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DOLOR

Anatomía, fisiología y Objetivos de aprendizaje

farmacología del dolor Después de leer este artículo, debería poder:

C dibujar la(s) vía(s) neural(es) por la(s) que se percibe el dolor esbozar
Clare Bridgestock
C los conceptos de sensibilización periférica y central en el dolor crónico
colin p rae
C enumerar los agentes farmacológicos utilizados para modular el dolor

Resumen cuerpo, incluida la piel, el tejido somático profundo (p. ej., músculos y
El dolor es una experiencia perceptiva compleja. La transmisión del dolor implica articulaciones) y las vísceras.
procesos tanto periféricos como centrales que pueden modularse en muchos niveles. Los nociceptores polimodales C son el tipo más numeroso y
La sensibilización periférica provoca un aumento de la entrada aferente a la médula responden a una amplia gama de estímulos nocivos mecánicos,
espinal. Numerosos receptores y canales iónicos están involucrados. Los cambios térmicos y químicos. Son de conducción lenta (<3 m/segundo) y
fisiológicos y anatómicos dentro del sistema nervioso están implicados en el desarrollo se asocian con un dolor "ardoroso" prolongado. La conducción
de estados de dolor neuropático y visceral. La complejidad de la transmisión del dolor más rápida (5mi30 m/segundo) ADlos nociceptores se asocian
significa que hay muchos objetivos farmacológicos y se requiere una terapia con un dolor "agudo" más breve. Están mielinizados y responden
multimodal para optimizar el control del dolor. a estímulos mecánicos y térmicos.

Transmisión
Palabras clavealodinia; hiperalgesia; neuropático; nociceptores; dolor;
sensibilización Los procesos centrales de las neuronas aferentes primarias ingresan a la
médula espinal a través de las raíces dorsales donde hacen sinapsis con
Matriz de CPD del Royal College of Anesthetists:1A01, 1A02, 3E00
neuronas de segundo orden en el asta dorsal. Además, los axones
descendentes del tronco encefálico hacen sinapsis en el asta dorsal y
modulan la transmisión nociceptiva.
La sustancia gris espinal contiene los cuerpos de las células nerviosas
El dolor es una experiencia compleja, iniciada por información sensorial
de las neuronas espinales y la sustancia blanca contiene axones que
transmitida por un estímulo nocivo, muy modificada por perspectivas
ascienden o descienden del cerebro. En 1952 Rexed subdividió la sustancia
afectivas (es decir, emocionales), culturales y cognitivas. Las definiciones
gris en 10 láminas, las láminas I-VI corresponden al asta dorsal. C y Ad-fi
de dolor se dan enCaja 1. Si bien se pueden describir los procesos físicos
bres terminan en láminas I (zona marginal) y láminas II (sustancia
que transmiten un estímulo para convertirse en la "sensación de dolor", la
gelatinosa). Sin embargo, algunos Ad-fiLas fibras también terminan en las
naturaleza del dolor como sensación y su significado general para el
láminas V. Las interneuronas excitatorias o inhibidoras que regulan el flujo
individuo son únicos.
de información nociceptiva se ubican en las láminas V y VI. Las células que
responden a estímulos inocuos como un toque ligero pero no a estímulos
Vías del dolor
nocivos se localizan en las láminas III y IV; éstas se conocen como
La experiencia del dolor es el producto final de una compleja red de neuronas de umbral bajo (LT).
procesamiento de información. Luego de la entrega de un estímulo Además de las neuronas nociceptivas y LT, las células de amplio
nocivo, ocurren una serie de eventos eléctricos y químicos. La primera rango dinámico están presentes en las láminas V. Reciben
etapa estransducción,donde un estímulo nocivo externo se convierte información de una diversa gama de neuronas y tienen un gran
en actividad electrofisiológica. En la segunda etapa,Transmisión,esta campo receptivo. Tanto los estímulos inocuos como los nocivos son
información codificada se transmite a través de la médula espinal al excitatorios. Sin embargo, en la región circundante, los estímulos no
tronco encefálico y el tálamo. Finalmente, las conexiones entre el nocivos (Ab-fibres) son inhibidores. Esto puede explicar los efectos
tálamo y los centros corticales superiores controlan Percepcióne analgésicos de la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TES) y
integrar la respuesta afectiva al dolor. la analgesia lograda al frotar el área afectada. La información
nociceptiva del asta dorsal se transmite a los centros superiores del
Transducción cerebro a través de varias vías ascendentes.Figura 1).
Los nociceptores son neuronas sensoriales periféricas fisiológicamente especializadas
El tracto espinotalámico (STT) se considera la principal vía del dolor
que responden a estímulos nocivos. Son terminaciones nerviosas periféricas libres y no
y se origina en las neuronas de las láminas I y V.miVIII. La mayoría de
encapsuladas que se encuentran en la mayoría de los tejidos del
los axones se cruzan localmente y ascienden contralateralmente. Las
células de la lámina I se proyectan hacia la parte posterior del núcleo
ventromedial del tálamo y median la percepción emocional
Clare BridgestockMBChB FCARCSIes Consultor en Anestesia y Manejo del Dolor, autonómica y desagradable del dolor. Las neuronas de las láminas
New Victoria Hospital, Glasgow, Reino Unido. Conflictos de interés: ninguno más profundas se proyectan hacia el núcleo posterolateral ventral del
declarado. tálamo y transmiten los aspectos discriminativos del dolor.

Percepción
colin p raeMBChB FRCA FFPMRCAes Consultor en Anestesia y Manejo del Dolor, New
Stobhill Hospital, Glasgow, Reino Unido. Conflictos de interés: ninguno Los datos anatómicos y fisiológicos muestran que varios núcleos nociceptivos
declarado. relacionados en el tálamo se proyectan a una serie de núcleos corticales.

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Definiciones Vías espinales y supraespinales del dolor

Dolor
C Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada Corteza cerebral cerebro anterior

con daño tisular real o potencial, o descrita en términos de

dicho daño.a
tálamo
C El dolor es una emoción experimentada en el cerebro; no es como el tacto, el

gusto, la vista, el olfato o el oído. El dolor puede percibirse como una advertencia
Fibras a
de daño potencial, pero también puede estar presente cuando no se está
hipotálamo
causando ningún daño real al cuerpo.B
Mesencéfalo
Fibras a la sustancia gris
Dolor neuropático periacueductal
periacueductal
C Dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema Materia gris

somatosensoriala Fibras a
Locus coeruleus
formación reticular
alodinia
C Dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolora
Médula
hiperalgesia Núcleo
C Una mayor respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. reticularis giganto-
El resultado de la sensibilización periférica y central.a celularis (NE)
C La percepción de un estímulo doloroso como más doloroso de lo Núcleo rafe
neoespinotalámico
normalB grande (5-HT)
tracto (dolor rápido)

Columnas dorsales inhibitorias

disestesia Paleoespinotalámico
C Sensaciones anormales desagradables, ya sean espontáneas o tracto (dolor lento)
Médula espinal
evocado Cuerno dorsal
Espina dorsal
(lámina I–VI)
ganglio
Hiperpatía
fibras C
C Un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anormalmente
dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un fibras

umbral reducido

aFuente: Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP).

BFuente: Sociedad Británica del Dolor (BPS).

Caja 1 Vías nociceptivas ascendentes rápidas (rojas) y lentas (verdes).

Tractos inhibitorios descendentes (azul).
5-HT, 5-hidroxitriptamina; NE, norepinefrina.
áreas Estudios recientes que utilizan tomografía por emisión de positrones
(PET) y resonancia magnética funcional (fMRI) han mostrado cambios en la Figura 1
oxigenación de la sangre en aquellas áreas que contribuyen a la función
nociceptiva. Se han identificado múltiples áreas corticales, incluidas las
canales iónicos, una reducción en el umbral de activación de los canales
cortezas somatosensoriales primaria y secundaria, la corteza cingulada
activados por voltaje y una respuesta exagerada tras la activación de estos
anterior (ACC) y la corteza insular (IC).
canales.
Esta actividad cerebral ampliamente distribuida refleja la naturaleza
Los canales de sodio dependientes de voltaje y el receptor de capsaicina
compleja del dolor que involucra componentes discriminativos, afectivos,
(canal de potencial receptor transitorio V1miTRPV1) están íntimamente
autonómicos y motores.
involucrados en la activación y sensibilización de los nociceptores periféricos.
El monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y las proteínas quinasas
Sensibilización periférica
juegan un papel importante en la acción sensibilizante de muchos de los
Después de la lesión tisular, hay una cascada de eventos que mediadores inflamatorios. Además, se inician cascadas de señalización que
involucran aferentes sensoriales primarios, eferentes simpáticos, dan como resultado una modulación aguda de la estructura proteica de los
glóbulos blancos y plaquetas que inducen la sensibilización periférica. canales iónicos, mejorando su capacidad de respuesta. Las alteraciones en
(Figura 2). la expresión génica y la síntesis de proteínas dan como resultado
Se libera una sopa inflamatoria, que incluye endotelina, alteraciones más persistentes en la sensibilidad.
prostaglandina E2, leucotrienos, bradicinina, citoquinas, serotonina y El factor de crecimiento nervioso (NGF) aumenta en estados
adrenalina, y provoca un aumento de la excitabilidad. Los mastocitos, inflamatorios e induce hiperalgesia en modelos experimentales.
los macrófagos y los neutrófilos liberan una serie de sustancias Altera la expresión de una serie de mediadores implicados en la
proinflamatorias. Hay un aumento en la eficacia de la transducción sensibilización periférica.

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Mediadores inflamatorios periféricos

Daño

Inflamación Fuga de plasma

Leucotrieno D4 leucotrieno B4 bradicinina

células de Schwann Macrófagos Leucocitos polimorfos plaquetas mastocitos

atp fibroblastos
H+
crecimiento nervioso citoquinas dihete prostaglandinas 5-HT histamina
factor
?
neurona nociceptiva

Síntesis de neuropéptidos Sustancia P

Prostaglandina (PGI2) norepinefrina

neurona simpática

ATP, trifosfato de adenosina;5-HT, 5-hidroxitriptamina; diHETE, ácido dihidroxieicosatetraenoico

Reproducido con permiso de: Wells JC D.Toro Med Bull1991;47:534–48.

Figura 2

sensibilización central Mecanismos descendentes del dolor

El término sensibilización central se utiliza para describir los fenómenos de El tronco encefálico juega un papel crucial en la modulación del
wind-up, potenciación a largo plazo e hiperalgesia secundaria. procesamiento del dolor a nivel de la médula espinal. Las vías que
La liquidación se produce en respuesta a repetidos estímulos nocivos de los se originan en la corteza y el tálamo se transmiten a través de la
nociceptores periféricos. Se refiere a un proceso que involucra neuronas de médula rostroventromedial (RVM) y las áreas adyacentes a la
amplio rango dinámico en los niveles más profundos del asta dorsal. Se produce parte dorsal de la médula espinal. Estas áreas del tronco
por la activación repetida de baja frecuencia de las fibras C que provocan un encefálico también reciben impulsos aferentes del asta dorsal
aumento progresivo de la respuesta electrofisiológica. El N-metil-DEl receptor de superficial y de la sustancia gris periacuaductal (PAG), el núcleo
-aspartato (NMDA) está estrechamente involucrado en este proceso de del tracto solitario (NTS) y el núcleo parabraquial, formando asas
sensibilización. espinobulboespinales. El equilibrio entre las vías facilitadoras e
La potenciación a largo plazo en las sinapsis individuales, que se inhibidoras descendentes está sujeto a cambios después de una
considera importante en el aprendizaje y la memoria, también puede ser el lesión y se ha implicado un desequilibrio en el desarrollo de
mecanismo de la hiperalgesia y la sensibilización central. Se ha estados de dolor crónico. serotonina,
demostrado que sigue la estimulación de alta frecuencia de ambos A-d-fi
fibras y fibras C en el asta dorsal superficial y dura mucho más que el
estímulo iniciador.
La hiperalgesia secundaria ocurre en el tejido no dañado
Dolor neuropático
adyacente al área de daño tisular real. Se cree que se debe a un
campo receptivo aumentado y un umbral reducido de neuronas El dolor neuropático se produce como consecuencia de una lesión o
dinámicas anchas en el asta dorsal. enfermedad que afecta al sistema nervioso somatosensorial. Hay muchas
El neurotransmisor excitatorio glutamato tiene un papel clave causas, incluyendo trauma, infección, isquemia, neoplasia e inducida por
en la activación de ambosa-receptores de amino-3-hidroxi-5- químicos/drogas. El trabajo en modelos animales sugiere que los procesos
metil-4-isoxazol propionato (AMPA) y receptores NMDA en el asta de sensibilización periféricos y centrales ya descritos están involucrados en
dorsal, que generan potenciales postsinápticos excitadores ( el desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático. Además, la lesión
figura 3). La transmisión excitatoria persistente aumenta la nerviosa induce ABaferentes para brotar en las áreas superficiales que
concentración de calcio intracelular activando las quinasas transmiten el dolor del asta dorsal y este proceso es la base del desarrollo
segundo mensajero. de alodinia e hiperalgesia.

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amitriptilina, nortriptilina e imipramina, previenen la recaptación de

Interacciones entre diferentes sistemas serotonina y noradrenalina endógenas dentro del sistema nervioso
excitatorios e inhibidores en la médula espinal central, aumentando la actividad de las vías descendentes inhibidoras
del dolor. Predominan los efectos secundarios anticolinérgicos, con
cerebro y boca seca y somnolencia. También hay evidencia para el uso de
motoneuronas
supraespinal duloxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y
influencias α2 noradrenalina (IRSN) en la neuropatía diabética dolorosa.
receptores 5-HT

Tejido Anticonvulsivos:este grupo de fármacos actúa bloqueando los canales de

NMDA Ácido nítrico Terminar
sodio o calcio dependientes de voltaje en las fibras nerviosas, reduciendo
Sustancia P Magnesio fuera
la excitabilidad de las neuronas. Estos fármacos pueden ser eficaces en el
AMPA tratamiento del dolor crónico, aunque con frecuencia provocan efectos
Calcio
Glutamato adversos como ataxia, sedación y náuseas. Los ejemplos incluyen
Sustancia P AMPA carbamazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina.
preparaciones tópicas
fibra A
- yeso de lidocaína al 5%miestá indicado para la neuralgia posherpética y
también se usa para el dolor neuropático localizado (p. ej., dolor de
cicatriz).
Local γ-amino butírico
- capsaicinamise deriva de la guindilla. Se une a los nociceptores
interneuronas ácido,
colecistoquinina,
VR1 provocando una excitación inicial (ardor y sensibilidad),
encefalinas luego un período de sensibilidad reducida y, a menudo,
desensibilización prolongada.
De Besson J. La neurobiología del dolor.Lanceta1999;353:1610–15.
AMPA, propionato de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol; 5- Antagonistas de NMDA:ketamina, se une a N-metil-D- receptores de
HT, 5-hidroxitriptamina; NMDA, N-metil-D-aspartato. aspartato (NMDA) dentro del sistema nervioso central, evitando la
activación por aminoácidos excitadores como el glutamato. Se cree
figura 3
que esto reduce los efectos de la "conmoción" y el posterior
desarrollo de dolor crónico. También tiene acciones como agonista
Dolor visceral opioide y provoca la inhibición de la recaptación de serotonina y

Los nociceptores viscerales son menos, más ampliamente distribuidos y no tan

noradrenalina.
Los agentes usados con menos frecuencia incluyen los siguientes.
bien organizados como los nociceptores somáticos. El dolor visceral suele ser
difuso y mal localizado. Las fibras aferentes viscerales responden de manera
Antiarrítmicos:al bloquear los canales de sodio y, por lo tanto,
graduada a la intensidad de la estimulación, más que a las modalidades
prevenir la conducción nerviosa, los antiarrítmicos se han utilizado en
individuales de estimulación. También exhiben suma espacial, de modo que si se
el tratamiento del dolor neuropático. La lidocaína se ha utilizado como
estimula un área grande, se reduce el umbral del dolor. Esto no ocurre en la
infusión intravenosa en el ámbito hospitalario.
nocicepción cutánea. El dolor referido a menudo se percibe en las estructuras
corporales superficiales, debido a la convergencia de información aferente a
través de los nervios espinales segmentarios. Cannabinoides:estos se han utilizado durante varios años para una
variedad de condiciones. El compuesto natural más activo esD-Se han
Farmacología desarrollado 9-tetrahidrocannabinol y versiones sintéticas que
incluyen nabilona que son agonistas en el CB1receptor. Si bien los
Dado que la transmisión del dolor involucra muchos receptores diferentes dentro del
efectos más comunes son psicotrópicos, se puede inducir la
sistema nervioso periférico y central, la analgesia multimodal se emplea mejor para
analgesia, pero los fármacos a menudo se toleran mal.
optimizar el control del dolor y limitar los efectos secundarios. Los medicamentos
Además de los remedios fisiológicos descritos anteriormente, siempre
comunes utilizados en el tratamiento del dolor incluyen los siguientes.
se debe considerar y abordar el impacto personal del dolor (es decir, sobre
el estado de ánimo, la ansiedad, el funcionamiento físico y social), si se
Antiinflamatorios:Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
quiere que el manejo del dolor resulte en una mejora en la calidad de vida
(AINE) reducen la síntesis de prostaglandinas, potentes
del paciente.1 A
sensibilizadores de los nociceptores aferentes primarios, al inhibir la
ciclooxigenasa, que es una enzima clave en la cascada inflamatoria. El
riesgo de efectos secundarios gastrointestinales y de otro tipo con los
AINE a menudo impide su uso, particularmente en los ancianos. REFERENCIA
1 MacIntyre PE, Walker SM, Rowbotham DJ. Manejo clínico del dolormi
Opioides:los opioides son agonistas en el receptor mu; se discuten dolor crónico. 2ª ed. Arnoldo, 2008.
con más detalle en las páginas 505mi509 de este número.
OTRAS LECTURAS
Tracey I. Pain 2012: cursos de actualización, 14º Congreso Mundial sobre el Dolor. IASP
Antidepresivos:son la base del tratamiento farmacológico del
dolor neuropático. Antidepresivos tricíclicos, como Prensa, 2012.

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