Capítulo: Lineamientos para el muestreo de Material de Partida, Material de

Acondicionamiento y Productos en todas las etapas de elaboración

El muestreo es una de las principales etapas para asegurar la calidad de un producto a lo largo
del proceso de elaboración, se aplica sobre Material de Partida, Material de
Acondicionamiento, Productos y todas aquellas situaciones en las que la evaluación y/o
análisis de una muestra sea requerido. Es pasible de muestreo todo aquello que de una u otra
manera forma parte de un proceso o producto.
La muestra debe ser representativa del lote, de forma tal de sacar conclusiones válidas con el
nivel o grado de confianza deseado.
En este capítulo se mencionarán los requisitos mínimos a cumplir para el muestreo de:
 Material de Partida (Materia Prima): excipientes y principios activos.
 Material de Acondicionamiento: primario (ampollas, frasco-ampollas, frascos, tapones,
precintos, cucharas, vasos dosificadores, etc.) y secundario (etiquetas, prospectos,
estuches, cunas, etc.).
 Productos en todas las etapas de elaboración: preparación (Producto Intermedio),
envasado (Producto a Granel), acondicionado (Producto Terminado) y Muestras de
retención.

Consideraciones generales

Personal de muestreo
El muestreo se debe llevar a cabo por personal capacitado de forma continua en esta área. Su
formación incluye:
 Procedimientos escritos de toma de muestras y condiciones de almacenamiento hasta
su análisis,
 Modalidad de trabajo en instalaciones o cabinas de muestreo,
 Técnicas y equipos para la toma de muestras,
 Planes de toma de muestra,
 Riesgos de contaminación y/o contaminación cruzada,
 Precauciones a tener en cuenta en base a las características de la materia prima o del
producto a muestrear y al destino de las muestras,
 Rotulado, transporte y condiciones de almacenamiento de las muestras,
 Limpieza, acondicionado y rotulado de los elementos de muestreo,
 Limpieza y rotulado de instalaciones y cabinas de muestreo,
Se debe poseer un registro del personal autorizado para el muestreo.

Rotulado
Un aspecto fundamental en el muestreo es la identificación de cada muestra y envase
muestreado. La muestra debe estar rotulada de forma tal que no presente dudas sobre su
origen y en caso de ser necesario, permitir la trazabilidad. El rotulado se debe llevar a cabo en
el momento del muestreo.

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El envase muestreado se debe rotular, en el caso de Materias Primas y Material de
Acondicionamiento, y contener al menos los siguientes datos:
 Identificación
 Lote
 Código interno
 Fecha de ingreso
 Condiciones de almacenamiento
 Precauciones
 Fecha del muestreo
 Nombre y Firma de operador
 Cantidad extraída
 Número de envase/Número total de envases
El rótulo de la muestra debe contener al menos los siguientes datos:
 Tipo de Insumo: Materia Prima, Materialde Acondicionamiento, Producto intermedio,
Producto a granel, Producto terminado.
 Nombre del Insumo y lote.
 Cantidad muestreada.
 El número del contenedor de donde se ha recogido la muestra, si corresponde.
 Punto de muestreo, si corresponde.
 Número de muestra en el caso de haber varias tomadas del mismo punto.
 Ensayo para el cual está destinada la muestra.
 Condiciones de almacenamiento.
 Las precauciones de manipulación por ejemplo, aclaración en caso de ser un producto
oncológico o segregado.
 Fecha del muestreo.
 Nombre y Firma de operador.

Vestimenta
La vestimenta a utilizar debe proteger tanto al operador como al material a muestrear. De
acuerdo a las características del área y/o la muestra se debe utilizar vestimenta adecuada,
máscaras, guantes, barbijos, cofia, cubrecalzado, etc.

Muestreo
El muestreo no debe ser realizado por personal ajeno al elaborador.
Las muestras nunca se deben devolver al envase original.

Muestreo de Materia prima

Área de Muestreo

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El área de muestreo debe cumplir con los siguientes requisitos:
 El muestreo de las Materias Primas se debe realizar en un área de similares
característicasa la de fraccionamiento.
 Debe tener las superficies interiores (paredes, suelos y techos) lisos, sin grietas, ni juntas
abiertas, no deben desprender partículas y deben permitir su limpieza fácil y eficaz y, en
caso de ser necesario, su desinfección.
 Debe tener las facilidades necesarias para aquellas materiasprimas que sean
fotosensibles, higroscópicas, con cadena de frío o mantenidas en atmósferade
nitrógeno.
 En el caso de materias primas de tipo beta-lactámicos, genotóxicos u oncológicos se
deben tomar las precauciones particulares de cada caso, por ejemplo, áreas, vestimenta,
elementos de muestreo dedicados. Tener la precaución de almacenar las muestras
dentro de recipientes de contención.

Elementos de Muestreo y Recipientes

Para seleccionar el elemento de muestreo adecuado es importante definir el tipo de sistema a
muestrear: homogéneo o heterogéneo. Si la muestra es homogénea se puede utilizar,
dependiendo el tamaño del envase, una cuchara, un calador de una o más bocas o un
muestreador de líquidos. La ventaja de utilizar una cuchara es que el procedimiento es más
sencillo y se pueden utilizar elementos descartables. Si la muestra es heterogénea es
indispensable utilizar un calador de tres bocas o un muestreador de líquidos que permita
recolectar muestra de diferentes niveles del envase.
Los elementos de muestreo deben ser de acero inoxidable con pulido sanitario u otro material
inerte.
En el caso de la toma de muestra destinada a microbiología, el elemento de muestreo debe ser
estéril.
Los recipientes deben estar estériles para las muestras destinadas a análisis Microbiológico,
apirógenos para aquellas destinadas a ensayos de piretógenos o endotoxinas. Para los análisis
Físico-Químicos no se requieren envases estériles, para lasMaterias Primas fotosensibles
utilizar material inactínico. En el caso de Materias Primas higroscópicas utilizar envases con
cierre hermético.
Es importante que todos los elementos de muestreo posean un método de limpieza validado y
un período de validez definido.

Muestreo
Antes de realizar el muestreo, el personal debe:
 Evaluar la integridad y estado de limpieza del contenedor.
 Registrar cualquier circunstancia inesperada o inusual.
 Verificar el correcto rotulado.
 Verificar que el lote del fabricante se corresponda con el indicado en el certificado de
origen.
 Verificar la cantidad de contenedores.
El muestreo se debe realizar de tal forma que se impida la contaminación del lote y la
contaminación cruzada.

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Durante el procedimiento de muestreo, se debe prestar atención a cualquier signo de no
conformidad del material. Los signos de no uniformidad incluyen diferencias en forma, tamaño
o color de partículas en sustancias sólidas cristalinas, granulares o en polvo; presencia
dehumedad en sustancias higroscópicas; depósitos de productos sólidos en productos líquidos
o semilíquidos; y estratificación de productos líquidos.
En el caso de un líquido o una suspensión se recomienda homogeneizar la misma antes de la
toma de muestra.
La característica de los sistemas de cierre (precinto, cinta adhesiva, etc) y las etiquetas de
muestreo deben permitir la detección de una apertura no autorizada.

Plan de muestreo
Los planes de muestreo se basan en principios estadísticos y dependen de la heterogeneidad y
de la variabilidad dela Materia Prima. Permiten la recolección de un número suficiente de
muestras para proporcionar el grado de certeza deseado sin recolectar una cantidad muy alta
o muy baja de muestras.
Para el caso de muestras homogéneas o cuando la heterogeneidad no afecta el análisis o
cuando el material proviene de una fuente conocida y confiable, se puede utilizar el plan de
muestreo Nivel 1: 𝑵 + 𝟏= n. Si se sospecha de una heterogeneidad importante del material o
cuando el mismo provenga de una fuente menos confiable se debe utilizar el plan de muestreo
Nivel 2: 1,5 x 𝑵= n. Donde N se considera el número total de envases que componen el lote.
Cuando el número de envases es mayor o igual a 4 aplicar el Nivel 1 o 2 según corresponda, en
el caso de ser menor (de 1 a 3 envases) se deben muestrear todos los envases. Se debe tener
en cuenta que el valor n de la fórmula se debe redondear de 0,5 al número entero superior
inmediato. Por ejemplo, si N = 10: para el Nivel 1, n = 10 + 1 = 4,16 se redondea a n = 4; para
el Nivel 2, n = 1,5 x 10 = 4,74, que se redondea a n = 5.
Se puede emplear otro plan de muestreo siempre que sea aprobado por Garantía de Calidad y
cuando la cantidad de muestras no sea inferior a lo establecido anteriormente.
Independientemente del plan de muestreo, la identidad de un lote completo de materia prima
solo se puede garantizar si se toman muestras individuales de todos los envases que
componen el lote y se lleva a cabo un ensayo de identidad en cada muestra.
Se puede permitir tomar muestras de sólo algunos de los envases del lote cuando se haya
establecido un procedimiento validado para garantizar que ningún envase individual de
materia prima se haya etiquetado incorrectamente en origen. La validación tendrá en cuenta
al menos los siguientes aspectos:
 Naturaleza y grado de cumplimiento de los estándares de Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) del fabricante, del proveedor, del medio de transporte y las
condiciones de almacenamiento previo a la recepción (si corresponde) y el
conocimiento que tienen éstos de los requisitos de las BPF de la industria
farmacéutica.
 El sistema de Garantía de Calidad del fabricante de las materiasprimas: por
inspecciones o estudios de tendencias de datos de control de calidad completos de las
mismas.
 Las condiciones de fabricación en las que se ha producido y controlado la materia
prima.
Bajo estas premisas, es posible que se pueda aceptar un procedimiento validado que exima del
ensayo de identidad de cada envase de materias primas que ingrese, en los siguientes casos:

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  Procedentes de un fabricante o planta de fabricación de un único producto.
 Procedentes de un fabricante cuyo método de elaboración y de transporte haya sido
calificado por Garantía de Calidad o por un organismo acreditado.
Se debe evaluar la calidad físico-química y/o microbiológica de una materia prima analizando
una muestra representativa. La misma se puede conformar por la combinación de las muestras
tomadas para los ensayos de identidad o de las resultantes del plan de muestreo. Se debe
definir el número de muestras individuales que se pueden mezclar para formar una muestra
combinada, teniendo en cuenta la naturaleza de la materia prima, la información sobre el
fabricante y la homogeneidad de la muestra combinada.
En el caso de materias primas la cantidad de muestra a tomar destinada al ensayo de Control
Higiénico, cuando corresponda, se indica en el capítulo <90> - Control microbiológico de
productos no obligatoriamente estériles.
En el caso de materias primas estériles la cantidad de muestra a tomar destinada al ensayo de
Esterilidad se indica en el capítulo <370> Ensayos de esterilidad.
Para las materias primas estériles se debe registrar el momento en que se realiza la toma de
muestra para identificación de cada envase antes de su uso. Es aceptable la toma de muestra
de materias primas estériles en forma concurrente con la elaboración del producto a efectos
de minimizar los riesgos asociados a las aperturas y manipulación de los envases.
La cantidad de muestra a tomar debe ser suficiente para realizar al menos el análisis
establecido por duplicado. En el caso de las muestras de retención se debe conservar una
cantidad suficiente como para realizar tres análisis Físico-Químicos y Microbiológicos
completos.

Muestreo de Material de Acondicionamiento primario y secundario

Área de Muestreo
Material de Acondicionamiento primario: se debe muestrear en un área que posea la misma
clasificación destinada a Materias Primas.
Material de Acondicionamiento secundario: se debe muestrear en un área destinada a tal fin,
apartada de la zona del depósito, sin necesidad de ser clasificada, de forma tal que se evite la
contaminación cruzada.

Elementos de Muestreo y Recipientes

En el caso de material estéril se puede tomar como muestra, de ser posible, una unidad
completa (envase, paquete termosellado) o se puede muestrear en forma concurrente con la
elaboración del producto a efectos de minimizar los riesgos asociados a las aperturas y
manipulación de los envases.
En el caso de materiales que requieren análisis microbiológicos utilizar elementos (tijera,
pinzas, etc) y recipientes estériles.
En el caso de materiales no estériles acondicionar la muestra extraída en bolsas plásticas.

Muestreo
Antes de realizar el muestreo, el personal debe:
 Evaluar la integridad y estado de limpieza del contenedor.
 Registrar cualquier circunstancia inesperada o inusual.

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  Verificar el correcto rotulado.
 Verificar que el lote del fabricante se corresponda con el indicado en el certificado de
origen.
 Verificar la cantidad de contenedores.
El muestreo se debe hacer de tal forma que se impida la contaminación del lote y la
contaminación cruzada.
Durante el procedimiento de muestreo, se debe prestar atención a cualquier signo de no
conformidad del material. Los signos de no uniformidad incluyen diferencias en forma, tamaño
o color del material.
Las muestras nunca se deben devolver al envase original.
La característica de los sistemas de cierre (precinto, cinta adhesiva, etc) y las etiquetas de
muestreo deben permitir la detección de una apertura no autorizada.

Plan de muestreo
En el caso del Material de Acondicionamiento Primario y Secundario, por lo general, se puede
aplicar el Método de Inspección por Atributos, el cual consiste en examinar un insumo y
clasificarlo como “conforme” o “no conforme”. La acción a tomar, aceptación o rechazo, se
decide contando el número de insumos no conformes encontrados en una muestra al azar.
Es importante conocer el proceso de elaboración del Material de Acondicionamiento,
identificar la importancia de cada uno de los parámetros a evaluar y tener en cuenta el tamaño
de lote.En base a estos tres puntos se debe definir un nivel de inspección que está asociado al
tamaño del lote y al riesgo que se pueda tolerar en el muestreo. Existen tablas que definen los
distintos Niveles de Inspección e incluso el Tipo de Inspección, ya quepara un mismo
Material/Elaborador el tipo de inspección puede cambiar de Normal a Estricta o a Simplificada,
según el historial de resultados obtenidos y la rigurosidad que se desea para el criterio de
aceptación establecido.
En el caso de Material de Acondicionamiento la cantidad de muestra a tomar destinada al
ensayo de Control Higiénico, cuando corresponda, se indica en el capítulo <90> - Control
microbiológico de productos no obligatoriamente estériles.
En el caso de Material de Acondicionamiento estéril la cantidad de muestra a tomar destinada
al ensayo de Esterilidad se indica en el capítulo<370> Ensayos de esterilidad.
Una vez definida la cantidad de unidades a muestrear realizar la toma de muestras teniendo
en cuenta las siguientes consideraciones.
 Las cajas, paquetes, bultos o bobinas a muestrear se deben seleccionar en forma
aleatoria, incluir envases ubicados en la parte superior, media, inferior, derecha,
izquierda, delantera y trasera del lugar de estiva.
 Envases primarios estériles: retirar una cantidad de paquetes termosellados tal que
contenga como mínimo la cantidad de unidades a muestrear. No abrir los paquetes
termosellados.
 Envases primarios de vidrio o plástico no estériles: retirar unidades siguiendo la
fórmula N + 1= n, donde N es el número de bultos o paquetes termosellados
ingresados. Se debe tener en cuenta que el valor n de la fórmula se debe redondear de
0,5 al número entero superior inmediato. Se puede emplear otro plan de muestreo
que sea aprobado por Garantía de Calidad y cuando la cantidad de muestras no sea
inferior a lo establecido anteriormente.

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  Envases primarios en bobina:
o En el caso de las bobinas de Aluminio y Material Moldeable, descartar la
porción que está en contacto con el exterior.
o En el caso del material al cual se le realiza el ensayo de identificación tomar
una muestra de cada una de las bobinas, a menos que el proveedor haya sido
calificado y se pueda establecer un muestreo reducido.
o En el caso del material que no requiere ser identificado tomar una muestra
siguiendo la fórmula N + 1 = n, donde N es el número de bobinas ingresadas.
Se debe tener en cuenta que el valor n de la fórmula se debe redondear de 0,5
al número entero superior inmediato.
o Aluminio: retirar una muestra que contenga al menos el largo de un paso
respecto a la blistera en donde se lo va a utilizar.
 Envases secundarios:
o Si la cantidad de bultos/bobinas es igual o menor a 3, retirar unidades de la
totalidad. Si la cantidad de bultos/bobinas es igual o mayor a 4 muestrear
siguiendo la fórmula N + 1 = n, donde N es el número de bultos/bobinas
ingresados. Se debe tener en cuenta que el valor n de la fórmula se debe
redondear de 0,5 al número entero superior inmediato.
o Estuches, exhibidores y material de cartulina en general: aplicar el plan de
muestreo mencionado en el punto anterior. Tener en cuenta de tomar
muestras que contemplen todos los cortantes del fabricante.

Muestreo de productos intermedios, a granel y terminado

Área de Muestreo
El muestreo se debe realizar en el área de elaboración o un área de similares características.

Muestreo
Antes de realizar el muestreo, el personal debe:
 Evaluar el aspecto del producto a muestrear
 Registrar cualquier circunstancia inesperada o inusual.
 Verificar la correcta identificación del lote y producto.
El muestreo se debe hacer de tal forma que se impida la contaminación del lote.

o Producto Intermedio o semielaborado:

Se considera producto intermedio o semielaborado a una sustancia o mezcla de sustancias,
líquidas, semisólidas o sólidas, que aún deben por otras etapas de producción, antes de
convertirse en Producto a Granel.

Elementos de Muestreo y Recipientes

Para seleccionar el elemento de muestreo adecuado es importante definir el tipo de sistema a
muestrear: homogéneo o heterogéneo. Si la muestra es homogénea se puede utilizar,
dependiendo el tamaño del envase, una cuchara, un calador de una o más bocas o un

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muestreador de líquidos. La ventaja de utilizar una cuchara es que el procedimiento es más
sencillo y se pueden utilizar elementos descartables. Si la muestra es heterogénea es
indispensable utilizar un calador de tres bocas o un muestreador de líquidos que permita
recolectar muestra de diferentes niveles del envase.
Los elementos de muestreo deben ser de acero inoxidable con pulido sanitario u otro material
inerte.
En el caso de la toma de muestra destinada a microbiología, el elemento de muestreo debe ser
estéril.
Los recipientes deben estar estériles para las muestras destinadas a análisis Microbiológico,
apirógenos para aquellas destinadas a ensayos de piretógenos o endotoxinas. Para los análisis
Físico-Químicos no se requieren envases estériles. En el caso de materias primas fotosensibles
utilizar material inactínico.
Es importante que todos los elementos de muestreo posean un método de limpieza validadoy
un período de validez definido.

Muestreo
Durante el procedimiento de muestreo se debe prestar atención a cualquier señal de falta de
homogeneidad en color, granulometría, formación de precipitados, etc.
En el caso de un líquido se recomienda homogeneizar el mismo antes de la toma de muestra.

Plan de muestreo
El plan de muestreo utilizado se debe justificar apropiadamente y fundamentar en base a una
gestión de riesgos. Se sugiere tomar las muestras desde diferentes puntos del mezclador. La
cantidad de muestras y la ubicación de los puntos de muestreo debe estar justificada. Una vez
validado el proceso se podrá reducir la cantidad de muestras a tomar.
La cantidad de muestra a tomar por cada punto de muestreo debe ser suficiente para realizar
al menos el análisis establecido por duplicado.

o Producto a Granel:
Se considera producto a granel a aquel que ya ha pasado por todas las fases de elaboración y
se encuentra a la espera de su acondicionamiento primario (comprimidos, cápsulas) o aquel
que ya pasó por esta etapa de elaboración y se encuentra a la espera de su acondicionamiento
secundario (blister, ampolla, frasco-ampolla, pomo, etc)

Elementos de Muestreo y Recipientes

En el caso de comprimidos o cápsulas antes de blistear, utilizar una cuchara de acero
inoxidable con pulido sanitario u otro material inerte. Utilizar un envase o bolsa con cierre
apropiado teniendo en cuenta el uso de material inactínico para productos fotosensibles.

Plan de muestreo
El plan de muestreo utilizado se debe justificar apropiadamente y fundamentar en base a una
gestión de riesgos en donde se tenga en cuenta las diferentes bocas de inyección, de blisteado,
punzones, cabezales, etc.Se sugiere tomar muestras al inicio, medio y fin del proceso.
La cantidad de muestra a tomar debe ser suficiente para realizar el análisis físico-químico o
microbiológico establecido.

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La cantidad de muestras destinadas al ensayo de Control Higiénico, cuando corresponda, se
indica en el capítulo <90> - Control microbiológico de productos no obligatoriamente estériles.
La cantidad de muestras destinadas al ensayo de Esterilidad se indica en el capítulo <370>
Ensayos de esterilidad.

o Producto Terminado:
Se considera producto terminado alproducto a granel acondicionado en su envase secundario
(caja, estuche) tal como se lo comercializa.

Plan de muestreo
Queda a criterio de cada elaborador, en base a los análisis a realizar sobre el Producto
Terminado, el plan de muestreo a utilizar, el mismo se debe justificar apropiadamente y
fundamentar en base a una gestión de riesgos.
En el caso de las Muestras de Retención, retirar al menos, la cantidad suficiente para realizar
tres análisis Físico-Químicos y Microbiológicos completos(dos muestras obligatorias destinadas
a la autoridad sanitaria y una opcional para uso del laboratorio). Cuando el lote sea
compartido por distintas presentaciones, las unidades para realizar los ensayos pueden
provenir de las diferentes presentaciones del lote en cuestión. Cuando esto sea necesario, se
deben utilizar envases sin abrir para llevar a cabo cada serie de ensayos. Cualquier excepción
propuesta a esto se debe justificar y ser acordada con la autoridad competente.

Bibliografía
 UPS 42 – Capítulo 1097 - Procedimientos para el muestreo de Polvos a Granel
 Disposición 3602/2018 ANMAT “Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para
Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos de Uso Humano”.
 Norma IRAM 15-0:2009, “Sistemas de Muestreo para la Inspección por Atributos”, Parte 0
“Introducción”.
 Norma IRAM 15-1:2010, ISO 2859-1, “Sistemas de Muestreo para la Inspección por
Atributos”, Parte 1 “Planes de Muestreo para las Inspecciones Lote por Lote Tabulados
según el Nivel de Calidad Aceptable (AQL)”.
 Farmacopea argentina, 7° edición, Primer suplemento. Capítulo 90 “Control microbiológico
de productos no obligatoriamente estériles”.
 Farmacopea argentina, 7° edición, Primer suplemento. Capítulo 370 “Ensayos de
Esterilidad”.

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