Causas de la hiperprolactinemia

Autor:
Peter J. Snyder, MD
Redactor de sección:
David S. Cooper, MD
Redactor adjunto:
Dra. Kathryn A. Martin
Divulgaciones de contribuyentes
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa
nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de la literatura actual hasta: julio de 2022. | Última actualización de este tema: 30 de
junio de 2022.

INTRODUCCIÓN

La prolactina es secretada únicamente por las células lactotrofas de la glándula

pituitaria. Como resultado, la hiperprolactinemia resulta casi exclusivamente de
enfermedades que causan hipersecreción de prolactina por parte de las células
lactotrofas. Algunas de estas causas son fisiológicas y otras patológicas.
Este tema revisará las principales causas de la hiperprolactinemia. Las
manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento se discuten por
separado.

CAUSAS FISIOLÓGICAS

Las concentraciones séricas de prolactina normalmente aumentan

sustancialmente durante el embarazo y en menor grado en respuesta a la
estimulación del pezón durante la lactancia, el esfuerzo físico y el estrés. El valor
normal superior de prolactina sérica en la mayoría de los laboratorios es de
aproximadamente 20 ng/mL (20 mcg/L de unidades SI).
Las comidas pueden estimular ligeramente la secreción de prolactina. Por lo
tanto, si la concentración de prolactina es solo ligeramente alta (hasta 40 ng/mL
[40 mcg/L] en hombres y mujeres posmenopáusicas y hasta 50 ng/mL [50 mcg/L]
en mujeres premenopáusicas), debe repetirse. en una muestra en ayunas antes
de que se considere que el paciente tiene hiperprolactinemia.
Embarazo : la prolactina sérica aumenta durante el embarazo, alcanzando un
pico en el parto [ 1 ]. La magnitud del aumento, sin embargo, es bastante
variable; en un estudio, el valor medio a término fue de 207 ng/mL, pero el rango
fue de 35 a 600 ng/mL (35 a 600 mcg/L de unidades SI) [ 1 ]. La causa probable
de la hiperprolactinemia es el aumento de las concentraciones séricas de
estradiol durante el embarazo. A las seis semanas después del parto, la
secreción de estradiol ha disminuido y la concentración sérica basal de prolactina
suele ser normal, incluso cuando la madre está amamantando.
Estimulación del pezón y exámenes de los senos: la estimulación del pezón
durante la lactancia aumenta las concentraciones séricas de prolactina,
presumiblemente a través de una vía neural. La magnitud del aumento es
directamente proporcional al grado de hiperplasia lactotrofa preexistente debida
a los estrógenos. En las primeras semanas posparto, por ejemplo, la
concentración sérica de prolactina aumenta hasta 300 ng/mL por encima del
valor basal en respuesta a la succión; por el contrario, varios meses después del
parto, el aumento de prolactina en respuesta a la succión en la mujer que
amamanta suele ser inferior a 10 ng/mL (10 mcg/L de unidades SI) por encima
del valor inicial [ 1 ].
En mujeres y hombres no lactantes, la estimulación del pezón, las imágenes
mamarias (mamografía, ecografía) [ 2 ] o el examen mamario no aumentan la
secreción de prolactina [ 3,4 ]. Por lo tanto, la prolactina se puede medir después
de un examen de los senos.
Estrés: el estrés de cualquier tipo, físico o psicológico, puede causar un
aumento en la concentración de prolactina sérica. Al igual que con todos los
estímulos de secreción de prolactina, las mujeres tienen mayores aumentos que
los hombres, presumiblemente debido al efecto de sus concentraciones séricas
de estradiol más altas sobre las células lactotrofas. La magnitud del aumento de
prolactina en respuesta al estrés es pequeña, por lo que los valores rara vez
superan los 40 ng/mL (40 mcg/L de unidades SI).

CAUSAS PATOLOGICAS

La hiperprolactinemia debida a trastornos hipotálamo-hipofisarios incluye:

●Adenomas lactotrofos (prolactinomas), que son tumores benignos de las
células lactotrofas. Las concentraciones séricas de prolactina en pacientes
que tienen adenomas lactotrofos pueden variar desde mínimamente
elevadas hasta 50 000 ng/mL (50 000 mcg/L de unidades SI); en
comparación, en la hiperprolactinemia debida a otras causas, las
concentraciones rara vez superan los 200 ng/mL (200 mcg/L de unidades
SI) [ 5 ].
●Condiciones asociadas con una disminución de la inhibición
dopaminérgica de la secreción de prolactina.
●Enfermedad en o cerca del hipotálamo o pituitaria que interfiere con la
secreción de dopamina o su envío a la glándula pituitaria.
Adenomas lactotrofos : los adenomas lactotrofos, al igual que otros
adenomas hipofisarios, surgen de la expansión monoclonal de una sola célula
que presumiblemente ha sufrido una mutación somática [ 6,7 ]. El gen
transformador del tumor hipofisario se sobreexpresa en la mayoría de los
adenomas lactotrofos [ 8,9 ]. También parece desempeñar un papel en la
invasividad del tumor, ya que la expresión aumenta en los tumores que invaden
el hueso esfenoides.
La mayoría de los adenomas que secretan prolactina y causan
hiperprolactinemia se componen únicamente de células lactotrofas; sin embargo,
aproximadamente el 10 por ciento se componen de células lactotrofas y
somatotrofas o somatomamotrofas y, por lo tanto, secretan hormona del
crecimiento y prolactina [ 10 ].
Los adenomas lactotrofos son relativamente comunes; representan
aproximadamente del 30 al 40 por ciento de todos los adenomas hipofisarios
reconocidos clínicamente. El diagnóstico se realiza con mayor frecuencia en
mujeres que en hombres, especialmente entre las edades de 20 y 40 años [ 11 ],
presumiblemente debido a la sensibilidad de la menstruación a la interrupción
por hiperprolactinemia. Sin embargo, los adenomas que se presentan en los
hombres suelen ser más grandes, en parte debido a la falta de síntomas o al
retraso en la búsqueda de atención médica por síntomas como la disfunción
eréctil [ 12 ]. Además, los adenomas en los hombres pueden tener una tasa de
crecimiento inherentemente mayor [ 12 ].
La mayoría de los adenomas lactotrofos son esporádicos, pero rara vez pueden
ocurrir como parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1)
[ 13 ]. Casi todos los tumores lactotrofos son benignos, pero un tumor raro puede
ser maligno y hacer metástasis [ 14 ].
La secreción de prolactina por los adenomas lactotrofos generalmente se
caracteriza tanto por su eficiencia como por su proporcionalidad:
●Como resultado de su eficacia, incluso los microadenomas (<1 cm de
diámetro) normalmente secretan suficiente prolactina para causar
hiperprolactinemia.
●Como resultado de su proporcionalidad, las concentraciones séricas de
prolactina tienden a variar con el tamaño del adenoma. Los adenomas <1
cm de diámetro se asocian típicamente con valores de prolactina sérica por
debajo de 200 ng/mL (200 mcg/L unidades SI), aquellos de
aproximadamente 1,0 a 2,0 cm de diámetro con valores entre 200 y 1000
ng/mL (1000 mcg/L SI unidades), y los mayores de 2,0 cm de diámetro con
valores superiores a 1000 ng/mL (1000 mcg/L unidades SI).
Algunos macroadenomas lactotrofos se asocian solo con elevaciones modestas
de prolactina debido a:
●Adenomas que no están bien diferenciados. Estos también responden
menos bien a los agonistas de la dopamina que los adenomas más
típicos. (Consulte "Manejo de la hiperprolactinemia" .)
●Adenomas que son en gran parte quísticos, por lo que solo una pequeña
porción de la masa es celular y produce prolactina.
●Un artefacto en el ensayo inmunorradiométrico de prolactina llamado
"efecto de gancho". Esto puede evitarse mediante la dilución de los sueros,
lo que permitirá una verdadera evaluación de la concentración de
prolactina [ 15-17 ]. Este artefacto es poco común.
Disminución de la inhibición dopaminérgica de la secreción de
prolactina: varias condiciones interfieren con la inhibición normal de la
dopamina de la secreción de prolactina. Estos incluyen daño a las neuronas
dopaminérgicas del hipotálamo, sección del tallo pituitario o medicamentos que
bloquean los receptores de dopamina en las células lactotrofas.
Otros trastornos hipotalámicos o hipofisarios : cualquier enfermedad en o
cerca del hipotálamo o la hipófisis que interfiere con la secreción de dopamina o
su envío a la hipófisis puede causar hiperprolactinemia [ 5 ]. Éstos incluyen:
●Tumores del hipotálamo, tanto benignos (p. ej., craneofaringiomas) como
malignos (p. ej., carcinoma de mama metastásico). Estas y las
enfermedades infiltrativas, a continuación, no son causas tan comunes de
prolactina elevada como los adenomas hipofisarios, lactotropos y otros.
●Enfermedades infiltrativas del hipotálamo (p. ej., sarcoidosis).
●Sección del tallo hipotálamo-hipofisario (p. ej., por traumatismo
craneoencefálico o cirugía).
●Adenomas de la hipófisis distintos de los adenomas lactotrofos.

INDUCIDO POR DROGAS

Varios medicamentos pueden causar hiperprolactinemia [ 18,19 ]. Aunque los
fármacos pueden causar hiperprolactinemia, no provocan adenomas
lactotrofos. En la hiperprolactinemia inducida por medicamentos, las
concentraciones séricas de prolactina suelen estar en el rango de 25 a 100
ng/mL (25 a 100 mcg/L). Una excepción es el fármaco
antipsicótico risperidona , que puede estar asociado con concentraciones
séricas de prolactina de hasta 200 ng/mL (200 mcg/L) [ 19-21 ].
Antipsicóticos : los antipsicóticos son la causa más común de
hiperprolactinemia inducida farmacológicamente. Algunos de los fármacos
antipsicóticos son antagonistas conocidos del receptor de dopamina
D2 y elevan la prolactina sérica por ese mecanismo. Estos
incluyen risperidona , fenotiazinas y haloperidol [ 22,23 ].
Las concentraciones séricas de prolactina aumentan a las pocas horas de la
administración aguda de estos fármacos y vuelven a la normalidad entre dos y
cuatro días después de la interrupción del tratamiento crónico [ 23 ]. La
magnitud de la elevación varía con la droga. Por ejemplo,
el haloperidol aumenta la concentración de prolactina sérica en un promedio de
17 ng/mL (17 mcg/L de unidades SI), mientras que la risperidona puede
aumentarla de 45 a 80 ng/mL (45 a 80 mcg/L de unidades SI) [ 22 ].
Entre los antipsicóticos más nuevos, la prevalencia más alta de
hiperprolactinemia se ha observado con amisulprida (89 por ciento), un
antipsicótico atípico disponible en algunos países pero no en los Estados
Unidos; no se ha observado con clozapina (tabla 1) [ 24 ]. El
anticonvulsivo topiramato también se ha utilizado como antipsicótico, y dado
que tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de prolactina, se sugirió que
podría usarse en condiciones psiquiátricas cuando se debe evitar la
hiperprolactinemia [ 25 ].
ISRS : los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
provocan un aumento mínimo o nulo de la concentración sérica de prolactina
(tabla 1). En un estudio [ 26 ], 20 mg de paroxetina al día no causaron un
aumento en la concentración de prolactina sérica después de una semana,
pero sí causaron un aumento leve, aunque solo a valores altos normales a
ligeramente altos, después de tres semanas.
En otro estudio en pacientes que recibían fluoxetina crónicamente [ 27 ], la
concentración media de prolactina sérica basal no fue diferente de la de
pacientes no tratados con enfermedades similares. Por lo tanto, los ISRS no
parecen causar hiperprolactinemia clínicamente significativa.
Otros : varios otros medicamentos se han asociado con la hiperprolactinemia,
incluidos:
●La metoclopramida [ 28 ] y la domperidona [ 29 ] son fármacos para la
motilidad gástrica. Como algunos de los antipsicóticos, los antagonistas
de los receptores de dopamina D 2 elevan la prolactina sérica por ese
mecanismo.
●El fármaco antihipertensivo metildopa , que actualmente no se utiliza con
frecuencia, aumenta la secreción de prolactina por un mecanismo similar
al de los fármacos para la motilidad gástrica. La metildopa inhibe la
síntesis de dopamina [ 30 ].
●El verapamilo puede elevar las concentraciones séricas de prolactina
[ 31 ], pero otros bloqueadores de los canales de calcio no lo hacen
 [ 32 ]. Se desconoce el mecanismo de este aumento inducido por
verapamilo.
En un informe, se produjo hiperprolactinemia en el 8,5 % de los 449
hombres que tomaban verapamilo , en comparación con solo el 3 % de los
hombres de control [ 33 ]. La concentración sérica elevada de prolactina
persistió durante la administración continua del fármaco en 14 de 15
hombres y volvió a la normalidad en los nueve después de suspender el
fármaco.

OTRAS CAUSAS

Mutación de pérdida de función de la línea germinal : una mutación de pérdida

de función de la línea germinal en el gen del receptor de prolactina ( PRLR ) que
resulta en la insensibilidad a la prolactina ha sido identificada como una causa
de hiperprolactinemia familiar [ 34 ]. La familia incluía tres hermanas: dos con
oligomenorrea, una con infertilidad primaria y todas con concentraciones de
prolactina sérica en el rango de 100 a 180 ng/mL (4,35 a 7,83 nmol/L) y
resonancia magnética (MRI) hipofisaria normal. El padre de las hermanas y uno
de los hijos de las hermanas también portaban la mutación; en contraste con las
mujeres de la familia afectadas, sus concentraciones séricas de prolactina
estaban mínimamente elevadas (20 a 21 ng/mL [0,87 a 0,91 nmol/L]), y no tenían
otras manifestaciones clínicas.
La mutación heterocigota en PRLR da como resultado un cambio de aminoácido
de histidina a arginina en el codón 188, lo que da como resultado una pérdida de
señalización aguas abajo por Janus quinasa 2 (JAK2) y transductor de señal y
activador del factor de transcripción 5 (STAT5). La oligomenorrea y la infertilidad
sugieren que la hiperprolactinemia tiene un efecto biológico, lo que a su vez
sugiere que hay receptores de prolactina en funcionamiento en algunos tejidos.
Hiperprolactinemia idiopática: en un número considerable de pacientes cuya
concentración sérica de prolactina está entre 20 y 100 ng/mL (20 y 100 mcg/L de
unidades SI), no se puede encontrar la causa. Aunque muchos de estos
pacientes pueden tener microadenomas no visibles en los estudios de imagen,
en la mayoría de ellos, las concentraciones séricas de prolactina cambian poco
durante el seguimiento durante varios años [ 35-37 ]. En un informe, a modo de
ejemplo, solo 1 de 59 pacientes que fueron seguidos durante un promedio de 6,5
años desarrollaron un adenoma hipofisario detectable, y aproximadamente el 20
% tenía una concentración sérica de prolactina normal cuando se midió por
última vez [ 37 ].
Estrógeno : el estrógeno aumenta la secreción de prolactina en proporción al
grado de estrogenización. El mecanismo por el cual el estrógeno estimula la
secreción de prolactina parece implicar la unión del estrógeno al receptor de
estrógeno, que luego se une a un elemento de respuesta al estrógeno en el gen
de la prolactina en la célula lactotrofa de la hipófisis [ 38,39 ].
Las cantidades de estrógeno que son fisiológicas para una mujer aumentan
mínimamente la concentración sérica basal de prolactina, pero explican la mayor
respuesta de prolactina de las mujeres en comparación con los hombres a casi
todos los estímulos fisiológicos [ 40 ].
Mayores cantidades de estrógeno, como ocurre en el embarazo, aumentan las
concentraciones séricas basales de prolactina, como se describió
anteriormente.
La cantidad de estrógeno en los anticonceptivos hormonales generalmente no
causa hiperprolactinemia.
Hipotiroidismo : el hipotiroidismo predispone a la hiperprolactinemia. Sin
embargo, las concentraciones basales de prolactina sérica son normales en la
mayoría de los pacientes con hipotiroidismo [ 41 ], y solo aumenta la respuesta
de la prolactina sérica a los estímulos, como la hormona liberadora de tirotropina
(TRH) [ 42 ]. En los pocos pacientes hipotiroideos que tienen concentraciones
séricas basales elevadas de prolactina, los valores vuelven a la normalidad
cuando se corrige el hipotiroidismo [ 43,44 ]. Es importante reconocer el
hipotiroidismo como una causa potencial de agrandamiento de la glándula
pituitaria (debido a hiperplasia tirotropa, hiperplasia lactotropa o ambas) e
hiperprolactinemia y no confundir esta entidad con un adenoma lactotropo.
Se desconoce el mecanismo de la hiperprolactinemia en el hipotiroidismo. Se
han descrito tanto una síntesis hipotalámica mejorada de TRH como una mayor
capacidad de respuesta pituitaria a la TRH [ 42 ]. El manejo de la
hiperprolactinemia debida al hipotiroidismo se analiza por separado.
Disminución de la eliminación de prolactina : dos causas de
hiperprolactinemia debido a la disminución de la eliminación de prolactina
incluyen la insuficiencia renal crónica y la macroprolactinemia.
Macroprolactinemia : macroprolactinemia es un término general que se usa
para describir agregados de prolactina y anticuerpos (en particular,
autoanticuerpos antiprolactina) que varían en tamaño de aproximadamente 150
a 170 kD. La forma más común de prolactina nativa en el suero tiene un tamaño
de 23 kD [ 45 ].
Estos complejos son inmunológicamente detectables pero no biológicamente
activos, por lo que parecen no causar anomalías clínicas. Como ejemplo, en una
serie de 55 mujeres de 18 a 55 años, ninguna tenía antecedentes de amenorrea,
ocho tenían oligomenorrea antes de los 40 años y una tenía galactorrea
[ 46 ]. Todos los sujetos tenían imágenes de la hipófisis; no se observaron
macroadenomas y cuatro microadenomas (en consonancia con la prevalencia
de incidentalomas en la población normal). Se observaron resultados similares
en un segundo estudio de 51 pacientes [ 47 ]. Por lo tanto, la macroprolactinemia
parece ser una condición clínica benigna [ 46 ].
Aunque estas entidades no tienen importancia clínica directa, tienen importancia
clínica indirecta porque pueden ser mal diagnosticadas y tratadas como
hipersecreción de prolactina [ 48 ]. El diagnóstico erróneo se puede evitar
solicitando al laboratorio que pretrate el suero con polietilenglicol para precipitar
la macroprolactina antes del inmunoensayo para prolactina.
Enfermedad renal crónica : la concentración de prolactina sérica es alta en
pacientes que tienen enfermedad renal crónica y vuelve a la normalidad después
del trasplante de riñón [ 49 ]. El mecanismo principal es un aumento de tres
veces en la secreción de prolactina, y hay una disminución de un tercio en la tasa
de depuración metabólica [ 50 ]. Sin embargo, la hiperprolactinemia persiste
durante la diálisis [ 51 ].
Lesión de la pared torácica: las lesiones de la pared torácica, como
quemaduras graves, aumentan la secreción de prolactina, presumiblemente
debido a un mecanismo neural similar al de la succión [ 52 ].
RESUMEN

●Causas fisiológicas: las causas fisiológicas de la hiperprolactinemia

incluyen el embarazo, la lactancia y el estrés.
Los alimentos tienen solo un pequeño efecto sobre las concentraciones de
prolactina sérica; por lo tanto, el ayuno generalmente no es necesario
cuando se mide la prolactina sérica. Sin embargo, si un valor inicial es
levemente elevado (21 a 40 ng/mL), la medición debe repetirse en una
muestra en ayunas.
Si bien la lactancia aumenta las concentraciones de prolactina sérica, la
estimulación del pezón o el examen de los senos no aumenta los niveles
de prolactina en mujeres o hombres que no están amamantando. Por lo
tanto, la prolactina se puede medir después de un examen de los senos.
●Causas patológicas: las causas patológicas de la hiperprolactinemia
incluyen adenomas lactotrofos (prolactinomas), otros trastornos
hipotalámicos y pituitarios y medicamentos, más comúnmente
antipsicóticos.
Una mutación de línea germinal con pérdida de función en el gen del
receptor de prolactina ( PRLR ) que resulta en insensibilidad a la prolactina
ha sido identificada como una causa de hiperprolactinemia familiar.
●Otras causas : otras causas incluyen hiperprolactinemia idiopática,
hipotiroidismo, lesión de la pared torácica, enfermedad renal crónica y
macroprolactinemia debido a la "gran prolactina".