Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 65 No.

3 • Julio-Septiembre 2014 • (215-227)

DOI: http://dx.doi.org/10.18597/rcog.49
Artículo de revisión

SULFATO DE MAGNESIO PARA

NEUROPROTECCIÓN FETAL: REVISIÓN DE LA
LITERATURA
Magnesium sulphate for foetal neuroprotection:
review of the literature
Camilo Muñoz-Martínez, MD1; Mario Orlando Parra-Pineda, MD2
Recibido: diciembre 5/13 – Aceptado: septiembre 12/14

RESUMEN en alrededor del 30 % y de disfunción motora gruesa

Objetivo: revisar la evidencia disponible acerca de en un 40 %. No tiene impacto significativo en otros
la efectividad y seguridad del sulfato de magnesio desenlaces como mortalidad perinatal, leucomalacia
como neuroprotector en fetos pretérmino. periventricular o hemorragia intraventricular. Este
Materiales y métodos: se realizó una búsqueda de efecto protector es mayor en edades gestacionales
la literatura en las bases de datos, Medline, SciELO, más tempranas. Los eventos adversos maternos y
Embase y ScienceDirect y Cochrane, utilizando los neonatales son generalmente leves.
términos de búsqueda: “premature birth, cerebral Conclusiones: el sulfato de magnesio utilizado en
palsy, magnesium sulfate”, restringida a los siguien- pacientes con trabajo de parto pretérmino, fase ac-
tes tipos de estudios: metaanálisis, revisiones siste- tiva antes de semana 32, es un tratamiento efectivo
máticas, guías de práctica clínica y ensayos clínicos y seguro en la prevención de la parálisis cerebral en
controlados, entre el 2000 y el 2013. fetos prematuros.
Resultados: la búsqueda en las bases de datos elec- Palabras clave: trabajo de parto prematuro,
trónicas arrojó 31 títulos, de los cuales se excluyeron parálisis cerebral, sulfato de magnesio, fármacos
19 estudios debido a que no respondían a la pregun- neuroprotectores.
ta inicial, eran artículos de revisión narrativa, doble
publicación, incluían estudios observacionales o se ABSTRACT
trataba de protocolos de investigación. Finalmente, Objective: To review the existing evidence about
se seleccionaron 12 artículos que corresponden a the effectiveness and safety of magnesium sulphate
5 revisiones sistemáticas, 5 ensayos clínicos con- used for neuroprotection in preterm foetuses.
trolados y 2 guías de práctica clínica. El sulfato de Materials and methods: A search of the literature
magnesio disminuye el riesgo de parálisis cerebral was conducted in the Medline, SciELO, Embase and
ScienceDirect and Cochrane databases, using the
terms “premature birth, cerebral palsy, magnesium
1 Residente de segundo año, Obstetricia y Ginecología, Facultad de sulphate” limited to the following types of studies:
Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá (Colombia). meta-analyses, systematic reviews, clinical practice
caemunozma@unal.edu.co
2 Profesor Asociado, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad guidelines and controlled clinical trials, between
de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá (Colombia).
2000 and 2013.

Rev Colomb Obstet Ginecol 2014;65:215-227

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Results: The search in the electronic databases ras consecuencias que tiene esta condición en los
resulted in 31 titles. Of these, 19 studies were ámbitos familiar y social (6).
excluded because they did not answer the initial Por otro lado, es importante señalar que a pesar
question, they were narrative review papers, dou- de los esfuerzos para la prevención y el manejo tem-
ble publication, included observational studies, or prano del parto pretérmino en las últimas décadas,
they were research protocols. Finally, 12 articles la prevalencia de parálisis cerebral se ha incremen-
were selected, including 5 systematic reviews, 5 tado (7), lo cual hace necesaria la investigación de
controlled clinical trials and 2 clinical practice intervenciones que permitan disminuir su impacto.
guidelines. Magnesium sulphate reduces the risk of En esta búsqueda, a finales de los años ochenta,
cerebral palsy by approximately 30 %, and of gross estudios retrospectivos realizados en Holanda y
motor dysfunction by 40 %; however, it does not Estados Unidos llamaron la atención sobre el hecho
have significant impact on other outcomes such as de que niños nacidos con prematuridad extrema,
perinatal mortality, periventricular leukomalacia quienes fueron expuestos antenatalmente al sul-
or intra-ventricular haemorrhage. This protective fato de magnesio para prevención de la eclampsia
effect is greater in earlier gestational ages. Mater- o tocolisis, tenían una menor incidencia de daño
nal and neonatal adverse events are generally mild. en el sistema nervioso central (SNC) (hemorragia
Conclusions: Magnesium sulphate used in women de la matriz germinal y periintraventricular) si se
in preterm labour or in active phase before 32 weeks comparaban con los que no estuvieron expuestos a
is an effective and safe treatment for the prevention este medicamento (8, 9); posteriormente, Kuban et
of cerebral palsy in premature babies. al., en un estudio prospectivo, encontraron los mis-
Key words: Premature labour, cerebral palsy, mos hallazgos (10). Basados en estas observaciones,
magnesium sulphate, neuroprotective drugs. Nelson y Grether realizaron un estudio que analizó
retrospectivamente una cohorte en California de
INTRODUCCIÓN más de 150.000 pacientes quienes al nacimiento
El parto pretérmino es aquel que se presenta des- tuvieron un peso menor de 1500 g, determinando
pués de la semana 20 y antes de la semana 37 de los principales desenlaces a largo plazo en términos
gestación. De un 10 a 15 % de todos los nacimientos de neurodesarrollo y su relación con la adminis-
son partos pretérmino (1, 2); de esta manera, alre- tración antenatal de este medicamento (11). En el
dedor de 15 millones de niños nacen prematuros análisis informó que los pacientes sometidos a este
cada año (3). Entre las secuelas a largo plazo de tratamiento tuvieron menor incidencia de parálisis
mayor impacto de la prematuridad se destacan las cerebral, sugiriendo un posible efecto neuroprotec-
de tipo neurológico, siendo la causa de aproximada- tor de este fármaco.
mente una cuarta parte de los casos de incapacidad El sulfato de magnesio (MgSO4) es un medica-
motora de origen central (IMOC) (4). De acuerdo mento útil para el manejo de varias condiciones mé-
con la literatura internacional, su prevalencia oscila dicas, tales como: la hipomagnesemia (12), algunas
entre 2-2,5 casos por cada mil nacidos vivos (5). En arritmias cardiacas como la torsade de pointes (13),
términos económicos, el impacto de los pacientes además ha demostrado ser útil en la prevención de
con parálisis cerebral es alto, cada uno de estos eclampsia en pacientes preeclámpticas (14) y en
pacientes le representa a los sistemas de salud un el tratamiento de la eclampsia (15). Los iones de
costo de casi 1 millón de dólares, calculados a partir magnesio son importantes para el desarrollo nor-
de los gastos en términos de productividad, costos mal del metabolismo celular, este elemento juega
en materia sanitaria, gastos educativos, entre otros; un papel como cofactor en más de 300 procesos
además, y no menos importante, son las devastado- intracelulares claves como la glucólisis, la fosforila-
 Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal: revisión de la literatura 217

ción oxidativa, la síntesis de proteínas, la agregación con el ibotenato hacia el quinto día posnatal en
del ADN y el mantenimiento de la integridad de la estos modelos, disminuyó las lesiones previamente
membrana plasmática, entre otros (16). observadas, demostrando un efecto benéfico en la
A nivel del SNC fetal los efectos neuroprotec- conservación de la histoarquitectura cerebral (24).
tores del sulfato de magnesio son mediados por Otro mecanismo implicado en la lesión celular es
diversos mecanismos, entre los que se destacan el el aumento de las concentraciones de radicales libres
bloqueo de los receptores del ácido N-Metil-D- con el consiguiente aumento en el daño tisular (25).
aspártico (NMDA) (17) y los efectos antiinflama- En un estudio realizado en cerdos de Guinea some-
torios, que se logran mediante una disminución tidos a condiciones de hipoxia se demostró que la
de la concentración de citokinas, como la inter- administración de sulfato de magnesio disminuye en
leuquina 1 beta (IL-1), y el factor de necrosis forma significativa la generación de radicales libres
tumoral claramente implicados en el desarrollo de inducida por la hipoxia y de esta manera disminuye
procesos inflamatorios (18); de igual forma, se ha la injuria mediada por este mecanismo (24).
demostrado que el magnesio atenúa marcadamente Si bien es importante reconocer estos efectos
la traslocación nuclear de un regulador proinflama- benéficos, hay que tener presente que la mayor parte
torio, el factor nuclear kappa- (NFk ), en células de la evidencia disponible con respecto a los efectos
endoteliales expuestas a agentes inflamatorios (19). del sulfato de magnesio proviene de modelos anima-
Asimismo, se ha encontrado que en los medios les, de manera que al extrapolar esta experiencia a la
con bajas concentraciones de sulfato de magnesio clínica, siempre se debe tener en cuenta que pueden
predomina el fenotipo proinflamatorio (aumento haber diferencias, y que probablemente no en todas
de la adhesión de los monocitos, activación de la las circunstancias los efectos serán equiparables. Por
vía del inhibidor del activador del plasminógeno-1 tanto, el objetivo de la presente revisión es realizar
(PAI-1) y tendencia a la senescencia celular) (20, una búsqueda de la literatura para determinar cuál
21). Por otro lado, a nivel cerebral existen impor- es la seguridad y la efectividad del uso del sulfato
tantes moduladores que en condiciones de hipoxia de magnesio para disminuir el riesgo de parálisis
se alteran desencadenando lesiones intracelulares, cerebral en recién nacidos pretérmino.
es el caso del receptor NMDA (17). En estudios
experimentales se ha demostrado que el uso de MATERIALES Y MÉTODOS
sulfato de magnesio en condiciones de hipoxia causa Se realizó una búsqueda de la literatura en las bases
una inactivación voltaje/dependiente del receptor de datos, Medline, SciELO, Embase y ScienceDirect
NMDA, lo cual se traduce en una disminución en y Cochrane, utilizando los términos de búsqueda:
la liberación intracelular de calcio y de aminoácidos “premature birth, cerebral palsy, magnesium sul-
excitatorios, como el glutamato, lo cual ejerce un fate”, restringida a los siguientes tipos de estudios:
efecto protector frente a la lesión mediada por este metaanálisis, revisiones sistemáticas (RS), guías de
elemento (22). práctica clínica y ensayos clínicos controlados, en-
Muchos de estos conceptos fueron documenta- tre el 2000 y el 2013. En este documento se hace
dos a través del uso de modelos animales de injuria una descripción de las características de los ensayos
citotóxica mediada por aminoácidos excitatorios, en clínicos aleatorizados (ECA) incluidos en las RS y
los que ratas de experimentación fueron sometidas se describen los resultados que se presentan en las
a un agonista glutaminérgico, el ibotenato, sustancia revisiones sistemáticas sobre la efectividad y del
que produce lesiones cavitarias similares a la leu- sulfato de magnesio para neuroprotección del feto
comalacia periventricular observada en humanos y en seguridad en cuanto a los resultados mater­nos
(23); la coinyección del sulfato de magnesio, junto y perinatales.
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RESULTADOS respecto a la efectividad del sulfato de magnesio

La búsqueda en las bases de datos electrónicas para neuroprotección.
arrojó 31 títulos, de los cuales se excluyeron 19 Las principales conclusiones a las que llegan
estudios debido a que no respondían a la pregunta los tres metaanálisis realizados fueron: en primer
inicial, eran revisiones narrativas, incluían estudios lugar, el sulfato de magnesio disminuye el riesgo
observacionales, se trataba de protocolos de inves- de parálisis cerebral en alrededor del 30 % (RR =
tigación. Finalmente, se seleccionaron 12 artículos 0,69; IC 95 %: 0,54-0,87; 5 ensayos, 6145 infantes,
que corresponden a 5 ensayos clínicos controlados I2: 11,7) (27) y de disfunción motora gruesa en un
(28-32), 5 revisiones sistemáticas (26, 27, 33-34) y 2 40 % (RR = 0,60; IC 95 %: 0,43-0,81; 4 ensayos,
guías de práctica clínica (35, 36). Una revisión sis- 4387 infantes, I2 : 0) (26); en segundo lugar, en el
temática fue una versión abreviada con información análisis de otros desenlaces, los efectos no fueron
complementaria (26) a una revisión Cochrane (27). estadísticamente significativos, es el caso de la mor-
Los cinco ensayos clínicos aleatorizados fueron talidad perinatal (RR = 1,01; IC 95 %: 0,82-1,23;
publicados entre el 2002 y el 2013; los estudios son 5 ensayos, 6145 infantes, I2: 44,9 %), hemorragia
el Premag, estudio francés dirigido por Marret et intraventricular (RR = 0,96; IC 95 %: 0,86-1,08;
al. (28), dos estudios norteamericanos: el Beam (29) 4 ensayos, 4552 infantes, I2: 20 %) o leucomalacia
de Rouse et al., y el estudio Magnet del Mittendorf periventricular (RR = 0,93; IC 95 %: 0,68-1,28; 4
et al. (30). El estudio colaborativo australiano, ensayos, 4552 infantes, I2: 0 %) (31), ceguera (RR =
ACTO MgSO4 desarrollado por Crowter et al. 0,74; IC 95 %: 0,17-3,30; 3 ensayos, 3536 infantes,
(31), finalmente, para los análisis también se han I2: 0 %) o sordera (RR = 0,79; IC 95 %: 0,24-2,56;
tenido en cuenta los resultados del estudio británico 3 ensayos, 3536 infantes, I2: 17 %) (27).
Magpie (32). La calidad metodológica fue evaluada Límites de la edad gestacional para la utilización del
de acuerdo con la escala de Jadad modificada, tres sulfato de magnesio como neuroprotector. En la actualidad
de los cinco ensayos (28, 29, 31) tuvieron la máxi- aun no se ha definido claramente el rango de edad
ma puntuación en la escala de Jadad, mientras que gestacional en la que el uso del sulfato de magne-
el estudio Magpie (32) tuvo una puntuación de 7 sio resulta una intervención efectiva; sin embargo,
y el trabajo de Mittendorf (30) tuvo una puntua­ existen algunas consideraciones importantes para
ción de 4. tener en cuenta. En primer lugar, hay una relación
Cuatro de los cinco ECA buscaron específica- inversamente proporcional entre la incidencia de
mente la efectividad del sulfato como neuroprotector parálisis cerebral y la edad gestacional; si se com-
en gestaciones con un parto pretérmino inminente, para con nacidos a término, un neonato nacido a la
es decir, con una alta probabilidad de parto en las semana 34-36 tiene 3 veces más riesgo de parálisis
siguientes 24 horas (28-31); mientras que el Mag- cerebral (37), si nace en la semana 28-30 su riesgo
pie adicionalmente estudió la efectividad de esta se multiplica por 46 (4) y, finalmente, si nace antes
medicación para la prevención de la eclampsia en de la semana 28 su riesgo es hasta 80 veces mayor
pacientes preeclámpticas (32). Estos cuatro estudios (38). Todos los ensayos clínicos que han analizado el
se llevaron a cabo en países desarrollados. El Magpie sulfato de magnesio para neuroprotección tienen en
fue un estudio colaborativo internacional en el que cuenta esta realidad y es por eso que la máxima edad
participaron países de altos, medios y bajos ingresos. gestacional incluida es de 33 6/7 semanas. Cuando
Los ensayos clínicos previamente mencionados se realiza un análisis de subgrupos, de acuerdo
fueron evaluados en los metaanálisis de Doyle et con la edad gestacional y teniendo en cuenta como
al. (27), de Constantine y Weiner (33), de Conde desenlace la parálisis cerebral, podemos destacar lo
Agudelo y Romero (34), todos publicados en 2009, siguiente acerca del sulfato de magnesio:
 Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal: revisión de la literatura 219

1. En todos los subgrupos hasta la semana 33 Efectos adversos del sulfato de magnesio como neu-
6/7 el sulfato de magnesio tiene un efecto protector roprotector. La seguridad del sulfato de magnesio
(33, 34). Este efecto protector es mayor a edades usado como neuroprotector ha sido ampliamente
gestacionales más tempranas, en menores de 28 estudiada en los ensayos clínicos realizados, las
semanas el uso de sulfato de magnesio disminuye conclusiones más relevantes al respecto son:
el riesgo en un 55 % (RR = 0,45; IC 95 %: 0,23- 1. Los efectos del sulfato de magnesio son dosis
0,87 5; 1 ensayo con 6145 infantes), mientras que en dependientes, el uso de esta droga con los esquema
menores de 34 semanas la disminución del riesgo es propuestos para neuroprotección se ha relacionado
del 29 % (RR = 0,71; IC 95 %: 0,54-0,87; 5 ensayos con una mayor incidencia de algunos efectos adver-
con 6145 infantes) (33, 34). sos en la madre como reacciones locales en el sitio
3. El límite inferior de la edad gestacional para de la punción (RR = 9,12; IC 95 %: 7,19 a 11,57; 3
el uso del sulfato de magnesio como neuroprotec- ensayos, 3303 infantes, I2: 0 %), sensación de calor
tor se ha definido, en general, como el límite de la (RR = 6,37; IC 95 %: 1,96 a 20,68; 3 ensayos, 3303
viabilidad que tenga cada país o institución (31). infantes, I2: 94,6 %), rubor (RR = 7,56; IC 95 %:
Esquema terapéutico del sulfato de magnesio para neu- 3,39 a 16,88; 3 ensayos, 3867 infantes, I2: 94,6 %),
roprotección y retratamiento. Si se analiza la evidencia náuseas o vómitos (RR = de 4,60; a IC 95 %: 1,54 a
disponible encontramos que en los diferentes en- 13,75; 3 ensayos, 3867 infantes, I2: 91,5 %); hipoten-
sayos clínicos se han utilizado distintos esquemas sión (RR = de 1,51; IC 95 %: 1,09 a 2,09; 2 ensayos,
terapéuticos. Se han usado dosis de carga que varían 1626 pacientes, I2: 3,6 %) y taquicardia (RR = 1,53;
desde 4 hasta 6 g, con dosis de mantenimiento que IC 95 %: 1,03 a 2,29; 1 ensayo, 1062 pacientes, I2:
van desde ninguna hasta 2 g, y por un periodo de no aplicable). Para otros desenlaces como edema
solo 24 horas o hasta el momento del parto. Es pulmonar (RR = 2,79; IC 95 %: 0,74 a 10,47; 1
importante recalcar, como se dijo al principio, que ensayo, 2241 pacientes), depresión respiratoria (RR
el brazo tocolítico del estudio MAGnet, que usaba = 1,31; IC 95 %: 0,83 a 2,07; 2 ensayos, 3303 pa-
dosis comparativamente altas de sulfato de magnesio cientes, I2: 0,0), muerte (RR = 0,32; IC 95 % 0,01
(dosis inicial de 4 g y mantenimiento de hasta 3 g/h a 7,92; 3 ensayos, 3867 pacientes, I2: 0 %) o paro
hasta el parto), fue suspendido tempranamente por cardiorrespiratorio (RR no estimable porque no se
un aumento en la mortalidad fetal (30), el resto de registraron casos) no se encontraron asociaciones
los esquemas terapéuticos usados han mostrado un estadísticamente significativas (34).
buen perfil de seguridad. 2. Esta droga no estuvo asociada con un incre-
En el estudio de Rouse et al. (29), si el parto no se mento en la incidencia de efectos adversos obstétri-
presentaba en 12 horas, no se consideraba inminen- cos graves como hemorragia posparto severa (RR =
te y se suspendía el sulfato de magnesio, en caso de 1,1; IC 95 %: 0,6 a 1,8; 2 ensayos, 1326 pacientes,
que la paciente presentara cuadro similar y habían I2: 0,0 %) o aumento en la tasa de cesáreas (RR =
transcurrido más de 6 horas desde de la finalización 1,0; IC 95 %: 0,9 a 1,1; 3 ensayos, 3867 pacientes,
del protocolo, se reiniciaba todo el esquema (carga I2: 21,6 %) (34).
de 6 g y mantenimiento de 1 g/h), mientras que si 3. No se han demostrado interacciones farma-
acudía antes de las 6 horas, se utilizaba solo esquema cológicas clínicamente significativas del sulfato de
de mantenimiento (1 g/h). El retratamiento tenido magnesio con otras drogas como los bloqueadores
en cuenta en este trabajo, aunque ha sido propuesto de canales de calcio o los corticoides (35).
por algunos autores como una opción, no tiene un 4. En cuanto a efectos adversos neonatales
soporte suficiente que permita su recomendación. secundarios a la exposición prenatal al sulfato de
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magnesio, existe una condición llamada hipermag- a efectos maternos, fetales o neonatales potencial-
nesemia neonatal, caracterizada por hipotonía, mente fatales; sin embargo, algunos efectos locales
apnea neonatal, coma y arreflexia; esta ha sido como eritema, dolor, calor y rubor son más frecuen-
descrita en hijos de mujeres preeclámpticas que tes y deben ser tenidos en cuenta para informar a
recibieron altas dosis de sulfato de magnesio (39). la paciente.
Los metaanálisis realizados no han mostrado que Ante esta variedad de dosis y esquemas la duda
las dosis de neuroprotección se asocien con ma- que surge es, ¿cuál es la dosis más efectiva de sulfato
yores tasas de Apgar bajo (RR = 1,03; IC 95 %: de magnesio para neuroprotección? La respuesta la
0,90 a 1,18; 3 ensayos, 4387 pacientes, I2: 7,3 %), intentó encontrar una revisión Cochrane publicada
o necesidad de ventilación mecánica (RR = 0,99; en el 2012 (40), donde se concluye que no es posible
IC 95 %: 0,89 a 1,09; 3 ensayos, 4387 pacientes, hablar en la actualidad de dosis ideal, resaltando el
I2: 82,1 %) (34). hecho de que hasta el momento no han sido publi-
5. El rango terapéutico del sulfato de magnesio cados ensayos clínicos controlados que comparen
es relativamente amplio (36) y va desde concentra- directamente los diferentes esquemas terapéuticos.
ciones de 1,7 a 3,5 mmol/L, los efectos tóxicos son La recomendación final de los autores es que se
dosis dependientes: por encima de los 2,5 mmol/L podría usar cualquiera de los esquemas propuestos
se observan cambios electrocardiográficos como la en la literatura, teniendo en cuenta que las dosis
prolongación del intervalo PQ, o aumento del QRS, menores ofrecen mayor seguridad.
desde los 4-5 mmol/L se observa disminución de Entre las principales fortalezas de esta revisión
los reflejos profundos; si los niveles son mayores se destaca el hecho de que se incluyen ensayos clí-
de 5 mmol/L estos reflejos se encuentran abolidos nicos controlados y aleatorizados multicéntricos,
totalmente, por encima de los 7,5 mmol/L se pre- que soportan la evidencia descrita; además de esto,
senta bloqueo sinoauricular y auriculoventricular, en la presente revisión se demuestra la plausibilidad
con parálisis respiratoria y depresión del SNC y, biológica del efecto neuroprotector del sulfato de
finalmente, a dosis > 12 mmol/L, ocurre el paro magnesio y se destaca el hecho de que todos los
cardiorrespiratorio (36). ensayos clínicos controlados que se tuvieron en
Es importante señalar que todos los ensayos cuenta muestran un efecto protector de esta in-
clínicos considerados excluyeron a mujeres en quie- tervención. Entre las debilidades de la revisión se
nes este medicamento está contraindicado como la encuentra el hecho de que no ha sido claramente
insuficiencia renal, el coma hepático, la miastenia definida la dosis y, por tanto, los estudios utilizan
gravis o la hipersensibilidad a la droga. dosis diferentes que impiden recomendar una dosis
estándar para neuroprotección; además, debido a
DISCUSIÓN la pequeña muestra de pacientes con embarazos
A la luz de la evidencia disponible hasta la fecha, múltiples, no es posible establecer diferencias
se puede señalar que el uso antenatal del sulfato claras entre el efecto que pueda tener el sulfato de
de magnesio en embarazos viables, con trabajo de magnesio en este tipo de gestaciones comparado
parto pretérmino avanzado antes de la semana 32, con los embarazos únicos. Por otro lado, la gran
disminuye el riesgo de incapacidad motora de origen mayoría de los ensayos clínicos fueron realizados
central y disfunción motora gruesa en el neonato, en países desarrollados, donde existe una mayor
sin tener beneficio significativo en otros desenlaces disponibilidad de tecnología, lo cual puede influir
importantes como mortalidad neonatal. La utili- en los desenlaces estudiados; asimismo, en esta
zación del sulfato de magnesio en este escenario, y revisión no se hace una evaluación de la calidad de
con las dosis previamente descritas, no está asociada las revisiones sistemáticas, los artículos no fueron
 Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal: revisión de la literatura 221

analizados de manera independiente por dos au- year 2010 with time trends since 1990 for selected
tores y, finalmente, en algunos casos se mezclan countries: a systematic analysis and implications.
resultados de ensayos clínicos controlados con los Lancet. 2012;379:2162-72.
de revisiones sistemáticas. 4. Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical
and social consequences of preterm birth. N Engl J
CONCLUSIONES Med. 2008;359:262-73.
El parto prematuro y sus secuelas, en especial las 5. Winter S, Autry A, Boyle C, Yeargin-Allsopp M. Trends
de tipo neurológico, siguen siendo un problema in the prevalence of cerebral palsy in a population-
importante en el campo de la obstetricia. El uso based study. Pediatrics. 2002;110:1220-5.
del sulfato de magnesio en pacientes con embarazos 6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
viables únicos o múltiples, antes de 32 semanas, en Economic costs associated with mental retardation,
quienes se espera el parto en las próximas 24 horas, cerebral palsy, hearing loss, and vision impairment--
ha sido una intervención que ha demostrado ser United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
útil para la disminución del riesgo de incapacidad 2004;53:57-9.
motora de origen central del neonato prematuro. El 7. Vincer MJ, Allen AC, Joseph KS, Stinson DA, Scott
esquema utilizado para estos efectos y la vigilancia H, Wood E. Increasing prevalence of cerebral palsy
de la paciente es muy similar al utilizado en la pro- among very preterm infants: a population-based study.
filaxis de eclampsia en pacientes con preeclampsia Pediatrics. 2006;118:e1621-e1626.
severa, es decir 4 g intravenosos en 30 minutos y 8. Leviton A, Kuban KC, Pagano M, Brown ER,
continuar a 1 gramo por hora. Este tratamiento se Krishnamoorthy KS, Allred EN. Maternal toxemia
debe prolongar hasta el parto o hasta que se cum- and neonatal germinal matrix hemorrhage in
plan 24 horas de terapia, lo que ocurra primero. Hay intubated infants less than 1751 g. Obstet Gynecol.
que aclarar que otros desenlaces importantes como 1988;72:571-6.
mortalidad perinatal no se ven afectados por el uso 9. van de Bor M, Verloove-Vanhorick SP, Brand R,
de esta intervención. Por último, algunas considera- Keirse MJ, Ruys JH. Incidence and prediction of
ciones que hasta el momento no han sido aclaradas periventricular-intraventricular hemorrhage in very
y que merecen un análisis en estudios futuros son preterm infants. J Perinat Med. 1987;15:333-9.
la utilización de múltiples esquemas de neuropro- 10. Kuban KC, Leviton A, Pagano M, Fenton T, Strassfeld
tección y el límite inferior de edad gestacional en R, Wolff M. Maternal toxemia is associated with
el cual se puede utilizar este medicamento. reduced incidence of germinal matrix Hemorrhage
in premature babies. J Child Neurol. 1992;7:70-6.
REFERENCIAS 11. Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce
1. Callaghan WD, MacDorman MF, Rasmussen SA, Qin the risk of cerebral palsy in very low birthweight
C, Lackritz EM. The contribution of preterm birth to infants? Pediatrics. 1995;95:263-9.
infant mortality rates in the United States. Pediatrics 12. Pham PC, Pham PA, Pham SV, Pham PT, Pham PM,
2006;118:1566-73. Pham PT. Hypomagnesemia: a clinical perspective. Int
2. MacDorman MF, Callaghan WM, Mathews TJ, Hoyert J Nephrol Renovasc Dis. 2014;7: 219-30.
DL, Kochanek KD. Trends in preterm-related infant 13. Banai S, Tzivoni D. Drug therapy for torsade de
mortality by race and ethnicity, United States, 1999- pointes. J Cardiovasc Electrophysiol. 1993;4:206-10.
2004. Int J Health Serv. 2007;37:635-41. 14. Altman D, Carroli G, Duley L, Farrell B, Moodley J,
3. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Neilson J, Smith D. Do women with pre-eclampsia,
Moller AB, Narwal R, et al. National, regional, and and their babies, benefit from magnesium sulphate?
worldwide estimates of preterm birth rates in the The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled
222 Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 65 No. 3 • 2014

trial; Magpie Trial Collaboration Group. Lancet. 25. Maulik D, Numagami Y, Ohnishi ST, Mishra OP,
2002;359:1877-90. Delivoria-Papadopoulos M. Direct measurement of
15. Which anticonvulsant for women with eclampsia? oxygen free radicals during in utero hypoxia in the
Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. fetal guinea pig brain. Brain Res. 1998;798:166-72.
Lancet. 1995;345:1455-63. 26. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S.
16. Mildvan AS. Role of magnesium and other divalent Antenatal magnesium sulfate and neurologic outcome
cations in ATP-utilizing enzymes. Magnesium. in preterm infants: a systematic review. Obstet
1987;6:28-33. Gynecol. 2009;113:1327-33.
17. Tai KK, Truong DD. NMDA receptor-mediated 27. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse
excitotoxicity contributes to the cerebral hypoxic D. Magnesium sulfate for women at risk of preterm
injury of a rat model of posthypoxic myoclonus. Brain birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane
Res. 2007;1133:209-15. Database Syst Rev 2009;(1):CD004661.
18. Shogi T, Miyamoto A, Ishiguro S, Nishio A. Enhanced 28. Marret S, Marpeau L, Zupan-Simunek V, Eurin
release of IL-1beta and TNF-alpha following endotoxin D, Lévêque C, et al. Magnesium sulphate given
challenge from rat alveolar macrophages cultured in before very-preterm birth to protect infant brain:
low-mg(2+) medium. Magnes Res. 2003;16:111-9. the randomised controlled PREMAG trial. BJOG.
19. Rochelson B, Dowling O, Schwartz N, Metz CN. 2007;114:310-8.
Magnesium sulfate suppresses inflammatory responses 29. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, Varner MW, Spong
by human umbilical vein endothelial cells (HuVECs) CY, Mercer BM, et al. A randomized, controlled trial
through the NFkappaB pathway. J Reprod Immunol. of magnesium sulfate for the prevention of cerebral
2007;73:101-7. palsy. N Engl J Med. 2008;359:895-905.
20. Killilea DW, Maier JA. A connection between 30. Mittendorf R, Dambrosia J, Pryde PG, Lee KS,
magnesium deficiency and aging: new insights from Gianopoulos JG, Besinger RE, et al. Association
cellular studies. Magnes Res. 2008;21:77-82. between the use of antenatal magnesium sulfate in
21. Ferrè S, Baldoli E, Leidi M, Maier JA. Magnesium preterm labor and adverse health outcomes in infants.
deficiency promotes a pro-atherogenic phenotype Am J Obstet Gynecol. 2002; 186:1111-8.
in cultured human endothelial cells via activation of 31. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR.
NFkB. Biochim Biophys Acta. 2010;1802:952-8. Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate
22. Kang SW, Choi SK, Park E, Chae SJ, Choi S, Jin Joo H, (ACTOMg SO4) Collaborative Group. Effect of
et al. Neuroprotective effects of magnesium-sulfate on magnesium sulfate given for neuroprotection before
ischemic injury mediated by modulating the release preterm birth: a randomized controlled trial. JAMA.
of glutamate and reduced of hyperreperfusion. Brain 2003;290:2669-76.
Res. 2011;1371:121-8. 32. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The
23. Marret S, Mukendi R, Gadisseux JF, Gressens P, Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium
Evrard P. Effect of ibotenate on brain development: sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for
an excitotoxic mouse model of microgyria and children at 18 months. BJOG. 2007;114:289-99.
posthypoxic-like lesions. J Neuropathol Exp Neurol. 33. Costantine MM, Weiner SJ. Effects of antenatal
1995;54:358-70. exposure to magnesium sulfate on neuroprotection
24. Marret S, Gressens P, Gadisseux JF, Evrard P. Prevention and mortality in preterm infants: a metaanalysis.
by magnesium of excitotoxic neuronal death in Obstet Gynecol. 2009; 114(2 Pt 1):354-364.
the developing brain: an animal model for clinical 34. Conde-Agudelo A, Romero R. Antenatal magnesium
intervention studies. Dev Med Child Neurol. 1995; sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm
37:473-84. infants less than 34 weeks’ gestation: a systematic
 Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal: revisión de la literatura 223

review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. neurological development for late preterm infants. J
2009;200:595-609. Pediatr. 2009;154:169-76.
35. Magnesium Sulphate for Neuroprotection. SOCG 38. Stanley FJ. Sur vival and cerebral palsy in low
Clinical Practice Guideline. J Obstet Gynaecol Can. birthweight infants: implications for perinatal care.
2011;33:516-29. Paediatr Perinat Epidemiol. 1992;6:298-310.
36. The Antenatal Magnesium Sulphate for Neuro­ 39. Volpe JJ. Neurology of the newborn. 4th ed.
protection Guideline Development Panel. Antenatal Philadelphia: W.B. Saunders; 2001.
magnesium sulphate prior to preterm birth for 40. Bain E, Middleton P, Crowther CA. Different mag­
neuroprotection of the fetus, infant and child: National nesium sulphate regimens for neuroprotection of the
clinical practice guidelines. Adelaide: The University fetus for women at risk of preterm birth. Cochrane
of Adelaide; 2010. Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art.
37. Petrini JR, Dias T, McCormick MC, Massolo ML, CD009302. DOI: 10.1002/14651858.CD009302.
Green NS, Escobar GJ. Increased risk of adverse

Conflicto de intereses: ninguno declarado.

224 Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 65 No. 3 • 2014

Tabla 1. Características de los ensayos clínicos

Estudio: Marret, 2007 (28) Ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, doble ciego.
Población Inclusión: embarazadas con fetos menores de 33 semanas con parto espera-
do en las próximas horas, no hubo límite inferior de edad gestacional. Además,
las mujeres no podían haber recibido betamiméticos, aminoglucósidos o esteroides
durante al menos 1 hora, y firma de consentimiento informado. Exclusión: si el feto
presenta malformaciones severas, anormalidades cromosómicas o la madre hipotensión,
anormalidades en el ritmo cardiaco, anormalidades hidroelectrolíticas insuficiencia
renal, ingestión en las últimas 24 horas de bloqueadores de canales de calcio, digitálicos
o indometacina. Signos persistentes de toxicidad cardiovascular o taquicardia más de
una hora después de iniciado el tocolítico, miastenia gravis o indicación de cesárea de
emergencia. Pacientes con enfermedad vascular asociada al embarazo (preeclampsia,
restricción del crecimiento intrauterino [RCIU], síndrome de HELLP) (n = 564).
Intervención Infusión de 40 ml de sulfato de magnesio en concentración de 0,1 g/ml. Describir
dosis, frecuencia, duración, vía de administración, etc.
Comparación Placebo: 40 ml de solución salina al 0,9 % en 30 min.
Desenlaces Primarios: mortalidad global, detección de anormalidades en el ultrasonido transfonta-
nelar que sugieran lesión severa de sustancia blanca. Combinación de lesiones severas
en sustancia blanca y mortalidad neonatal.
Secundarios neonatales y maternos: todas las lesiones en el ultrasonido transfontane-
lar que sugieran lesión de sustancia blanca, hemorragia no parenquimatosa, lesiones
cavitarias periventriculares, efectos adversos clínicamente evidentes y complicaciones
neonatales.
Secundarios maternos: efectos adversos cardiovasculares, hemorragia posparto o muerte
materna.

Estudio: Rousse 2008 (29) Ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, doble ciego.
Población Inclusión: embarazos únicos o múltiples entre 24 y 31 semanas, alto riesgo de parto
pretérmino debido a ruptura de membranas o a trabajo de parto avanzado (dilatación
entre 4-8 cm) o si existe parto pretérmino planeado por otra indicación (RCIU) en
las próximas 2-24 horas. Firma del consentimiento informado.
Exclusión: si el parto está anticipado para menos de 2 h o con más de 8 cm de dilata-
ción, anomalías fetales mayores o muerte fetal, hipertensión materna o preeclampsia,
contraindicaciones maternas para el uso del MgSO4, haber recibido MgSO4 en las 24
h previas o renuencia del obstetra para participar (n = 2241).
Intervención MgSO4 en bolo de 6 g en 20-30 min y mantenimiento de 2 g/h.
Comparación Placebo con similar apariencia.
Desenlaces Primario: combinación de muerte fetal o infantil en el primer año de edad o IMOC
moderada o severa evaluada en o más allá de los 2 años de edad (con edades corregidas
por la prematuridad), la severidad se determina por el sistema de clasificación de la
función motora gruesa.
Secundarios: desenlaces maternos y complicaciones. Complicaciones neonatales.
Eventos adversos atribuibles potencialmente a la intervención. IMOC clasificada a
los 2 años como leve, moderada o severa. Muerte fetal. Muerte infantil (en el primer
año). Puntajes en la escala de desarrollo infantil de Bayley II a los 2 años. Ultrasonido
craneal.
 Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal: revisión de la literatura 225

Estudio: Mittendorf, Ensayo controlado aleatorizado.

2002 (30)
Población Inclusión: pacientes con trabajo pretérmino en edades gestacionales > 24 y < 34 semanas
completas. Dilatación de > 4 cm. Exclusión: no mencionados (n = 57).
Intervención Bolo de 4 g de sulfato de magnesio sin dosis posterior.
Comparación Solución salina.
Desenlaces Primarios: variable de resultado adverso compuesto (hemorragia intraventricular neonatal,
leucomalacia periventricular, IMOC, muerte pediátrica total).

Estudio: Crowther, Ensayo controlado aleatorio.

2003 (31)
Población Inclusión: embarazos únicos o múltiples menores de 30 semanas. Parto planeado para las
próximas 24 horas.
Exclusión: segunda fase del trabajo de parto. Haber recibido sulfato de magnesio previa-
mente. Contraindicaciones para el uso del sulfato de magnesio (FR: < 16 por minuto,
ausencia de reflejos patelares, gasto urinario menor de 100 cc en las últimas 24 horas,
falla renal, hipocalcemia) (n = 1062).
Intervención Sulfato de magnesio al 0,5 g/ml 60 ml. Dosis de carga de 8 cc por 20 min seguido de
mantenimiento de 2 ml/h hasta el parto (si este ocurre dentro de las 24 horas) o por 24
horas.
Comparación Solución salina isotónica (0,9 %). Dosis de carga de 8 cc por 20 min seguido de mante-
nimiento de 2 ml/h hasta el parto (si este ocurre dentro de las 24 horas) o por 24 horas.
Desenlaces Mortalidad pediátrica a los 2 años (edad corregida) (incluyendo óbitos y muerte neonatal).
Resultado compuesto de muerte o parálisis cerebral a los 2 años de seguimiento.
Para el neonato, resultados secundarios: tasas de hemorragia intraventricular mayor (grado
III o IV), leucomalacia periventricular quística, alteración severa del neurodesarrollo.

Estudio: Magpie Estudio aleatorizado, controlado

Trial Follow-Up
Study Collaborative
Group, 2007 (32)
Población Inclusión: mujeres con embarazo único o múltiple o puerperio de menos de 12 horas
en la que no hubiera certeza de la utilidad de sulfato de magnesio para prevenir la pree-
clampsia. Independientemente de si hubiera recibido sulfato de magnesio previamente.
Se consideraron antes de 37 semanas. Exclusión: hipersensibilidad al magnesio. Coma
hepático con riesgo de falla renal. Miastenia gravis (n = 1544).
Intervención Sulfato de magnesio 1 g/h intravenoso.
Comparación Solución salina.
Desenlaces Primario: desenlace combinado de muerte o discapacidad neurológica (sordera, ceguera,
parálisis cerebral o cociente de desarrollo menor de -2 desviaciones estándar) a los 18
meses.
Secundarios: muerte, discapacidad neurosensorial, retraso en el lenguaje, otra discapacidad.
226 Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 65 No. 3 • 2014

Tabla 2. Metaanálisis

Metaanálisis (solo se Desenlace Número de ensayos Número de Resultados

incluyen los desenlaces clínicos pacientes. RR (intervalo
presentados) de confianza)
Doyle, 2009 (27) Muerte o IMOC 5 ensayos, 6145 infantes 0,94 (0,78 a 1,12)
Muerte o disfunción 4 ensayos 5980 infantes. 0,92 (0,75 1,12)
motora gruesa
sustancial
Muerte 5 ensayos 6145 infantes 1,01 (0,82 a 1,23)
Parálisis cerebral 5 ensayos 6145 infantes 0,69 (0,54 a 0,87)
Disfunción motora 4 ensayos 4387 infantes IC: 0,60 (0,43 a 0,83)
gruesa sustancial
Algún deterioro 2 ensayos 2848 infantes 1,01 (0,86 a 1,19)
neurológico
Hemorragia 4 ensayos 4552 infantes 0,96 (0,86 a 1,08)
intraventricular
Hemorragia 2 ensayos, 3699 infantes 0,83 (0,62 a 1,13)
intraventricular severa
(grado 3 y 4)
Leucomalacia 4 ensayos 4552 infantes 0,93 (0,68 a 1,28)
periventricular
Deterioro intelectual o 4 ensayos 5980 infantes 0,99 (0,91 a 1,09)
retraso en el desarrollo
Discapacidad 2 ensayos 2848 infantes 1,07 (0,82 a 1,40)
neurológica mayor
Ceguera 3 ensayos 3536 infantes 0,74 (0,17 a 3,30)
Sordera 3 ensayos 3536 infantes 0,79(0,24 a 2,56)

Metaanálisis (solo se Desenlace Número de ensayos Número de pacientes Resultados
incluyen los desenlaces clínicos RR (intervalo de
presentados) confianza)
Costantine, 2009 (33) Muerte o IMOC 5 ensayos 5225 infantes 0,92 (0,83 a 1,03)
Muerte o IMOC 3 ensayos 4250 infantes 0,85 (0,73 a 0,99)
moderado o severo
Muerte o disfunción No presentados
motora gruesa
sustancial
Muerte 4 ensayos 4324 infantes 0,95 (0,80 a 1,13)
IMOC 4 ensayos 4314 niños 0,71 (0,55 to 0,91)
IMOC moderado o 3 ensayos 4250 infantes 0,60 (0,43 to 0,84)
severo

 Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal: revisión de la literatura 227

Metaanálisis (solo se Desenlace Número de Número de Resultados

incluyen los desenlaces ensayos clínicos pacientes. RR (intervalo
presentados) de confianza)
Conde-Agudelo, 2009 Muerte o IMOC 5 ensayos 5357 infantes 0,92 (0,83 to 1,02)
(34) Muerte 5 ensayos 5357 infantes 1,01 (0,89 a 1,14)
IMOC 5 ensayos 5357 infantes 0,69 (0,55 a 0,88)
IMOC moderado 3 ensayos 4387 infantes 0,64 (0,44 a 0,92)
o severo
Disfunción motora 3 ensayos 4387 infantes 0,60 (0,43 a 0,83)
gruesa sustancial
Algún deterioro 2 ensayos 2060 infantes 1,02 (0,86 a 1,20)
neurológico
Hemorragia 5 ensayos 4552 infantes 0,96 (0,86 a 1,08)
intraventricular
Hemorragia 4 ensayos 3864 infantes 0,83 (0,61 a 1,11)
intraventricular severa
(grado 3 y 4)
Leucomalacia 5 ensayos 4552 infantes 0,93 (0,68 to 1,28)
periventricular
Discapacidad 2 ensayos 2060 infantes 1,09 (0,83 a 1,43)
neurológica mayor
Ceguera 2 ensayos 1943 infantes 0,97 (0,14 to 6,90)
Sordera 2 ensayos 1943 infantes 0,51 (0,05 a 4,96)