPTORES LIGADOS A KINASAS beración de mediadores inflamatorios, medi-
ante la constitución de un dímero fosforilado
Se trata de receptores con una cadena única de que regula la transcripción génica y se llama
1000 amino ácidos dispuesta en una sola hélice factor de transcripción Stat. Varias drogas
transmembranaria, porción cefálica amplia en la que trabajan en esta vía ya están en el merca-
cual consta el dominio para el ligando, porción do, es el caso de imatinib, un inhibidor selec-
caudal de menor tamaño con C terminal, es tivo de tirosinkinasa, efectivo para detener la
intracelular y tiene actividad catalítica. En este leucemia mieloide crónica.
grupo se incluyen receptores para varios factores
de crecimiento como: crecimiento epidérmico, RECEPTORES NUCLEARES
nervioso, factor esti-mulante de colonias, receptor
para insulina y leptina, citokinas, factor natriuréti- La síntesis de proteínas en el cuerpo está codifi-
co auricular y otros; esto es, participan en el con- cada por el DNA, la transcripción de este aRNA ribo-
trol de la división celular, crecimiento y diferen- somal está controlada por moléculas llamadas fac-
ciación, transcripción génica, apoptosis y respuesta tores de transcripción, los mismo que transmiten
1n1nune. señales para modificar la transcripción génica. Los
receptores celulares corresponden a una famillia de
Están inlcuídos en el grupo cuatro tipos de recep- factores de transcripción activados por ligandos, son
tores, cuyos nombres expresan la función que unos 48, sensibles a lípidos y hormonas, responden al
cumplen: 10% de fármacos conocidos e intervienen en el 60%
de procesos metabólicos.
Receptor de tirosin-kinasas
Receptor de citoquinas. Las hormonas esteroides son moléculas lipofili-
Receptor de treonina/serina kinasa. cas que difunden fácilmente por la membrana de la
Receptor ligado a guanililciclasa. célula blanco, se ligan al receptor citosólico y pro-
ducen un cambio conformacional, que se traduce en
Se sabe que los procesos de regulación celular la disociación de la proteína represora HSP (Fig.
tienen como mecanismo bioquímico clave la fosfori- 6.1 O), condición en la cual migra al núcleo usando el
lación y defosforilación de proteínas, accionadas por citoesqueleto. En el inte1ior del núcleo, el complejo
kinasas y fosfatasas. La enorme carga negativa de los receptor-hormona fonna un homodírnero (dimer-
grupos fosfatos altera dramáticamente la estructura ización: dos receptores idénticos unidos uno a otro) y
proteica tridimensional, modificando su actividad. se une al DNA, cuyos dominios permiten ligarse a los
De otro lado, la transducción de la señal en estos elementos positivos o negativos de la respuesta hor-
receptores implica la dimerización del receptor segui- monal; si se une a los primeros, P" y Pso, ellos estimu-
da de autofosforilación de residuos de tirosina (Fig. lan el factor nuclear KB y promueven la expresión
6.9). La fosfotirosina así formada recibe el dominio génica que estimula la formación fresca de mRNA,
que en muchas proteínas se llama SH,, precipitando que en los ribosomas induce la síntesis proteica. De
una cadena de eventos bioquímicos cuyo resultado otro lado, la unión del dímero con los factores Fos y
final es: activar o inhibir una serie de factores de tran- Jun permite la ligadura con el factor nuclear AP,
scripción, que migran al núcleo y allí suprimen o responsable de transrrepresión génica.
inducen la expresión génica.
El receptor nuclear es un complejo integrado por
La cascada de eventos que transducen la señal de cuatro módulos: el primero es el N terminal que sirve
los protein-kinasa receptores, suele seguir dos vías: para ligarse a otros factores de transcripción; el
segundo es el dominio central, tiene la forma de dos
68 EDGAR SAMANIEGO

Citocina-Q
Cambio conformacional Fosforilación del receptor
,'
,, ''
, Enlace de Jak + Jak
p p
U - -f:11
~
o o
Receptor

Hélice a
f:11-- f:11 f:11
transmembrana MEMBRANA

a- p

Dimerización
Enlace y deStat
fosforilación del
dominio SH2

NÚCLEO

Fig 6.9 Transducción en los receptores ligados a kinasa. Obsérvese que desde el receptor
membranario para citokina la internalización concluye con la dimerización de Stat,
misma que produce la transcripción génica.

dedos con una molécula de zinc y sirve para recono- kl a

cer y ligar al DNA; el tercero es la región bisagra que D+R ----- DR ____ DR *'---,•►Efecto
permite la dimerización del receptor y el cuarto, el k2 f:I
dominio con C terminal, permite la unión a correpre- R receptores libres
sores o coinductores. DR complejo droga-receptor
* activación
INTERACCIÓN DEL FÁRMACO kl y k2 constantes de formación y
CON EL RECEPTOR desintegración de DR.
ay f:I constantes de activación e inhibí
Para que la respuesta farmacológica tenga lugar, el ción de DR.
fármaco debe unirse mediante combinación reversible
con el receptor. La capacidad del receptor para atraer a En condiciones de equilibrio, las velocidades de
"su" fármaco y de éste para acercarse a aquel, se deno- formación y disociación del complejo DR serán igua-
mina afinidad; se debe a la formación de enlaces entre les, es decir:
el ligando y el dominio del receptor; estos enlaces sue-
len ser iónicos, hidrofóbicos, puentes de hidrógeno, D • R • kl = DRk2; de donde k2 = D • R
fuerzas de van der Waals y excepcionalmente uniones kl DR
covalentes, estas últimas son sólidas y pueden ser irre-
versibles. De otro lado, el receptor puede diferenciar Como k,/k, es la constante de disociación en
una molécula de otra, aun si son bastante parecidas, a equilibrio o KD la ecuación se simplifica así:
fin de identificar y permitir la unión de ligandos selec-
tivos, propiedad que se designa como especificidad. KD = ID)• IR)
[DR]
El fármaco ligado al receptor forma un complejo
y como el carácter del complejo droga-receptor es la De esta última ecuación se deduce que no habrá
reversibilidad, la reacción obedece a los principios de efecto si D = O y el efecto será semimáximo cuando D
la ley de acción de las masas y por tanto opera con = KD, es decir, cuando la mitad de los receptores esté
una cinética similar a la interacción enzima-sustrato, ocupada. Como la inversa de la constante de disocia-
de acuerdo con la siguiente ecuación: ción es la constante de afinidad (KA), se colige que la
afinidad de un fármaco por su receptor es tanto mayor
cuanto más alta sea la concentración del fármaco.
FARMACOLOGÍA MOLECULAR 69

No basta, sin embargo, que el fánnaco tenga afi- (ver más adelante) manteniendo equilibrio. Si se
nidad y se una selectivamente al receptor para que administra un agonista, como este tiene mayor
aparezca el efecto farmacológico, debe ser capaz de afinidad por receptores activos y en reposo, el equi-
modificar fisica y/o químicamente a la molécula re- librio se desplaza en favor de la activación. (Tab 6.II).
ceptora para que ella inicie fenómenos intracelulares
complejos como: alteraciones del potencial eléctrico, Por tanto, los fármacos con afinidad, espicificidad
estimulación o inhibición de enzimas citoplasmáticas, que tienen eficacia y activan los receptores se llaman
ingreso o expulsión de iones, síntesis o liberación de agonistas: en cambio, los que tienen afinidad, especi-
mediadores celulares, etc. Esta propiedad es intrínse- ficidad y carecen de eficacia, no activan al receptor y
ca de la droga, se expresa al interactuar con el recep- se llaman antagonistas.
tor y se llama eficacia, esto es, la fuerza de la inter-
acción entre los dos actores, capaz de producir la Los agonistas capaces de producir la respuesta
respuesta tisular. (Fig 6.1 O). En cambio la interacción máxima porque desarrollan una eficacia de 1 se
del fármaco con el receptor que crea una respuesta, se llaman completos, pero si la respuesta es submáx-
llama actividad intrínseca. ima porque desarrollan eficacia inferior a 1, se lla-
man agonistas parciales. Sin embargo, un ago-
Así conceptuado el enfoque espacial de este com- nista completo puede tener eficacia 1 en cualquier
plejo, se supone en él una perfecta sincronía geomé- tejido y 0.8 en otro, por caracteres intrínsecos del
trica entre droga y receptor, lo que Emil Fisher llama- tejido según el número de receptores, esto se llama
ba acople de una llave con su cerradura; pero como eficacia intrínseca.
existen llaves que calzan en la cerradura y no la accio-
nan, la inserción ligando-receptor demanda grados Es necesario advertir que la activación del recep-
variables de complementariedad termodinámica. Con tor no sólo ocurre cuando está presente un ligando
esta nueva concepción, el receptor deja de ser un agonista; por ejemplo: las neuronas blanco para las
aceptar de señales químicas, sino que puede existir y benzodiacepinas tienen 1% de estos receptores acti-
de hecho existe en dos diferentes estados de afinidad: vados, propiedad llamada activación constitutiva.
reposo y activados. Cuando no existe ningún ligando Comprendamos este hecho numéricamente: una neu-
en la célula, la mayor parte de receptores se encuen- rona tendría 1.000 receptores benzodiacepínicos, 1O
tran en reposo y sólo unos pocos están activados (R *) de ellos en condición de activación constitutiva, al
administrar un agonista, a la activación constitutiva
que de hecho aumenta, se suma la se receptores en
Hormona esteroide --@ reposo y asoma el efecto clínico; o bien, con otra
molécula reducimos el nivel de la activación constitu-
tiva a solo 1, esta molécula se llama agonista inver-
so y tiene eficacia negativa.

El ténnino agonista indirecto se reserva para la sus-

tancia que produce liberación de mediadores quúnicos fi-
siológicos, a través de los cuales se expresa el efecto fisio-
lógico o farmacológico, seria el caso de serotonina que
modula la liberación de noradrenalina en las sinapsis cor-
ticales del cerebro. Debido a estas variaciones en la acti-
vidad intrínseca, dos fármacos qne tienen igual afinidad
pero diferente actividad intrínseca para producir efectos de
igual intensidad, requieren ocupar distinto número de re-
ceptores, toda vez que la intensidad del efecto es directa,.
mente proporcional al número de receptores ocupados.

No todos los receptores son capaces de generar una

respuesta, a pesar de que el fármaco tenga afinidad por
ellos, son los receptores silentes que no requieren de an-
Flg 6-10 Receptor nuclear. A: unión de la molécula llpoflllca (hormona) con el
receptor cltosólico que tiene una molécula chaperona (represor)
tagonistas. Los receptores de reserva o disponibles son
B: cambio conformacional del receptor expresado por disociación del
represor y faclllta el traslado del complejo hacia el núcleo
los que habitualmente no intervienen en las respuestas fi-
C: dlmerlzación del complejo receptor-droga que se enlaza al DNA
para alterar la transcrlpclón génica.
siológicas o farmacológicas, síno en condiciones de ex-
 70 EDGAR SAMANIEGO

cepción, pero cuando intervienen permiten alcanzar res-- Varios fármacos actúan aumentando la concentración
puestas máximas a pesar de que el fármaco ocupa una intracelular de mensajeros, teofilina por ejemplo relaja la
fracción menor que la totalidad de los receptores disponi- musculatura bronquial aumentando AMPc.
bles. Los autorreceptores son los que funcionan para re-
cibir a los agonistas indirectos y están ubicados en la REGULACIÓN
membrana presináptica. Se llaman receptores huérfanos FISIO-FARMACOLÓGICA
cuando los ligandos endógenos no son conocidos, pero la DE RECEPTORES
clonación los ha puesto en evidencia.
Como era de esperarse, la actividad de los receptores
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES no es estable, así en número como en funcionamiento. Es-
tá sometida a regulación por varios factores a objeto de
El acoplamiento del ligando con el receptor cuando mantener una homeostasis funcional. Esta regulación
este es activado, da origen a modificaciones fisico-quírni- puede hacerse tanto por aumento como por disminución
cas de membrana que se comunican al interior de la célu- del número de receptores, si se basa en la intervención del
la por una serie de reacciones que internalizan la interac- propio ligando, la regulación se llama homóloga y heteró-
ción fármaco-receptor y dan lugar a respuestas. Parte de loga, cuando intervienen otros factores, puede cambiar la
estos mensajes químicos consisten en aumentar o dis- afinidad o la intensidad de la respuesta biológica y hasta
minuir la concentración intracelular de sustancias lla- el proceso de intemalización.
madas segundos mensajeros, entre ellos.
Cuando un ligando produce una respuesta celular su-
Nucleótidos cíclicos: cAMP y c GMP perior a la normal, se habla de hipersensibilidad del re-
• Calcio ceptor (up-regulation), esto suele ocurrir cuando los re-
Diacilglicerol y ttifosfato de inositol ceptores dejan temporahnente de ser accionados por sus
(DG, JP,) respectivos ligandos o bien, cuando están sometidos du-
Acido araquidónico rante cierto lapso de tiempo a la acción de antagonistas;
Oxido Níttico (NO) uno de los ejemplos más conocidos en clínica es el uso
prolongado de propranolol, un antagonista de los recepto-
En la mayoría de casos, estos mensajeros celulares es- res beta adrenérgicos, al suspender esa sustancia y admi-
timulan la actividad de diversos sistemas enzimáticos, en nistrar adrenalina pueden presentarse: respuesta máxima y
especial de proteinquinasas específicas. La estírnulación efectos tóxicos, ya que el agonista (adrenalina) actúa no
suele consistir en procesos de fosforilación, proceso quí- solamente sobre receptores hipersensibilizados sino sobre
mico a través del cual modulan diversidad de funciones un número mayor, ya que durante el bloqueo se produjo
celulares: potencial de membrana, síntesis y liberación de síntesis adicional de receptores beta. Inversamente, la dis--
neurotransmisores, penneabilidad iónica, síntesis de pro- 1ninución de la respuesta celular por acción del ligando se
teínas, contracción y relajación muscular, etc. conoce como desensibilización (down regulation) de los
receptores y está destinada a proteger a la célula de esti-
mulaciones prolongadas o excesivas; suele ocunir cuando
se usan agonistas en fmma prolongada, obedece a varios
+ ~ ~ Q ~ 'AR_-l;
[j] 0 \,:2) . , . _
k2
Y:Y -----~
a
- - t , , . - RESPUESTA
(eficacia)
mecanismos:

a. Cambio del receptor en su estructura como

© +0 ~ @ ____.,.. SIN RESPUESTA ocurre con el receptor nicotínico, o por fosfori-
k2
lación de la porción caudal que impide el
acoplamiento con pG.

b. Pérdida de receptores, ya sea por secuestt-o en el

compartimiento endosómico de la célula
(endocitosis) o degradación en los lisosomos, tal
ocurre con receptores adrenérgicos y para GRH.

ANTAGONISMO ANTAGONISMO
c. Depleción de segundos mensajeros o neuro-
COMPET!TtVO NO COMPETITIVO
transmisores; así, la tirosina produce taquifilax-
F!g 6.11 Agonlsmo y antagonismo. En 1: AcUvaclón del receptor por el agonlslaA y ia depletando rápidamente los almacenes de
antagonismo por la droga B. En 2: Esquema sobre el lugar que ocupa en el
receptor el agonista competitivo y el no competitivo. noradrenalina.

...__
FARMACOLOGÍA MOLECULAR 71

TABLA6·II
Relación hipotética entre receptores activos e inactivos y la disarmoma
producida por fümacos

IONOFOROS PARA SODIO

Respuesta
Con Ri Con Ra.
Clínica
Diferencia
Número Iones· Número Iones•

semicontracción
Estado de equilibrio 30 60 30 60 +80
muscular (tono)

Agonisla 30 60 140 280 + 220 espasmo muscular

semicontracclón
Antagonista 50 100 80 160 +60 o relajación

Agonlsla Inverso 70 140 30 60 • 80 relajación

* Atomos de sodio que ingresan a la célula. Ri = receptor inactivo, Ra = receptor activo, Con = concentración

d. Alteración del metabolismo de la droga como Mutaciones de pGa, son responsables del seudohipo-
ocurre con los barbitúricos que auto inducen su paratiroidismo tipo la.
destrucción. Adenomas pituitarios secretores de hormona de cre-
cimiento cursan con niveles constitucionales al-
e. Adaptación fisiológica, como ocurre con los tos de AMPc, obedece a mutación de la subuni-
diuréticos tiazídicos cuyo efecto hipontensor se dad alfa de la pG.
pierde con el tiempo, por activación progresiva
del sistema renina-agiotensina-aldosterona. En ocasiones se observan receptores atípicos o bien
receptores aberrantes, los primeros pueden ser responsa-
PATOLOGÍA FUNCIONAL bles de respuestas alteradas ya por hipersensibilidad o por
DE LOS RECEPTORES desensibilización; en cambio, los segundos dan alteracio-
nes desconocidas, es el caso de lo que ocurre con los pro-
El mejor conocimiento de la estructura funcional de ductos de oncogenes que transforman las células norma'
los receptores y sus mecanismos de transducción de seña- les en células malignas, así el erb A oncogene, es una for-
les, ha llevado a identificar las alteraciones bioquímicas de ma alterada del receptor para hormona tiroidea.
varias enfermedades y a plantear o utilizar alternativas far-
macológicas para corregirlas. Se citan algunos ejemplos: Ciertas mutaciones del receptor B, están relacionadas
con fracaso de los agonistas (salbutamol) en el n·atamien-
Miastenia gravis se debe a deplesión autoinmune de to del asma. En la toxemia del embarazo la dime1ización
receptores nicotínicos por la presencia de de la pG está arnnentada debido a aumentada expresión de
autoanticuerpos. los receptores B, y ello, paradógicamente aumenta la sen-
Síndrome de feminización testicular suele ocurrir por sibilidad al efecto vasoconstrictor de la angiotensina; igual
deficiencia genética del receptor anclrogénico. trastorno hipe1tensivo se produce por mutación de pGB.
Diabetes mellitus insulino resistente hay un compo-
nente autoinmune que depleta los receptores in- Frente a la patología de los receptores se han plantea-
sulínicos. do algunas perspectivas farmacológicas, así: mientras los
Osteodistrofia hereditaria de Albright es una reduci- ésteres del forbol actúan como activadores de PK-C y son
da expresión de las proteínas G. promotores de trnnoraciones, las drogas inhibidoras de
Los Síntomas del cólera se deben a la parálisis fi.mcio- PK-C como tamoxifeno, dequalinium, suramina y sangi-
nal de las pG. vamicina, tienen acción antitumoral. La tirosinquinasa es
una enzima que actúa como receptor citosólico de varios
72 EDGAR SAMANIEGO

ligandos endógenos: factor de crecimiento epidérmico del intestino delgado, la primera antagonizan-
(EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas; en al- do a la acetilcolina y la segunda por acción
gunos trastornos corno la psoriasis estos elementos están rnusculotrópica.
aumentados, se trata de administrar inhibidores de tirosin-
quinasa corno el tyrfostin para bloquear la proliferación de c) A partir de un agonista, las modificaciones del
keratinocitos estimulada por EGF. radical farmacológícamente activo van au-
mentando la intensidad del efecto hasta un
PERSPECTIVAS CLÍNICAS máximo, luego de lo cual las nuevas modifica-
DE LA FARMACOLOGÍA MOLECULAR ciones van disminuyendo la actividad hasta
obtener una droga que produce el efecto con-
l. Relación entre estructura química y efecto trario.
farmacológico.- Se sabe que únicamente uno o
más radicales de la molécula de una droga inte- Si en la doparnina se cambia un H por un
ractúa con el dominio (s) del receptor para lograr radical OH, se obtiene la noradrenalina
el cambio de la fisiología celular, por esto, peque- que es más potente que la primera como
ñas modificaciones en la estructura atómica de la droga hipertensora, al cambiar un H del
molécula pueden conseguir fármacos más selec- radical aminado por un CH3 se obtiene la
tivos, menos tóxicos o de efecto más prolongado. adrenalina que es menos potente que la
anterior para aumentar la presión arterial;
Se denomina acción a la serie de cambios fisicos finalmente, el reemplazo del H por el
y químicos que operan en el interior de la célula grupo CH (CH3 )2 da origen al isoprote-
cuando la droga interactúa con el receptor espe- renol que en lugar de subir la presión la
cífico; la respuesta que da la célula a esos cam- baja y, si en lugar de los dos radicales OH
bios se designa efecto y es susceptible de ser vis- del grupo fenilo se colocan dos átomos
to y medido. de Cl se obtiene el dicloroisoproterenol,
sustancia que antagoniza los efectos de la
La determinación del proceso bioquímico que adrenalina. (Fig. 6.12).
produce la acción y efecto de los fármacos, esto
es, la eficacia, es posible actualmente con lama- Los isómeros ópticos de una droga tienen el
yor parte de sustancias; para ello es preciso partir mismo efecto farrnacodinámico, aunque varia
del conocimiento de la estructura química de las la intensidad; así, las fonnas levógíra y dex-
drogas y los caracteres fisicoquímicos del recep- trógíra de adrenalina contraen el músculo liso
tor. Todo ello es factible por el conocimiento de
OH
postulados generales que gobiernan la relación
OH
entre estructura química y efecto:

a) Las drogas de estructura química semejante

producen efectos semejantes, las de estructura
o
distinta producen también efectos diferentes.
Nos referirnos en uno y otro caso a los radica- CHOK-CH •NH-CH r"'
les químicos que representan en la molécula "" 2 Ó1-1:3

de la droga el "grupo farmacológicamente ac-

,., CHOH-Ct-ii-NH-C!-ts
♦

tivo" y no necesariamente a toda la estructura ,.,

molecular.
,.,
Este hecho ha permitido clasificar a las drogas
en familias corno: anti-histaminicos, sirnpati-
comirnéticos, tranquilizantes fenotiazinicos,
etc.

b) Drogas con distinta estructura química pueden

'"

.,I
1--- Nanidrenalina
Adfllnalina
11
lsoprenalina
producir el mismo efecto farrnacodinámico
pero actuando por mecanismos diferentes. La 6.12 Relación estructura química efecto de drogas adrenérgicas
atropina y la papaverina producen relajación sobre presión arterial.
FARMACOLOGÍA MOLECULAR 73

de los vasos, pero la forma levógira es más po- b. Sinergismo.- Es el fenómeno por el cual
tente. el efecto farmacológico de una droga se
ve aumentado por la acción de otra que
2. Acciones recíprocas entre fármacos.- Se ha se administra concomitantemente con
vuelto común en la práctica clínica la administra- aquella. El sinergismo suele ser de suma
ción de dos o más medicamentos, en cuyo caso el o de potenciación.
efecto del agonista principal puede aumentar o
disminuir, creándose dos tipos de interacciones. Sinergismo de suma: cuando la respuesta
farmacológica corresponde a la suma de los
a. Antagonismo.- Es el fenómeno por el cual el efectos individuales de las drogas que se han
efecto farmacológico de una droga disminuye combinado. Se produce este sinergismo
o desaparece por la acción de otra que se ad- cuando las dos drogas se unen a los mismos
ministra conjuntamente. Existen los siguientes receptores. Si la droga A produce un efecto
tipos de antagonismos. de 10 y la droga B de 20, las dos administra-
das conjuntamente deben provocar un efec-
at Competitivo: cuando un fármaco se une al to de 30 para que el sinergismo se llame de
receptor específico sin activarlo, lo ocupa e impi- suma.
de que el agonista interactúe con él. Las dos dro-
gas compiten por el mismo receptor y tienen Sinergismo de potenciación: cuando la
semejanza química. Puede superarse si se respuesta farmacológica es mayor que la su-
aumenta la concentración in situ del agonista, ma de los efectos individuales de las drogas
esto es, se trata de antagonismo reversible; pero que se han combinado. Se produce este si-
si el antagonista forma enlaces covalentes con el nergismo cuando las dos drogas se unen a
receptor, el desplazamiento es lento o no se pro- receptores diferentes. En el caso del ejemplo
duce y se llama irreversible. anterior el efecto farmacológico debe ser de
40 o más.
a2 No competitivo: cuando el antagonista ocupa el
sitio alostérico y previene la activación del recep- Algunos inconvenientes de las asociaciones me-
tor; en este caso puede llamarse antagonista dicamentosas son: (unas son realmente necesarias)
alostérico o bien, afectar la cadena previa de reac- mayor frecuencia de reacciones indeseables y menor
ción de un evento bioquímico. La aspirina por probabilidad de identificar la droga responsable, en-
ejemplo, inhibe la agregación plaquetaria sin carecimiento innecesario del tratamiento, mayor posi-
actuar sobre las plaquetas, sino en la enzima que bilidad de enmascarar un cuadro clínico y dificultar el
produce tromboxano A,, sustancia esta última diagnóstico, afianzamiento de la terapia sintomática y
que deja de producirse y así las plaquetas quedan no de la etiológica (terapia en escopeta).
sueltas (ver cap. 73).
3. Tipos de efectos farmacológicos
33 Químico: se produce in vitro al unirse dos sub-
stancias en una solución con la pérdida de activi- a) Excitación: es el aumento de la función de
dad de una de ellas, es el caso del dimercaprol las células y estimulación, el aumento de
que tiene acción quelante sobre los metales pesa- la función de un aparato o sistema. La ace-
dos. tilcolina excita la fibra muscular lisa, la di-
gital estimula la función cardíaca.
34 Farmacocinético: si el antagonista reduce la
b) Inhibición: es la disminución de la fun-
concentración del agonista en el sitio de acción;
ción de las células y depresión, la dismi-
por ejemplo, el fenobarbital acelera el metabolis-
nución de la función de un aparato o siste-
mo de warfarina en el hígado y se dispone de
ma. La atropina inhibe las contracciones de
menor cantidad del anticoagulante en la sangre.
la fibra lisa y los barbitúricos deprimen la
respiración. La abolición total de la fun-
as Fisiológico: cuando los fármacos producen
ción se llama parálisis: una sobredosis de
acciones opuestas; la acetilcolina disminuye la
fenobarbital produce parálisis del centro
presión arterial, la adrenalina aumenta.
respiratorio.
 74 EDGAR SAMANIEGO

c) Irritación: es la excitación violenta de la fun- al administrarlo exógenamente estamos cum-

ción celular hasta la producción de lesión ana- pliendo una función supletoria o de reempla-
tómica, así el nitrato de plata actuando sobre la zo.
mucosa oral produce coagulación de las pro-
teínas y lesiona a las células. La acción irritan- e) Acción antiinfecciosa: es la ejercida por los
te excesiva produce corrosión que puede de- quimioterápicos que administrados al organis-
te1minar la destrucción celular. mo no tienen efectos notables sobre el hos-
pedero pero bloquean el crecimiento o destru-
d) Reemplazo: es la sustitución de un elemento yen a los gérmenes productores de infeccio-
bioquímico cuya producción endógena ha dis- nes. La penicilina no modifica ninguna fun-
minuido o falta por completo. En la enferme- ción en el paciente, pero destruye a los estafi-
dad de Addison no hay producción de cortisol, lococos que producen infecciones.

REFERENCIAS QUE SE RECOMIENDAN

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